DE1238900B

DE1238900B - Process for the preparation of N-substituted maleic acid monoamides and their alkali salts

Info

Publication number: DE1238900B
Application number: DE1959M0041496
Authority: DE
Inventors: Everett M Schultz; John B Bicking; Virgil D Weibelhaus
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1959-05-13
Filing date: 1959-05-13
Publication date: 1967-04-20

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Maleinsäurernonoamiden und deren Alkalisalzen Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Maleinsäuremonoamide und deren Alkalisalze der allgemeinen Formel in der Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ist.Process for the preparation of N-substituted maleic acid monoamides and their alkali metal salts The invention relates to new N-substituted maleic acid monoamides and their alkali metal salts of the general formula in which Y is a hydrogen, chlorine or bromine atom.

R den Äthylenrest oder den Propylenrest, CH2 CH2 - Cli - bedeutet, deren Wasserstoffatome durch gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, Phenyl- oder Benzylreste, diese beiden letzten Reste können noch je ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxy- oder Alkylgruppe enthaltenen ersetzt sein können und Z ein Wasserstoffatom oder Alkalimetall ist.R denotes the ethylene radical or the propylene radical, CH2 CH2 - Cli -, their hydrogen atoms by straight or branched chain alkyl radicals with 1 to 10 Carbon atoms, cyclopentyl or cyclohexyl radicals, phenyl or benzyl radicals, these last two residues can each be a chlorine or a bromine atom or a low molecular weight alkoxy or alkyl group contained can be replaced and Z is a hydrogen atom or an alkali metal.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen gleichzeitig mehrere wertvolle Eigenschaften; sie verzögern besonders die Penicillinausscheidung durch die fierenkanälchen, wodurch der Penicillinspiegel des Blutes länger aufrechterhalten wird. Dadurch wird es ermöglicht, auch kleinere Penicillinmeneen bei gleichbleibendem Penicillinspiegel im Blut anzuwenden. Weiterhin wird es möglich, weniger häufig Penicillin zu verabreichen. The compounds of the invention have several valuable ones at the same time Properties; they particularly delay the excretion of penicillin through the ducts, thereby maintaining penicillin levels in the blood longer. This will it enables even smaller penicillin menues with the same penicillin level apply in the blood. It also becomes possible to administer penicillin less frequently.

Einige der Verbindungen der Erfindung erhöhen zusätzlich die Ausscheidung von Harnsäure aus dem Körper und sind somit zweckmäßige Mittel zur Behandlung von Gicht oder gichtartigen Gelenkentzündungen und zur Linderung der dadurch verursachten Schmerzen. Some of the compounds of the invention additionally increase excretion of uric acid from the body and are therefore useful means of treating Gout, or gouty joint inflammation, and to relieve the ones caused by it Pains.

Ferner verzögern einige der Verbindungen der Erfindung die Biosynthese des Cholesterins in homogenisierter Leber »in vitro«. Es wurde weiterhin gefunden, daß diese Verbindungen das Auftreten und die Heftigkeit arterienverkalkender Plättchen in der Thoraxaorta von mit Östrogen behandelten Küken verringert. In addition, some of the compounds of the invention retard biosynthesis of cholesterol in a homogenized liver "in vitro". It was further found that these compounds cause the appearance and severity of arterial calcifying platelets decreased in the thoracic aorta of estrogen-treated chicks.

Außerdem verringern die Verbindungen der Erfindung den Cholesterinspiegel im Plasma von Ratten, die mit größeren Mengen gesättigter Fette, wie Schmalz, gefüttert worden waren. Es ist bekannt, daß derartige Fette in diesen Tieren einen erhöhten Cholesterinspiegel im Blut bewirken. Die Verbindungen der Erfindung sind demnach ebenfalls zur Verringerung des Cholesterinspiegels im Blut des Menschen und somit zur Behandlung der Arterienverkalkung geeignet.In addition, the compounds of the invention lower cholesterol levels in the plasma of rats fed larger amounts of saturated fats, such as lard had been. It is known that such fats increased in these animals Cause cholesterol levels in the blood. The compounds of the invention are accordingly also to reduce the level of cholesterol in the human blood and thus suitable for the treatment of hardening of the arteries.

Obwohl die nach der Erfindung herstellbaren Maleinsäuremonoamide eine oder mehrere der vorstehend genannten Eigenschaften besitzen, sind die Verbindungen, die den Phenyläthylrest mit dem Amidstickstoff des Maleinsäuremonoamids verknüpft enthalten, und besonders diejenigen Phenyläthylmaleinsäuremonoamide deren Äthylenkette einen Phenyl-oder einen Benzylrest enthalten besonders wirksam. Although the maleic acid monoamides which can be prepared according to the invention have one or more of the properties mentioned above are the compounds which links the phenylethyl radical with the amide nitrogen of the maleic acid monoamide contain, and especially those phenylethyl maleic acid monoamides whose ethylene chain contain a phenyl or a benzyl radical particularly effectively.

Die N-substituierten Maleinsäuremonoamide und deren Alkalisalze erhält man nach der Erfindung dadurch, daß man eine Lösung eines Phenylalkylamins der allgemeinen Formel in der die Reste Y und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Lösung von Maleinsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur in bekannter Weise umsetzt und die freie Säure in die Alkalisalze in üblicher Weise überführt.The N-substituted maleic acid monoamides and their alkali metal salts are obtained according to the invention by adding a solution of a phenylalkylamine of the general formula in which the radicals Y and R have the meaning given above, is reacted in a known manner with a solution of maleic anhydride in an inert solvent at room temperature and the free acid is converted into the alkali metal salts in the customary manner.

Als Lösungsmittel dienen Äther sowohl für das Phenylalkylamin als auch für das Maleinsäureanhydrid. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel an Stelle des Äthers angewendet werden.Ethers are used as solvents both for the phenylalkylamine also for maleic anhydride. However, other solvents can also be used Place of the ether.

Einige der zur Herstellung der Maleinsäuremonoamide verwendeten Phenylalkylamine sind neue Verbindungen, die leicht nach dem einen oder anderen der dafür bekannten Verfahren hergestellt werden können. Some of the phenylalkylamines used to make the maleic acid monoamides are new compounds that are easily named after one or the other of the known for it Process can be produced.

Für diese Herstellung wird Schutz nicht begehrt.Protection is not sought for this production.

Nach einem derartigen Verfahren wird eine Carbonylverbindung nach der sogenannten »Leuckartschena Umsetzung in das gewünschte Phenylalkylamin umgewandelt. Bei dieser IJmsetzung wird die Carbonylverbindung, also ein Keton oder ein Aldehyd, mit Formamid und Ameisensäure vorzugsweise unter Rückfluß erhitzt, wodurch der Formamidabkömmling des Phenylalkylamins gebildet wird. Diese Verbindung wird nach der Hydrolyse mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, im allgemeinen entweder als Salz, das im Lösungsmittel unlöslich sein kann, oder durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit Alkali, wie Natriumhydroxyd, als freie Base gewonnen.According to such a method, a carbonyl compound is obtained according to the so-called »Leuckartschena conversion into the desired phenylalkylamine. In this reaction, the carbonyl compound, i.e. a ketone or an aldehyde, with formamide and formic acid, preferably refluxed, whereby the formamide derivative of the phenylalkylamine is formed. This compound is using after hydrolysis a mineral acid, such as hydrochloric acid, generally either as a salt that is present in the solvent may be insoluble, or by treating the reaction mixture with alkali, such as Sodium hydroxide, obtained as a free base.

Man kann auch das Phenylalkylamin durch katalytische Hydrierung des entsprechenden Nitrils mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei erhöhten Temperaturen und Drücken herstellen. You can also the phenylalkylamine by catalytic hydrogenation of corresponding nitrile with hydrogen in the presence of Raney nickel at increased Establish temperatures and pressures.

Ferner kann man das Nitril auch mit einer Grignardverbindung zum entsprechenden Ketimin umsetzen, das mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, zum Phenylalkylamin reduziert wird. Furthermore, the nitrile can also be used with a Grignard compound react corresponding ketimine, which with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst, such as platinum or palladium, is reduced to the phenylalkylamine.

Weiterhin kann das entsprechende Keton mit Hydroxylamin in das entsprechende Ketoxim übergeführt werden, das sodann mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel zum Amin katalytisch hydriert wird. Furthermore, the corresponding ketone can be converted into the corresponding with hydroxylamine Ketoxime are converted, which then with hydrogen in the presence of Raney nickel is catalytically hydrogenated to the amine.

Sowohl die nach der Erfindung herstellbaren Maleinsäuremonoamide als auch die zu deren Herstellung notwendigen Phenylalkylamine, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Äthylen- oder Propylenrest enthalten, werden in der Form ihrer razemischen Gemische erhalten, die nach bekannten Verfahren in die rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren getrennt werden können. Both the maleic acid monoamides which can be prepared according to the invention as well as the phenylalkylamines necessary for their production, which have an asymmetric Carbon atoms contained in the ethylene or propylene radical are in the form of their Racemic mixtures obtained by known methods in the right-handed and levorotatory isomers can be separated.

Aus denjenigen Maleinsäuremonoamiden als auch aus den entsprechenden Phenylalkylaminen, die im Äthylen- oder Propylenrest zwei asymmetrische Koh- lenstoffatome enthalten, entstehen die Diastereoisomeren. Dasjenige Diastereoisomere, das den höheren Schmelzpunkt hat, wird als a-Isomeres und dasjenige mit dem niedrigeren Schmelzpunkt als ,B-Isomeres bezeichnet. Naturgemäß entsteht das Isomere und das fl-Isomere ebenfalls als razemisches Gemisch, das nach bekannten Verfahren getrennt wird. From those maleic acid monoamides as well as from the corresponding ones Phenylalkylamines, which have two asymmetric carbon in the ethylene or propylene radical carbon atoms contain the diastereoisomers. That diastereoisomer which the has higher melting point is called a-isomer and the one with the lower Melting point referred to as, B-isomer. Naturally, the isomer and that arise fl-isomers also as a racemic mixture, which are separated according to known methods will.

Obgleich das Isomere oder das Isomere oder das rechtsdrehende oder linksdrehende Isomere eine größere Wirkung haben kann, können im allgemeinen für den einen oder den anderen genannten Verwendungszweck auch die Gemische dieser Razemate angewandt werden. Although the isomer or the isomer or the dextrorotatory or levorotatory isomers can have a greater effect, generally for the one or the other stated purpose also the mixtures of these racemates can be applied.

In den Beispielen wird die Herstellung der Maleinsäuremonoamide erläutert. The examples illustrate the preparation of maleic acid monoamides.

Beispiel 1 N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid(= Benzmalecen) a) Es werden 141,6 g (0,84 Mol) p-Chlorphenylaceton, das aus p-Chlorbenzaldehyd und Nitroäthan nach dem Verfahren von F. W. H o o ver und H. B. H a s s im Journal of Organic Chemistry, Bd. 12 (1947), S.501, hergestellt worden ist, mit 161 g (1,0 Mol) p - Chlorbenzylchlorid in Gegenwart von 36,8 g (0,92 Mol) granuliertem Natriumhydroxyd nach dem gleichen Verfahren alkyliert, wie es von E. M. Example 1 N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide (= Benzmalecene) a) There are 141.6 g (0.84 mol) of p-chlorophenylacetone, which is made from p-chlorobenzaldehyde and nitroethane according to the method of F. W. Hover and H. B. Has s in the Journal of Organic Chemistry, Vol. 12 (1947), p.501, with 161 g (1.0 Mol) p - chlorobenzyl chloride in the presence of 36.8 g (0.92 mol) of granulated sodium hydroxide alkylated by the same procedure as described by E.M.

Schultz, J. B. B i c ki n g, S. Mi ck e y und F. S. Cro s s ley im Journal of the American Society, Bd. 75, 1953, S. 1072, beschrieben ist. Der Siedepunkt des erhaltenen 3,4-Di-(p-chlorphenyl)-2-butanons beträgt 177"C bei 0,75 mm Quecksilbersäule. Die Verbindung wurde in einer Ausbeute von 6401o erhalten. Ein kleiner Anteil der Verbindung wird in das 2,4-Dinitrophenylhydrazon des 3,4-Di-(p-chlor phenyl)-2-butanons CH3 CH - zu- CH - C = 0 2,4-Dinitrophenylhydrazon H2C D < Cl F.=154 bis 155"C, nach dem Verfahren umgewandelt, das in dem Buch von Shriner und Fuson, Identification of Organic Compounds, 2. Ausgabe, S. 143, beschrieben ist.Schultz, JB B ic ki ng, S. Mi ck ey and FS Cro ss ley in the Journal of the American Society, Vol. 75, 1953, p. 1072. The boiling point of the 3,4-di- (p-chlorophenyl) -2-butanone obtained is 177 ° C. at 0.75 mm of mercury. The compound was obtained in a yield of 64010. 4-Dinitrophenylhydrazone of 3,4-Di- (p-chlorophenyl) -2-butanone CH3 CH - to - CH - C = 0 2,4-Dinitrophenylhydrazone H2C D <Cl F. = 154 to 155 "C, converted by the method described in the book by Shriner and Fuson, Identification of Organic Compounds, 2nd Edition, p. 143.

C22H18Cl2N404: Berechnet... C 55,82, H 3,83, Cm14,98; gefunden ... C 56,16, H 3,87, Cl 15,01. b) Das vorstehende Keton wurde in folgender Weise nach L e u c k art umgesetzt: 135 g 3,4-Di-(p-chlorphenyl)-2-butanon und 84 g Formamid wurden 14 Stunden bei 170"C unter Rückfluß gekocht. Von Zeit zu Zeit wird Ameisensäure, etwa 35 ml, in kleinen Anteilen zugesetzt, um die Dämpfe über dem Umsetzungsgemisch gegenüber Universalindikatorpapier bei einem pH-Wert von etwa 2 bis 4 zu halten. Man läßt das Umsetzungsgemisch abkühlen und extrahiert es mit Benzol. Die Benzolschicht wird abgetrennt, und das Benzol eingeengt. Der Rückstand wird mit 65 ml konzentrierter Salzsäure 8 Stunden gekocht, wodurch die zwei Diastereoisomeren des 3,4-Di-(p-chlorpheny1> 2-aminobutanhydrochlorids der Formel in einer Ausbeute von 70 0/, gebildet werden.C22H18Cl2N404: Calculated ... C 55.82, H 3.83, Cm 14.98; Found ... C 56.16, H 3.87, Cl 15.01. b) The above ketone was reacted in the following way according to Luck's art: 135 g of 3,4-di- (p-chlorophenyl) -2-butanone and 84 g of formamide were refluxed for 14 hours at 170 ° C. From time to time Over time, formic acid, about 35 ml, is added in small portions to keep the vapors above the reaction mixture against universal indicator paper at a pH of about 2 to 4. The reaction mixture is allowed to cool and extracted with benzene. The residue is boiled with 65 ml of concentrated hydrochloric acid for 8 hours, giving the two diastereoisomers of 3,4-di- (p-chlorophenyl> 2-aminobutane hydrochloride of the formula in a yield of 70%.

Die «- und p-Isomeren werden wie in den folgenden Stufen c) und d) getrennt. Das Isomere mit dem höheren Schmelzpunkt wird als Form und das mit dem niedrigeren Schmelzpunkt als p-Form bezeichnet. c) Das vorstehende Gemisch der zwei Diastereoisomeren wird in 300 ml Wasser 112 Stunde auf 80"C erwärmt. Noch im heißen Zustand wird die wäßrige Schicht durch Abgießen abgetrennt und verworfen. The «- and p-isomers are as in the following steps c) and d) separated. The isomer with the higher melting point is called the form and that with the lower melting point referred to as p-shape. c) The above mixture of the two Diastereoisomers are heated to 80 ° C. in 300 ml of water for 112 hours. While still hot State, the aqueous layer is separated off by pouring off and discarded.

Der verbleibende feste Rückstand wird wieder in 300 ml Wasser bis zum Sieden erhitzt und noch im heißen Zustand filtriert. Hierdurch wird ein fester Rückstand A und ein klares Filtrat B erhalten. Das Filtrat wird auf 20"C abgekühlt und sodann filtriert, wodurch ein fester Stoff und ein öliges wäßriges Filtrat D erhalten werden.The remaining solid residue is again up in 300 ml of water heated to the boil and still in the filtered hot state. Through this a solid residue A and a clear filtrate B are obtained. The filtrate will cooled to 20 "C and then filtered, leaving a solid and an oily aqueous filtrate D can be obtained.

Der feste Stoff C, der auf dem Filter verbleibt, wird mit Wasser gewaschen und das Waschwasser dem öligen wäßrigen Filtrat D zugegeben und für die Weiterverwendung in der Stufe d) aufgehoben. The solid substance C that remains on the filter is mixed with water washed and the wash water added to the oily aqueous filtrate D and for the Further use in stage d) canceled.

Die festen Stoffe A und C werden getrennt bei 55"C getrocknet und vereinigt. Die vereinigten festen StoffeA und C werden sodann aus 300 ml Wasser und 110 ms Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 29 g des os-Isomeren des 3,4-Di-(p-chlorphenyl)-2-aminobutanhydrochlorids erhalten werden, das bei 265°C zu verkohlen beginnt und keinen bestimmten Schmelzpunkt hat. d) Zu dem Gemisch des öligen wäßrigen Filtrates D und dem Waschwasser von C wird eine ausreichende Wassermenge gegeben, um das Öl zu lösen. Die wäßrige Lösung wird sodann mit Äther extrahiert, die ätherische Schicht abgetrennt und verworfen. Die verbleibende wäßrige Lösung wird mit 200/,im wäß- rigem Natriumhydroxyd basisch gemacht, wiederum mit Äther extrahiert und die wäßrige Schicht verworfen. Die verbleibende ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, mit 6 normaler äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und auf 5"C abgekühlt. Das ausgefallene und abfiltrierte Isomere des 3,4-Di-(p-chlorphenyl)-2-aminobutanhydrochlorids hat den F.= 184 bis 186° C und wird in einer Menge von 65 g gewonnen. e) 5 g (0,015 Mol) des vorstehend erhaltenen x-Isomeren des 3,4-Di-(p-chlorphenyl)-2-aminobutanhydrochlorids werden in 70 ml Wasser in einem Scheidetrichter aufgeschlämmt, dann wird überschüssige 20°/0ige wäßrige Natriumhydroxydlösung zugesetzt und die freie Base mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, auf 30 ml eingeengt und unter Rühren langsam zu einer Lösung von 1,47 g (0,015 Mol) Maleinsäureanhydrid in etwa 30 ml Äther gegeben. Es bildet sich allmählich ein weißer Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt wird. Das erhaltene Isomere des N-[1-Methyl-2, -di-(p-chlorphenyl)-propyl] -maleinsäuremonoamids der Formel hat den F.=209 bis 210"C (nicht korrigiert). Durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol wird der Schmelzpunkt nicht verändert.The solids A and C are dried separately at 55 "C and combined. The combined solids A and C are then recrystallized from 300 ml of water and 110 ms of isopropyl alcohol, whereby 29 g of the os isomer of 3,4-di- (p chlorophenyl) -2-aminobutane hydrochloride, which begins to char at 265 ° C. and has no specific melting point d) A sufficient amount of water is added to the mixture of the oily aqueous filtrate D and the washing water from C to dissolve the oil The aqueous solution is then extracted with ether, the ethereal layer separated and discarded. The remaining aqueous solution is made basic with 200% in aqueous sodium hydroxide, extracted again with ether and the aqueous layer discarded. The remaining ethereal solution is poured over Dried potassium carbonate, acidified with 6 normal ethanolic hydrochloric acid and cooled to 5 ° C. The isomer of 3,4-di- (p-chlorophenyl) -2-aminobutane hydrochloride which has precipitated and filtered off has a melting point of 184 to 186 ° C. and is obtained in an amount of 65 g. e) 5 g (0.015 mol) of the x-isomer of 3,4-di- (p-chlorophenyl) -2-aminobutane hydrochloride obtained above are suspended in 70 ml of water in a separating funnel, then excess 20% aqueous sodium hydroxide solution is added and the free base extracted with ether. The ethereal solution is dried over potassium carbonate, concentrated to 30 ml and slowly added with stirring to a solution of 1.47 g (0.015 mol) of maleic anhydride in about 30 ml of ether. A white precipitate gradually forms, which is separated off by filtration. The resulting isomer of N- [1-methyl-2, -di (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide of the formula has a F. = 209 to 210 "C (not corrected). Recrystallization from anhydrous ethanol does not change the melting point.

C20H19Cl2NQ: Berechnet ... C 61,25, H 4,88, Cl 18,08, N 3,57; gefunden ... C 61,47, H 4,94, Cl 17,78, N 3,54. f) 8,25 g (0,025 Mol) des p-Isomeren des 3,4-Di-(p-chlorphenyl)-2-aminobutanhydrochlorids wurden in Wasser gelöst; die Lösung wird mit 200/»im wäßrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung der Base wird über Kaliumcarbonat getrocknet und auf etwa 30 ml eingeengt. Diese ätherische Lösung wird dann unter Rühren langsam zu einer Lösung von 2,45 g (0,025 Mol) Maleinsäureanhydrid in 50 ml Äther gegeben. Der sich bildende weiße Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft bei 65"C getrocknet. Das erhaltenep-Isomere hat den F. =161 bis 1620 C. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol hat das Isomere des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamids den F.=161,5 bis 162,5"C (unkorrigiert). Es wurde eine Ausbeute von 5,1 g erhalten.C20H19Cl2NQ: Calculated ... C 61.25, H 4.88, Cl 18.08, N 3.57; found ... C 61.47, H 4.94, Cl 17.78, N 3.54. f) 8.25 g (0.025 mol) of the p-isomer of 3,4-di- (p-chlorophenyl) -2-aminobutane hydrochloride was dissolved in water; the solution is made basic with 200% aqueous sodium hydroxide and then extracted with ether. The ethereal solution of the base is dried over potassium carbonate and heated to about 30 ml concentrated. This ethereal solution then slowly becomes one with stirring Added a solution of 2.45 g (0.025 mol) of maleic anhydride in 50 ml of ether. Which The white precipitate which forms is separated off by filtration and exposed to air 65 "C. The p-isomer obtained has the F. = 161 to 1620 C. After recrystallization from isopropyl alcohol has the isomer of N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide the m.p. = 161.5 to 162.5 "C (uncorrected). A yield of 5.1 g was obtained.

C0H19Cl2NO2: Berechnet ... C 61,25, H 4,88, Cm18,08, N 3,57; gefunden ... C 61,26, H 4,90, Cl 17,89, N 3,55.C0H19Cl2NO2: Calculated ... C 61.25, H 4.88, Cm 18.08, N 3.57; found ... C 61.26, H 4.90, Cl 17.89, N 3.55.

Beispiel 2 N- [1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid a) Es werden 13,6 g (0,1 Mol) Natriumacetattrihydrat und 13,8 g (0,2 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 36 ml Wasser gelöst und das nach der Stufe a) des Beispiels 1 hergestellte 3,SDi-(p-chlorphenyl)-2-butanon in einer Menge von 29,3 g (0,1 Mol) in 200ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gekocht und der Alkohol durch Destillation entfernt. Beim Abkühlen des Gemisches und bei der Zugabe von 200 ml Wasser bildet sich ein harzartiger Niederschlag. Das Wasser wird abgegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird entfernt und zum Lösen des harzartigen Niederschlages verwendet. Die ätherische Schicht wird sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, wodurch 26 g 3,4-Di-(p-Chlorphenyl)-2-butanonketoxim, entsprechend 84% Ausbeute, mit dem F.=94 bis 96"C erhalten werden. b) 50 g (0,162 Mol) des vorstehenden Ketoxims werden zu 150 ml wasserfreiem Äthanol in ein Schütteldruckgefäß gegeben, das mit rostfreiem Stahl ausgekleidet ist. Es werden 10 g Raney-Nickel zugesetzt, und das Ketoxim wird unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 5,6 kg/cm2 bei 800 C 1/2 Stunde hydriert. Example 2 N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide a) There are 13.6 g (0.1 mol) of sodium acetate trihydrate and 13.8 g (0.2 mol) of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 36 ml of water and the 3, SDi- (p-chlorophenyl) -2-butanone prepared according to step a) of Example 1 in an amount of 29.3 g (0.1 mol) added in 200ml of methanol. The mixture will Boiled for 2 hours and the alcohol removed by distillation. When the Mixture and when 200 ml of water are added, a resinous precipitate forms. The water is poured off and extracted with ether. The ethereal layer will removed and used to dissolve the resinous precipitate. The essential The layer is then washed with water, dried over sodium sulfate and the Ether evaporated. The residue is recrystallized from hexane, whereby 26 g of 3,4-di- (p-chlorophenyl) -2-butanone ketoxime, corresponding to 84% yield, with which F. = 94 to 96 "C are obtained. b) 50 g (0.162 Mol) of the above ketoxime are added to 150 ml of anhydrous ethanol in a shaking pressure vessel given, which is lined with stainless steel. There are 10 g of Raney nickel is added and the ketoxime is added under an initial hydrogen pressure of 5.6 kg / cm2 hydrogenated at 800 C for 1/2 hour.

Nach dem Entfernen des Alkohols und Katalysators aus der abgekühlten Lösung verbleiben 48 g Rückstand, der aus den zwei Diastereoisomeren des 3,4-Di-(p-chlorphenyl)-2-aminobutans besteht. c) 48 g (0,163 Mol) des rohen Gemisches der zwei Diastereoisomeren werden in 100 ml Äther gelöst; diese Lösung wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von 15,95 g (0,163 Mol) Maleinsäureanhydrid in 150 ml Äther gegeben. Der sich bildende weiße Niederschlag wird abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 43 g, das sind 670/o der Theorie, der zwei Diastereoisomeren des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamids. d) Dem Gemisch der vorstehend erhaltenen Diastereoisomeren werden 6 ml Isopropylalkohol je 1 g zugesetzt; das Gemisch wird 1,5 Stunden gekocht.After removing the alcohol and catalyst from the cooled 48 g of residue remain in the solution, consisting of the two diastereoisomers of 3,4-di- (p-chlorophenyl) -2-aminobutane consists. c) 48 g (0.163 moles) of the crude mixture of the two diastereoisomers become dissolved in 100 ml of ether; this solution slowly becomes a solution of 15.95 g (0.163 mol) of maleic anhydride were added to 150 ml of ether. The forming white precipitate is filtered off. The yield is 43 g, that is 670 / o Theory of the two diastereoisomers of N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide. d) 6 ml of isopropyl alcohol are added to the mixture of the diastereoisomers obtained above 1 g added each time; the mixture is boiled for 1.5 hours.

Durch Abrutschen des siedend heißen Gemisches werden 34 g, das sind 53 0/, der Theorie, ungelöstes x-Isomeres des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamids mit dem F.=209 bis 210°C (unkorrigiert) erhalten. e) Das in der Stufe d) erhaltene Isopropylalkoholfiltrat wird nochmals zum Sieden erhitzt, um möglicherweise beim Stehen ausgefallenes ß-Isomeres zu lösen. Man läßt die klare Lösung langsam auf 5°C abkühlen. Durch Abfiltrieren des Niederschlages werden 7,34 g, das sind 110/, der Theorie, ,B-Isomeres des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamids mit dem F.= 160 bis 1610C (unkorrigiert) erhalten.By sliding off the boiling hot mixture, 34 g, that is 53 0 /, the theory, unsolved x-isomer of N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide with the F. = 209 to 210 ° C (uncorrected). e) That obtained in step d) Isopropyl alcohol filtrate is heated again to the boil, possibly in order to Are there to solve precipitated ß-isomer. The clear solution is allowed to slowly dissolve Cool down to 5 ° C. By filtering off the precipitate, 7.34 g, that is 110 /, of theory,, B-isomer of N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide with the F. = 160 to 1610C (uncorrected).

Beispiel 3 N-[1-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamid a) Es werden 45 g (0,27 Mol) p-Chlorphenylaceton, das nach dem Beispiel 1 hergestellt worden ist, mit 44 g (0,3 Mol) Benzylchlorid nach der Stufe a) des Beispiels 1 alkyliert. Dadurch werden 47,6 g 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-butanon mit dem F.=77 bis 80°C erhalten; aus Isopropylalkohol umkristallisiert, F. =80 bis 81-C. Example 3 N- [1-Methyl-2- (p-chlorophenyl) -3-phenylpropyl] maleic acid monoamide a) There are 45 g (0.27 mol) of p-chlorophenylacetone, which is prepared according to Example 1 has been, with 44 g (0.3 mol) of benzyl chloride after step a) of Example 1 alkylated. This gives 47.6 g of 3- (p-chlorophenyl) -4-phenyl-2-butanone with a melting point of 77 to 80 ° C obtain; recrystallized from isopropyl alcohol, m.p. = 80 to 81-C.

Cl6H15ClO: Berechnet ... C 74,28, H 5,75; gefunden ... C 74,02, H 5,75. b) 80 g des vorstehend erhaltenen Ketons werden nach der in der Stufe b) des Beispiels 1 beschriebenen Weise nach L e u c k a r t zu einem Gemisch des x- und Älsomeren des 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl 2-aminobutanhydrochlorids umgesetzt. c) Das vorstehend erhaltene Gemisch der Diastereoisomeren wird unter Rühren in 250 ml Wasser eingebracht. Dadurch erhält man ein Gemisch, das aus einer klaren überstehenden Flüssigkeit und einem Niederschlag aus purpurfarbenem Öl besteht. Dieses Gemisch wird mit Äther extrahiert, da das purpurfarbene Öl als Hydrochlorid des x- und S-Isomeren des 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-aminobutans ätherlöslich ist. Hierdurch erhält man eine ätherische Lösung des Aminhydrochlorids A und eine saure wäßrige Schicht. Diese wäßrige Schicht wird verworfen und die ätherische Lösung A 30mal mit je 250 ml Wasser extrahiert. Jeder einzelne Wasserextrakt B wird sofort nach dem Ausschütteln mit wäßriger 20%iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und dann einzeln zweimal mit je 250 ml Äther C extrahiert. Die zwei ätherischen Extrakte C werden gereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet und dann durch Zugabe alkoholischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach 16stündigem Abkühlen fällt ein fester Niederschlag D aus, der abfiltriert wird. Dadurch werden 7 g der Verbindung D mit dem F. = 234 bis 2410 C erhalten. Das Filtrat E wird für die Stufe d) aufgehoben, da es das Isomere enthält. Nach dem Umkristallisieren der Verbindung D aus Wasser erhält man 4,8 g des X-lsomeren des 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-aminobutanhydrochlorids, das sich langsam bei 240 bis 250 C zersetzt.Cl6H15ClO: Calculated ... C 74.28, H 5.75; found ... C 74.02, H 5.75. b) 80 g of the ketone obtained above are after in step b) des Example 1 described way according to L e u c k a r t to a mixture of the x and Isomers of 3- (p-chlorophenyl) -4-phenyl 2-aminobutane hydrochloride reacted. c) The mixture of diastereoisomers obtained above is converted into 250 with stirring ml of water introduced. This gives a mixture that consists of a clear protruding Liquid and a precipitate of purple oil. This mixture is extracted with ether, since the purple oil is the hydrochloride of the x and S isomers des 3- (p-chlorophenyl) -4-phenyl-2-aminobutane is soluble in ether. This gets an ethereal solution of the amine hydrochloride A and an acidic aqueous layer. This aqueous layer is discarded and the ethereal solution A 30 times with 250 ml of water extracted. Every single water extract B is immediately after shaking out neutralized with aqueous 20% sodium hydroxide solution and then individually twice extracted with 250 ml of ether C each. The two essential extracts C are purified and dried over potassium carbonate and then by adding alcoholic hydrochloric acid acidified. After cooling for 16 hours, a solid precipitate D separates out and is filtered off will. This gives 7 g of compound D with F. = 234 to 2410 C. The filtrate E is saved for stage d), since it contains the isomer. To Recrystallization of the compound D from water gives 4.8 g of the X isomer of 3- (p-chlorophenyl) -4-phenyl-2-aminobutane hydrochloride, which slowly increases at 240 decomposes up to 250 C.

Cl6Hl8ClN HCl: Berechnet ... C 64,87, H 6,46, N 4,73; gefunden ... C65,20, H6,50, N4,71. d) Das nach der Stufe c) erhaltene ätherische Filtrat E wird zur Trockne eingeengt, wodurch 51,7 g einer Verbindung F mit dem F. =188 bis 195° C erhalten werden. Die Verbindung F wird aus einem Gemisch aus 150 ml Benzol und 125 ml Hexan umkristallisiert, wodurch 39 g einer Verbindung G mit dem F.=194 bis 196°C erhalten werden. Das Umkristallisieren der Verbindung G aus einem Gemisch aus 138 ml Benzol und 98 ml Hexan ergibt 20,1 g einer Verbindung H, die das Isomere des 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-aminobutanhydrochlorids mit dem F.=195 bis 197C° ist. 1 g dieser Verbindung wird mehrmals aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert, dann beträgt der F.=196 bis 198°C.Cl6Hl8ClN · HCl: Calculated ... C 64.87, H 6.46, N 4.73; found ... C65.20, H6.50, N4.71. d) The ethereal filtrate E obtained after step c) is concentrated to dryness, whereby 51.7 g of a compound F with the F. = 188 to 195 ° C received will. The compound F is made from a mixture of 150 ml of benzene and 125 ml of hexane recrystallized, whereby 39 g of a compound G with the F. = 194 bis 196 ° C can be obtained. Recrystallization of compound G from a mixture from 138 ml of benzene and 98 ml of hexane gives 20.1 g of a compound H, which is the isomer of 3- (p-chlorophenyl) -4-phenyl-2-aminobutane hydrochloride with a m.p. = 195 to 197C ° is. 1 g of this compound is repeatedly made from a mixture of benzene and hexane recrystallized, the m.p. is 196 to 198 ° C.

C16H18ClN # HCl: Berechnet ... C 64,87, H 6,46, N 4,73; gefunden ... C 64,63, H 6,46, N 4,70. e) 4,1 g (0,0138 Mol) α-Isomeres des 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-aminobutanhydrochlorids, das nach der Stufe c) erhalten wurde, werden in Wasser gelöst; die Lösung wird durch Zugabe von wäßrigem 20°/Oigem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die Base wird mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt über Kaliumcarbonat getrocknet, auf etwa 30 ml eingeengt und die Lösung dann langsam unter Rühren einer Lösung von Maleinsäureanhydrid in etwa 30 ml Äther zugegeben. Das x-Isomere des N-[1-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamids wird durch Abfiltrieren abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Hierdurch werden 3,5 g des α-Isomeren mit dem F.=187 bis 188°C erhalten.C16H18ClN # HCl: Calculated ... C 64.87, H 6.46, N 4.73; found ... C 64.63, H 6.46, N 4.70. e) 4.1 g (0.0138 mol) α-isomer of 3- (p-chlorophenyl) -4-phenyl-2-aminobutane hydrochloride, that was obtained after step c) are dissolved in water; the solution is through Addition of 20% aqueous sodium hydroxide made basic. The base is with Ether extracted, the essential extract dried over potassium carbonate, to about Concentrated to 30 ml and then slowly stir the solution with a solution of maleic anhydride added in about 30 ml of ether. The x-isomer of N- [1-methyl-2- (p-chlorophenyl) -3-phenylpropyl] maleic acid monoamide is separated off by filtration and recrystallized from isopropyl alcohol. Through this 3.5 g of the α-isomer with a melting point of 187 to 188 ° C. are obtained.

C20H20ClNO3: Berechnet ... C 67,13, H 5,63, Cl 9,91, N 3,92; gefunden ... C 67,50, H 5,72, Cl 9,93, N 3,90. f) 10 g (0,034 Mol) ß-Isomeres des 3(-p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-aminobutanhydrochlorids, das nach Stufe d) erhalten wurde, werden in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von wäßrigem 20%igem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die Base wird mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und auf etwa 30 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird dann einer Lösung von 3,32 g (0,034 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther zugesetzt. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 7,3 g des ß-Isomeren des N-[1-Methyl 2 -(p-chlorphenyl) - 3 - phenylpropyl]-maleinsäuremonoamids mit dem F.=158 bis 160°C erhalten werden.C20H20ClNO3: Calculated ... C 67.13, H 5.63, Cl 9.91, N 3.92; found ... C 67.50, H 5.72, Cl 9.93, N 3.90. f) 10 g (0.034 mol) ß-isomer of 3 (-p-chlorophenyl) -4-phenyl-2-aminobutane hydrochloride, that was obtained after step d) are dissolved in water and the solution by adding Made basic by aqueous 20% sodium hydroxide. The base is extracted with ether, the essential extract dried over potassium carbonate and concentrated to about 30 ml. The concentrated solution then becomes a solution of 3.32 g (0.034 moles) of maleic anhydride added in 30 ml of ether. The precipitate is made from a mixture of methanol and Recrystallized water, whereby 7.3 g of the ß-isomer of N- [1-methyl 2 - (p-chlorophenyl) - 3 - phenylpropyl] maleic acid monoamids with a melting point of 158 to 160 ° C can be obtained.

C20H20ClNo3: Berechnet ... C 67,13, H 5,63, N 3,92; gefunden ... C 67,11, H 5,78, N 3,90.C20H20ClNo3: Calculated ... C 67.13, H 5.63, N 3.92; found ... C 67.11, H 5.78, N 3.90.

Beispiel 4 N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamid a) Nach dem gleichen Verfahren wie in der Stufe a) des Beispiels 1 werden äquimolare Mengen des 1-Phenyl-2-propanons mit p-Chlorbenzylchlorid in Gegenwart von Natriumhydroxyd umgesetzt. Man erhält 4-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-butanon mit dem Kp.0.2 = 148 bis 151 C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hat es den F. = 78 bis 790 C. Die Ausbeute beträgt etwa 440/0 der Theorie. Example 4 N- [1-Methyl-3- (p-chlorophenyl) -2-phenylpropyl] maleic acid monoamide a) Using the same procedure as in step a) of Example 1 are equimolar Amounts of 1-phenyl-2-propanone with p-chlorobenzyl chloride in the presence of sodium hydroxide implemented. 4- (p-Chlorophenyl) -3-phenyl-2-butanone is obtained with a boiling point of 0.2 = 148 up to 151 C. After recrystallization from ethanol it has the F. = 78 to 790 C. The yield is about 440/0 of theory.

C18H15ClO: Berechnet ... C 74,28, H 5,84; gefunden ... C 74,42, H 5,83. b) Es werden 113 g (0,435 Mol) 4-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-butanon nach der Stufe b) des Beispiels 1 nach L e u c k a r t umgesetzt. Das Umsetzungsgemisch, das durch die Hydrolyse der Formamidverbindung erhalten wird, wird in Wasser gegeben, und der sich nicht lösende feste Stoff 7 wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt; diese Lösung B enthält das ß-Isomere, das in der Stufe c) weiterverarbeitet wird. Der feste Stoffs wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch das α-Isomere des 4-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-aminobutanhydrochlorids mit dem F.=290 bis 292 C erhalten wird.C18H15ClO: Calculated ... C 74.28, H 5.84; found ... C 74.42, H 5.83. b) There are 113 g (0.435 mol) of 4- (p-chlorophenyl) -3-phenyl-2-butanone implemented after stage b) of Example 1 according to L e u c k a r t. The implementation mix, obtained by hydrolysis of the formamide compound is added to water, and the non-dissolving solid 7 is filtered off, washed with water and air dried. The filtrate and wash waters are combined; these Solution B contains the ß-isomer, which is processed further in stage c). Of the Solid is recrystallized from water, producing the α-isomer of 4- (p-chlorophenyl) -3-phenyl-2-aminobutane hydrochloride with which F. = 290 to 292 C is obtained.

C16H18ClN HCI: Berechnet . . C 64,87, H 6,46, Cl 23,94, N 4,73; gefunden ... C 64,93, H 6,56, Cl 23,94, N 4,70. c) Die Lösung B der vorstehenden Stufe b) wird mit Äther extrahiert und durch Zugabe von wäßrigem 20%igem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die Base wird mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dadurch wird das Isomere des 4-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-aminobutanhydrochlorids mit dem F.=179 bis 180°C gewonnen.C16H18ClN HCI: calculated. . C 64.87, H 6.46, Cl 23.94, N 4.73; found ... C 64.93, H 6.56, Cl 23.94, N 4.70. c) Solution B of step b) above is extracted with ether and by adding aqueous 20% sodium hydroxide made basic. The base is extracted with ether, the essential extract over Potassium carbonate dried and acidified with alcoholic hydrochloric acid. The precipitate is filtered off and recrystallized from isopropyl alcohol. Through this the isomer of 4- (p-chlorophenyl) -3-phenyl-2-aminobutane hydrochloride with the F. = 179 to 180 ° C obtained.

Cl6Hl8ClN ltCl: Berechnet ... C 64,87, H 6,46, Cl 23,94, N 4,73; gefunden ... C 64,91, H 6,56, Cl 24,11, N 4,76. d) 8,4 g (0,028 Mol) x-Isomeres des 4-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-aminobutanhydrochlorids, das nach vorstehender Stufe b) erhalten wurde, werden nach dem Verfahren der Stufe e) des Beispiels 1 in die ätherische Lösung (30 ml) der Base umgewandelt.Cl6H18ClN ltCl: Calculated ... C 64.87, H 6.46, Cl 23.94, N 4.73; found ... C 64.91, H 6.56, Cl 24.11, N 4.76. d) 8.4 g (0.028 mol) of the x-isomer of 4- (p-chlorophenyl) -3-phenyl-2-aminobutane hydrochloride, which was obtained after step b) above, are according to the process of step e) of Example 1 converted into the ethereal solution (30 ml) of the base.

Diese Lösung wird dann zu einer Lösung von (0,032 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben, wodurch 6,5 g Isomere des N-[1-Methyl-3 -(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-maleinsäuremono amids erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den F.=175 bis 176°C hat.This solution then becomes a solution of (0.032 moles) maleic anhydride given in 30 ml of ether, whereby 6.5 g of isomers of N- [1-methyl-3 - (p-chlorophenyl) -2-phenylpropyl] maleic acid mono amides are obtained, which after recrystallization from ethanol the F. = 175 to 176 ° C.

C20H20ClNO3: Berechnet . . C 67,13, H 5,64, Cl 9,91, N 3,92; gefunden ... C 67,18, H 5,66, Cl 10,13, N 3,90. e) Es werden 50 g (0,14 Mol) des erhaltenen x-Isomeren des N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamids zu 45,26 g (0,14 Mol) Chinin in 325 ml siedendem Aceton gegeben. Man läßt die Lösung auf 5Q C abkühlen und filtriert das ausgefallene Chininsalz ab. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton werden 10 g des Chininsalzes des α-Isomeren des N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamids mit dem F.=127 bis 130°C erhalten. Ein weiteres Umkristallisieren verändert den Schmelzpunkt nicht. Durch Zugabe von wäßrigen 2%igem Natriumhydroxyd wird das Salz zersetzt, das wäßrige Gemisch mit Äther extrahiert und dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, wodurch das rechtsdrehende Isomere des N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamids mit dem F.---170 bis 171°C und [Ä]205 #41,33 (1°/o in Äthanol) erhalten wird.C20H20ClNO3: calculated. . C 67.13, H 5.64, Cl 9.91, N 3.92; found ... C 67.18, H 5.66, Cl 10.13, N 3.90. e) 50 g (0.14 mol) of the obtained x-isomers of N- [1-methyl-3- (p-chlorophenyl) -2-phenylpropyl] maleic acid monoamide added to 45.26 g (0.14 mol) of quinine in 325 ml of boiling acetone. The solution is left cool to 5 ° C and filter off the precipitated quinine salt. By repeating Recrystallization from acetone 10 g of the quinine salt of the α-isomer of N- [1-Methyl-3- (p-chlorophenyl) -2-phenylpropyl] -maleic acid monoamides with the F. = 127 up to 130 ° C. Further recrystallization does not change the melting point. By adding aqueous 2% sodium hydroxide, the salt is decomposed, the aqueous one Mixture extracted with ether and then acidified with hydrochloric acid. Of the Precipitate is filtered off and recrystallized from benzene, whereby the dextrorotatory Isomers of N- [1-methyl-3- (p-chlorophenyl) -2-phenylpropyl] maleic acid monoamide with the F. --- 170 to 171 ° C and [Ä] 205 # 41.33 (1% in ethanol) is obtained.

C20H20ClNO3: Berechnet ... C 67,13, H 5,64, N 3,92; gefunden ... C 67,44, H 5,79, N 3,92. f) 10 g (0,034 Mol) fl-Isomeres des 4-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-aminobutanhydrochlorids, das nach Stufe c) erhalten wurde, werden in eine ätherische Lösung (30 mi) der Base nach dem Verfahren der Stufe e) des Beispiels 1 übergeführt. Diese Lösung wird dann zu einer Lösung von 3,32 g (0,034 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben, wodurch 8,6 g ß-Isomeres des N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamids erhalten wurden.C20H20ClNO3: Calculated ... C 67.13, H 5.64, N 3.92; found ... C 67.44, H 5.79, N 3.92. f) 10 g (0.034 mol) of fl isomer of 4- (p-chlorophenyl) -3-phenyl-2-aminobutane hydrochloride, which was obtained after step c) are in an ethereal solution (30 ml) of the base converted by the process of step e) of Example 1. This solution then becomes added to a solution of 3.32 g (0.034 mol) of maleic anhydride in 30 ml of ether, whereby 8.6 g of β-isomer of N- [1-methyl-3- (p-chlorophenyl) -2-phenylpropyl] maleic acid monoamide were obtained.

Die Verbindung zeigt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol den F.=150 bis 151°C.The compound shows after recrystallization from isopropyl alcohol the F. = 150 to 151 ° C.

C20H21ClNO3: Berechnet ... C 67,13, H 5,64, Cl 9,91, N 3,92; gefunden . . C 67,30, H 5,68, Cl 10,08, N3,92.C20H21ClNO3: Calculated ... C 67.13, H 5.64, Cl 9.91, N 3.92; found . . C 67.30, H 5.68, Cl 10.08, N 3.92.

Beispiel 5 N-[1-Methyl-2,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid a) Es werden 135 g (0,6 Mol) 3,4-Di-(phenyl)-2-butanon nach der Stufe b) des Beispiels 1 nach L e u c k a r t in das 3,4-Di-(phenyl)-2-aminobutanhydrochlorid umgewandelt. Das salzsaure Salz wird nach der Stufe e) des Beispiels 1 in die freie Base übergeführt, wodurch 87 g der Base mit dem Kp.0,5 120 bis 122°C erhalten werden. b) 137 g 3,4-Di-(phenyl)-2-aminobutan, das nach der Stufe a) erhalten wurde, werden in 200 ml Wasser aufgeschlämmt; es wird so lange langsam bei 15°C konzentrierte wäßrige Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis sich ein bleibender Niederschlag bildet. Example 5 N- [1-Methyl-2,3-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide a) There are 135 g (0.6 mol) of 3,4-di- (phenyl) -2-butanone after step b) of the example 1 converted into 3,4-di- (phenyl) -2-aminobutane hydrochloride according to L e u c k a r t. The hydrochloric acid salt is converted into the free base after step e) of Example 1, whereby 87 g of the base with a boiling point of 0.5 120 to 122 ° C are obtained. b) 137 g of 3,4-di- (phenyl) -2-aminobutane, obtained after step a) are slurried in 200 ml of water; it concentrated aqueous hydrochloric acid is added slowly at 15 ° C until until a permanent precipitate forms.

Das Gemisch wird auf 80°C erhitzt, um den Niederschlag zu lösen und dann langsam auf 20°C abgekühlt.The mixture is heated to 80 ° C to dissolve the precipitate and then slowly cooled to 20 ° C.

Der Niederschlag A wird abfiltriert, wodurch 51 g des α-Isomeren, F.=210 bis 228°C, erhalten werden.The precipitate A is filtered off, whereby 51 g of the α-isomer, M.p. = 210 to 228 ° C.

Das Filtrat B wird in der Stufe d) auf das Isomere aufgearbeitet. Das α-Isomere wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch 32g α-Isomeres des 3,4-Di-(phenyl)-2-aminobutanhydrochlorids mit dem F. = 247 bis 248°C erhalten werden.The filtrate B is worked up to the isomer in stage d). The α-isomer is recrystallized from water, giving 32g of the α-isomer of 3,4-di (phenyl) -2-aminobutane hydrochloride with a melting point of 247 to 248 ° C will.

C16H19N # HCl: Berechnet ... Cl 13,55, N 5,35; gefunden .. Cl 13,56, N 5,33. c) 7,84 g (0,03 Mol) Isomere des 3,4-Di-(phenyl)-2-aminobutanhydrochlorids werden in eine ätherische Lösung (30 ml) nach der Stufe b) des Beispiels 1 umgewandelt. Diese Lösung wird dann langsam zu einer Lösung von 3,6 g (0,037 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol und Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 7,3 g s-Isomeres des N-[1-Methyl-2,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamids mit dem F. 181 bis 182 0C erhalten werden.C16H19N # HCl: Calculated ... Cl 13.55, N 5.35; found .. Cl 13.56, N 5.33. c) 7.84 g (0.03 mol) isomers of 3,4-di (phenyl) -2-aminobutane hydrochloride are converted into an ethereal solution (30 ml) after step b) of Example 1. This solution then slowly becomes a solution of 3.6 g (0.037 mole) maleic anhydride given in 30 ml of ether. The precipitate is filtered off and made up of ethanol and isopropyl alcohol recrystallized, whereby 7.3 g of s-isomer of N- [1-methyl-2,3-di- (phenyl) -propyl] -maleic acid monoamide with the F. 181 to 182 0C can be obtained.

C20H21NO3: Berechnet ... C 74,27, H 6,55, N 4,33; gefunden ... C 74,21, H 6,57, N 4,32. d) Das in der Stufe b) erhaltene Filtrat B wird auf 200 C abgekühlt; es werden etwa 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis sich ein bleibender Niederschlag bildet. Das Gemisch wird auf 80°C erhitzt, um den Niederschlag zu lösen. Man läßt das Gemisch dann langsam auf 20°C abkühlen. Die in einer Menge von 68 g ausfallende Verbindung C wird abfiltriert und das Filtrat D auf 5°C abgekühlt. Es scheiden sich weitere 33 g einer Verbindung E ab, die abfiltriert wird. Das Filtrat F wird verworfen.C20H21NO3: Calculated ... C 74.27, H 6.55, N 4.33; found ... C 74.21, H 6.57, N 4.32. d) The filtrate B obtained in stage b) is cooled to 200 ° C .; add about 20 ml of concentrated hydrochloric acid until a permanent precipitate forms. The mixture is heated to 80 ° C to remove the precipitate to solve. The mixture is then allowed to cool slowly to 20 ° C. Those in a crowd 68 g of precipitated compound C are filtered off and the filtrate D is cooled to 5 ° C. A further 33 g of a compound E are deposited, which filtered off will. The filtrate F is discarded.

Die Verbindungen C und E werden vereinigt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 71 g ß-Isomeres des 3,4-Di-(phenyl)-2-aminobutanhydrochlorids erhalten werden. Aus 4g davon werden nach viermaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol 1,6 g ß-Isomeres des 3,4-Di-(phenyl)-2-aminobutanhydrochlorids mit dem F.=161 bis 162°C erhalten.Compounds C and E are combined and made from isopropyl alcohol recrystallized, whereby 71 g of ß-isomer of 3,4-di- (phenyl) -2-aminobutane hydrochloride can be obtained. After four recrystallization from isopropyl alcohol, 4 g of it become 1.6 g of β-isomer of 3,4-di- (phenyl) -2-aminobutane hydrochloride with the F. = 161 bis 162 ° C obtained.

Cl6HlgN HCI: Berechnet ... C 73,40, H 7,70, N 5,35; gefunden ... C 73,28, H 7,68, N 5,31. e) 4g (0,015 Mol) jB-Isomeres des 3,4-Di-(phenyl)-2-aminobutanhydrochlorids werden nach der Stufe e) des Beispiels 1 in eine ätherische Lösung (30ml) der Base umgewandelt. Diese Lösung der Base wird zu einer Lösung von 1,5 g (0,025 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropylalkohol und Benzol umkristallisiert, wodurch 3,35 g ß-Isomeres des N - [1 - Methyl - 2,3- di - (phenyl) - propyl] - maleinsäuremonoamids mit dem F. =151 bis 152°C erhalten werden.Cl6HlgN HCl: Calculated ... C 73.40, H 7.70, N 5.35; found ... C 73.28, H 7.68, N 5.31. e) 4 g (0.015 mol) of the jB isomer of 3,4-di- (phenyl) -2-aminobutane hydrochloride are after step e) of Example 1 in an ethereal solution (30ml) of the base converted. This solution of the base becomes a solution of 1.5 g (0.025 mol) of maleic anhydride given in 30 ml of ether. The precipitate that forms is filtered off and removed Isopropyl alcohol and benzene recrystallized, whereby 3.35 g ß-isomer of the N - [1 - methyl - 2,3 - di - (phenyl) - propyl] - maleic acid monoamids with the F. = 151 up to 152 ° C.

C20H21NO3: Berechnet ... C 74,27, H 6,55, N 4,33; gefunden ... C 74,55, H 6,46, N 4,28.C20H21NO3: Calculated ... C 74.27, H 6.55, N 4.33; found ... C 74.55, H 6.46, N 4.28.

Beispiel 6 N-[2,3-Di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid Es werden 6,23 g (0,025 Mol) 2,3-Di-(phenyl)-1-aminopropanhydrochlorid nach der Stufe e) des Beispiels 1 in eine ätherische Lösung (30 ml) der Base umgewandelt. Diese Lösung wird zu einer ätherischen Lösung von 2,45 g (0,025 Mol) Maleinsäureanhydrid gegeben, wodurch 2 g N-[2,3-Di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol wird es in siedendem Hexan aufgeschlämmt und so lange Benzol dem siedenden Gemisch zugesetzt, bis die Verbindung gelöst ist. Nach dem Abkühlen kristallisiert sie aus, wird abgetrennt und nochmals aus Isopropylalkohol umkristallisiert; sie hat den F.=114 bis 115°C C19H19NO: Berechnet ... C 73,76, H 6,19, N 4,53; gefunden ... C 73,43, H 6,03, N 4,48. Example 6 N- [2,3-Di- (phenyl) -propyl] -maleic acid monoamide 6.23 g (0.025 mol) of 2,3-di- (phenyl) -1-aminopropane hydrochloride after step e) des Example 1 converted into an ethereal solution (30 ml) of the base. This solution is added to an essential solution of 2.45 g (0.025 mol) of maleic anhydride, whereby 2 g of N- [2,3-di- (phenyl) propyl] maleic acid monoamide are obtained. To after recrystallizing from isopropyl alcohol, it is slurried in boiling hexane and added benzene to the boiling mixture until the compound was dissolved. After cooling, it crystallizes out, is separated off and again from isopropyl alcohol recrystallized; it has the F. = 114 to 115 ° C C19H19NO: Calculated ... C 73.76, H 6.19, N 4.53; Found ... C 73.43, H 6.03, N 4.48.

Beispiel 7 N- [Di-(benzyl)-methyl]-maleinsäuremonoamid Es werden 10,55 g (0,05 Mol) 1,3-Di-(phenyl)-2-aminopropan in 30 ml Äther gelöst, und diese Lösung wird zu 30 ml einer ätherischen Lösung von 4,9 g (0,05 Mol) Maleinsäureanhydrid gegeben. Dadurch werden 10,8 g N-[Di-(benzyl)-methyl]-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol den F. = 161 bis 162° C hat. Example 7 N- [Di- (benzyl) -methyl] -maleic acid monoamide 10.55 g (0.05 mol) of 1,3-di- (phenyl) -2-aminopropane dissolved in 30 ml of ether, and this Solution becomes 30 ml of an essential solution of 4.9 g (0.05 mol) of maleic anhydride given. This gives 10.8 g of N- [di- (benzyl) methyl] maleic acid monoamide, which, after recrystallization from isopropyl alcohol, has a temperature of 161 to 162 ° C.

C1 9lt1 9NO3: Berechnet ... C 73,76, H 6,19, N 4,53; gefunden ... C73,68, H 6,06, N4,53.C1 9lt1 9NO3: Calculated ... C 73.76, H 6.19, N 4.53; found ... C73.68, H 6.06, N4.53.

Beispiel 8 N-(2-Phenyläthyl)-maleinsäuremonoamid Es werden 6,05 g (0,05 Mol) ß-Phenyläthylamin in 30 ml Äther gelöst und zu einer Lösung von 4,9 g (0,05 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30ml Äther gegeben. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan im Verhältnis 5: 1 und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 4,6 g N-(2-Phenyläthyl)-maleinsäuremonoamid mit dem F.=132 bis 133°C erhalten werden. Example 8 N- (2-phenylethyl) maleic acid monoamide 6.05 g (0.05 mol) ß-phenylethylamine dissolved in 30 ml of ether and a solution of 4.9 g (0.05 mol) maleic anhydride in 30ml ether. The precipitate is out a mixture recrystallized from benzene and hexane in a ratio of 5: 1 and from isopropyl alcohol, whereby 4.6 g of N- (2-phenylethyl) maleic acid monoamide with a melting point of 132 to 133 ° C. are obtained will.

C12H13NO3: Berechnet ... C 65,75, H 5,98, N 6,39; gefunden . . C 65,64, H 6,04, N 6,38.C12H13NO3: Calculated ... C 65.75, H 5.98, N 6.39; found . . C 65.64, H 6.04, N 6.38.

Beispiel 9 N-(1-Methyl-2-phenylpentyl)-maleinsäuremonoamid 7,08 g (0,04 Mol) einer Lösung eines Gemisches aus den a- und p-Isomeren des 3-Phenyl-2-aminohexans werden zu einer Lösung von 3,92 g (0,04 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben, wodurch 9,7 g eines Niederschlages mit dem F. = 111 bis 120°C erhalten werden, der aus Methanol und dann aus einem Gemisch aus Äther und Aceton im Verhältnis 9: 4 umkristallisiert wird, wodurch 2,5 g α-Isomeres des N-(1-Methyl-2-phenylphentyl)-maleinsäuremonoamids mit dem F. 129 bis 129,5° C gewonnen werden. Example 9 N- (1-Methyl-2-phenylpentyl) maleic acid monoamide 7.08 g (0.04 mol) of a solution of a mixture of the a- and p-isomers of 3-phenyl-2-aminohexane become a solution of 3.92 g (0.04 mol) of maleic anhydride in 30 ml of ether given, whereby 9.7 g of a precipitate with the mp = 111 to 120 ° C obtained that of methanol and then of a mixture of ether and acetone in proportion 9: 4 is recrystallized, whereby 2.5 g of α-isomer of N- (1-methyl-2-phenylphentyl) maleic acid monoamide can be obtained with a temperature of 129 to 129.5 ° C.

C16H21NO3: Berechnet ... C 69,79, H 7,69, N 5,09; gefunden ... C 69,86, H 7,61, N 5,07.C16H21NO3: Calculated ... C 69.79, H 7.69, N 5.09; found ... C 69.86, H 7.61, N 5.07.

Beispiel 10 N-(2-Phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid Aus 13,5g (0,1 Mol) 2-Phenylpropylamin erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 8 eine Ausbeute von 11 g N-(2-Phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid mit dem F.= 116 bis 118°C nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Alkohol und Isopropylalkohol. Example 10 N- (2-Phenylpropyl) -maleic acid monoamide From 13.5 g (0.1 Moles) of 2-phenylpropylamine are obtained by following the procedure of Example 8 in a yield of 11 g of N- (2-phenylpropyl) maleic acid monoamide with the m.p. = 116 to 118 ° C after the Recrystallize from anhydrous alcohol and isopropyl alcohol.

C13lt15NO2: Berechnet ... C 66,93, H 6,48, N 6,01; gefunden ... C 67,03, H 6,64, N 5,99.C13lt15NO2: Calculated ... C 66.93, H 6.48, N 6.01; found ... C 67.03, H 6.64, N 5.99.

Beispiel 11 N-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid Aus 7,45 g (0,05 Mol) 2-Methyl-2-phenylpropylamin und 4,9 g (0,05 Mol) Maleinsäureanhydrid erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 8 eine Ausbeute von 6,5 g N-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol den F.=141 bis 142°C hat. Example 11 N- (2-Methyl-2-phenylpropyl) -maleic acid monoamide From 7.45 g (0.05 mol) of 2-methyl-2-phenylpropylamine and 4.9 g (0.05 mol) of maleic anhydride the process of Example 8 gives a yield of 6.5 g of N- (2-methyl-2-phenylpropyl) maleic acid monoamide, which, after recrystallization from alcohol, has a temperature of 141 to 142 ° C.

C14lt17NO3: Berechnet ... C 67,99, H 6,93, N 5,66; gefunden . . C 68,17, H 6,87, N 5,65.C14lt17NO3: Calculated ... C 67.99, H 6.93, N 5.66; found . . C. 68.17, H 6.87, N 5.65.

Beispiel 12 N-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-maleinsäuremonoamid Aus 0,05 Mol 1-Methyl-2-phenyläthylamin erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 8 eine Ausbeute von 8,7 g N-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-maleinsäuremonoamid, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol den F.=124 bis 125°C hat. Example 12 N- (1-methyl-2-phenylethyl) maleic acid monoamide From 0.05 1 mole of 1-methyl-2-phenylethylamine is obtained by following the procedure of Example 8 Yield of 8.7 g of N- (1-methyl-2-phenylethyl) maleic acid monoamide, which after the Recrystallize from isopropyl alcohol which has a temperature of 124 to 125 ° C.

C13H15NO3: Berechnet ... C 66,93, H 6,48, N 6,01; gefunden ... C 67,19, H 6,62, N 6,04.C13H15NO3: Calculated ... C 66.93, H 6.48, N 6.01; found ... C 67.19, H 6.62, N 6.04.

Beispiel 13 N-[1,3-Dimethyl-2-(p-butoxyphenyl)-butyl maleinsäuremonoamid a) Es werden 136 g (0,765 Mol) p-Butoxybenzaldehyd mit 65 g (0,85 Mol) Nitroäthan nach der Arbeitsweise von F. W. Hoover und H. B. Hass (vgl. Example 13 N- [1,3-Dimethyl-2- (p-butoxyphenyl) -butyl maleic acid monoamide a) There are 136 g (0.765 mol) of p-butoxybenzaldehyde with 65 g (0.85 mol) of nitroethane according to the way of working by F. W. Hoover and H. B. Hass (cf.

Journal of the Organic Chemistry, Bd. 12, 1947, S. 501) zu 1-(p-Butoxyphenyl)-2-nitro-1-propen mit dem F.= 53 bis 55°C kondensiert.Journal of the Organic Chemistry, Vol. 12, 1947, p. 501) on 1- (p-butoxyphenyl) -2-nitro-1-propene with the F. = 53 to 55 ° C condensed.

C13H17NO3: Berechnet ... C 66,35, H 7,28, N 5,95; gefunden ... C 66,43, H 7,36, N5,91. b) Das 1-(p-Butoxyphenyl)-2-nitro-1-propen wird mit Eisen und Chlorwasserstoffsäure nach der Arbeitsweise von H o o v e r und Hass [s. Stufe a)] zu 1-(p-Butoxyphenyl)-2-propanon mit dem Kp.2= = 120 bis 123°C reduziert; das 2,3-Dinitrophenylhydrazon des 1-(p-Butoxyphenyl)-2-propanons hat den F.= 119 bis 1210C.C13H17NO3: Calculated ... C 66.35, H 7.28, N 5.95; found ... C 66.43, H 7.36, N 5.91. b) The 1- (p-butoxyphenyl) -2-nitro-1-propene is treated with iron and hydrochloric acid according to the working method of H o o v e r and Hass [s. Step a)] to 1- (p-butoxyphenyl) -2-propanone with b.p. 2 = = 120 to 123 ° C reduced; the 2,3-dinitrophenylhydrazone of 1- (p-butoxyphenyl) -2-propanone has the F. = 119 to 1210C.

C19H22N4O5: Berechnet ... C 59,06, H 5,74, N 14,50; gefunden ... C 59,19, H 5,77, N 14,48. c) Das 1-(p-Butoxyphenyl)-2-propanon wird mit 1 sopropylj odid in Gegenwart von Kalium-tertiärbutylat nach dem im Journal of the American Chemical Society, Bd. 75, 1953, S. 1072, beschriebenen Verfahren zum 3-(p-Butoxyphenyl)-4-methyl-2-pentanon mit dem Kp.1 = 119 bis 124°C umgesetzt; das 2,4-Dinitrophenylhydrazon hat den F. =67 bis 690 C.C19H22N4O5: Calculated ... C 59.06, H 5.74, N 14.50; found ... C 59.19, H 5.77, N 14.48. c) The 1- (p-butoxyphenyl) -2-propanone is sopropylj with 1 odide in the presence of potassium tertiary butylate according to that published in the Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, 1953, p. 1072, described processes for 3- (p-butoxyphenyl) -4-methyl-2-pentanone reacted with the b.p. 1 = 119 to 124 ° C; the 2,4-dinitrophenylhydrazone has the F. = 67 to 690 C.

C22H28N4O5: Berechnet ... C 61,66, H 6,59; gefunden . . C 61,49, H 6,64. d) 70 g dieses Ketons werden wie im Beispiel 1 nach L e u c k a r t umgesetzt, wodurch 52 g eines Gemisches aus dem ,x- und ß-Isomeren des 3-(p-Butoxyphenyl) - 4 - methyl - 2 - aminopentanhydrochlorids erhalten werden. Das salzsaure Salz wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 in die freie Base umgewandelt, die den Kp.0,3 = 125 bis 130°C hat. Diese Base wird in Äther gelöst und durch Zugabe alkoholischer Chlorwasserstoffsäure ausgefällt, wodurch 51 g des salzsauren Salzes der Base gebildet werden; das nach wiederholtem Umkristallisieren aus Aceton gewonnene Isomere des 3-(p-Butoxyphenyl)-4-methyl-2-aminopentanhydrochlorids hat den F.=174 bis 175°C.C22H28N4O5: Calculated ... C 61.66, H 6.59; found . . C 61.49, H 6.64. d) 70 g of this ketone are reacted as in Example 1 according to L e u c k a r t, whereby 52 g of a mixture of the, x- and ß-isomers of 3- (p-butoxyphenyl) - 4 - methyl - 2 - aminopentane hydrochloride. The hydrochloric acid salt will converted into the free base by the method of Example 1, which has a boiling point of 0.3 = 125 to 130 ° C. This base is dissolved in ether and by adding alcoholic Hydrochloric acid precipitated, yielding 51 g of the hydrochloric acid salt of the base will; the isomer of des obtained after repeated recrystallization from acetone 3- (p-Butoxyphenyl) -4-methyl-2-aminopentane hydrochloride has a melting point of 174 to 175 ° C.

Cl,BH27NO ltCl: Berechnet ... C 67,22, H 9,87, N 4,90; gefunden ... C 67,36, H 9,78, N 4,89. e) 10,7 g (0,05 Mol) des Isomere des 3-(p-Butoxyphenyl)-4-methyl-2-aminopentanhydrochlorids werden in eine ätherische Lösung (30 ml) der Base nach dem Verfahren des Beispiels 1 übergeführt. Die konzentrierte ätherische Lösung wird zu einer Lösung von 4,9 g (0,05 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben. Der abgetrennte Niederschlag wird in siedendem Hexan aufgeschlämmt, durch Zugabe von Benzol zu dem siedenden Gemisch gelöst und die Lösung abgekühlt, wodurch 9,6 g des ec-Isomeren des N-[1,3-Dimethyl-2-(p-butoxyphenyl)-butyl]-maleinsäuremonoamids mit dem F.=117 bis 118°C erhalten werden.Cl, BH27NO ltCl: Calculated ... C 67.22, H 9.87, N 4.90; found ... C 67.36, H 9.78, N 4.89. e) 10.7 g (0.05 mol) of the isomer of 3- (p-butoxyphenyl) -4-methyl-2-aminopentane hydrochloride are dissolved in an ethereal solution (30 ml) of the base following the procedure of the example 1 transferred. The concentrated ethereal solution becomes a solution of 4.9 G (0.05 mol) of maleic anhydride in 30 ml of ether. The separated precipitate is slurried in boiling hexane by adding benzene to the boiling one Mixture dissolved and the solution cooled, giving 9.6 g of the ec isomer of N- [1,3-dimethyl-2- (p-butoxyphenyl) butyl] maleic acid monoamide with the m.p. = 117 to 118 ° C can be obtained.

C20H29NO4: Berechnet ... C 69,15, H 8,41, N 4,03; gefunden ... C 69,33, H 8,36, N 4,03.C20H29NO4: Calculated ... C 69.15, H 8.41, N 4.03; found ... C 69.33, H 8.36, N 4.03.

Beispiel 14 N-[1-Methyl-2,2-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid Es werden 11,25 g (0,05 Mol) 3,3-Di-(phenyl)-2-aminobutan in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,05 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther zum N-[1-Methyl-2,2-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol den F.= 184 bis 185°C hat; die Ausbeute beträgt 9,2 g. Example 14 N- [1-Methyl-2,2-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide 11.25 g (0.05 mol) of 3,3-di- (phenyl) -2-aminobutane are dissolved in 30 ml of ether and with a solution of 0.05 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether to form N- [1-methyl-2,2-di- (phenyl) propyl] maleic acid monoamide reacted, which after recrystallization from alcohol has the m.p. = 184 to 185 ° C; the yield is 9.2 g.

C20H21NO3: Berechnet ... C 74,28, H 6,55, N 4,33; gefunden ... C74,32, H6,57, N4,31.C20H21NO3: Calculated ... C 74.28, H 6.55, N 4.33; found ... C74.32, H6.57, N4.31.

Beispiel 15 N-[l-Propyl-2,2-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid Durch Umsetzung von Propylmagnesiumbromid mit α,α-Di-(phenyl)-propionsäurenitril nach G r i e gn a r d und anschließender Hydrierung des Ketimins des 2,2-Di-(phenyl)-3-hexanons nach dem Verfahren von P i c k a r d (Journal of the American Chemical Society, Bd. 75, 1953, S. 2148) entsteht 2,2-Di-(phenyl)-3-aminohexan mit dem Kp.0,75 145 bis 1500C. Example 15 N- [1-Propyl-2,2-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide By reacting propylmagnesium bromide with α, α-di (phenyl) propionic acid nitrile after G r i e gn a r d and subsequent hydrogenation of the ketimine of 2,2-di- (phenyl) -3-hexanone according to the method of P i c k a r d (Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, 1953, p. 2148) 2,2-Di- (phenyl) -3-aminohexane with a boiling point of 0.75 145 is formed up to 1500C.

5,06 g (0,02 Mol) dieses Amins werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,02 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther zu 3,1 g N-[1-Propyl-2,2 - di - (phenyl) - propylj - maleinsäuremonoamid umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Alkohol den F.=199 bis 200°C hat.5.06 g (0.02 mol) of this amine are dissolved in 30 ml of ether and mixed with a solution of 0.02 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether to 3.1 g of N- [1-propyl-2,2 - Di - (phenyl) - propylj - maleic acid monoamide reacted, which after recrystallization from anhydrous alcohol has a temperature of 199 to 200 ° C.

C22H25NO3: Berechnet ... C 75,18, H 7,17, N 3,99; gefunden . . C 75,09, H 7,24, N 4,01.C22H25NO3: Calculated ... C 75.18, H 7.17, N 3.99; found . . C 75.09, H 7.24, N 4.01.

Beispiel 16 N-[1-Methyl-2,2-di-(phenyl)-butyl]-maleinsäuremonoamid Aus oc,w-Di-(phenyl)-buttersäurenitril und Methylmagnesiumjodid erhält man nach dem Verfahrenn des Beispiels 15 das 3,3-Di-(phenyl)-2-aminopentan mit dem Kp.03 = 110 bis 115°C. 4,08 g (0,017 Mol) dieses Amines werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,017 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther zum N-[1-Methyl-2,2-di-(phenyl)-butyl]-maleinsäuremonoamid umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol den F.=196 bis 197°C hat; die Ausbeute beträgt 3 g. Example 16 N- [1-Methyl-2,2-di- (phenyl) -butyl] -maleic acid monoamide From oc, w-di- (phenyl) -butyronitrile and methylmagnesium iodide one obtains after the process of Example 15, the 3,3-di- (phenyl) -2-aminopentane with the bp 03 = 110 to 115 ° C. 4.08 g (0.017 mol) of this amine are dissolved in 30 ml of ether and with a solution of 0.017 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether to form N- [1-methyl-2,2-di- (phenyl) -butyl] maleic acid monoamide implemented, which after recrystallization from alcohol has the m.p. = 196 to 197 ° C; the yield is 3 g.

C21H23NO3: Berechnet ... C 74,75, H 6,87, N 4,15; gefunden ... C 74,62, H 6,83, N 4,13.C21H23NO3: Calculated ... C 74.75, H 6.87, N 4.15; found ... C 74.62, H 6.83, N 4.13.

Beispiel 17 N-[2,2-Di-(phenyl)-3-methylbutyl]-maleinsäuremonoamid a) Es wird α,α,-Di-(phenyl)-ß-methylbuttersäurenitril und wasserfreies Äthanol in ein Schütteldruckgefäß gegeben, das mit rostfreiem Stahl ausgeschlagen ist, dann wird Raney-Nickel zugegeben und das Nitril bei 150°C unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 77 kg je Quadratzentimeter hydriert, wodurch in 79%iger Ausbeute das 2,2 - Di - (phenyl - 3 - methyl-1-aminobutan mit dem Kp.8 = 153 bis 158°C erhalten wird. Das Hydrobromid, F. = 207 bis 209 @ C, wurde in der üblichen Weise hergestellt. Example 17 N- [2,2-Di- (phenyl) -3-methylbutyl] maleic acid monoamide a) It becomes α, α, -di (phenyl) -ß-methylbutyric acid nitrile and anhydrous Ethanol placed in a shaking pressure vessel lined with stainless steel then Raney nickel is added and the nitrile at 150 ° C under an initial Hydrogen pressure of 77 kg per square centimeter hydrogenated, resulting in 79% yield the 2,2 - di - (phenyl - 3 - methyl-1-aminobutane with the b.p. 8 = 153 to 158 ° C obtained will. The hydrobromide, F. = 207 to 209 @ C, was prepared in the usual way.

Cl7H2lN HBr: Berechnet ... N 4,37; gefunden ... N 4,26. b) 7,29 g (0,03 Mol) des 2,2-Di-(phenyl)-3-methyl-1-aminobutans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,03 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther zum N-[2,2-Di-(phenyl)-3-methylbutyl]-maleinsäuremonoamid umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol den F. = 143 bis 144 C hat; die Ausbeute beträgt 5 g.Cl7H2IN HBr: Calculated ... N 4.37; found ... N 4.26. b) 7.29 g (0.03 mol) of the 2,2-di (phenyl) -3-methyl-1-aminobutane are dissolved in 30 ml of ether and with a solution of 0.03 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether to form N- [2,2-di (phenyl) -3-methylbutyl] maleic acid monoamide implemented, the F. = 143 bis after recrystallization from isopropyl alcohol 144 C; the yield is 5 g.

C2lH25NOs: Berechnet ... N 4,15; gefunden ... N 4,13.C2lH25NOs: calculated ... N 4.15; found ... N 4.13.

Beispiel 18 N-[1,2-Di-(phenyl)-äthyl]-maleinsäuremonoamid Es werden 11,68 g (0,05 Mol) 1,2-Di-(phenyl)-äthylaminhydrochlorid in eine ätherische Lösung (30 ml) der Base nach dem Verfahren des Beispiels 1 übergeführt. Diese Lösung der Base wird zu einer Lösung von 4,9 g (0,05 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben, wodurch 12,4 g N-[1,2-Di-(phenyl)-äthyl]-maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den F.=164 bis 165°C hat. Example 18 N- [1,2-di (phenyl) ethyl] maleic acid monoamide There are 11.68 g (0.05 mol) of 1,2-di (phenyl) ethylamine hydrochloride in an ethereal solution (30 ml) of the base converted by the procedure of Example 1. This solution of the Base becomes a solution of 4.9 g (0.05 mol) of maleic anhydride in 30 ml of ether given, whereby 12.4 g of N- [1,2-di (phenyl) ethyl] maleic acid monoamide are obtained, which, after recrystallization from ethanol, has a temperature of 164 to 165 ° C.

C18H17NO3: Berechnet ... C 73,20, H 5,80, N 4,74; gefunden ... C 73,50, H 5,80, N 4,71.C18H17NO3: Calculated ... C 73.20, H 5.80, N 4.74; found ... C 73.50, H 5.80, N 4.71.

Beispiel 19 N-[1-Methyl-2,2-di-(phenyl)-äthyl]-maleinsäuremonoamid Es werden 10,55 g (9,05 Mol) 1,2-Di-(phenyl)-2-aminopropan in 30 ml Ather gelöst und mit einer Lösung von 4,9 g (0,05 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther zum N-[1-Methyl-2,2-di-(phenyl)-äthyl]-maleinsäuremonoamid mit dem F.=206 bis 207 C umgesetzt; die Ausbeute beträgt 13 g. Dieses Maleinsäuremonoamid ist in organischen Lösungsmitteln unlöslich und wird durch wiederholtes Aufschlämmen in Aceton gereinigt. Example 19 N- [1-Methyl-2,2-di- (phenyl) -ethyl] -maleic acid monoamide 10.55 g (9.05 mol) of 1,2-di (phenyl) -2-aminopropane are dissolved in 30 ml of ether and with a solution of 4.9 g (0.05 mol) of maleic anhydride in 30 ml of ether for N- [1-Methyl-2,2-di- (phenyl) -ethyl] -maleic acid monoamide with the F. = 206 to 207 ° C implemented; the yield is 13 g. This maleic acid monoamide is in organic Solvent insoluble and is purified by repeated suspension in acetone.

C19H19NO3: Berechnet ... C 73,76, H 6,19, N 4,53; gefunden . . C 74,01, H 6,26, N4,56.C19H19NO3: Calculated ... C 73.76, H 6.19, N 4.53; found . . C 74.01, H 6.26, N 4.56.

Beispiel 20 N-[1-Äthyl-2,2-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid α,α-Di-(phenyl)-propionsäurenitril wird mit Äthylenmagnesiumbromid wie im Beispiel 15 zum Ketimin des 2,2-Di-(phenyl)-3-pentanons umgesetzt, das zum 2,2-Di-(phenyl)-3-aminopentan mit dem Kp.0,5 = 120 bis 125 D C hydriert wird. 5 g (0,02 Mol) dieses Aminopentans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,02 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt, wodurch 2,6 g N-[1-Äthyl-2,2-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonochlorid erhaltenwerden, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 198 bis 199°C schmilzt. Example 20 N- [1-Ethyl-2,2-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide α, α-Di- (phenyl) -propiononitrile is with Äthylenmagnesiumbromid such as in Example 15 converted to the ketimine of 2,2-di- (phenyl) -3-pentanone, which converted to 2,2-di- (phenyl) -3-aminopentane with the bp 0.5 = 120 to 125 D C is hydrogenated. 5 grams (0.02 moles) of this aminopentane are dissolved in 30 ml of ether and with a solution of 0.02 mol of maleic anhydride reacted in 30 ml of ether, giving 2.6 g of N- [1-ethyl-2,2-di- (phenyl) propyl] maleic acid monochloride obtained after recrystallization from absolute alcohol at 198 to 199 ° C melts.

C21H23NO3: Berechnet ... C 74,75, H 6,87, N 4,15; gefunden ... C 74,77, H 6,96, N4,15.C21H23NO3: Calculated ... C 74.75, H 6.87, N 4.15; found ... C 74.77, H 6.96, N 4.15.

Beispiel 21 N-[1-n-Butyl-2,2-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid Wie im Beispiel 15 wird oc,x-Di-(phenyl)-propionsäurenitril mit Butylmagnesiumbromid zum Ketimin des 2,2-Di-(phenyl)-3-heptanons umgesetzt, das zum 2,2-Di-(phenyl)-3-aminoheptan mit dem Kp.0,6 = 150 bis 155°C hydriert wird. 5,34 g (0,02 Mol) dieses Aminoheptans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,02 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt; wodurch 1,5 g N-[1-n-Butyl-2,2 . di - (phenyl) . propyl] - maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 170 bis 171°C schmilzt. Example 21 N- [1-n-Butyl-2,2-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide As in Example 15, oc, x-di (phenyl) propionic acid nitrile is used with butyl magnesium bromide converted to the ketimine of 2,2-di- (phenyl) -3-heptanone, that converted to 2,2-di- (phenyl) -3-aminoheptane hydrogenation is carried out with a boiling point of 0.6 = 150 to 155 ° C. 5.34 g (0.02 mol) of this aminoheptane are dissolved in 30 ml of ether and with a solution of 0.02 mol of maleic anhydride reacted in 30 ml of ether; whereby 1.5 g of N- [1-n-butyl-2,2. di - (phenyl). propyl] - Maleic acid monoamide obtained after recrystallization from ethanol melts at 170 to 171 ° C.

C23H2NO3: Berechnet ... C 75,59, H 7,45, N 3,83; gefunden ... C 75,50, H 7,46, N 3,78.C23H2NO3: Calculated ... C 75.59, H 7.45, N 3.83; found ... C 75.50, H 7.46, N 3.78.

Beispiel 22 N-[1-Methyl-2,2-di-(phenyl)-pentyl]-maleinsäuremonoamid a) Wie im Beispiel 15 wird eu -Di-(phenyl)-capronsäurenitril mit Methylmagnesiumjodid umgesetzt und das entstandene Ketimin des 3,3-Di-(phenyl)-2-hexanons zum 3,3-Di-(phenyl)-2-aminohexan mit dem KPo»2 = 115 bis 1200C hydriert. Der Phenylthioabkömmling des 3,3-Di-(phenyl)-2-aminohexans hat den F.=191 bis 192°C. Example 22 N- [1-Methyl-2,2-di (phenyl) pentyl] maleic acid monoamide a) As in Example 15, eu -di (phenyl) -capronitrile is used with methylmagnesium iodide implemented and the resulting ketimine of 3,3-di- (phenyl) -2-hexanone to 3,3-di- (phenyl) -2-aminohexane hydrogenated with KPo »2 = 115 to 1200C. The phenylthio derivative of 3,3-di- (phenyl) -2-aminohexane has the temperature = 191 to 192 ° C.

C2oH27N2s Berechnet ... C 77,56, H 7,51, N 6,96; gefunden ... C 77,33, H 7,82, N 6,99. b) Es werden 10,6 g (0,04 Mol) 3,3-Di-(phenyl)-2-aminohexan in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,04 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt, wodurch 4,85 g N-[1-Methyl-2,2-di-(phenyl)-pentyl]-maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 171 bis 172°C schmilzt.C2oH27N2s Calculated ... C 77.56, H 7.51, N 6.96; found ... C 77.33, H 7.82, N 6.99. b) There are 10.6 g (0.04 mol) of 3,3-di (phenyl) -2-aminohexane in 30 ml of ether and dissolved with a solution of 0.04 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether reacted, whereby 4.85 g of N- [1-methyl-2,2-di- (phenyl) pentyl] maleic acid monoamide be obtained, which melts at 171 to 172 ° C after recrystallization from ethanol.

C23H27NO3: Berechnet ... C 75,59, H 7,45, N 3,83; gefunden ... C 75,69, H 7,45, N 3,83.C23H27NO3: Calculated ... C 75.59, H 7.45, N 3.83; found ... C 75.69, H 7.45, N 3.83.

Beispiel 23 N-[1-Äthyl-2,2-di-(phenyl)-butyl]-maleinsäuremonoamid Wie im Beispiel 15 wird α,α-Di-(phenyl)-buttersäurenitril mit Äthylmagnesiumbromid umgesetzt und das erhaltene Ketimin des 3,3-Di-(phenyl)-4-hexanons zum 3,3-Di-(phenyl)-4-aminohexan mit dem Kp.1,25 153 bis 160°C hydriert, 5,04 g (0,02 Mol) dieses Aminohexans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,02 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt, wodurch 2,6 g N- [1 -Äthyl-2,2-di-(phenyl)-butyl]-maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 213 bis 214°C schmilzt. Example 23 N- [1-Ethyl-2,2-di (phenyl) butyl] maleic acid monoamide As in Example 15, α, α-di (phenyl) butyric acid nitrile with ethylmagnesium bromide implemented and the resulting ketimine of 3,3-di- (phenyl) -4-hexanone to 3,3-di- (phenyl) -4-aminohexane Hydrogenated with a boiling point of 1.25 153 to 160 ° C, 5.04 g (0.02 mol) of this aminohexane are dissolved in 30 ml of ether and with a solution of 0.02 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether reacted, whereby 2.6 g of N- [1-ethyl-2,2-di- (phenyl) -butyl] -maleic acid monoamide be obtained, which melts at 213 to 214 ° C after recrystallization from ethanol.

C22lt25NO3: Berechnet ... C 75,18, H 7,17, N 3,99; gefunden ... C 75,05, H 7,30, N 3,98.C22lt25NO3: Calculated ... C 75.18, H 7.17, N 3.99; found ... C 75.05, H 7.30, N 3.98.

Beispiel 24 N-[2,2-Di-(phenyl)-2-hydroxyäthyl]-maleinsäuremonoamid Es werden 4,26 g (0,02 Mol) 2,2-Di-(phenyl)-2-hydroxyäthylamin in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 1,96 g (0,02 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt, wodurch 2,6 g N-[2,2-Di-(phenyl) - 2 - hydroxyäthyl]- maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 169 bis 170°C schmilzt. Example 24 N- [2,2-Di- (phenyl) -2-hydroxyethyl] maleic acid monoamide 4.26 g (0.02 mol) of 2,2-di- (phenyl) -2-hydroxyethylamine are dissolved in 30 ml of ether and reacted with a solution of 1.96 g (0.02 mol) of maleic anhydride in 30 ml of ether, whereby 2.6 g of N- [2,2-di- (phenyl) - 2 - hydroxyethyl] - maleic acid monoamide are obtained which melts at 169 to 170 ° C after recrystallization from ethanol.

C1 8lt1 7NO4: Berechnet ... C 69,44, H 5,50, N 4,50; gefunden ... C 69,57, H 5,60, N 4,48.C1 8lt1 7NO4: Calculated ... C 69.44, H 5.50, N 4.50; found ... C 69.57, H 5.60, N 4.48.

Beispiel 25 N-[1-Methyl-2-benzyl-3-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid 1-Phenyl-2-benzyl-3-butanon wird wie im Beispiel 1 nach L e u c k a r t in das 1-Phenyl-2-benzyl-3-aminobutanhydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid wird in die freie Base übergeführt, Kp.0,15 193 bis 198"C. 4,8 g (0,02 Mol) dieses Aminobutans werden in 30 mol Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,02 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther zum 3,5 g N-[1-Methyl-2-benzyl-3-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei 142 bis 1430 C schmilzt; die Ausbeute beträgt 3,5 g. Example 25 N- [1-Methyl-2-benzyl-3- (phenyl) propyl] maleic acid monoamide As in Example 1, 1-phenyl-2-benzyl-3-butanone is converted into 1-phenyl-2-benzyl-3-aminobutane hydrochloride according to L e u c k a rt converted. The hydrochloride is converted into the free base, boiling point 0.15 193 bis 198 "C. 4.8 g (0.02 mol) of this aminobutane are dissolved in 30 mol of ether and mixed with a solution of 0.02 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether to give 3.5 g of N- [1-methyl-2-benzyl-3- (phenyl) propyl] maleic acid monoamide implemented after recrystallization from a mixture of benzene and hexane melts at 142 to 1430 C; the yield is 3.5 g.

CalH23NO3 Berechnet ... C 74,75, H 6,87, N 4,15; gefunden ... C 74,77, H 6,96, N 4,15.CalH23NO3 Calculated ... C 74.75, H 6.87, N 4.15; found ... C 74.77, H 6.96, N 4.15.

Beispiel 26 N-[1-Benzyl-3-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid Es werden 11,25 g (0,05 Mol) 1,4-Diphenyl-2-aminobutan in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 4,9 g (0,05 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther zum N - [1- Benzyl -3- (phenyl) - propyl] - maleinsäuremonoamid umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei 133 bis 135°C schmilzt; die Ausbeute beträgt 10,7 g. Example 26 N- [1-Benzyl-3- (phenyl) propyl] maleic acid monoamide Es 11.25 g (0.05 mol) of 1,4-diphenyl-2-aminobutane are dissolved in 30 ml of ether and mixed with a solution of 4.9 g (0.05 mol) of maleic anhydride in 30 ml of ether to the N - [1- Benzyl -3- (phenyl) - propyl] - maleic acid monoamide reacted, which after recrystallization melts from a mixture of benzene and hexane at 133 to 135 ° C; the yield is 10.7 g.

C20H21NO3: Berechnet . @ @ C 74,28, H 6,55, N 4,33; gefunden ... C 74,49, H 6,70, N 4,35.C20H21NO3: calculated. @ @ C 74.28, H 6.55, N 4.33; found ... C 74.49, H 6.70, N 4.35.

Beispiel 27 N-(1-n-Propyl-3-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid 26,7 g (0,15 Mol) 1-Phenyl-3-hexanon werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 nach L e u c k a r t umgesetzt, wodurch 15 g 1-Phenyl-3-aminohexanhydrochlorid erhalten werden. Dieses wird in die freie Base umgewandelt, die den Kp.25 = 142°C hat. 5,3 g (0,03 Mol) dieses Aminohexans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,03 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt, wodurch 2,55 g N-(1-n-Propyl-3-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äther und Benzol im Verhältnis 5: 1 bei 101 bis 102°C schmilzt. Example 27 N- (1-n-Propyl-3-phenylpropyl) maleic acid monoamide 26.7 g (0.15 mol) of 1-phenyl-3-hexanone are obtained by following the procedure of Example 1 according to L. e u c k a r t reacted, giving 15 g of 1-phenyl-3-aminohexane hydrochloride will. This is converted into the free base, which has a boiling point of 25 = 142 ° C. 5.3 g (0.03 mol) of this aminohexane are dissolved in 30 ml of ether and mixed with a solution reacted from 0.03 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether, giving 2.55 g of N- (1-n-propyl-3-phenylpropyl) maleic acid monoamide obtained after recrystallization from a mixture of ether and Benzene melts in a ratio of 5: 1 at 101 to 102 ° C.

C16H21NO3: Berechnet ... C 69,79, H 7,69, N 5,09; gefunden . . C 69,88, H7,61, N 5,07.C16H21NO3: Calculated ... C 69.79, H 7.69, N 5.09; found . . C 69.88, H 7.61, N 5.07.

Beispiel 28 N-[1,3-Di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid Es werden 7,42 g (0,03 Mol) 1,3-Di-(phenyl)-1-aminopropanhydrochlorid in die ätherische Lösung (30 ml) der Base umgewandelt. Diese Lösung der Base wird mit einer Lösung von 2,94 g (0,03 Mol) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt, wodurch 6,2 g N - [1,3- Di - (phenyl) - propyl] - maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Alkohol und Wasser im Verhältnis 5: 2 bei 151 bis 152°C schmilzt. Example 28 N- [1,3-Di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide 7.42 g (0.03 mol) 1,3-di- (phenyl) -1-aminopropane hydrochloride in the ethereal solution (30 ml) of the base converted. This solution of the base is combined with a solution of 2.94 g (0.03 mol) of maleic anhydride reacted in 30 ml of ether, whereby 6.2 g of N - [1.3- Di - (phenyl) - propyl] - maleic acid monoamide can be obtained after recrystallization from a mixture of alcohol and water in a ratio of 5: 2 at 151 to 152 ° C melts.

C19H19NO3: Berechnet ... C 73,76, H 6,19, N 4,53; gefunden ... C73,87, H 6,05, N4,57.C19H19NO3: Calculated ... C 73.76, H 6.19, N 4.53; found ... C73.87, H 6.05, N 4.57.

Beispiel 29 N-(1-Isopropyl-3-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid a) 55 g Isopropyl-2-phenyläthylketon werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 nach L e u c k a r t umgesetzt, wodurch 1-Phenyl-4-methyl-3-aminopentanhydrochlorid entsteht. Dieses Hydrochlorid wird in die freie Base umgewandelt; die Ausbeute beträgt 33 g, der Kp.0,4 = 90 bis 95°C. Das Hydrochlorid des Aminopentans hat nach dem Umkristallisieren aus Benzol den F.=195 bis 196°C. Example 29 N- (1-Isopropyl-3-phenylpropyl) -maleic acid monoamide a) 55 g of isopropyl-2-phenylethyl ketone are according to the procedure of Example 1 according to L e u c k a r t converted, whereby 1-phenyl-4-methyl-3-aminopentane hydrochloride is formed. This hydrochloride is converted into the free base; the yield is 33 g, the bp 0.4 = 90 to 95 ° C. The aminopentane hydrochloride has after recrystallization from benzene the m.p. = 195 to 196 ° C.

C12H19N # HCl: Berechnet ... C 67,44, H 9,43, N 6,55; gefunden ... C 67,62, H 9,66, N 6,57. b) 8,85 g (0,05 Mol) 1-Phenyl-4-methyl-3-aminopentan werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,05 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt, wodurch 10,9 g N-(1-Isopropyl-3-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei 114 bis 115°C schmilzt.C12H19N # HCl: Calculated ... C 67.44, H 9.43, N 6.55; found ... C 67.62, H 9.66, N 6.57. b) 8.85 g (0.05 mol) of 1-phenyl-4-methyl-3-aminopentane become dissolved in 30 ml of ether and treated with a solution of 0.05 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether reacted, whereby 10.9 g of N- (1-isopropyl-3-phenylpropyl) maleic acid monoamide obtained after recrystallization from a mixture of benzene and Hexane melts at 114 to 115 ° C.

Cl6H2lNO3: Berechnet ... C 69,79, H 7,69, N 5,09; gefunden . . C 69,94, H 7,59, N 5,08.Cl6H2lNO3: Calculated ... C 69.79, H 7.69, N 5.09; found . . C 69.94, H 7.59, N 5.08.

Beispiel 30 N-[1-Methyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid 11,25 g (0,05 Mol) 1,1-Di-(phenyl)-3-aminobutan werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,05 Mol Maleinsäureanhydrid in 30ml Äther umgesetzt, wodurch 7,0 g N-[1-Methyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid entstehen, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei 113 bis 114°C schmilzt. Example 30 N- [1-Methyl-3,3-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide 11.25 g (0.05 mol) of 1,1-di (phenyl) -3-aminobutane are dissolved in 30 ml of ether and reacted with a solution of 0.05 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether, whereby 7.0 g of N- [1-methyl-3,3-di- (phenyl) propyl] maleic acid monoamide are formed, which after recrystallization from a mixture of benzene and hexane at 113 to 114 ° C melts.

C20H21NO3: Berechnet ... C 74,28, H 6,55, N 4,33; gefunden ... C 74,26, H 6,50, N 4,33.C20H21NO3: Calculated ... C 74.28, H 6.55, N 4.33; found ... C 74.26, H 6.50, N 4.33.

Beispiel 31 N-[1-Propyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid Nach dem im American Chemical Journal, Bd. 38, 1907, S. 513 und 533 beschriebenen Verfahren wird Phenylmagnesiumbromid mit 1-Phenyl-1-hexen-3-on zum 1,1-Di-(phenyl)-3-hexanon mit dme Kp.0,2 = 135 bis 140°C umgesetzt. Dieses Hexanon wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 nach L e u c k a r t in das 1,1 - Di - (phenyl) - 3 - aminohexanhydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid wird in die freie Base umgewandelt; 7,59 g (0,03 Mol) dieses Aminohexans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,03 Mol Maleinsäureanhydrid in 30ml Äther umgesetzt, wodurch 5,1 g N-[1-Propyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei 125 bis 126°C schmilzt. Example 31 N- [1-Propyl-3,3-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide After that described in the American Chemical Journal, Vol. 38, 1907, pp. 513 and 533 Process turns phenylmagnesium bromide with 1-phenyl-1-hexen-3-one to 1,1-di- (phenyl) -3-hexanone with dme bp 0.2 = 135 to 140 ° C implemented. This hexanone is after procedure of Example 1 according to L e u c k a r t in the 1,1 - di - (phenyl) - 3 - aminohexane hydrochloride convicted. The hydrochloride is converted to the free base; 7.59 g (0.03 mole) this aminohexane are dissolved in 30 ml of ether and with a solution of 0.03 mol Maleic anhydride reacted in 30 ml of ether, giving 5.1 g of N- [1-propyl-3,3-di- (phenyl) propyl] maleic acid monoamide obtained after recrystallization from a mixture of benzene and Hexane melts at 125 to 126 ° C.

C22H2sNO3: Berechnet ... C 75,18, H 7,17, N 3,99; gefunden . . C 75,18, H 7,08, N 4,02.C22H2sNO3: Calculated ... C 75.18, H 7.17, N 3.99; found . . C 75.18, H 7.08, N 4.02.

Beispiel 32 N- [1-Isopropyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid a) Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird 2,2-Di-(phenyl)-äthylisopropylketon nach L e u c k a r t in das 1,1 - Di - (phenyl) - 4 - methyl - 3 - aminopentanhydrochlorid übergeführt, aus dem die freie Base erhalten wird, Kp.0,3 = 142 bis 150°C; der Phenylthioharnstoffabkömmling des Aminopentans schmilzt bei 207 bis 208°C. Example 32 N- [1-Isopropyl-3,3-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide a) Following the procedure of Example 1, 2,2-di (phenyl) ethyl isopropyl ketone is added Leak in the 1,1 - di - (phenyl) - 4 - methyl - 3 - aminopentane hydrochloride transferred, from which the free base is obtained, b.p. 0.3 = 142 to 150 ° C; the phenylthiourea derivative of the aminopentane melts at 207 to 208 ° C.

Cl9H24N2S: Berechnet ... C 80,61, H 7,58, N 7,52; gefunden ... C 80,58, H 7,61, N 7,51. b) 12,65g (0,05 Mol) Aminopentan werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,05 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt wodurch 13,3 g N-[1-Isopropyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid mit dem F.=132 bis 133°C erhalten werden.Cl9H24N2S: Calculated ... C 80.61, H 7.58, N 7.52; found ... C 80.58, H 7.61, N 7.51. b) 12.65g (0.05 mol) of aminopentane are dissolved in 30 ml of ether and reacted with a solution of 0.05 mol of maleic anhydride in 30 ml of ether 13.3 g of N- [1-isopropyl-3,3-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide with a m.p. = 132 to 133 ° C can be obtained.

C22H2sNO3: Berechnet ... C 75,18, H 7,17, N 3,99; gefunden ... C 75,08, H 7,02, N 3,95.C22H2sNO3: Calculated ... C 75.18, H 7.17, N 3.99; found ... C 75.08, H 7.02, N 3.95.

Beispiel 33 N-[1-tertiär-Butyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid a) 2,2-Di-(phenyl)-äthyl-tertiär-butylketon wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 nach L e u c k a r t in das 2,2 - Dimethyl -5,5- di - (phenyl) - 3 - aminopentanhydrochlorid übergeführt, das in die freie Base umgewandelt wird, Kp.0,2 128 bis 1300C. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das Aminobutan bei 78 bis 80°C. Example 33 N- [1-Tertiary-butyl-3,3-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide a) 2,2-Di (phenyl) ethyl tertiary butyl ketone is carried out according to the procedure of the example 1 according to L e u c k a r t in the 2,2 - dimethyl -5,5 - di - (phenyl) - 3 - aminopentane hydrochloride transferred, which is converted into the free base, boiling point 0.2 128 to 1300C. To after recrystallization from hexane, the aminobutane melts at 78 to 80.degree.

C19H25N: Berechnet ... C 85,34, H 9,42, N 5,25; gefunden .. C 85,40, H 9,51, N 5,21. b) 8,01 g (0,03 Mol) des 2,2-Dimethyl-5,5-di-(phenyl)-3-aminopentans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,03 Mol Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt, wodurch 8,8 g N-[1-tertiär-Butyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid erhalten werden das nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol bei 191,5 bis 193°C schmilzt.C19H25N: Calculated ... C 85.34, H 9.42, N 5.25; found .. C 85.40, H 9.51, N 5.21. b) 8.01 g (0.03 mol) of the 2,2-dimethyl-5,5-di- (phenyl) -3-aminopentane are dissolved in 30 ml of ether and treated with a solution of 0.03 mol of maleic anhydride reacted in 30 ml of ether, whereby 8.8 g of N- [1-tert-butyl-3,3-di- (phenyl) propyl] maleic acid monoamide obtained after recrystallization from anhydrous ethanol at 191.5 melts up to 193 ° C.

C23H27NO3: Berechnet ... C 75,59, H 7,45, N 3,83; gefunden ... C 75,31, H 7,37, N 3,83.C23H27NO3: Calculated ... C 75.59, H 7.45, N 3.83; found ... C 75.31, H 7.37, N 3.83.

Beispiel 34 N-[1-Cyclohexyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid a) Durch 3stündiges Erwärmen äquimolekularer Mengen Phosphoroxychlorid mit ß,ß-Di-(phenyl)-propionsäureamid auf 80°C wird aus der letzten Verbindung Wasser abgespalten. Das Umsetzungsgemisch wird mit Eiswasser behandelt und das ß,ß-Di-(phenyl)-propionsäurenitril mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen der Benzollösung über Natriumsulfat wird das Benzol abgedampft und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wodurch ß,ß-Di-(phenyl)-propionsäurenitril mit dem F.=86 bis 87°C erhalten wird. Example 34 N- [1-Cyclohexyl-3,3-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide a) By heating equimolecular amounts of phosphorus oxychloride with ß, ß-di- (phenyl) -propionamide for 3 hours at 80 ° C., water is split off from the last compound. The implementation mix is treated with ice water and the ß, ß-di (phenyl) propionic acid nitrile with benzene extracted. After drying the benzene solution over sodium sulfate, the benzene becomes evaporated and the residue recrystallized from benzene-hexane, whereby ß, ß-di (phenyl) propionic acid nitrile with the F. = 86 to 87 ° C is obtained.

C15lt13N: Berechnet ... C 86,92, H 6,32, N 6,76; gefunden . C 87,10, H 6,30, N 6,76. b) Dieses ß,ß-Di-(phenyl)-propionsäurenitril wird mit Cyclohexylmagnesiumbromid wie im Beispiel 15 umgesetzt. Das entstandene Ketimin wird über Nacht durch Erwärmen mit verdünnter Salzsäure zum 1-Cyclohexyl-3,3-di-(phenyl)-1-propanon hydrolysiert, das nach dem Umkristallisieren aus Ligroin bei 63 bis 64°C schmilzt.C15lt13N: Calculated ... C 86.92, H 6.32, N 6.76; found . C 87.10, H 6.30, N 6.76. b) This ß, ß-di (phenyl) propionic acid nitrile is with cyclohexylmagnesium bromide implemented as in Example 15. The resulting ketimine is heated overnight hydrolyzed with dilute hydrochloric acid to 1-cyclohexyl-3,3-di- (phenyl) -1-propanone, which, after recrystallization from ligroin, melts at 63 to 64 ° C.

C21H2oO: Berechnet ... C 86,25, H 8,27; gefunden ... C 86,21, H 8,18. c) 29,1 g des 1-Cyclohexyl-3,3-di-(phenyl)-1-propanons werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 nach L e u c k a r t umgesetzt, wodurch 11,8 g 1- Cyclohexyl - 3,3- di - (phenyl) -1- aminopropanhydrochlorid erhalten werden. Das Hydrochlorid wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 in die freie Base umgewandelt, Kp.0,5 180 bis 181°C. d) 5,8 g des Aminopropans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung einer äquimolekularen Menge Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt, wodurch 5,1 g N-[1-Cyclohexyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Alkohol bei 202 bis 203°C schmilzt.C21H2oO: Calculated ... C 86.25, H 8.27; Found ... C 86.21, H 8.18. c) 29.1 g of 1-cyclohexyl-3,3-di- (phenyl) -1-propanone are obtained by the process of Example 1 according to L e u c k a r t implemented, whereby 11.8 g of 1- cyclohexyl - 3.3- di - (phenyl) -1- aminopropane hydrochloride can be obtained. The hydrochloride will converted into the free base by the method of Example 1, bp 0.5 180 bis 181 ° C. d) 5.8 g of the aminopropane are dissolved in 30 ml of ether and mixed with a solution an equimolecular amount of maleic anhydride in 30 ml of ether reacted, whereby 5.1 g of N- [1-cyclohexyl-3,3-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide are obtained, which, after recrystallization from anhydrous alcohol, melts at 202 to 203 ° C.

C25H29NO3: Berechnet ... C 76,69, H 7,47, N 3,58; gefunden ... C 76,73, H 7,49, N 3,59.C25H29NO3: Calculated ... C 76.69, H 7.47, N 3.58; found ... C 76.73, H 7.49, N 3.59.

Die Alkalimetallsalze der N-substituierten Maleinsäuremonoamide können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. The alkali metal salts of the N-substituted maleic acid monoamides can can be prepared by the following procedure.

Beispiel 35 Natriumsalz des o;-Isomeren des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamids 1,75 g (0,00445 Mol) ec-Isomeres des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamids, das entweder nach den Beispielen 1 oder 2 hergestellt worden ist, werden zu einer Lösung aus 0,17 g (0,00425 Mol) Natriumhydroxyd in 180 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird auf 80° C erwärmt und so lange geschüttelt, bis sich kein Säureamid mehr löst. Example 35 Sodium salt of the o; -isomer of N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide 1.75 g (0.00445 mol) ec isomer of N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide, which has been prepared according to either Examples 1 or 2 become one Solution of 0.17 g (0.00425 mol) of sodium hydroxide in 180 ml of water. The mixture is heated to 80 ° C and shaken until the acid amide no longer dissolves.

Der pH-Wert der Lösung beträgt 8,0. Die geringe Menge des ungelösten Säureamids wird abfiltriert und das klare Filtrat unter verringertem Druck bei 80°C eingeengt. Der harzartige Rückstand wird in wasserfreiem Alkohol aufgenommen und die Lösung dann auf dem Dampfbad eingeengt. Man läßt den Rückstand 5 Tage unter Luftzutritt bei Raumtemperatur stehen; dadurch wird eine klare, glasige Masse erhalten, die sich leicht pulverisieren läßt. Man erhält das Natriumsalz des α-Isomeren des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamids als weißes Pulver.The pH of the solution is 8.0. The small amount of the undissolved Acid amide is filtered off and the clear filtrate under reduced pressure at 80 ° C constricted. The resinous residue is taken up in anhydrous alcohol and the solution then concentrated on the steam bath. The residue is left 5 Stand for days with access to air at room temperature; this creates a clear, glassy Obtain mass that can be easily pulverized. The sodium salt is obtained α-Isomers of N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide as a white powder.

Die N-substituierten Maleinsäuremonoamide können z. B. als sterile Lösung intravenös oder in der Form von Tabletten oder mit Pulver gefüllten Kapseln oder als Sirup verabreicht werden. Die Menge schwankt in Abhängigkeit von der Art der Verbindung; im allgemeinen können Mengen von etwa 25 mg bis etwa 8 g je Tag angewandt werden, da diese Menge erheblich unter der tödlich wirkenden Menge liegt. Bei der intravenösen Verabreichung des Natriumsalzes des α-Isomeren des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamids an Mäuse beträgt die tödlich wirkende Menge LD50 288 mg je Kilogramm Maus und bei der oralen Verabreichung LD50 900 mg je Kilogramm Maus. Bei der oralen Verabreichung der freien Säure an Mäuse betrug die tödlich wirkende Menge LD50 über 10 g je Kilogramm Maus. Es wurden keine toxischen Reaktionen beobachtet bei der oralen Verabreichung der freien Säure an Hunde, oral in einer Menge von 400 mg je Kilogramm Hund je Tag im Zeitraum von 16 Tagen. Auch bei der oralen Verabreichung der freien Säure an Ratten in einer Menge von 3000 mg je Kilogramm Ratte je Tag im Zeitraum von 14 Tagen wurden keine toxischen Wirkungen beobachtet. The N-substituted maleic acid monoamides can, for. B. as sterile Solution intravenous or in the form of tablets or capsules filled with powder or administered as a syrup. The amount varies depending on the species the connection; in general, amounts can range from about 25 mg to about 8 g per day should be used, as this amount is significantly below the lethal amount. In the intravenous administration of the sodium salt of the α-isomer of N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] maleic acid monoamide on mice, the lethal amount LD50 is 288 mg per kilogram of mouse and at oral administration LD50 900 mg per kilogram mouse. When administered orally of the free acid in mice, the lethal amount LD50 was over 10 g per kilogram Mouse. No toxic reactions were observed with oral administration of the free acid in dogs, orally in an amount of 400 mg per kilogram of dog per day over a period of 16 days. Even with oral administration of the free acid Rats in an amount of 3000 mg per kilogram of rat per day for a period of 14 days no toxic effects were observed.

Es ist bekannt, Maleinsäureanhydrid mit Glycin ohne Lösungsmittel unter Ringöffnung zum N-Carboxymethylmaleinsäuremonoamid, Maleinsäureanhydrid mit Phenylhydrazin bei Raumtemperatur in Chloroform zum Maleinsäuremonophenylhydrazid und Maleinsäureanhydrid mit aromatischen Aminen in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung in Gegenwart von Natriumhydroxyd als Beschleuniger zu N-Arylmaleinsäuremonoamiden umzusetzen. It is known to use maleic anhydride with glycine without a solvent with ring opening to form N-carboxymethyl maleic acid monoamide, maleic anhydride with Phenylhydrazine at room temperature in chloroform to form maleic acid monophenylhydrazide and Maleic anhydride with aromatic amines in aqueous or aqueous-alcoholic Solution in the presence of sodium hydroxide as an accelerator to N-aryl maleic acid monoamides to implement.

Es ist ferner bekannt, Maleinsäureanhydrid mit substituierten und unsubstituierten aromatischen Aminen durch gelindes Erwärmen in Benzol, Dioxan oder Äther als Lösungsmittel zu den entsprechenden N-substituierten Maleinsäuremonoamiden umzusetzen. It is also known to substitute maleic anhydride with and unsubstituted aromatic amines by gentle heating in benzene, or dioxane Ether as a solvent for the corresponding N-substituted maleic acid monoamides to implement.

Es gibt bereits Verbindungen, die den Penicillinspiegel im Blut längere Zeit gleichbleibend aufrechterhalten. There are already compounds that can keep penicillin levels in the blood longer Maintain time consistent.

Ferner gibt es Verbindungen, die die Ausscheidung von Harnsäure aus dem Körper bewirken bzw. die Arterienverkalkung verhindern oder verlangsamen und den Cholesterinspiegel im Blut senken. There are also compounds that reduce the excretion of uric acid affect the body or prevent or slow down the hardening of the arteries and lower the level of cholesterol in the blood.

Die nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen haben gleichzeitig verschiedene Eigenschaften; sie bewirken nämlich besonders die Verzögerung der Penicillinausscheidung, die Erhöhung der Ausscheidung von Harnsäuren, die Hemmung der Biosynthese des Cholesterins, verbunden mit einer niedrigen Giftigkeit. Sie wurden mit zwei bekannten Verbindungen verglichen. In der nachfolgenden Tabelle sind die Zahlenwerte über die Giftigkeit der untersuchten Verbindungen aufgeführt; ebenfalls ist ihre chemische Bezeichnung und das Beispiel, in dem sie beschrieben sind, angegeben. Die Vergleichsverbindungen sind mit V 1 und V II bezeichnet. The compounds obtainable according to the invention have at the same time different properties; namely, they particularly delay the excretion of penicillin, increasing the excretion of uric acids, inhibiting the biosynthesis of cholesterol, combined with a low toxicity. You were familiar with two connections compared. The table below shows the numerical values for toxicity the compounds examined are listed; also is their chemical name and the example in which they are described. The comparison compounds are denoted by V 1 and V II.

Die tödlich wirkende Menge, LD50-Werte, der in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurde für Mäuse nach der in Biometric Society, Bd. 8, 1952, Nr. 3, September 1952, S. 249 bis 252, beschriebenen Methode bestimmt. The lethal amount, LD50 values, is given in the table below compounds listed was for mice according to the in Biometric Society, Vol. 8, 1952, No. 3, September 1952, pp. 249-252.

Für jede Einzelgabe (Einzelversuch) wurden zehn Mäuse verwendet. LD50 in mg je Kilogramm Maus B e i s p i e l Bezeichnung i.v.1) i.p.2) o.3) VI Benzylmaleinsäuremonoamid ....................... 600 - - VII N-(p-Tolyl)-maleinsäuremonoamid ................ - - - 5 c) N-[1-Methyl-2,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäure- monoamid, α-Isomeres ......................... 627 - - 10 N-(2-Phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid........... größer als 600 - - 4d) N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]- maleinsäuremonoamid, α-Isomeres .............. 383 größer als 600 1000 3f) N-[1-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl]- maleinsäuremonoamid, p-Isomeres 288 - - 1c), 2d) N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]- maleinsäuremonoamid, α-Isomeres .............. 288 - 900 3e) N-[1-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl]- maleinsäuremonoamid, α-Isomeres .............. 384 - 1161 1f), 2e) N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]- maleinsäuremonoamid, ß-Isomeres .................... 310 72 857 4e), f) N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]- maleinsäuremonoamid, Isomerengemisch ............... 267 - - 25 N-(1-Methyl-2-benzyl-3 -phenylpropyl)-maleinsäure- monoamid , 200 - 31 N-[1-Propyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäure- monoamid ........................................... 200 - - 34 N-[1-Cyclohexyl-3,3-di-(phenyl)-propyl]- maleinsäuremonoamid ................................ - 2000 - 15 N-[1-Propyl-2,2-di-(phenyl)-propyl]-maleinsäure- monoamid ........................................... >100 - - 16 N-[1-Methyl-2,2-di-(phenyl)-butyl]-maleinsäure- monoamid ........................................... >300 - - 23 N-[1-Äthyl-2,2-di-(phenyl)-butyl]-maleinsäure- monoamid ........................................... >125 - - 1) i. v. = intravenös; 2) i. p. = intraperitoneal; 3) o. = oral.Ten mice were used for each individual dose (individual experiment). LD50 in mg per kilogram of mouse Example designation iv1) ip2) o.3) VI Benzyl maleic acid monoamide ....................... 600 - - VII N- (p-tolyl) maleic acid monoamide ................ - - - 5 c) N- [1-methyl-2,3-di- (phenyl) propyl] maleic acid monoamide, α-isomer ......................... 627 - - 10 N- (2-phenylpropyl) maleic acid monoamide ........... greater than 600 - - 4d) N- [1-methyl-3- (p-chlorophenyl) -2-phenylpropyl] - maleic acid monoamide, α-isomer .............. 383 greater than 600 1000 3f) N- [1-methyl-2- (p-chlorophenyl) -3-phenylpropyl] - maleic acid monoamide, p-isomer 288 - - 1c), 2d) N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] - maleic acid monoamide, α-isomer .............. 288 - 900 3e) N- [1-methyl-2- (p-chlorophenyl) -3-phenylpropyl] - maleic acid monoamide, α-isomer .............. 384 - 1161 1f), 2e) N- [1-methyl-2,3-di- (p-chlorophenyl) propyl] - maleic acid monoamide, ß-isomer .................... 310 72 857 4e), f) N- [1-methyl-3- (p-chlorophenyl) -2-phenylpropyl] - maleic acid monoamide, mixture of isomers ............... 267 - - 25 N- (1-methyl-2-benzyl-3-phenylpropyl) maleic acid monoamide, 200 - 31 N- [1-propyl-3,3-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide ........................................... 200 - - 34 N- [1-cyclohexyl-3,3-di (phenyl) propyl] - maleic acid monoamide ................................ - 2000 - 15 N- [1-propyl-2,2-di (phenyl) propyl] maleic acid monoamide ...........................................> 100 - - 16 N- [1-methyl-2,2-di- (phenyl) butyl] maleic acid monoamide ...........................................> 300 - - 23 N- [1-ethyl-2,2-di (phenyl) butyl] maleic acid monoamide ...........................................> 125 - - 1) iv = intravenous; 2) ip = intraperitoneal; 3) o. = Oral.

Die Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen hinsichtlich der Hemmung der Biosynthese von Cholesterin in vitro aus Mevalonsäure wurde nach folgender Methode durchgeführt: 5 ccm Rattenleberhomogenat und je 1 mg Adenosintriphosphat und Diphosphorpyridinnucleotid wurden in einen Glaskolben eingebracht. 100 y, in 2-Stellung mit 14C markierte Mevalonsäure und die Versuchsverbindung wurden in der angegebenen Menge zugesetzt; das Volumen wurde auf 9,5 ccm mit einer Phosphatpufferlösung, pH-Wert 6,8, aufgefüllt. Die Kolben wurden mit einem Gasgemisch aus 95°/0 Sauerstoff und 50/0 Kohlendioxyd gespült und mit einem Stopfen verschlossen. Alle Glaskolben enthielten jeweils gleiche Mengen des gleichen Leberpräparates. Der Ansatz wurde bei 37°C 4,5 Stunden bebrütet. Das gebildete und abgetrennte Cholesterin wurde als Digitonid bestimmt, wobei die Hemmung der Synthese sich aus dem verminderten Einbau an markiertem Kohlenstoff ergibt. Determining the effectiveness of the compounds in terms of Inhibition of the biosynthesis of cholesterol in vitro from mevalonic acid was following Method carried out: 5 cc rat liver homogenate and 1 mg each adenosine triphosphate and diphosphoryridine nucleotide were placed in a glass flask. 100 y, in Mevalonic acid labeled 2-position with 14C and the test compound were in the specified amount added; the volume was increased to 9.5 ccm with a phosphate buffer solution, pH 6.8, made up. The flasks were filled with a gas mixture of 95 ° / 0 oxygen and 50/0 carbon dioxide rinsed and sealed with a stopper. All glass bulbs each contained equal amounts of the same liver preparation. The approach was incubated at 37 ° C for 4.5 hours. The formed and separated cholesterol was called Digitonid determined, whereby the inhibition of the synthesis results from the decreased incorporation of labeled carbon results.

Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle A zusammengefaßt. The test results are summarized in Table A below.

Tabelle A mg der Verbindung Beispiel Biosynthese von Kolben von Cholesterin in /0 V. 1 2,0 12 le), 2d) 2,0 100 1f), 2e) 2,0 89 4e) 2,0 99 3e) 2,0 100 3f) 1,0 53 34 0,75 119 25 1,0 93 23 1,5 81 5 1,5 40 10 1,5 42 31 2,0 62 Es ergibt sich eine erhebliche Überlegenheit der nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen.Table A. mg of the compound Example biosynthesis of flask of cholesterol in / 0 V. 1 2.0 12 le), 2d) 2.0 100 1f), 2e) 2.0 89 4e) 2.0 99 3e) 2.0 100 3f) 1.0 53 34 0.75 119 25 1.0 93 23 1.5 81 5 1.5 40 10 1.5 42 31 2.0 62 There is a considerable superiority of the compounds obtainable according to the invention.

Die Wirksamkeit der Verbindungen zur Aufrechterhaltung eines hohen Penicillinspiegels wurde an weiblichen Hunden nach folgender Methode geprüft: Eine Anfangsmenge von 10000 Penicillin-Einheiten wird an Hündinnen intravenös verabfolgt; eine 50/0ige Glucoselösung mit 125 Einheiten Penicillin je Minute wird ebenfalls intravenös verabfolgt. Kreatinin wird zur Bestimmung der Filtrationsgeschwindigkeit der Nierengefäße verabreicht. Um einen für das einzelne Tier bezüglich der Nierenfunktion spezifischen Vergleichswert zu erhalten, werden an verschiedenen Tagen dreimal Vergleichsausscheidungsversuche durchgeführt; diese dienen der Bestimmung der normalen Kreatininausscheidung und der Penicillinausscheidung ohne Verabreichung eines zusätzlichen Heilmittels. The effectiveness of the compounds to maintain a high Penicillin levels were tested on female dogs using the following method: One An initial amount of 10,000 penicillin units is administered intravenously to bitches; a 50/0 glucose solution with 125 units of penicillin per minute is also used administered intravenously. Creatinine is used to determine the rate of filtration administered to the renal vessels. One for the individual animal in terms of kidney function To obtain a specific comparative value, three comparative elimination tests are carried out on different days carried out; these are used to determine normal creatinine excretion and excretion of penicillin without the administration of an additional medicinal product.

Dann wird die zu untersuchende Verbindung als Lösung in der in der nachfolgenden Tabelle B angegebenen Menge verabreicht; nach 2 und 4 Stunden wird die Ausscheidung von Penicillin und Kreatinin bestimmt. Die Versuche werden doppelt durchgeführt. Then the compound to be investigated is used as a solution in the the amount given in Table B below; after 2 and 4 hours it will determines the excretion of penicillin and creatinine. The attempts are duplicated carried out.

Das Verhältnis der Ausscheidung von Penicillin zur Ausscheidung von Kreatinin ist in der folgenden Tabelle B für jede Verbindung angegeben. Eine Verbindung ist wirksam, wenn das Ausscheidungs- verhältnis durch die Verabreichung der Verbindung niedriger wird. The ratio of excretion of penicillin to excretion of Creatinine is given in Table B below for each compound. A connection is effective when the excretory ratio by the administration of the compound becomes lower.

Tabelle B Menge der Ausscheidung Verbindung von Penicillin Beispiel in mg Leerversuch und Kreatinin je Kilogramm nach nach Hündin 2 Stunden 4 Stunden V. 1 1,5 2,0 1,6 2,0 V. II 1,5 3,0 2,7 3,0 1e),2d) 1,5 2,6 0,9 1,0 4e) 3,0 3,0 0,9 0,9 4e) 1,5 2,6 0,9 0,9 4f) 1,5 2,6 1,2 3e) 1,5 2,6 1,0 - 3e) 1,5 2,2 0,83 0,62 5 3,0 2,1 1,0 1,1 Es ergibt sich, daß die Vergleichsverbindungen nach 2 Stunden einen Abfall von 10 bzw. 200/, zeigen, jedoch nach 4 Stunden unwirksam sind. Hingegen zeigen die Verbindungen der Erfindung nach 2 Stunden eine wesentlich stärkere Abnahme, die auch nach 4 Stunden noch nahezu beibehalten ist.Table B. Amount of excretion Compound of penicillin Example in mg blank test and creatinine per kilogram after after female dog 2 hours 4 hours V. 1 1.5 2.0 1.6 2.0 V. II 1.5 3.0 2.7 3.0 1e), 2d) 1.5 2.6 0.9 1.0 4e) 3.0 3.0 0.9 0.9 4e) 1.5 2.6 0.9 0.9 4f) 1.5 2.6 1.2 3e) 1.5 2.6 1.0 - 3e) 1.5 2.2 0.83 0.62 5 3.0 2.1 1.0 1.1 It can be seen that the comparison compounds show a decrease of 10 and 200% after 2 hours, but are ineffective after 4 hours. In contrast, the compounds of the invention show a significantly greater decrease after 2 hours, which is still almost maintained even after 4 hours.

Einige Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit zur Erhöhung der Ausscheidung von Harnsäure untersucht, wobei die vorstehend zur Bestimmung des Penicillinspiegels im Blutkreislauf benutzte Methode verwendet wurde. An Stelle des bei dem vorherigen Versuch verabfolgten Penicillins wurde eine 5%ige Glucoselösung in einer Menge von 3 ccm je Minute mit einem Gehalt an 1,6 mg Harnsäure je 1 ccm Lösung an weibliche Hunde verabfolgt. Die Tiere erhielten intravenös am Anfang die in der folgenden Tabelle C angegebenen Mengen und während des Versuches die als »zugeführte Menge« angegebene Menge der Verbindungen. Some compounds have been designed to increase their effectiveness the excretion of uric acid examined, the above for determining the Blood penicillin level was used. Instead of of the penicillin administered in the previous experiment became a 5% glucose solution in an amount of 3 ccm per minute with a content of 1.6 mg uric acid per 1 ccm Solution administered to female dogs. The animals initially received the intravenous in the following table C specified amounts and during the experiment as "Amount supplied" the amount of compounds specified.

Tabelle C Anfangs- Zugeführte menge Mengen- Ausscheidung Beispiel im mg zufuhr in mg Hamsäure im je Kilo- je Kilogramm Leer- Wirkstoff- gramm Hündin versuch versuch Hündin je Stunde 5 1,2 1,5 0,20 0,31 2,5 3,0 0,20 0,37 3e) 0,5 0,6 0,21 0,34 1,2 1,5 0,21 0,42 p-Dipropyl- 2,0 keine 0,37 0,47 sulfamyl- benzoesäure Handels- name: »Benemida probenecid Die in der Tabelle C aufgeführten Verbindungen der Erfindung erhöhen die Harnsäureausscheidung. Der Grund der Erhöhung der Harnsäureausscheidung entspricht im wesentlichen dem für den bekannten Wirkstoff festgestellten Wert.Table C. Initially Supplied amount amount excretion Example im mg intake in mg uric acid im per kilo per kilogram empty active ingredient gram bitch try try Bitch per hour 5 1.2 1.5 0.20 0.31 2.5 3.0 0.20 0.37 3e) 0.5 0.6 0.21 0.34 1.2 1.5 0.21 0.42 p-Dipropyl-2.0 none 0.37 0.47 sulfamyl benzoic acid Commercial Surname: “Benemida probenecid The compounds of the invention listed in Table C increase uric acid excretion. The reason for the increase in uric acid excretion essentially corresponds to the value established for the known active substance.

Zusammenfassend ergibt sich, daß die Verbindungen der Erfindung bei etwa vergleichbarer Giftigkeit den Vergleichs verbindungen in der Verzögerung der Penicillinausscheidung und Hemmung der Biosynthese des Cholesterins erheblich überlegen sind und eine gleich große Wirkung für die Harnsäureausscheidung wie der bekannte Wirkstoff zeigen, der nun als Mittel zur Behandlung der Gicht verwendet wird. In summary, it can be seen that the compounds of the invention in about comparable toxicity Comparison compounds in the Delay in excretion of penicillin and inhibition of the biosynthesis of cholesterol are considerably superior and have an equally great effect on uric acid excretion as show the well-known active ingredient that is now used as a means for treating gout will.

Die herstellbaren Verbindungen sind in der Form von sterilen Lösungen, Tabletten, Pulverkapseln oder von Sirup verabreichbar. The connections that can be made are in the form of sterile solutions, Tablets, powder capsules or syrup can be administered.

Claims

Claim: Process for the preparation of N-substituted maleic acid monoamides and their alkali metal salts of the general formula in which Y is a hydrogen, chlorine or bromine atom, R is the ethylene radical or the propylene radical, - CH2 - CH2 - CH2 -, means whose hydrogen atoms are replaced by straight or branched alkyl radicals with 1 to 10 carbon atoms, cyclopentyl or cyclohexyl radicals, phenyl - Or benzyl radicals, these last two radicals can each contain a chlorine or bromine atom or a low molecular weight alkoxy or alkyl group, can be replaced, and Z is a hydrogen atom or an alkali metal, characterized in that a solution of a phenylalkylamine is used general formula in which the radicals Y and R have the meaning given above, is reacted in a known manner with a solution of maleic anhydride in an inert solvent at room temperature and the free acid is converted into the alkali metal salts in the customary manner. ~~~~~~~ Publications taken into consideration: German Patent Nos. 930 927, 933 450; British Patent No. 735,302; U.S. Patent No. 2,723,991; Chemical Abstracts, Vol. 50, 1956, columns 9314i to 9315b; Journal of Organic Chemistry, Vol. 6, 1941, p. 774; Journal of the American Chemical Society, Vol. 69, 1947, p. 1681; Vol. 76, 1954, p. 2863; Vol. 77, 1955, p. 1265; Helvetica Chimica Acta, Vol. 37, 1954, 5.513