DE1568222B - 3.4 Diather of Helveticoside and Helveticosol and process for their manufacture - Google Patents
3.4 Diather of Helveticoside and Helveticosol and process for their manufactureInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 3',4'-Diäther des Helveticosids und Helveticosols der allgemeinen Formel IThe present invention relates to 3 ', 4' dieters of helveticoside and helveticosol of the general kind Formula I.
CH3 CH 3
H3CH 3 C
C=OC = O
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und C1-bis Q-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die gegebenenfalls durch C1- bis C3-Alkoxygruppen substituiert sind, und R3 eine Formyl- oder Methylolgruppe bedeutet.in which R 1 and R 2 are identical or different and C 1 to Q-alkyl, alkenyl or alkynyl groups, which are optionally substituted by C 1 to C 3 alkoxy groups, and R 3 is a formyl or methylol group.
Es ist bekannt, daß Helveticosid und sein Reduktionsprodukt Helveticosol bzw. deren 3'-Monomethyläther (Cymarin und Cymarol) bei intravenöser Applikation im Tierversuch und beim Menschen eine sehr starke, mit Strophanthin vergleichbare Herzwirkung zeigen, daß sie aber, genau wie Strophanthin, bei oraler Darreichung nur sehr wenig wirksam sind bzw. nur zu einem niedrigen Prozentsatz resorbiert werden.It is known that helveticoside and its reduction product helveticosol or its 3'-monomethyl ether (Cymarin and Cymarol) with intravenous application in animal experiments and in humans a very strong cardiac effects, comparable to strophanthin, show that, like strophanthin, they at oral administration are only very ineffective or are only absorbed to a low percentage.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Derivate der beiden Glykoside, bei denen die beiden freien Hydroxylgruppen in 3,4-Stellung der Digitoxose durch Alkylreste oder Alkoxyalkylreste verschlossen sind, ausgezeichnet resorbiert werden und enteral eine sehr gute Wirksamkeit aufweisen. Sie sind somit als »orale Strophantine« für die Behandlung von Herzinsuffizienzen geeignet.It has now surprisingly been found that derivatives of the two glycosides in which the two free hydroxyl groups in the 3,4-position of the digitoxose are closed by alkyl radicals or alkoxyalkyl radicals are, are excellently absorbed and have a very good enteral effectiveness. You are thus as »Oral strophantine« suitable for the treatment of heart failure.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Diäther der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Substanzen der allgemeinen Formel II in der R1 die obengenannte Bedeutung hat und Y eine leicht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet, umsetz und gewünschtenfalls zu den entsprechenden Methylol Verbindungen reduziert.The process according to the invention for the preparation of the diether of the general formula I is characterized in that substances of the general formula II in which R 1 has the above meaning and Y is an easily split off, reactive radical, are converted in a manner known per se and, if desired, to the corresponding methylol compounds reduced.
Als leicht abspaltbare, reaktive Reste kommen ins besondere Halogenatome, Alkylsulfat- und Diazo gruppen in Frage.Halogen atoms, alkyl sulfate and diazo, in particular, are easily split off, reactive radicals groups in question.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden z. B. die Substanzen II in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen, mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten Versetzt und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei Reaktionsbedingungen zu vermeiden sind, bei denen die Substanzen I oder II mit Mineralsäuren oder anderen starken wäßrigen Säuren in Berührung kommen, da hierbei die Digitoxose abgespalten wird.To carry out the method according to the invention, for. B. the substances II in the presence a base, optionally with gentle heating, mixed with alkyl halides or dialkyl sulfates and worked up in the usual way, avoiding reaction conditions under which the substances I or II come into contact with mineral acids or other strong aqueous acids because here the digitoxosis is split off.
Eine weitere Verfahrensvariante besteht darin, die Substanzen II in Anwesenheit eines milden acidifizierenden Katalysators (wie Borsäure, Borsäuretrialkylestern,Aluminiumisopropylat, vorzugsweise Eisen(III)-chlorid) mit Diazoalkanen umzusetzen. Auch hierbei ist zu beachten, daß einige der häufig verwendeter. Katalysatoren, wie Bortrifluorid, zu sauer sind und ir starkem Maße zu Zersetzungsprodukten führen.Another variant of the method consists in the substances II in the presence of a mild acidifying Catalyst (such as boric acid, boric acid trialkyl esters, aluminum isopropylate, preferably iron (III) chloride) with diazoalkanes. Here, too, it should be noted that some of the more frequently used. Catalysts, such as boron trifluoride, are too acidic and lead to a high degree of decomposition products.
