Verfahren zur Herstellung von neuen 9ß,l0a-Steroiden Die Erfindung
betrifft die Herstellung von neuen 9ß,10a-Steroiden der allgemeinen Formel I
in der R ein 3-keto- A 4-, 3-keto- Jtxl'4-,
3-keto-&4'
6_ . 3-keto- 0 1'4'6- oder ein 3-acyloxy -A 2'4'6-System; Rlein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom oder eine freie, . veresterte oder verätherte Hydroxygruppe;
R2 eine freie, verätherte oder veresterte_ Hydroxygruppe, R3 Wasserstoff, eine Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppe und R2 und R3 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen.Process for the production of new 9β, 10a-steroids The invention relates to the production of new 9β, 10a-steroids of the general formula I. in the R a 3-keto- A 4-, 3-keto- Jtxl'4-, 3-keto- & 4 '6_. 3-keto- 0 1'4'6 or a 3-acyloxy -A 2'4'6 system; Rlein fluorine, chlorine or bromine atom or a free,. esterified or etherified hydroxy group; R2 represents a free, etherified or esterified hydroxyl group, R3 represents hydrogen, an alkyl, alkenyl or alkynyl group and R2 and R3 together represent an oxygen atom.
Eine durch die Symbole R1 und R2 dargestellte veresterte Hydroxygruppe
sowie eine 3-Acyloxygruppe enthalten bevorzugt den Säurerest einer gesättigten oder
ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen
Carbonsäure mit 1 - 20 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind: Ameisensäure, Essigsäure,
Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Palmitinsäure,
Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure,-Benzoesäure.An esterified hydroxy group represented by symbols R1 and R2
and a 3-acyloxy group preferably contain the acid residue of a saturated or
unsaturated aliphatic, cycloaliphatic, an araliphatic or aromatic
Carboxylic acid with 1 - 20 carbon atoms. Examples of such acids are: formic acid, acetic acid,
Pivalic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, oenanthic acid, palmitic acid,
Stearic acid, succinic acid, malonic acid, citric acid, benzoic acid.
Eine durch die Symbole R1 und R-.dargestellte verätherte Hydroxygruppe
ist bevorzugt eine Alkoxy- oder Aralkoxqrgruppe mit 1 - 10 C-Atomen. Beispiele solcher
Gruppen
sind Methoxy, Aethoxy, Propoxy, tert.-Butoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und
Benzyloxy. Als weitere Beispiele von durch das Symbol R2 dargestellten verä,therten
Hydroxygruppen können erwähnt werden die Cyclopenten-(1)-yloxy-, die liAethoxy-Cyclopentyloxy-
und die Tetrahydropyranyloxygruppe.An etherified hydroxy group represented by the symbols R1 and R-
is preferably an alkoxy or aralkoxy group with 1 to 10 carbon atoms. Examples of such
groups
are methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and
Benzyloxy. As further examples of the arteries represented by the symbol R2
Hydroxy groups can be mentioned the cyclopentene- (1) -yloxy-, the liAethoxy-cyclopentyloxy-
and the tetrahydropyranyloxy group.
Die durch das Symbol R3 dargestellten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen
enthalten vorzugsweise 1 - 5 C-Atome. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Aethyl,
Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, Amyl, Vinyl, Allyl, 1'- und 2'-Methallyl,
Aethinyl und Propargyl.The alkyl, alkenyl and alkynyl groups represented by the symbol R3
preferably contain 1 to 5 carbon atoms. Examples of such groups are methyl, ethyl,
Propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, amyl, vinyl, allyl, 1'- and 2'-methallyl,
Ethynyl and propargyl.
Die neuen 9ß,10a-Steroide der allgemeinen Formel I können nach den
aus der Chemie der Steroide der Normalreihe an sich bekannten Methoden erhalten
werden.The new 9ß, 10a steroids of the general formula I can according to the
obtained from the chemistry of steroids of the normal series known methods
will.
Zur Einführung eines 4-Halogensubstituenten kommen z.8. die folgenden
Methoden in Betracht: Ein 3-Keto- di2N4-,Q1' 4-, oder &194s,6_ 9ß, loasteroid
wird mit Chlor oder Brom in Dimethylformamid umgesetzt, wobei 4-Chlor-(4-Brom)-3-keto
tZb4-, p,1,4_ oder 1,4,6-9ß,10a-steroid e erhalen werden (vgl. J. Chem.
Soc: 1958, 1334).. Die Einführung eines 4-Chloratoma-
in
3-Keto,&4-, &496_ oder ä1' 4, 6-9ß, 10a-steroide
kmm
weiterhin mit Sulfurylchlorid in Pyridin oder Dimethyl-
formamid vorgenommen werden (vgl. Chem. Pharm. Bull. 10,
429,(1962)l». In ein 3-Keto- &4-9ß,loa-steroid kann ein
4-Chlor- oder Bromatom auch durch Reaktion mit einem
Alkylbenzoloulfoneäurehalogenamid in Pyridin eingeführt
werden. Ein 4-Chloratom kann mit Isocyanurchlorid in
Tesigeä,uxe/Vasser eingeführt werden.
4-Chlor-(bzw. 4-Brom)-3-keto- 44'6-9f,,lOa-eteroide
können weiterhin durch Umsetzung der in 4-Stbllung unaub-
stituierten Verbindungen mit N-Chlor- bzw. N.-Bromsuccinimid
in wässerigem-Dioaan oder durch Umsetzung mi@ Chlor bzw.
Brom in Aether@ Diozan oder Eisessig, gefolgt von Dehydro-
halogenierung, z.B. mit Pyridin oder. hithtumphlorid in
D;.methylformamid, [vgl. Chem. Ber. gl, 1225-(,1961)]
er-
halten werden.
Eine bevorzugte Arbeitsweise für die Einführung
eines 4-Fluor-, 4-Chlor- oder 4-Brom-Substituenten besteht
darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
durch Behandlung mit Hydroperoxyd in Gegenwart von Alkali,
z.B. Natriumhydroxyd, in das 4,5-Epoxyd überführt und
dieses mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt
[vgl. J. Chem. Soc. 1955, 3547, J. Org. Chem. 21, 1432
(1956) und Il Farmaco-Fd.Sc. 11, 586 (1956) und 12, 52
(1958)1. Die Epoxydierung kann in organischen Lösungs-
mitteln, z.B. aromatischen oder aliphatischen Kohlen-
wasserstoffen,wie Benzol oder Toluol,oder Petroläther,
oder in Alkoholen wie Methanol oder Aethanol,oder in
Aethern,"wie Dioxan oder Tetrahydrofuran,oder Ketonen,wie
Aceton, oder Gemischen solcher Lösungsmittel durchgeführt
werden. Zweekmä,seig wird die Epoxydierung bei niedrigen
Temperaturen, vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur, z.B.
bei -l0.bis 0oC,ausgefUhrt. Die Umsetzung des Epoxyde mit
dem Halogenwasserstoff wird ebenfalls inreinem Lösungs-
mittel, vorzugsweise einem Keton,wie Aoeton, einem Asther
wie Dioxan oder Tetrahydxofuran oder einem Alkoholwie
Methanol oder Aethanol, ausgeführt. Der.Halogenwasserstoff wird
dabei zweckmässig in gelöster Form, z.B. in konzentriert wässeriger oder alkoholischer
Lösung. eingesetzt.For the introduction of a 4-halogen substituent, e.g. consider the following methods: A 3-keto di2N4-, Q1 '4-, or & 194s, 6_ 9ß, loasteroid is reacted with chlorine or bromine in dimethylformamide, with 4-chloro- (4-bromine) -3-keto tZb4 -, p, 1,4_ or 1,4,6-9β, 10a-steroid e (cf. J. Chem. Soc: 1958, 1334) .. The introduction of a 4-chloratomin
3-Keto, & 4-, & 496_ or ä1 '4, 6-9ß, 10a-steroids kmm
continue with sulfuryl chloride in pyridine or dimethyl
formamide (cf. Chem. Pharm. Bull. 10,
429, (1962) l ». A 3-keto & 4-9ß, loa-steroid can be a
4-chlorine or bromine atom also by reacting with a
Alkylbenzenesulfonic acid halamide introduced into pyridine
will. A 4-chlorine atom can be mixed with isocyanuric chloride in
Tesigeä, uxe / Vasser are introduced.
