DE1445872A1 - Process for the preparation of benzodiazepine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of benzodiazepine derivativesInfo
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Description
F. Hoffmann-La Roche & Co, Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) F. Hoffmann-La Roche & Co, Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Berivaten der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the general formula
O2NO 2 N
(D(D
worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und deren Säureadditionssalze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Benzophenon der allgemeinen' Formelwherein R 1 is hydrogen or methyl, and their acid addition salts. The process is characterized in that a) a benzophenone of the general formula
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in)in)
worin R2 Wasserstoff oder Nitro bedeutet und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat,wherein R 2 is hydrogen or nitro and R 1 has the meaning given above,
mit Glycin oder einem Glyelnester umsetzt-" oder dass man b) das genannte Benzophenon mit einem HaXogenaoetylhalogenid behandelt und das gebildete 2~Halogenacetamido-benzophenon mit Ammoniak umsetzt, notwendigenfalls nitriert und/oder methyliert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein -Säureadditionssalz überführt.with glycine or a glycine ester "or that one b) the called benzophenone treated with a HaXogenaoetyl halide and the 2-haloacetamido-benzophenone formed with ammonia converts, if necessary nitrated and / or methylated and if desired convert the product obtained into an acid addition salt convicted.
Geeignete Glycinester sind z.B. niedere Alkylester, wie Gljrcinäthylestes·. Die Reaktion des 2-Asino-bensephenon· alt Glycin oder eines Ester davon wird vorzugsweise in eines Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylf©r»amld oder dergleichen durchgeführt. 3s ist vorteilhaft, eines der vorhandenen Materialien in Form eines Salzes einer sts&Jam organischen oder anorganischen Säure einzusetzen, z.B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylesterhydrochlorld, Pyridlnhydrochlorld oder dergleichen.Suitable glycine esters are, for example, lower alkyl esters, such as Gljrcinäthylestes ·. The reaction of 2-asino-bensephenon · alt Glycine or an ester thereof is preferably in a solvent, such as pyridine, dimethyl fluoride or the like. 3s is advantageous to use one of the existing materials in Form of a salt of a sts & Jam organic or inorganic To use acid, e.g. glycine hydrochloride, glycine ethyl ester hydrochloride, Pyridlnhydrochlorld or the like.
Geeignet® Halog®na0@tylhP.log@nid® sind z.B. Bromacetylbromid oder Chloracetylehlorid, DieBehandlung mit Ammoniak kannSuitable® Halog®na0 @ tylhP.log @ nid® are, for example, bromoacetyl bromide or chloroacetyl chloride, which can be treated with ammonia
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■it flüssige* Ammoniak oder ait Amaoniaklöauiigen durchgeführt nerd·». Verfahrenstechnisch ist es in zweckmässigsten,, alko holischen Ammoniak zu verwenden; andere Ammoniaklösungen können Jedoch ebenfalls Verwendung finden.. ■ it liquid * ammonia or ait Amaoniaklöauiigen carried out nerd · ». Process technology, it is convenient to use in ,, alko holischen ammonia; However, other ammonia solutions can also be used.
Falls man von einem Bentophenonr*-Ausgangsmaterial der Formel IX auigeht, worin R* Wasserstoff bedeutet, muss man die erhaltene Verbindung nitrieren, um eine Verbindung zu erhalten, die der vorstehenden Formel I entspricht. Diese Nitrierung kann mit Salpetersäure durchgeführt werden. If a bentophenone * starting material of the formula IX is used, in which R * is hydrogen , the compound obtained must be nitrated in order to obtain a compound which corresponds to the formula I above. This nitration can be carried out with nitric acid.
Verbindungen, die in !-Stellung unsubstituiert sind, d.h. Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin Ri Wasserstoff ist, können methyliert werden, z.B. durch Bildung des Natriumderivates mit Natriumalkoholat, wie Natriummethoxyd in Toluol, und anschliessende Umsetzung des Natriumderivates mit Dimethylsulfat oder einem Methylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid.Compounds which are unsubstituted at the? -Position, that is, compounds of the above formula I wherein Ri is hydrogen can be methylated, for example by formation of the sodium derivative with sodium alkoxide such as sodium methoxide in toluene, and subsequent reaction of the sodium derivative with dimethyl sulfate or a methyl halide in an inert solvent such as a hydrocarbon or dimethylformamide.