Die nachträgliche Reduktion der Aldehydgruppt zur Methylolgruppe wird vorzugsweise gemäß deutscher Patentschrift 1114 188, z.B. mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropylat, durchgeführt.The subsequent reduction of the aldehyde group to the methylol group is preferably carried out in accordance with German Patent specification 1114 188, e.g. with complex metal hydrides such as sodium borohydride or aluminum isopropylate, accomplished.
Die als Ausgangssubstanzen II verwendeten Substanzen sind bekannt, sofern R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet. Die übrigen 3'-Monoalkyläther erhält man intermediär oder ausschließlich bei der Umsetzung von Helveticosid mit den obengenannten Alkylierungsmitteln, wenn man möglichst schonende Bedingungen einhält. Diese Reaktion ist insbesondere für die Herstellung gemischter Äther I (R1 ist nicht gleich R2) von Bedeutung.The substances used as starting substances II are known, provided that R 4 is hydrogen or a methyl group. The other 3'-monoalkyl ethers are obtained as intermediates or exclusively in the reaction of helveticoside with the above-mentioned alkylating agents, if the conditions that are as gentle as possible are observed. This reaction is particularly important for the preparation of mixed ethers I (R 1 is not the same as R 2 ).
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.In the examples below, that is according to the invention Procedure explained in more detail.
C=O Helveticosid-3',4'-dimethyläther Variante a) C = O helveticoside-3 ', 4'-dimethyl ether variant a)
2 g Helveticosid werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,6 g Bariumoxyd + 3,6 g Bariumhydroxyd unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 8 ml Dimethylsulfat2 g of helveticoside are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and after adding 3.6 g of barium oxide + 3.6 g of barium hydroxide with stirring at room temperature dropwise with 8 ml of dimethyl sulfate
50. versetzt. Nach Ansteigen der Innentemperatur auf 50 bis 650C wird abgekühlt und 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml Chloroform verdünnt, abgesaugt und das Filtrat mit Wasser ausgewaschen. Die organische Phase wird nach Zugäbe von 2 g Calciumcarbonat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst über Silicagel filtriert und mit Essigester nachgewaschen. Das Essigester-Filtrat wird im Vakuum eingeengt und aus Chloroform-Äther-Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,75 g Helveticosid-3',4-dimethyläther, Fp. 113 bis 115°C.50th offset. After the internal temperature has risen to 50 to 65 ° C., the mixture is cooled and stirred for a further 30 minutes. The reaction mixture is diluted with 250 ml of chloroform, filtered off with suction and the filtrate is washed out with water. After adding 2 g of calcium carbonate, the organic phase is concentrated in vacuo, the residue, dissolved in benzene, is filtered through silica gel and washed with ethyl acetate. The ethyl acetate filtrate is concentrated in vacuo and crystallized from chloroform-ether-petroleum ether. 1.75 g of helveticoside 3 ', 4-dimethyl ether, melting point 113 ° to 115 ° C. are obtained.
Variante b)Variant b)
2 g Cymarin werden wie im Beispiel 1 a) beschrieben, in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe2 g of cymarin are described as in Example 1 a), dissolved in 25 ml of dimethylformamide and after addition
in der R4 Wasserstoff oder den Rest R2 bedeutet, mit «5 ™ JfJ Sin which R 4 denotes hydrogen or the radical R 2 , with « 5 ™ JfJ S
OHOH
H3CH 3 C
(Π)(Π)
2
einem O-Alkyherungsmittel der Formel III 2
an O-alkylating agent of the formula III
Y-R1 YR 1
(III) tropfenweise mit 8 ml Dimethylsulfat versetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 1,7 g Helveticosid-3',4'-dimethyläther, Fp. 113 bis 1160C.(III) 8 ml of dimethyl sulfate are added dropwise and the mixture is worked up. 1.7 g of helveticoside 3 ', 4'-dimethyl ether, melting point 113 to 116 ° C. are obtained in this way.
2020th
Variante c)Variant c)
1 g Helveticosid und 300 mg Eisen(III)-chlorid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 5 bis 1O0C innerhalb einer Stunde tropfenweise mit 50 ml einer 3% igen Diazomethanlösung in Methylenchlorid versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und zur Abtrennung von Nebenprodukten einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform—Benzol—Methanol—Wasser (1:3:2:2) unterworfen. Die organische Phase liefert nach dem Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 350 mg Helveticosid-3',4'-dimethyläther, Fp. 112 bis 114° C.1 g Helveticosid and 300 mg iron (III) chloride are dissolved in 20 ml of methylene chloride and added dropwise with stirring at 5 to 1O 0 C within one hour with 50 ml of a 3% solution of diazomethane in methylene chloride. After stirring for a further 30 minutes, it is diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform phases are dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo and subjected to multiplicative partitioning with the phase mixture chloroform-benzene-methanol-water (1: 3: 2: 2) to remove by-products. After concentration and crystallization from chloroform-ether-petroleum ether, the organic phase yields 350 mg of helveticoside-3 ', 4'-dimethyl ether, melting point 112 to 114 ° C.