4-chloro- (or 4-bromo) -3-keto- 44'6-9f ,, lOa-eteroids
can continue to do so by implementing the unauthorized
substituted compounds with N-chloro- or N-bromosuccinimide
in aqueous dioaane or by reaction with chlorine or
Bromine in ether @ diozane or glacial acetic acid, followed by dehydro-
halogenation, for example with pyridine or. hithtumphlorid in
D; .methylformamide, [cf. Chem. Ber. gl, 1225 - (, 1961)] he
will hold .
A preferred way of working for the introduction
a 4-fluoro, 4-chloro or 4-bromo substituent
in that a compound of the general formula II
by treatment with hydroperoxide in the presence of alkali,
eg sodium hydroxide, converted into 4,5-epoxide and
this treated with fluorine, chlorine or hydrogen bromide
[see. J. Chem. Soc. 1955, 3547, J. Org. Chem. 21, 1432
(1956) and Il Farmaco-Fd.Sc. 11, 586 (1956) and 12, 52
(1958) 1. The epoxidation can be carried out in organic solutions
agents, e.g. aromatic or aliphatic carbon
hydrogen, such as benzene or toluene, or petroleum ether,
or in alcohols such as methanol or ethanol, or in
Ethers, "such as dioxane or tetrahydrofuran, or ketones, such as
Acetone, or mixtures of such solvents
will. The epoxidation becomes two-fold at low temperatures
Temperatures, preferably below room temperature, e.g.
at -10 to 0oC. Implementation of the epoxy with
the hydrogen halide is also in pure solution
agent, preferably a ketone such as aoetone, an asther
such as dioxane or tetrahydrofuran or an alcohol such as
Methanol or ethanol. Der.Halogenwasserstoff is expediently in dissolved form, for example in concentrated aqueous or alcoholic solution. used.
Ein weiteres bevorzugtes-Verfahren zur Einführung eines 4-Chlor- oder
4-Brom-Substituenten besteht in der direkten Chlorierung bzw. Bromierung einer Verbindung
der allgemeinen Formel II. Zweckmässig wird dabei eine Lösung dieser Verbindung
in einem organischen Lösungsmittel mit Protonenacceptor-Eigenschaften,wie Pyridin,
mit einer Lösung von Chlor oder Brom, z..8. in Eisessig oder Propionsäure, Chloroform
oder Tetrachlorkohlenatoff, bei niedrigen Temperaturen, z.B. Zimmertemperatur oder
darunter, versetzt (vgl. J._Zhem. Soc. 1956, 627 und 1184).Another preferred method of introducing a 4-chloro or
4-Bromo substituents are the direct chlorination or bromination of a compound
of the general formula II. A solution of this compound is expedient
in an organic solvent with proton acceptor properties, such as pyridine,
with a solution of chlorine or bromine, z..8. in glacial acetic acid or propionic acid, chloroform
or carbon tetrachloride, at low temperatures, e.g. room temperature or
underneath, offset (cf. J._Zhem. Soc. 1956, 627 and 1184).
Zur Einführung eines 4-Chlor-Substituenten eignet sich auch besonders
die Umsetzung mit Sulfurylchlorid in einem organischen Lösungsmittel mit Protonenacceptor-Eigenschaften
wie Pyridin oder Dimethylformamid. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
II oder deren A6-Dehydröderivat oder &1'6-Bisdehydroderivat in den :genannten
Lösungsmitteln mit dem Reagens, zweckmässig bei Raumtemperatur versetzt:
Für
die Einführung eines 4-Chlor- oder 4-Brom-Substituenten in Verbindungen der allgemeinen
Formel III
eignet sich auch besonders die direkte Ohlorierung bzw.
Bromierung dieser Verbindungen mit einem N-Haloimid, wie
N-Chlor- oder N-Brom-Succinimid,in einem polaren Ik5sungs-
mittel wie wässerigem Dioxan, das geringe Mengen einer
starken Säurewie Perchlorsäure,enthält.
Für die Einführung eines 4-Fluor-Substituenten
kommt insbesondere auch die Umsetzung eines 3-Enamino-
3,5-9091Cd-stsroids mit Perchlorylfluorid in Betracht.
Geeignete Znaminoverbindungen sind z.B. solche von
cyclischen Aminen wie Norpholin oder Pyrrolidin, die aus
Verbindungen der allgemeinen Formel II z.B. durch Umsetzung
mit dem Amin in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
erhältlich sind. Das Perchlorylfluorid wird zweckmässig
durch Einleiten in eine hösung des ßnamine, z.8. in
einem Aether/Wasser-Gemisch. wie Tetrahydrofuran/Wasser,
zur Reaktion gebracht.
Die Einführung eines 4-Hydroxy-Subatituenten kann
beispielsweise nach den folgenden Methoden vorgenommen
werden:
Eine Verbindung der allgemeinen.Formel II wird,
wie oben beschrieben, in das 4,5-Epoxyd übergeführt, das
mit Säuren wie alkoholischer, besonders methanolischer
Salzsäure oder Schwefelsäure aufgespalten wird, wobei
unter Dehydratisierung das 4-Hydroxy-3-keto-,&4-9ß,l0a-
steroid gebildet wird [I1 Farmaco-Fd.Sc. 11,'579 (1956)1.
Eine bevorzugte Methode zur Einführung einer 4-Hydroxy-
gruppe besteht in der Umsetzung.einer Verbindung der
allgemeinen Formel II, deren 4,5-Dihydro- oder 1-Dehydro-
derivaten mit einer starken Base wie Kalium-tert.-butylat
in tert.-Butanol unter Belüftung (Sauerstoffzufuhr), wobei
4-HydroXy-3 keto- l@4' 6-, &4- bzw. p19.4' 6-9ß,10a-Steroi
de
erhalten werden (vgl. Tetrahedron Lett: 1961, 554).
4-Hydrozy-9ß,l0a-Steroide können ferner durch alkalische
Hydrolyse von 4-Halogen-9ß,l0a-Steroiden, z.B. eines
4-Ohlor-3-keto-,& 4-9ß,10a-Steroids [vgl. I1 Farmaco-
Ed. .Pr. 17, 721 (1962)],durch Spaltung eines 4-Alkoxy-
9ß,10a-steroids, z.B. eines 4-Methmcy-3-keto- 0 4-
9ß,10a-steroids mit HBr/Eisessig oder Verseifung eines
4-Acyloxy=9ß,l0a-eteroids [vgl. Qazz. chim, ital. 22_,
709 (1962)1,erhalten werden
Als weitere Mö&ichkeiten der Einführung einer
4-Hydroxygruppe sind zu nennen die Umsetzung von 3-Keto-
5-9ß,10a-steroiden mit Bleitetraacetat, die über 3-keto-
4-acetoxy- p5-9ß,10a-steroiden zu 4-HYdroay-3-keto- 04-
9ß,10a-steroiden führt
oder' die Umsetzung von 3-Keto- ,dCb#4-9ß,10a-steroiden mit
Jod und Silber Acetat oder Osmiumtetroxyd, die über 4,5-
Dihydroxy-Yerbin4ungen zu 4-Hydroay-3-ketö-44-9ß,loa=
ateroiden führt.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen
R1 eine verä'therte Hydroaygruppe darstellt, können z.B.
unter Anwendung der folgenden Methoden hergestellt werden:
Ein 4-Halogeri-9ß,l0a-steroid, z.B.'ein 4-Chlor-
3-keto- 0 4-9ß,10a-steroid wird mit alkoholischer lauge,
z.B. methanolischer Kalilauge,. behandelt, wobei an Stelle,
des Halogen-(Chlor-)atoms der Älkoxy-(Methoxy-)rest in
das HolekUl eintritt [vgl. Il Parmaco-Ed.]Pr. 11, 721 (1962)].
Eine bevorzugte Methode beseht darin, dass ein
3-Keto-4,5-epoxy-9ß,l0a-steroid mit einer alkoholischen
lauge, z.D. methanolischer Kalilauge, umgesetzt wird. Die
Umsetzung@wird zweckmässig durch Erhitzen der Reaktions-
lösung, z.B. auf.Rückflusatemperaturgund unten Inertgas-
atmosphäre vorgenommen.[vgl. Gazz. chim. ital. 22,,709
(1962)]. Eine weitere Herstellungsmethode für sabhe
Verbindungen stellt die Verätherung einer freien 4-Hydrozy-
gruppe dar, die z.B. mit Halogeniden wie Alkylhalogeniden
in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumäthylat, in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie siedendem Zylol,durchgeführt
werden kann.