Die basischen Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, p-ffolüolsulfosäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure -und dergleichen.The basic compounds of the formula I form acid addition salts with organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, p-ffoluene sulfonic acid, Citric acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, acetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid - and the like.
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ι η** υ ο / ζ.ι η ** υ ο / ζ.
Die Verfahrensprodukte weisen muskelrelaxierende und anticonvulsive Eigenschaften auf. Sie eignen sich zur Behandlung von Spannungszuständen,sowie zur Behandlung von Depressionszuständen, die von Spannungszuständen begleitet sind. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B, in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischungen mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. ·The products of the process have muscle relaxant and anticonvulsant properties. They are suitable for treatment of states of tension, as well as for the treatment of states of depression, which are accompanied by states of tension. The products of the process can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceuticals Preparations find use which they or their salts in mixtures with one for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material, such as water, gelatin, lactose, Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum, Contains polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical Preparations can be in solid form e.g. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form e.g. as Solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary materials, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or Buffer. You can also find other therapeutically valuable ones Contain substances. ·
Im folgenden Ausführungsbeispiel sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.In the following embodiment all temperatures are given in degrees Celsius.
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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
Eine Lösung von 21,5 g 2-Amino-2'-fluor-benzophenon in 500 ml Aether wird mit 20 ml einer 20 %igen (VoI/VoI) Lösung von Bromacetylbromid in Aether behandelt. Die Mischung wird geschüttelt, 5 Minuten stehen gelassen und hierauf mit 20 ml Wasser gewaschen. Dieser Vorgang wird fünfmal wiederholt» Die erhaltene Lösung wird gründlich fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen und hierauf auf 100 ml eingeengt« Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2-Bromacetamido-2l-fluor-benzophenon in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 117-118,5 erhalteA solution of 21.5 g of 2-amino-2'-fluoro-benzophenone in 500 ml of ether is treated with 20 ml of a 20% strength (volume / volume) solution of bromoacetyl bromide in ether. The mixture is shaken, left to stand for 5 minutes and then washed with 20 ml of water. This process is repeated five times "The resulting solution is washed thoroughly five times with 500 ml of water each time and then concentrated to 100 ml." The crystals are filtered off and recrystallized from methanol, 2-bromoacetamido-2 l -fluoro-benzophenone in the form of white Obtain needles of melting point 117-118.5
Eine Lösung von 23,7 S 2-Bromacetamidc~2i-fluor-benzophenon in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu etwa 500 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Man lässt über Nacht verdampfen und behandelt den Rückstand mit einem Liter Wasser» Man filtriert die Kristalle ab und erhitzt sie in 100 ml Toluol 30 Minuten zum Rückfluss. Die Mischung wird hierauf mit Aktivkohle entfärbt und über ein Filterhilfsmittel filtriert» Die Lösung wird auf 25 ml eingeengt, gekühlt, mit 20 ml Aether verdünnt und stehen gelassen. Das gebildete Produkt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert und liefert 5-(2-Fluor-phenyl)-3H-l,^benzodiazepine (IH)-on in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 18O-I8I0.A solution of 23.7 S 2-bromoacetamidec ~ 2 i -fluoro-benzophenone in 100 ml of tetrahydrofuran is added to about 500 ml of liquid ammonia. It is allowed to evaporate overnight and the residue is treated with one liter of water. The crystals are filtered off and refluxed in 100 ml of toluene for 30 minutes. The mixture is then decolorized with activated charcoal and filtered through a filter aid. The solution is concentrated to 25 ml, cooled, diluted with 20 ml of ether and left to stand. The product formed is recrystallized from acetone / hexane gives 5- (2-fluoro-phenyl) -3H-l, ^ benzodiazepine (IH) -one in the form of white needles melting at 18O I8I 0th