Beispiel 2
Helveticosol-3',4'-dimethylätherExample 2
Helveticosol-3 ', 4'-dimethyl ether
2 g Helveticosid-3',4'-dimethyläther (vgl. Beispiel 1) werden in 90 ml Dioxan (+ 20% Wasser) gelöst, mit 450 mg Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wird 2 η-Schwefelsäure bis pH 6 zugegeben, mit 400 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird eine multiplikative Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform—Benzol—Methanol—Wasser (1:3:2:2) durchgeführt.* Die organische Phase liefert nach Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 1,72 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther, Fp. 164 bis 1680C.2 g of helveticoside 3 ', 4'-dimethyl ether (cf. Example 1) are dissolved in 90 ml of dioxane (+ 20% water), 450 mg of sodium borohydride are added and the mixture is left to stand for 4 hours at room temperature. Then 2 η-sulfuric acid is added to pH 6, diluted with 400 ml of water, extracted with chloroform, the chloroform phase is washed with soda solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated. To separate off by-products, a multiplicative distribution is carried out with the phase mixture chloroform-benzene-methanol-water (1: 3: 2: 2). * After concentration and crystallization from chloroform-ether-petroleum ether, 1.72 g of Helveticosol 3 ', 4'-dimethyl ether, m.p. 164 to 168 ° C.
Beispiel 3
H el veticosid-3 ',4'-diäthylätherExample 3
H el veticosid-3 ', 4'-diethyl ether
2 g Helveticosid werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, wie im Beispiel 1 a) beschrieben, mit 8 ml Diäthylsulfat umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,68 g Helveticosid-3',4'-diäthyläther, Fp. 138 bis 1420C.2 g of helveticoside are dissolved in 25 ml of dimethylformamide, as described in Example 1 a), reacted with 8 ml of diethyl sulfate and worked up. After crystallization from chloroform-ether-petroleum ether to obtain 1.68 g Helveticosid-3 ', 4'-diethyl ether, mp. 138 to 142 0 C.
B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4
Helveticosid-3',4'-dimethoxymethylätherHelveticoside 3 ', 4'-dimethoxymethyl ether
2 g Helveticosid werden in 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, mit 5 g Chlormethylmethyläther versetzt und 24 Stunden auf 40° C erwärmt. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Petroläther und anschließend mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Benzol—Essigester (9:1) gelöst über Silicagel fraktioniert. Die Benzöl-Essigester ' (7:3)-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 1,47 g Helveticosid-3',4'-dimethoxymethyläther, Fp. 91 bis 93° C.2 g of Helveticoside are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and 10 ml of dimethylaniline, with 5 g of chloromethyl methyl ether added and heated to 40 ° C for 24 hours. Then it is diluted with water, with Petroleum ether and then extracted with chloroform, the chloroform phase concentrated in vacuo and the residue was dissolved in benzene-ethyl acetate (9: 1) fractionated over silica gel. The benzoil-ethyl acetate '(7: 3) fractions deliver after crystallization Chloroform ether petroleum ether 1.47 g Helveticoside 3 ', 4'-dimethoxymethyl ether, Mp. 91 to 93 ° C.
Beispiel 5
Helveticosol-3',4'-diäthoxymethylätherExample 5
Helveticosol-3 ', 4'-diethoxymethyl ether
2 g Helveticosid und 5 g Chlormethyl-äthyläther werden in 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, wie im Beispiel 4 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt (1,8 g Helveticosid-3',4'-diäthoxymethyläther) wird in Dioxan ( + 20% Wasser) gelöst und wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Natriumborhydrid reduziert. Man kristallisiert aus Chloroform-Äther-Petroläther um und erhält 1,46 g Helveticosol-S'^'-diäthoxymethyläther, Fp. 83 bis 85° C.2 g of Helveticoside and 5 g of chloromethyl ethyl ether are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and 10 ml of dimethylaniline dissolved, implemented as described in Example 4 and worked up. The crude product (1.8 g Helveticoside-3 ', 4'-diethoxymethyl ether) is dissolved in dioxane (+ 20% water) and as described in Example 2, reduced with sodium borohydride. It is recrystallized from chloroform-ether-petroleum ether and receives 1.46 g Helveticosol-S '^' - diethoxymethyl ether, Mp. 83 to 85 ° C.