4-Acyloay-9ß,l0a-ateroide können durüh Veresterung
der 4-Hydroayverbindungen,z.B. durch Behandlung mit einem
reaktionsfähigen Säurederivat wie einem Säureanhydrid, in
Gegenwart eines ägurebindenden Mittels wie Pyridin, erhalten
werden [vgl. Il Parmaco-Ed.Se. 12, 52 (1958)1.
In die erhaltenen Verbindungen der Formel I können,
soweit nicht bereits vorhanden, Doppelbindungen in 1- und/
oder 6-Stellung eingeführt werden. Verbindungen der
Formel
I,- in denen R ein 3-8eto-,ä4'6-System darstellt,
können
durch Enolveresterung in Verbindungen, in denen R ein
3-Acyloay- &2#4,6-System darstellt, umgewandelt werden,
eine 17-Ketogruppe kann zum sekundären Alkohol reduziert
werden.
FUr'alle diese Reaktionsschritte kommen die aus
der Normalreihe der Steroide bekannten Verfahrensweisen
in Betracht.
Eine bevorzugte Methode zur Einführung einer
&6-Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formel
I,
in denen R ein 3-Keto- 0 4-System darstellt, ist die Behand-
lung mit Dehydrierungsmitteln wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-
benzochinon in saurem Medium, z.8. Dioaan/HC1 oder mit
Chloranil in Amylalkohol, wobei eine 4-Hydroaygruppe
zuvor zu schützen ist, z.8. durch Verätherung oder Ver-
esterung.
In 4-Chlor-3-keto- 0
kann eine o6-
Doppelbindung auch durch eine Zweistufenreaktion von
Bromierung und Dehydrobromierung eingeführt werden
[vgl. Chem. Ber. gl, 1225 (1961)]. Eine O1-Doppelbindung
kann z.B. durch Behandlung mit Dichlordicyanobenzochinon
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder wenig Salzsäure
eingeführt Werden.
Als Methode für die Umwandlung eines 3-Keto- A 4'6-Systems
in ein 3-Acyloxy- & 2'4'6-System kann z.B. die Behandlung mit einem Acylierungsmittel
wie Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure genannt werden.The reaction with sulfuryl chloride in an organic solvent with proton acceptor properties such as pyridine or dimethylformamide is also particularly suitable for introducing a 4-chloro substituent. For this purpose, a compound of the general formula II or its A6-dehydro derivative or &1'6-bisdehyde derivative in the solvents mentioned is mixed with the reagent, expediently at room temperature: For the introduction of a 4-chloro or 4-bromine substituent in compounds of general formula III the direct chlorination resp.
Bromination of these compounds with an N-haloimide such as
N-chloro- or N-bromo-succinimide, in a polar icing
medium such as aqueous dioxane, which has small amounts of a
contains strong acids such as perchloric acid.
For the introduction of a 4-fluoro substituent
in particular, the implementation of a 3-enamino
3,5-9091Cd-stsroids with perchloryl fluoride into consideration.
Suitable znamino compounds are, for example, those of
cyclic amines such as norpholine or pyrrolidine, which consist of
Compounds of the general formula II, for example by reaction
with the amine in benzene in the presence of p-toluenesulfonic acid
are available. The perchloryl fluoride is expedient
by introducing a solution to the ßnamine, e.g. 8. in
an ether / water mixture. like tetrahydrofuran / water,
brought to reaction.
The introduction of a 4-hydroxy subatituent can
for example, made by the following methods
will:
A compound of the general formula II is
as described above, converted into 4,5-epoxy, the
with acids such as alcoholic, especially methanolic
Hydrochloric acid or sulfuric acid is split , whereby
with dehydration the 4-hydroxy-3-keto -, & 4-9ß, l0a-
steroid is formed [I1 Farmaco-Fd.Sc. 11, '579 (1956) 1.
A preferred method of introducing a 4-hydroxy
group consists in the implementation of a connection of the
general formula II, whose 4,5-dihydro- or 1-dehydro-
derivatives with a strong base such as potassium tert-butoxide
in tert-butanol with aeration (supply of oxygen), whereby
4-HydroXy-3 keto- l @ 4 '6-, & 4- or p19.4' 6-9ß, 10a-Stero i de
can be obtained (cf. Tetrahedron Lett: 1961, 554).
4-Hydrozy-9ß, 10a steroids can also be replaced by alkaline
Hydrolysis of 4-halo-9β, 10a steroids, e.g. one
4-Ohlor-3-keto-, & 4-9ß, 10a-steroids [cf. I1 Farmaco
Ed. .Pr. 17 , 721 (1962)], by cleavage of a 4-alkoxy
9ß, 10a-steroid, e.g. a 4-Methmcy-3-keto- 0 4-
9ß, 10a-steroids with HBr / glacial acetic acid or saponification of one
4-acyloxy = 9β, 10a-eteroids [cf. Qazz. chim, ital. 22_,
709 (1962) 1
As further possibilities of introducing a
4-hydroxy groups are the implementation of 3-keto
5-9ß, 10a-steroids with lead tetraacetate, which have 3-keto-
4-acetoxy- p5-9ß, 10a-steroids to 4-Hydroay-3-keto- 04-
9ß, 10a steroids leads
or 'the implementation of 3-keto, dCb # 4-9ß, 10a-steroids with
Iodine and silver acetate or osmium tetroxide, which are about 4.5-
Dihydroxy connections to 4-Hydroay-3-keto-44-9ß, loa =
ateroid leads.
Compounds of general formula 1 in which
R1 represents an etherified Hydroaygruppe, for example
can be produced using the following methods:
A 4-halo-9ß, 10a-steroid, e.g. a 4-chloro
3-keto- 0 4-9ß, 10a-steroid is made with alcoholic lye,
for example methanolic potassium hydroxide solution. treated, whereby in place,
of the halogen (chlorine) atom is the alkoxy (methoxy) radical in
the HolekUl enters [cf. Il Parmaco-Ed.] Pr. 11, 721 (1962)].
A preferred method is to have a
3-Keto-4,5-epoxy-9ß, l0a-steroid with an alcoholic
lye, zD methanolic potassium hydroxide solution, is implemented. the
Implementation @ is expediently carried out by heating the reaction
solution, e.g. at reflux temperature and below inert gas
atmosphere made. [ see Gazz. chim. Italian 22,, 709
(1962)]. Another manufacturing method for sabhe
Compounds is the etherification of a free 4-hydrocyclic
group, for example with halides such as alkyl halides
in the presence of a base, for example sodium ethylate, in one
suitable solvent, such as boiling cylene
can be.
4-Acyloay-9ß, 10a-ateroids can be esterified
of the 4-Hydroayverbindungen, for example by treatment with a
reactive acid derivative such as an acid anhydride, in
Presence of an agure binding agent such as pyridine
will [cf. Il Parmaco-Ed.Se. 12 , 52 (1958) 1.
In the compounds of the formula I obtained,
if not already present, double bonds in 1- and /
or 6-position . Compounds of the formula
I, - in which R is a 3-8eto- , ä 4'6-system, can
by enol esterification in compounds in which R is a
3-Acyloay- & 2 # 4,6-System, can be converted,
a 17-keto group can be reduced to the secondary alcohol
will.
For all these reaction steps the
the normal range of steroids known procedures
into consideration.
A preferred method of introducing a
& 6-double bond in compounds of general formula I,
in which R is a 3-keto 0 4 system, the treatment is
treatment with dehydrating agents such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-
benzoquinone in acidic medium, e.g. Dioaan / HC1 or with
Chloranil in amyl alcohol, being a 4-hydroxy group
must be protected beforehand, e.g. 8. through etherification or
esterification.
In 4-chloro-3-keto-0
can an o6-
Double bond also through a two-step reaction of
Bromination and dehydrobromination are introduced
[see. Chem. Ber. gl, 1225 (1961)]. One O1 double bond
can, for example, by treatment with dichlorodicyanobenzoquinone
in the presence of p-toluenesulfonic acid or a little hydrochloric acid
to be introduced.