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wird in 50 ml konzentrierter SchWefelsäiire bei 0Q gel'östo Die ' erhaltene Mischling wird hierauf tropfenweise unter Rühren mit ; einer Lösung von 7Vl g Kaliumnitrat in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die* Mischung wird 2 1/2 Stunden* bei 0° gerührt und hierauf mit 300 g Eis verdünnt.DieΓ erhaltene Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und bei einer Temperatür von Ό gehalten. Die gebildete Suspension -wird gründlich sechsmal mit je 100 ml MethyTenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit ge- " sättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach !entfernung des Lösungsmittels' · erhält man ein braunes gummiartiges Produkt, das in einer 'kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen und durch eine geringe Menge Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert wircfo Das Alüminiumoxyd wird mit Methylenchlorid eluiert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristailisiert. Man erhält 7-Nitro-5-(2-fluor-phenylJ-3H-1^-benzodiazepin-SClH)-on in Form von weissen Nadeln, die bei 210-211° schmeizerLin 50 ml of concentrated SchWefelsäiire at 0 Q gel'östo The 'Mongrel obtained is then added dropwise with stirring; treated with a solution of 7Vl g of potassium nitrate in 20 ml of concentrated sulfuric acid. The * mixture is stirred for 2 1/2 hours * at 0 ° and then diluted with 300 g of ice. The solution obtained is made alkaline with concentrated ammonia and kept at a temperature of Ό. The suspension formed - is extracted thoroughly six times with 100 ml of methylene chloride each time. The organic layers are combined, washed with saturated salt solution, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. After removal of the solvent, a brown, gummy product is obtained which is taken up in a small amount of methylene chloride and replaced by a small amount of aluminum oxide ( Degree of activity I) is filtered effectively The aluminum oxide is eluted with methylene chloride, the solvent is removed and the residue is recrystallized from acetone / hexane to give 7-nitro-5- (2-fluoro-phenyl-3H-1 ^ -benzodiazepine-SClH) -one in the form of white needles that melt at 210-211 °
20,2 g 7-Nitro-5-(2-fluör-phenyi)-3H-I,4-benzodiazepin-' 2(lH)-on werden in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dem man 3,^9 g einer 50 ^Sigen Suspension von Natriumhydrid in einem Schweröl zugesetzt hat. Die Mischung wird 15 Minuten in der Kälte gerührt und sodann mit 11,2 g Methyljodid versetzt. Sodanlri rührt man weitere 20 Minuten, entfernt das Lösungsmittel unter'20.2 g of 7-nitro-5- (2-fluorophenyi) -3H-I, 4-benzodiazepine- ' 2 (lH) -one are dissolved in 60 ml of N, N-dimethylformamide, which one 3, ^ 9 g of a 50 ^ Sigen suspension of sodium hydride in one Heavy oil has added. The mixture is 15 minutes in the Stirred cold and then mixed with 11.2 g of methyl iodide. Sodanlri stirred for a further 20 minutes, the solvent removed under '
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vermindertem Drude lind erhält ein OeI, das man zwischen 1 Liter Wasser und 300 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Schicht wird fünfmal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischenSchichten werden vereinigt, zweimal mit je 100 ml Wasser, einmal mit 50 ml 3 η Salzsäure und dreimal mit 100 ml Wasser ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein OeI, das in Aether aufgenommen und durch eine geringe Menge Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert wird. Das Eluat wird eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/ Hexan kristallisiert» Man erhält. l-Methyl-7-nitro-5-(2-fluor-phenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on in Form von schwach-gelblichen Nadeln, die bei 166-167° schmelzen.With reduced pressure, an oil is obtained which is distributed between 1 liter of water and 300 ml of methylene chloride. The aqueous layer is extracted five times with 200 ml of methylene chloride each time, the organic layers are combined, washed twice with 100 ml of water each time, once with 50 ml of 3 η hydrochloric acid and three times with 100 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. After removing the solvent, an oil is obtained which is taken up in ether and filtered through a small amount of aluminum oxide (degree of activity I). The eluate is concentrated and the residue is crystallized from methylene chloride / hexane. l-Methyl-7-nitro-5- (2-fluoro-phenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (IH) -one in the form of pale yellowish needles that melt at 166-167 °.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werdenι The starting material can be prepared as follows ι