VersuchsberichtTest report
IO Helveticosid und Helveticosol sind hochaktive Herzglykoside, wirken aber nur bei intravenöser Gabe. Ziel unserer Entwicklung war es, ihre Resorption zu verbessern. Als Kriterium für die Wirksamkeit bei enteraler Gabe wurde die Zeit gewählt, nach der bei intraduodenaler Injektion an Meerschweinchen ventrikuläre Extrasystolen und Herzstillstand auftraten. IO Helveticosid and Helveticosol are highly active cardiac glycosides, but only work when given intravenously. The aim of our development was to improve their absorption. The criterion chosen for the effectiveness in the case of enteral administration was the time after which ventricular extrasystoles and cardiac arrest occurred after intraduodenal injection in guinea pigs.
3535
4040
45 Methode45 method
Für die Versuche wurden Meerschweinchen in Urethannarkose verwendet. Oberhalb der Einmündung des Gallenganges wurde eine Kanüle in das Duodenum eingebunden. Die Glykoside wurden in den in der Tabelle angegebenen Dosierungen intraduodenal injiziert, wobei jeweils 10 ml/kg einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1% Methylcellulose und 5% Dimethylacetamid zur Anwendung kamen. Durch Beobachtung des EKG auf einem Oszilloskop wurde festgestellt, wann die ersten ventrikulären Extrasystolen auftraten. Der Herzstillstand galt als eingetreten, wenn während 4 Sekunden kein EKG mehr ableitbar war. Pro Substanz und Dosis wurden im Durchschnitt sechs Tiere verwendet.Guinea pigs under urethane anesthesia were used for the experiments. Above the confluence In the bile duct, a cannula was tied into the duodenum. The glycosides were in the doses given in the table are injected intraduodenally, each time 10 ml / kg of an aqueous Solution containing 1% methyl cellulose and 5% dimethylacetamide for use came. By observing the EKG on an oscilloscope it was determined when the first ventricular Extrasystoles occurred. The cardiac arrest was considered to have occurred if there was no for 4 seconds EKG was more derivable. An average of six animals were used per substance and dose.
Ergebnisse (s. Tabelle)Results (see table)
Helveticosid und Helveticosol führten bei einer Dosis von 5 mg/kg intraduodenal nur bei einem Teil der Tiere zu den für Herzglykoside charakteristischen Vergiftungserscheinungen. In der Tabelle ist in Klammern angegeben, welcher Bruchteil der Tiere die betreffenden Symptome aufwies. Erst nach 10 mg/kg intraduodenal kam es bei allen Meerschweinchen zu Extrasystolen und Herzstillstand.At a dose of 5 mg / kg intraduodenal, Helveticosid and Helveticosol only performed in part of the animals to the poisoning symptoms characteristic of cardiac glycosides. In the table is in brackets indicated which fraction of the animals showed the symptoms in question. Only after 10 mg / kg Intraduodenal extrasystoles and cardiac arrest occurred in all guinea pigs.
Demgegenüber traten die erwähnten Symptome bei intraduodenaler Gabe der Verfahrensprodukte schon nach 5 bzw. 3 mg/kg bei allen Meerschweinchen auf. Die raschere Resorption wird außerdem dadurch dokumentiert, daß die Zeiten bis zum Eintritt von Extrasystolen und Herzstillstand kürzer waren als nach Gabe der Vergleichssubstanzen.In contrast, the symptoms mentioned occurred when the products of the process were administered intraduodenally after 5 or 3 mg / kg in all guinea pigs. The faster absorption is also due to it documents that the times to the onset of extrasystoles and cardiac arrest were shorter than after administration of the comparison substances.
(mg/kg
i.d.)dosage
(mg / kg
id)
ExtrasystolenMinutes up
Extrasystoles
Herzstillstandm entry from
Cardiac arrest
105
10
, 2057 (4/6)
, 20
67110 (4/6)
67
105
10
2736 (3/6)
27
6188 (3/6)
61
ί 668ί 668
Die in der Tabelle aufgeführten Laborbezeichnungen entsprechen folgenden Verbindungen der Erfindung:The laboratory names listed in the table correspond to the following compounds of the invention:
FKV 6681 Helveticosid-S'^'-dimethyläther'FKV 6681 Helveticosid-S '^' - dimethylether '
(Beispiel 1); 5(Example 1); 5
FKV 9621 Helveticosid^'^'-dimethoxymethyläther FKV 9621 Helveticosid ^ '^' - dimethoxymethyl ether
(Beispiel 4);(Example 4);
IOIO
FKV 9633 HelveticosoW^'-diäthoxymethyläther
(Beispiel 5);FKV 9633 HelveticosoW ^ '- diethoxymethyl ether
(Example 5);
FKV 9634 Helveticosol-3',4'-dimethyläther 15FKV 9634 Helveticosol-3 ', 4'-dimethyl ether 15
(Beispiel 2).(Example 2).
meinen Formel Imy formula I.
CH,CH,
Claims (2)
Family
ID=
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