As a method for converting a 3-keto A 4'6 system into a 3-acyloxy & 2'4'6 system, treatment with an acylating agent such as isopropenyl acetate in the presence of p-toluenesulfonic acid can be mentioned, for example.
Die Reduktion einer 17 Ketogruppe zur 17P-Hydroxygruppe kann mit Komplexmetallhydriden
wie:Zithiumaluminiumhydrid, gefolgt von Reoxydation der gleichfalls reduzierten
3-Ketogruppe mit Mangandioxyd oder Dichlordicyanobenzochinon oder selektiv mit Tri-tert.-butoxylithiumaluminiumhydrid
durchgeführt werden.The reduction of a 17 keto group to the 17P hydroxy group can be achieved with complex metal hydrides
such as: zithium aluminum hydride, followed by reoxidation of the likewise reduced ones
3-keto group with manganese dioxide or dichlorodicyanobenzoquinone or selectively with tri-tert-butoxylithium aluminum hydride
be performed.
Die neuen 9P,10a-Steroide der allgemeinen Formel I besitzen hormonale
und antihormonale, z.B. androgene, anabole oder anti-gonadotrope Wirksamkeit. Sie
können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,
welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten
pharmazeutischen,` organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie z.B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele,
Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Dia pharmazeutischen Präparate
können
in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragdes, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger
Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert und tew. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel
1
5,0 g 3-PYrolidyl-9ß,l0a-androsta-3,5-dien-17-on wurden in.150 m1 Tetrahydrofuran
und 25 ml Wasser gelöst. In die auf -10o abgekühlte Lösung wurde während 30 Minuten
ein gleichmässiger Strom von Perchlorylfluorid geleitet. Dann wurde der Ueberschuss
des Ferchlorylfluorid mit Stickstoff verjagt und-mit Methylenchlorid extrahiert.The new 9P, 10a steroids of the general formula I have hormonal and antihormonal, for example androgenic, anabolic or anti-gonadotropic effects. They can be used as remedies, for example in the form of pharmaceutical preparations, which they can be mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, Contains rubber, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, drags, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and tew. or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. Example 1 5.0 g of 3-pYrolidyl-9β, 10a-androsta-3,5-dien-17-one were dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and 25 ml of water. A steady stream of perchloryl fluoride was passed into the solution, cooled to -10 °, for 30 minutes. The excess ferchloryl fluoride was then driven off with nitrogen and extracted with methylene chloride.
Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat
getrocknet. Der Rückstand (3,5-g) wurde mit 50 ml Dimethylformamid und 5 ml konz.
Salzsäure 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach auf Eiswasser
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die-Extraktewurden mit Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde auf Silicagel mit Benzol-Aceton (97:3) als Elutionsmittel chromatographiert
und listerte 4-Fluor-9ß,10a-androst-4-en-3,17-dion. Schmelzpunkt 160-1610 (aus Aceton-Hexan),
(Dioxan), UY:ilme 247 nm, f = 15600.
Beispiel 2
Zu einer auf 0 0 gekühlten Lösung von 1,0 g 4-Fluor-
9ß,10a-androst-4-en-3,17-dion in 70 ml abs. Aether wurde
innert 5 Minuten eine Lösung von 0,5 g hithiumaluminiumhydrid
in 70 ml abs. Aether gegeben. Es wurde 15 Minuten bei 0o'ge-
rührt, danach der Ueberschuss von hithiumaluminiumhydrid mit
Natriumsulfatlösung zersetzt. Der Niederschlag wurde ab-
filtriert, das Filtrat mit Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde in 60 ml Chlproform mit
6,0 g Braunstein während 5 Stunden gerührt. las Reaktions-
gemisch wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und aus -
Jcetaa-Isopropyläther umkristallisiert, webet 4-Fluor-17ß-
hydroxy-9ß,l0a-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 120-121o,
erhalten Wurde. (Dioxan), 'UV-. %max,249 rLm,
16600.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,5 g 4-Fluor-9ß,10a-androst-4-en-
3,17-dion und 450 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon
in
20 ml Dioxan, das 6,5 96 Salzsäuregas enthielt, wurde 1 Stunde
bei 25 o gerührt. Danach wurde 4,0 g Natriumbicarbonat
zuge-
geben, 30 Minuten gerührt und anschliessend das ganze Ge-
misch durch eine Säule von 8g Aluminiumoxyd filtriert.
Das Produkt wurde mit Benzol-Aether vollständig eluiert.
Das Filtrat lieferte beim Eindampfen 4-Fluor-9ß,10a-
androsta-4;6-dien-3,17-dion. Schmelzpunkt 179-180o (aus
Aceton-Heaan); (Diozan), W: jk m@290 nm,
24000.
Beispiel 4
Analog dem-im Beispiel 2 beschriebenen Verfaheen
wurde aus 4-Fluor-9ß,l0a-androsta-4,6-dien-3,17-dion das
4-Fluor-17ß-hydroxy-9ß,,10a-androsta-4,6-dien-3-on erhalten.
Schmelzpunkt 174-175o, (Dioxan), UVs
Max.
291 nm,,f = 25100.
Beispiel 5
Bine Lösung von 1,7 g 4-Fluor-17ß-hydroxy-9ß,l0a-
androsta-4,6-dien-3-on und 1,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-
benzochinon in 100 ml Diozan, das 100 mg salzsäuregas
__ enthielt, wurde 1* Stunden bei 250 gerührt. Nach
Zusatz
von 0,5 g Kalziumkarbonat wurde das ganze Gemisch durch
35 g Aluminiumoxyd filtriert und mit Aether vollständig
eluiert. Das Filtrat wurde eingedampft und lieferte
4-Fluor-17p=hydroxy-9ß,l0a-androsta-1,4,6-trien-3-on.
Schmelzpunkt 189-190o (aus Aceton-Hexan),
(Dioaan), UV: A max.222 nm, £ = 13950,
248 nm, F = 8800,
310 nm, E = 9700.
Beispiel 6
Eine Mischung von 0,5 g 4-Fluor-17ß-hydroxy-
9ß,10a-androsta-4,6-dien-3-on, 50 mg p-Toluolsulfonsäure,
15 ml Is,opropenylacetat und 70 ml Benzol wurde 130 Stunden
am Wassexabscheider zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktions-
gemisch wurde mit 50 ml Petroläther verdünnt und auf eine
Säule von 10 g Aluminiumoxyd gegeben. Die Substanz wurde
mit Benzol-Petroläther eluiert. Man erhielt 200 mg
kristallines 3,17ß-Diacetoxy-4-fluor-9ß,10a-androsta-
2,4,6-trien. Schmelzpunkt 132-133o (aus Methanol),
(Dioxan) , UV: Amte . 302 nm, F = 13600.
Beispiel 7
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
wurde aus 3-Pyrrolidino-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-
androsta-3,5-dien das 4-Fluor-17a-methyl-17ß-hydroxy-9P,l0a-
androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt 58-59o (aus Aether),
(Dioxan), W: i\max,248 nm, F = 13000.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Mischung von 5,0 g 17a-Methyl-17ß-hydroxy=9ß,l0a-
androst-4-en-3-on, 160 mg p-Toluolsulfonsäure, 100 ml
Benzol und 2,1 ml Pyn olidin wurde 5 Stunden unter Stick-
stoff am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Dann
wurden 60 ml absoluter Aether und 0,1 ml Pyridin
zuge-
geben, der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert
und das@Filtrat im Vakuum eingeengt. Es wurden 5,8
g
öliges 3-PY=Olidino-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-
androsta-3,5-dien (UV: X max280 mja, F = 16400) erhalten.
.
Beispiel 8
. Analog dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren
wurde aus 4-Fluor-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-androst-
4-en-3-on das 4-Pluor-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-
androsta-4,6-dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 150-152o
(aus Aether-Iaopropyläther), (Dioxan),
UYI Ä max.292 nm, = 21000.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 6,3 g 17a-Aethyl-17ß-
hydrozy-9ß.10a-androst-4-en-3-on in 100 ml Pyridin
wurde innert 10 Minuten bei 100 eine Lösung von 1,5 g
Chlor in 20 ml Eisessig gegeben. Es wurde noch 1 Stunde
bei Zimmertemperatur gerWhrt, dann auf Eiawasser
gegossen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Wasser gewa-
schene und mit Natriumsulfat getrocknete Lösung lieferte
7s0 g eines Oels, das bei ßilicagel-Chromatographie mit
Benzol-Aceton (98s2) 4-Chlor-17a-äthyl-17ß-hydroxy-9P,10a-androst-
4-en-3-on gab. Schmelzpunkt 123-124o (aus Aceton-Iso-
propyläether), (Dioxan), UV: A maa.256 nm,
£ a 1'5900
Beispiel 10
Anälog dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren
wurde aus 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-androsta-4,6-dien-3-on das 6-Chlor-17a-Aethyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-androsta-4,6-dien-3-on
erhalten. Schmelzpunkt 167-168o (aus Aceton-Hexan),
(Dioxan), UV: m,298 nm, 23800.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 0,5 g
17ß-Acetoay-9ß,l0aandrost-4-en-3-on in 5 ml Pyridin tropfte man bei 15o 410 mg Sulf
urylchlorid. Es wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eiswasser
/verdünnte Salzsäure gegossen und mit Asther extrahiert. Der Aether-Extrakt wurde
mit Wasser neutral gewaschen, mit Na 2S04 getrocknet und eingedampft und lieferte
4-Chlor-17ßacetoxy-9ß,l0a-androst-4-en-j-on. Schmelzpunkt 155-156o (aus Aceton-Hexan),
(Dioxan), UV: Max e 255 nm, E ° 13100.
Beispiel 12
Analog
dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurde aus 17a-Methyl-17ß-acetoxy-9ß,l0a,androst-4-en-3-on
das 4-Chlor-17a-methyl-17ß-acetoxy-9ß,l0a-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt
139-1410
(Dioxan), UV: m256 nm, = 14000-, Beispiel 13
Eine Lösung von 4ß,5ß-EpoxY-9ß,l0a-androsta-3,17-dion
in 88 ml Aceton wurde mit 4,4 ml konz. Salzsäure versetzt und während 4 Stunden
bei Raumtemperatur belassen. Hierauf wurde die Reaktionslösung auf 400 ml Wasser
gegossen und mittotal 400 ml Aether extrahiert. Der Utherische Extrakt wurde mit
5%iger Natriumhydrogenoarbonat-Lösung, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt und lieferte aus Aether-Petroläther 1,2 g 4-Chlor-androst-4-en-3,17-dion..Schmelzpunkt
141-142o (aus Aethanol), W: X max255,5 nm, E =a.3700, .
(Dioxan). Durch Chromatographie dei Mutterlauge an.Silicagel konnten noch 1,3 g
4-Chlor-androst-4-en-3,17-dion abgetrennt werden.
Das Ausgangsmaterial
wurde Wie folgt hergestellt: Eine unter Eiskühlung bereitete Lösung von 10 g 9ß,10a-Androst
-4-en-3,17-dion in 40 ml Benzol und 150 ml Methanol wurde mit 10 ml 10%iger Natronlauge,
dann mit 20 ml 30%iger wässeriger Perhydrollösung versetzt und anschliessend während
90 Stunden bei 40 aufbewahrt. Die Reaktionslösung wurde dann auf 1 1 Wasser gegossen
und mit total 300 ml Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit total
200 ml Wasser und 100 ml 10%iger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der kristalline Rückstand (9,3 g) ergab durch Umlösen aus 40 ml Aethanol
5,7 g 4P,5ß-Epoay-9P,l0aandrosta-3,17-dion. Schmelzpunkt 180=1810,
(D,ioxan). Nach Einengen der Mutterlauge auf 8 ml wurden 0,4 g 4«,5a-Epogy-9ß,l0a-androstan-3,17-dion
vom Schmelzpunkt 153,5-154,50 (aus Aethanol),
(Dioxan) erhalten. Aus der verbliebenen Mutterlauge konnten durch Chromatographie.an
Silicagel noch 0,5 g ß-Epoxyd und 1,2 g-a-Epozyd abgetrennt werden.
Beispiel 14
3 g 4t,5 t-Epoay-17ß-hydroay-9ß,l0a-androstan-3-on
wurden in 20 ml Eisessig und 5 ml Methylenchlorid gelöst
und bei 250 mit 4 ml 33%iger Bromwasserstoffsäure in
Eisessig versetzt. Nach 2 Stunden wurde auf Wasser ge-
gossen, in Essigester aufgenommen, mit Wasser, Bicarbonat-
lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhielt 4-Brom-17ß-acetoay-9ß,l0a-androst-4-en-3-on.
Schmelzpunkt 154-156o (aus Isopropyläther), W:
Max,
262 nm, 4 = 11680, (Dioxan).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
10 g 17ß-HYdroay-9ß,l0a-androst-4-en-3-on wurden in 40 ml
Benzol ünd 150 ml Methanol gelöst und gemäss Beispiel
13
mit einem Gemisch von 10 ml 10%iger Natronlauge und.20 ml
30%igem Wasserstoffperoxyd oxydiert. Nach analoger Auf-
arbeitung wurde an 600 m1 Kieselgel chromatographiert.
Man erhielt 8,8 g-4t,5g-Epoxy-1:7ß-hydroxy-9P,l0a-
androstan-3-on. Schmelzpunkt 118-1190 (aus Isopropyl-
äther), (Dioxan).
Beispiel 15
r
Analog dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren
unter Verwendung von Dimethylformamid statt Pyridin wurde
aus 17a-Methyl-17ß-acetoxy-9ß,l0a-androsta-4,6-dien-3-on
das 4-Chlor-17a-methyl-17ß-acetoxy-9ß,l0a-androsta-4,6-
dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 132-134o (aus Aceton-
Hexan), (Dioxan), W: X Max, 296 nm,
£ = 23700.
Beispiel 16
Analog dem in Beispiel 15 bzw. 11 beschriebenen
Verfahren wurde aus l7a-Methyl-17ß-aoetoxy-9ß,l0a-
androsta-1,4,fi-trien-3-on das 4-Chlor-17a-methyl-17ß-
acetoxy-9ß,l0a-androsta-1,4,6-trien-3-on erhalten.
Schmelzpunkt 165-167o, (Dioxan), W:
max.252 nm, t = 6850,
311 nm, £ = 11500.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 0,86 g 17ß-Hydroxy-9ß,l0aandrosta-4,"6-dien-3-on
in 90 ml Dioxan, 15 ml Wasser und 0,1 ml 70 % Perchlorsäure wurden unter Rühren
0,75 g N-Bromzuccinimid gegeben. Man liess 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen,-goss
auf Eiswasser und extrahierte mit Methylenchlorid. Die neutral gewaschenen Extrakte
lieferten ein 0e1, das an Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Die Benzol-Aether
(9:1)-Eluate lieferten aus Aceton-Hexan umkristallisiert reines 4-Brom-17ß-hydroxy-9ß,l0aandrosta-4,6-dien-3-on,
Schmelzpunkt 134o(Zers;) (Dioxan), W: # max301 nm, f = 22200.
. Beispiel 18
Analog dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren wurde aus
17a-Methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-androsta-4,6-dien-3-on das 4-Brom-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0aandrosta-4,6-dien-3-on
erhalten. Schmelzpunkt 121-122o(Zers.)
(Dioxan),.W: il max.301 nm, F = 22400.
Beispiel 19
1,0 g
4t,5#-Epoxy-17ß-hydroxy-9ß,l0a-androstan-3-on wurden in 10m1 Eisessig gelöst und
unter Rühren mit 0,8 ml 95% Schwefelsäure versetzt. Nach 18 Stunden wurde auf Wasser
gegossen, mit Essigester ausgezogen, die organische Phase mit Bicarbonat und Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4-Hydroxy-17ßacetoxy-9ß,l0a-androst-4-en-3-on.
Schmelzpunkt 165-166o (aus Methanol),
(Dioxan), W: .Ä- max.278 nm, 10600.The organic extract was washed with water and dried with sodium sulfate. The residue (3.5 g) was concentrated with 50 ml of dimethylformamide and 5 ml. Hydrochloric acid left to stand for 16 hours at room temperature, then poured onto ice water and extracted with methylene chloride. The extracts were washed with sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with benzene-acetone (97: 3) as the eluent and listed 4-fluoro-9β, 10a-androst-4-ene-3,17-dione. Melting point 160-1610 (from acetone-hexane), (Dioxane), UY: ilme 247 nm, f = 15600. Example 2
To a solution, cooled to 0 0, of 1.0 g of 4-fluorine
9β, 10a-androst-4-en-3,17-dione in 70 ml abs. Aether became
a solution of 0.5 g of lithium aluminum hydride within 5 minutes
in 70 ml abs. Aether given. It was 15 minutes at 0o'ge-
stirs, then the excess of lithium aluminum hydride with
Sodium sulfate solution decomposed. The precipitate was
filtered, the filtrate dried with sodium sulfate and
evaporated. The residue was in 60 ml chlorproform with
6.0 g of manganese dioxide were stirred for 5 hours. read reaction
mixture was filtered, the filtrate evaporated and from -
Jcetaa isopropyl ether recrystallized, weaves 4-fluoro-17ß-
hydroxy-9β, 10a-androst-4-en-3-one, melting point 120-121o,
Was received. (Dioxane), 'UV-. % max, 249 rLm,
16600.
Example 3
A solution of 0.5 g of 4-fluoro-9ß, 10a-androst-4-en-
3,17-dione and 450 mg 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone in
20 ml of dioxane containing 6.5% of hydrochloric acid gas was added for 1 hour
stirred at 25 o. Then 4.0 g of sodium bicarbonate was added
give, stirred for 30 minutes and then the whole
mixed filtered through a column of 8g aluminum oxide.
The product was completely eluted with benzene ether.
The filtrate gave 4-fluoro-9ß, 10a-
androsta-4; 6-diene-3,17-dione. Melting point 179-180o (from
Aceton-Heaan); (Diozan), W: jk m @ 290 nm,
24000.
Example 4
Analogous to the method described in Example 2
4-fluoro-9β, 10a-androsta-4,6-diene-3,17-dione became das
4-fluoro-17β-hydroxy-9β ,, 10a-androsta-4,6-dien-3-one.
Melting point 174-175o, (dioxane), UVs
Max.
291 nm ,, f = 25100.
Example 5
A solution of 1.7 g of 4-fluoro-17ß-hydroxy-9ß, l0a-
androsta-4,6-dien-3-one and 1.7 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano
benzoquinone in 100 ml of diozane, the 100 mg hydrochloric acid gas
__ contained, was stirred at 250 1 * hours. After addition
0.5 g calcium carbonate was passed through the whole mixture
35 g of aluminum oxide filtered and completely with ether
eluted. The filtrate was evaporated and yielded
4-fluoro-17p = hydroxy-9β, 10a-androsta-1,4,6-trien-3-one.
Melting point 189-190o (from acetone-hexane),
(Dioaan), UV: A max. 222 nm, £ = 13950,
248 nm, F = 8800,
310 nm, E = 9700.
Example 6
A mixture of 0.5 g of 4-fluoro-17ß-hydroxy-
9ß, 10a-androsta-4,6-dien-3-one, 50 mg p-toluenesulfonic acid,
15 ml is, propenyl acetate and 70 ml benzene was 130 hours
heated to reflux on the water separator. The reaction
mixture was diluted with 50 ml of petroleum ether and added to a
Column of 10 g of aluminum oxide given. The substance was
eluted with benzene petroleum ether. 200 mg were obtained
crystalline 3,17ß-diacetoxy-4-fluoro-9ß, 10a-androsta-
2,4,6-triene. Melting point 132-133o (from methanol),
(Dioxane), UV: Amte. 302 nm, F = 13600.
Example 7
Analogous to the method described in Example 1
was made from 3-pyrrolidino-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, l0a-
androsta-3,5-diene 4-fluoro-17a-methyl-17ß-hydroxy-9P, 10a-
androst-4-en-3-one obtained. Melting point 58-59o (from ether),
(Dioxane), W: i \ max, 248 nm, F = 13000.
The starting material was prepared as follows:
A mixture of 5.0 g of 17a-methyl-17ß-hydroxy = 9ß, l0a-
androst-4-en-3-one, 160 mg p-toluenesulfonic acid, 100 ml
Benzene and 2.1 ml of pynolidine were under nitrogen for 5 hours
The substance is heated to reflux on the water separator. then
60 ml of absolute ether and 0.1 ml of pyridine were added
give, the deposited precipitate was filtered off
and the filtrate concentrated in vacuo. It was 5.8 g
oily 3-PY = olidino-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, l0a-
androsta-3,5-diene (UV: X max280 mja, F = 16400).
.
Example 8
. Analogous to the method described in Example 3
was made from 4-fluoro-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, 10a-androst-
4-en-3-one 4-fluorine-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, l0a-
androsta-4,6-dien-3-one obtained. Melting point 150-152o
(from Aether-Iaopropyläther), (Dioxane),
UYI Ä max 292 nm, = 21000.
Example 9
To a solution of 6.3 g of 17a-ethyl-17ß-
hydrozy-9ß.10a-androst-4-en-3-one in 100 ml of pyridine
a solution of 1.5 g was obtained within 10 minutes at 100
Chlorine added to 20 ml of glacial acetic acid. It was another hour
at room temperature , then poured into egg water
and extracted with methylene chloride. The washed with water
Shene and dried with sodium sulfate solution provided
7s0 g of an oil, which in ßilicagel-Chromatographie with
Benzene-acetone (98s2) 4-chloro-17a-ethyl-17ß-hydroxy-9P, 10a-androst-
4-en-3-one gave. Melting point 123-124o (from acetone iso-
propyl ether), (dioxane), UV: A maa. 256 nm,
£ a 1'5900
Example 10 Analogous to the process described in Example 9, 6-chloro-17a-ethyl-17β-hydroxy-9β, 10a was obtained from 17α-ethyl-17β-hydroxy-9β, 10a-androsta-4,6-dien-3-one -androsta-4,6-dien-3-one obtained. Melting point 167-168o (from acetone-hexane), (Dioxane), UV: m, 298 nm, 23800. Example 11 410 mg of sulfuryl chloride were added dropwise at 150 to a solution of 0.5 g of 17β-acetoay-9β, 10aandrost-4-en-3-one in 5 ml of pyridine . It was stirred for one hour at room temperature, then poured onto ice water / dilute hydrochloric acid and extracted with asther. The ether extract was washed neutral with water, dried with Na 2 SO 4 and evaporated to give 4-chloro-17ßacetoxy-9ß, 10a-androst-4-en-j-one. Melting point 155-156o (from acetone-hexane), (Dioxane), UV: Max e 255 nm, E ° 13100. Example 12 Analogously to the process described in Example 11, the 4- Chlor-17a-methyl-17ß-acetoxy-9ß, 10a-androst-4-en-3-one obtained. Melting point 139-1410 (Dioxane), UV: m256 nm, = 14000-, Example 13 A solution of 4 [beta], 5 [beta] -epoxy-9 [beta], 10a-androsta-3,17-dione in 88 ml of acetone was concentrated with 4.4 ml. Hydrochloric acid is added and the mixture is left at room temperature for 4 hours. The reaction solution was then poured into 400 ml of water and extracted with a total of 400 ml of ether. The ethereal extract was washed with 5% sodium hydrogen carbonate solution, then with water, dried over sodium sulfate and concentrated and, from ether-petroleum ether, yielded 1.2 g of 4-chloro-androst-4-ene-3,17-dione. Melting point 141-142o (from ethanol), W: X max255.5 nm, E = a.3700,. (Dioxane). By chromatography of the mother liquor on silica gel, 1.3 g of 4-chloro-androst-4-ene-3,17-dione could still be separated off. The starting material was prepared as follows: A solution prepared with ice cooling of 10 g of 9β, 10a-androst -4-en-3,17-dione in 40 ml of benzene and 150 ml of methanol was mixed with 10 ml of 10% sodium hydroxide solution, then with 20 ml of 30% aqueous perhydrol solution and then stored at 40 for 90 hours. The reaction solution was then poured into 1 l of water and extracted with a total of 300 ml of benzene. The benzene extract was washed with a total of 200 ml of water and 100 ml of 10% sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crystalline residue (9.3 g) gave 5.7 g of 4P, 5β-Epoay-9P, l0aandrosta-3,17-dione by redissolving from 40 ml of ethanol. Melting point 180 = 1810, (D, ioxane). After concentrating the mother liquor to 8 ml, 0.4 g of 4 ″, 5α-Epogy-9β, 10α-androstane-3,17-dione with a melting point of 153.5-154.50 (from ethanol), (Dioxane) obtained. From the remaining mother liquor it was possible to separate 0.5 g of β-epoxide and 1.2 ga-epoxide by chromatography on silica gel. Example 14
3 g 4t, 5t-Epoay-17β-hydroay-9β, 10a-androstan-3-one
were dissolved in 20 ml of glacial acetic acid and 5 ml of methylene chloride
and at 250 with 4 ml of 33% hydrobromic acid in
Glacial acetic acid added. After 2 hours it was poured on water
poured, taken up in ethyl acetate, washed with water, bicarbonate
solution and water washed, dried and evaporated.
4-Bromo-17β-acetoay-9β, 10a-androst-4-en-3-one was obtained.
Melting point 154-156o (from isopropyl ether), W:
Max,
262 nm, 4 = 11680, (dioxane).
The starting material was prepared as follows:
10 g of 17β-Hydroay-9β, 10a-androst-4-en-3-one were in 40 ml
Benzene and 150 ml of methanol dissolved and according to Example 13
with a mixture of 10 ml of 10% sodium hydroxide solution and 20 ml
30% hydrogen peroxide is oxidized. After analog recording
The work was chromatographed on 600 ml of silica gel.
8.8 g-4t, 5g-epoxy-1: 7ß-hydroxy-9P, 10-
androstan-3-one. Melting point 118-1190 (from isopropyl
ether), (dioxane).
Example 15
r
Analogous to the method described in Example 11
using dimethylformamide instead of pyridine
from 17a-methyl-17ß-acetoxy-9ß, 10a-androsta-4,6-dien-3-one
4-chloro-17a-methyl-17ß-acetoxy-9ß, 10a-androsta-4,6-
dien-3-one received. Melting point 132-134o (from acetone
Hexane), (dioxane), W: X Max, 296 nm,
£ = 23700.
Example 16
Analogous to that described in Example 15 or 11
Process was from l7a-methyl-17ß-aoetoxy-9ß, l0a-
androsta-1,4, fi-trien-3-one 4-chloro-17a-methyl-17ß-
acetoxy-9β, 10a-androsta-1,4,6-trien-3-one.
Melting point 165-167o, (dioxane), W:
max. 252 nm, t = 6 8 50,
311 nm, £ = 11500.
Example 17 To a solution of 0.86 g of 17β-hydroxy-9β, l0aandrosta-4, "6-dien-3-one in 90 ml of dioxane, 15 ml of water and 0.1 ml of 70% perchloric acid were added 0.75 with stirring The mixture was left to stand for 3 days at room temperature, poured onto ice-water and extracted with methylene chloride. The neutral washed extracts yielded an oil which was chromatographed on aluminum oxide. The benzene-ether (9: 1) eluates yielded Acetone-hexane recrystallizes pure 4-bromo-17β-hydroxy-9β, l0aandrosta-4,6-dien-3-one, melting point 134o (decomposition) (dioxane), W: # max301 nm, f = 22200. . Example 18 Analogously to the process described in Example 17, 4-bromo-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, 10aandrosta was obtained from 17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, 10a-androsta-4,6-dien-3-one -4,6-dien-3-one obtained. Melting point 121-122o (dec.) (Dioxane), W: il max. 301 nm, F = 22400. Example 19 1.0 g of 4t, 5 # -epoxy-17β-hydroxy-9β, 10a-androstan-3-one were dissolved in 10 ml of glacial acetic acid and taken under Stir mixed with 0.8 ml of 95% sulfuric acid. After 18 hours, the mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with bicarbonate and water, dried and evaporated. 4-Hydroxy-17β-acetoxy-9β, 10a-androst-4-en-3-one was obtained. Melting point 165-166o (from methanol), (Dioxane), W: .Ä- max. 278 nm, 10600.
Beispiel 20
16,0 g 4',5t- Epoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0aandrostan-3-on
wurden in 800 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde nach Zugabe von 150 ml-Wasser
und 15 ml konz. Schwefelsäure 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach
auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden neutral
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-9ß,l0a-androst-4-en-3-on.
Schmelzpunkt 120-122o (aus Aether-Hexan),
(Dioxan), W: max. 278 nm, E = 12850.
Das Ausgangsmaterial
wurde wie folgt hergestellt: 2 g 17a-Methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-androst-4-en-3-on
wurde in 40 ml Methanol gelöst und mit 2 ml 10°p Natronlauge und 4 ml 30% Wasserstoffsuperoxyd
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach 4 Tagen bei 0 0 auf 400 ml Eiswasser
gegossen, mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand gab aus Isopropyläther kristallisiert
4t,5 j-Epoxy-17a-methyl-17ß-hydrozy-9ß,l0a-androstan-3-on. Schmelzpunkt 129-130o,
(Dioxan). Example 20 16.0 g of 4 ', 5t-epoxy-17α-methyl-17β-hydroxy-9β, 10aandrostan-3-one were dissolved in 800 ml of methanol. The solution was after addition of 150 ml of water and 15 ml of conc. Sulfuric acid left to stand for 20 hours at room temperature, then poured onto ice water and extracted with methylene chloride. The extracts were washed neutral, dried with sodium sulfate and evaporated. 4,17β-dihydroxy-17a-methyl-9β, 10a-androst-4-en-3-one was obtained. Melting point 120-122o (from ether-hexane), (Dioxane), W: max. 278 nm, E = 12850. The starting material was prepared as follows: 2 g of 17α-methyl-17β-hydroxy-9β, 10a-androst-4-en-3-one was dissolved in 40 ml of methanol dissolved and mixed with 2 ml 10 ° p sodium hydroxide solution and 4 ml 30% hydrogen peroxide. After 4 days at 0 0, the reaction mixture was poured onto 400 ml of ice water, extracted with methylene chloride, and the methylene chloride phase was washed with water, dried and evaporated. The residue gave 4t, 5j-epoxy-17a-methyl-17ß-hydrozy-9ß, 10a-androstan-3-one, crystallized from isopropyl ether. Melting point 129-130o, (Dioxane).
Beispiel 21
2,2 g 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5a,9ß,l0a-androstan-3-on
wurden in 70 ml tert.-Butanol gelöst und mit 3 g Xalium-tert.-butylat 18 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter
Salzsäure angesäuert und mit Asther extrahiert. Das Rohprodukt wurde an 70 g Aluminiumoxyd
mit Benzol-Aether chromatographiert. Man erhielt reines 4,17ß-Dihydroay-17a-methyl-9ß,l0a-androst-4-en-3-on,
das mit dem nach
Beispiel 20 erhaltenen Präparat identisch war. EXAMPLE 21 2.2 g of 17α-methyl-17β-hydroxy-5a, 9β, 10a-androstan-3-one were dissolved in 70 ml of tert-butanol and left to stand with 3 g of potassium tert-butoxide for 18 hours at room temperature , then poured onto ice water, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with asther. The crude product was chromatographed on 70 g of aluminum oxide using benzene ether. Pure 4,17β-Dihydroay-17a-methyl-9β, 10a-androst-4-en-3-one, which was identical to the preparation obtained according to Example 20, was obtained.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 3,02 g 17a-Methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-androst-4-en-
3-on wurden in 100 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 300 mg Platin-Katalysator
mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von 300 ml Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator
wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther
umkristallisiert. Man erhielt 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5a,9ß,l0a-androstan-3-on. Schmelzpunkt
121-123o,
(Dioxan).The starting material was prepared as follows: 3.02 g of 17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, 10a-androst-4-en-3-one were dissolved in 100 ml of toluene and, after addition of 300 mg of platinum catalyst with hydrogen shaken to absorb 300 ml of hydrogen. The catalyst was filtered off, the filtrate was evaporated and the residue was recrystallized from isopropyl ether. 17α-methyl-17β-hydroxy-5a, 9β, 10a-androstan-3-one were obtained. Melting point 121-123o, (Dioxane).
Beispiel 22
'Eine Mischung von 2,2 g 4,17ß-Dihydroxy-17amethyl-9ß,l0a-androst-4-en-3-on,
35 ml Pyridin und 6 ml Acetanhydrid wurde 2 Stunden bei 25o gehalten. Example 22 'A mixture of 2.2 g of 4,17β-dihydroxy-17amethyl-9β, 10a-androst-4-en-3-one, 35 ml of pyridine and 6 ml of acetic anhydride was kept at 25 ° for 2 hours.
Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand-aus
Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man erhielt 4-Acetoxy-17a-Methyl-17ßhydroxy-9ß,l0a-androst-4-en-3-on.
Schmelzpunkt 167-168o, (Dioxan), bY: #. max246 nm, E - 15600.
.
Beispiel 23
Analog dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren
wurde aus 4-Acetoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-androst-
4-en-3-on das 4-Acetoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9P,l0a-
androsta-4,6-dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 201-202o (aus
Aceton-Hexan), (Dioxan), W: Ä max.289 nm,
£ = 26200.
Beispiel 24
5,0 g 49,5§-Epoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-
androstan-3-on wurden in 320 ml 5% methanolischem Kalium-
hydroxyd gelöst. Diese Lösung wurde 4 Stunden unter Stick-
stoff am Rückfluss gekocht, die abgekühlte Reaktionslösung
auf Eiswasser gegossen, mit verd. Essigsäure neutralisiert
und mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte lieferten
einen gelben Schaum, der auf Silicagel mit Benzol-hceton
(98:2) chromatographiert, 4-Methoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-
9ß,10a-androst-4-en-3-on lieferte. Schmelzpunkt 122-123o
Dioxan),
(aus Aether-Isopropyläther), (
UV: # max255 nm, £ = 13200.
.
Beispiel 25
Analog dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren
wurde aus 4-Methoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-androst-
4-en-3-on das 4-Methoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9P,l0a-
androsta-4,6-dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 170-172°,
(Dioxan), UV: Ä max.298 mjz, = 23400.
Beispiel 26
Durch eine Lösung von 2,0 g 9ß,10a-Androst-4-en-
3,17-dion und 5,0 g Kalium-tert.-butylat in 90 ml tert.-
Butanol wurde unter Rühren während einer Stunde Luft durch-
geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde auf Biswasser gegossen,
mit Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid ex-
trahiert. Das aus dem Exträkt erhaltene Rohprodukt wurde
an Silicagel mit Benzol-Aether (95:5) chromatographiert
und lieferte reines 4-Hydroxy-9ß,l0a-androstg-4,6-dien-
(Dioxan),
3,17-dion. Schmelzpunkt 257-259°,
W: Ä max317 nm, E = 21100.
.
Beispiel 27
Analog dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren
wurde aus 17ß-BYdroxy-9ß,l0a-androst-4-en-3-on das 4,17ß-
Dihydroxy-9ß,l0a-androsta-4,6-dien-3-on erhalten. Schmelz-
punkt 178-179o, (Diozan), UV: max,317 nmp
21500.
Beispiel 28
Analog dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren
wurde aus 17a-Methyl-17ß-hydrozy-9ß,10a-andebet-4-en-3-on
das 4,17ß-Dihydroxy-17a-methyl 9ß,l0a-androbtß-4,6-dien-
3-on erhalten. Schmelzpunkt 193-194o,
(Dioxan), W: Ä max. 317 nm, = 21200.
Beispiel 29
Eine Lösung von 3 g 17ß-A.cetoxy-9ß,l0a-androsta-
4,6-dien-3-on in 60 ml Pyridin und 120 ml Chloroform wurde
bei -5o mit 45 ml eine 2% (g/vol.) Lösung von Chlor in
Tetrachlorkohlenstoff versezt. Nach 10 Minuten wurde das
Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die organische
Schicht aufgearbeitet. Chromatographie des Rückstands
lieferte 1,15 g 4-Chlor-17ß-acetoxy-9ß,l0a-androsta-4,6-
dien-3-on, Schmelzpunkt 191-194o (aus Methylenchlorid-
Aether), UV: Ä Max, 297,5 nm, = 23100-
Beispiel 30
Analog dem in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren
wurde aus 17a-Methyl-l.7ß-hydroxy-9ß,l0a-andrösta-4,6-
dien-3-on das 4-Ohlor-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,l0a-
androsta-4,6-dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 155-156o,
UV: Ä max298 nm, £ = 23200.
.
Beispiel 31
Tablette
Wirkstoff (z.B. 4-Chlor-17a-methyl-17ß-acetogy-
9ß,10a--androsta-4,6-dien-3-on) 1 mg
Zactose 60 mg
Stärke 37 mg
1, B. mg
Talk
Magnesiumstearat 0,2 mg
Totalgewicht 100,0 mg
The mixture was evaporated to dryness in vacuo and the residue was recrystallized from methylene chloride-ether. 4-Acetoxy-17α-methyl-17β-hydroxy-9β, 10a-androst-4-en-3-one was obtained. Melting point 167-168o, (dioxane), bY: #. max246 nm, E - 15600. . Example 23
Analogous to the method described in Example 3
was made from 4-acetoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, 10a-androst-
4-en-3-one 4-acetoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9P, l0a-
androsta-4,6-dien-3-one obtained. Melting point 201-202o (from
Acetone-hexane), (dioxane), W: Ä max 289 nm,
£ = 26200.
Example 24
5.0 g 49,5§-epoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, 10a
androstan-3-one were dissolved in 320 ml of 5% methanolic potassium
hydroxyd dissolved. This solution was for 4 hours under stick
substance is refluxed, the cooled reaction solution
Poured onto ice water, neutralized with dilute acetic acid
and extracted with ethyl acetate. The extracts delivered
a yellow foam on silica gel with benzene-hcetone
(98: 2) chromatographed, 4-methoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-
9β, 10a-androst-4-en-3-one provided. Melting point 122-123o
Dioxane),
(from ether-isopropyl ether), (
UV: # max255 nm, £ = 13200.
.
Example 25
Analogous to the method described in Example 3
was made from 4-methoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, 10a-androst-
4-en-3-one 4-methoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9P, l0a-
androsta-4,6-dien-3-one obtained. Melting point 170-172 °,
(Dioxane), UV: Ä max 298 mjz, = 23400.
Example 26
By a solution of 2.0 g of 9β, 10a-Androst-4-en-
3.17-dione and 5.0 g of potassium tert-butoxide in 90 ml of tert-
Butanol was bubbled through with stirring for one hour.
directed. The reaction mixture was poured into bis water,
neutralized with acetic acid and ex-
traced. The crude product obtained from the extract was
chromatographed on silica gel with benzene ether (95: 5)
and delivered pure 4-hydroxy-9ß, 10a-androstg-4,6-diene-
(Dioxane),
3,17-dione. Melting point 257-259 °,
W: Ä max317 nm, E = 21100th
.
Example 27
Analogous to the method described in Example 26
17ß-BYdroxy-9ß, 10a-androst-4-en-3-one became the 4,17ß-
Dihydroxy-9β, 10a-androsta-4,6-dien-3-one obtained. Melting
point 178-179o, (Diozan), UV: max, 317 nmp
21500.
Example 28
Analogous to the method described in Example 26
became from 17a-methyl-17ß-hydrozy-9ß, 10a-andebet-4-en-3-one
the 4,17ß-dihydroxy-17a-methyl 9ß, 10a-androbtß-4,6-diene
3-on received. Melting point 193-194o,
(Dioxane), W: Ä max. 317 nm, = 21200.
Example 29
A solution of 3 g of 17β-A.cetoxy-9β, 10a-androsta-
4,6-dien-3-one in 60 ml pyridine and 120 ml chloroform was
at -5o with 45 ml a 2% (g / vol.) solution of chlorine in
Carbon tetrachloride added. After 10 minutes it became
Reaction mixture mixed with water and the organic
Layer worked up. Chromatography of the residue
provided 1.15 g of 4-chloro-17ß-acetoxy-9ß, 10a-androsta-4,6-
dien-3-one, melting point 191-194o (from methylene chloride
Ether), UV: Ä Max, 297.5 nm, = 23100-
Example 30
Analogous to the method described in Example 29
became from 17a-methyl-l.7ß-hydroxy-9ß, l0a-andrösta-4,6-
dien-3-one the 4-chloro-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß, l0a-
androsta-4,6-dien-3-one obtained. Melting point 155-156o,
UV: A max298 nm, £ = 23200.
.
Example 31 tablet
Active ingredient (e.g. 4-chloro-17a-methyl-17ß-acetogy-
9β, 10a - androsta-4,6-dien-3-one) 1 mg
Zactose 60 mg
Strength 37 mg
1, B. mg
Talk
Magnesium stearate 0.2 mg
Total weight 100.0 mg