Eine Mischung von 176 g o-Fluorbenzoylchlorid und 64 g p-Chloranilin wird gerührt und auf I80 erhitzt, worauf bei dieser Temperatur 87 g Zinkchlorid eingeführt werden. Die Temperatur steigt auf 200-205°. Man hält diese Temperatur während kO Minuten und schreckt die goldig gefärbte Schmelze durch sorgfältigen Zusatz von 5OO ml 3 n Salzsäure ab. Die erhaltene Mischung wird 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die saure Lösung wird dekantiert und dieser Vorgang dreimal wiederholt, um die gesamte o-Fluorbenzoesäure zu entfernen. Der graue granulierte Rückstand wird in 300 ml 75 #iger (Vol/Vol) Schwefelsäure gelöst und zur vollständigen Hydrolyse k0 Minuten zum RückflussA mixture of 176 g of o-fluorobenzoyl chloride and 64 g of p-chloroaniline is stirred and heated to 180, whereupon 87 g of zinc chloride are introduced at this temperature. The temperature rises to 200-205 °. This temperature is maintained during kO minutes and deters the golden colored melt by the careful addition of 5OO ml of 3N hydrochloric acid from. The resulting mixture is refluxed for 5 minutes. The acidic solution is decanted and this process is repeated three times to remove all of the o-fluorobenzoic acid. The gray granulated residue is dissolved in 300 ml of 75% (vol / vol) sulfuric acid and refluxed for k0 minutes for complete hydrolysis
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erhitzt. Die heisse Lösung wird über 1 kg Eis gegossen und mit Wasser auf 2 Liter verdünnt. Das organische Material wird vier-heated. The hot solution is poured over 1 kg of ice and with Water diluted to 2 liters. The organic material is four-
mal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die:, vereinigtentimes extracted with 300 ml of methylene chloride each time. The United
von, Extrakte werden zur Entfernung von Spurenrp-Chloranilin zweimal mit je 500 ml 3 η Salzsäure, zur Entfernung von o-Fluorbenzoesäure dreimal mit je 500 ml 5 η Natronlauge und schliesslich zweimal mit je 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei man rohes 2-Amino-5-chlör-2I-fluor-benzophenön erhält, das aus Methanol umkristallisiert gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 94-95° liefert.From, extracts are washed twice with 500 ml of 3 η hydrochloric acid each time to remove traces of rp-chloroaniline, three times with 500 ml of 5 η sodium hydroxide solution each time to remove o-fluorobenzoic acid and finally twice with 200 ml of saturated salt solution each time. The combined methylene chloride extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed, crude 2-amino-5-chloro-2 I- fluorobenzophenone which, when recrystallized from methanol, gives yellow needles with a melting point of 94 ° -95 °.
50,Og 2-Amino-5-chior-2lkfluor-benzophenon in 300 ml Tetrahydrofuran werden bei Atmosphärendruck in Anwesenheit von 10 g Aktivkohle, 30,0 g Kaliumacetat und 2,5 ml einer 20 J6igen Palladiumchloridlösung (20 Gewichtsprozent Palladium) hydriert. Nach einer Initialperiode, die zwischen 10 Minuten und einer Stunde schwankt, tritt rasche Wasserstoffaufnähme ein, die nach der Aufnahme der theoretischen Menge völlig zum Stillstand kommt. Man filtriert den Katalysator über einem Filterhilfsmittel ab und entfernt das Lösungsmittel, worauf man einen gelben kristallisierten Rückstand erhält. Die Mischung, von rohem Keton und Kaliumacetat wird zwischen 300 ml Methylenchlorid und einem Liter Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen.50.0g of 2-amino-5-chloro-2 l of kfluorobenzophenone in 300 ml of tetrahydrofuran are hydrogenated at atmospheric pressure in the presence of 10 g of activated carbon, 30.0 g of potassium acetate and 2.5 ml of a 20% palladium chloride solution (20 percent by weight palladium) . After an initial period, which fluctuates between 10 minutes and an hour, rapid hydrogen uptake occurs, which comes to a complete standstill after the theoretical amount has been absorbed. The catalyst is filtered off over a filter aid and the solvent is removed, whereupon a yellow crystallized residue is obtained. The mixture of crude ketone and potassium acetate is distributed between 300 ml of methylene chloride and one liter of water. The layers are separated and the aqueous layer is washed three times with 50 ml of methylene chloride each time.
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Die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit Je 50 ml 3 π Natronlauge und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man entfernt das Lösungsmittel und erhält ein kristallisiertes Produkt, das aus Aethanol umkiristallisiert wird. Das erhaltene 2-Amino-2'-fluoro-benzophenon bildet gelbe Prismen, die bei 126-128° schmelzen.The organic layers are combined, washed twice with 50 ml each of 3 π sodium hydroxide solution and three times with 100 ml of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent is removed and a crystallized one is obtained Product which is recrystallized from ethanol. The obtained 2-amino-2'-fluoro-benzophenone forms yellow prisms, which melt at 126-128 °.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |