DE1170957B - Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoderivaten

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DE1170957B
DE1170957B DEF38378A DEF0038378A DE1170957B DE 1170957 B DE1170957 B DE 1170957B DE F38378 A DEF38378 A DE F38378A DE F0038378 A DEF0038378 A DE F0038378A DE 1170957 B DE1170957 B DE 1170957B
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DE
Germany
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nitro
dioxide
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furfurylidene
thiazine
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DEF38378A
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English (en)
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Dr Heinz Herlinger
Dr Karl-Heinrich Mayer
Dr Siegfried Petersen
Dr Marianne Bock
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 d
Deutsche KL: 12 ρ-4/01
Nummer: 1 170 957
Aktenzeichen: F 38378 IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 23. November 1962
Auslegetag: 27. Mai 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoderivaten durch Umsetzung von 5-Nitro-furfurol-(2) mit gegebenenfalls durch einen bis vier Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder zwei Aralkyl- oder Acylreste substituiertem 4-Aminotetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxyd auf an sich bekannte Weise.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von
5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoderivaten
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen
O2N-15' 2' — CH = N-O
R R
R R
in der die Symbole R für Wasserstoffatome oder ein bis vier Symbole R für Alkylieste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein oder zwei Symbole R für Aralkyl-, z. B. Benzyl-, oder Aryl-, z. B. Phenylreste stehen und die übrigen Symbole R Wasserstoffatome bedeuten. Die Umsetzung des 4-Amino-tetrahydrol,4-thiazin-l,l-dioxyds mit 5-Nitro-furfurol-(2) erfolgi zweckmäßig in organischen Lösungsmitteln, die vorzugsweise beide Ausgangskomponenten lösen und in denen das Endprodukt unlöslich ist.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine geringe Toxizität bei hoher Wirksamkeit gegen Trypanosoma cruzi, dem Erreger der Chagas-Krankheit, und andere Protozoen, z. B. Trypanosoma congolense und Trypanosoma bruceiaus, aus. Bisher wurden gegen die Chagas-Krankheit, der südamerikanischen Form der Trypanosomiasis, beispielsweise das Semicarbazid des 5-Nitrofurfurols-(2) verwendet.
Aus der USA.-Patentschrift 3 001 992 sind einige 5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoverbindungenmitheterocyclischen Resten bekannt. Diese bekannten Verbindungen zeigen jedoch keine oder nur spurenweise Wirkung gegen Trypanosomen. Sie sind außerdem stark toxisch.
Ein Vergleich der Wirkung und der Toxizität zeigt den Fortschritt, der durch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber bekannten Präparaten mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung und ähnlicher Wirkungsrichtung erzielt wird.
Die Prüfung der Verbindungen erfolgte an der weißen Maus. Die Tiere wurden mit Trypanosoma j Als Erfinder benannt:
Dr. Heinz Herlinger, Köln-Flittard,
Dr. Karl-Heinrich Mayer,
Dr. Siegfried Petersen, Leverkusen,
Dr. Marianne Bock, Wuppertal-Sonnborn
cruzi infiziert und an vier aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend einen Tag nach der Infektion, mit den in der Tabelle angegebenen Dosen subkutan behandelt. Zur Auswertung wurden Blutproben der behandelten Tiere ab sechsten Tag post infectionen in Abständen von einem Tag mikroskopisch auf Trypanosoma cruzi im Vergleich zu unbehandelten, infizierten Kontrolltieren untersucht.
Werden die Tiere mit einer nicht genügenden Präparatdosis behandelt, so finden sich im Blut Trypanosomen in gleicher Anzahl wie bei den Kontrolltieren (Bezeichnung 0 = ohne Wirkung). Bei wirksamen Präparatdosen ist das Blut einige Tage bis Wochen trypanosomenfrei. In der Tabelle wird das Versuchsergebnis mit WH (Wirkung-Heilung) bezeichnet, wenn bei den Versuchstieren die Trypanosomen im peripheren Blut 4 Wochen und länger nicht nachweisbar sind und eine Reinfektion positiv verläuft. Als Wirkung-Rezidiv (WR) wird ein Wiederauftreten von Trypanosomen im Blut der behandelten Tiere nach vorübergehendem negativem mikroskopischem Befund von mehr als 2 Tagen bezeichnet. Mit der Bezeichnung Sp (Spur-Wirkung) wird eine noch nachweisbare Beeinflussung der Infektion angegeben.
Versuche mit Stämmen von Trypanosoma cruzi verschiedener Herkunft bestätigen die Ergebnisse.
409 597/427
Verbindung Wirkung gegen Trypansoma cruzi 500 250 100
subl
50
cu tan3)
25
(mg/kg)
10 j 5 O Toxizität1) 1/3 i 0/3 0/3
O2N-" -CH=N-R
O
W4) WR WR WR-Sp 0 : 2000 1000 500 250 100
subkutan (mg/kg)
0/3 0/3 i 0/3
— NH — CO — NH2 Sp 3/3*)
I
0/3
—Ν 0 WH WR WR WR 3/3 2/3 0/3
—Ν SO2 WH WR WR 3/3 0/3 ! 0/3
— Ν SO2 WR 0 0/3 0/3
CH3 WH WR WR
—Ν SO2 WR
C2H5 Sp
W4)
WH = Wirkung-Heilung.
WR = Wirkung-Rezidiv.
Sp = Spur-Wirkung.
0 = Ohne Wirkung.
x) Bei einmaliger Behandlung.
2) Zahl der gestorbenen Tiere zur Gesamtzahl der eingesetzten Tiere.
3) Viermalige Behandlung.
*) Toxische Dosis; bei viermaliger subkutaner Applikation an aufeinanderfolgenden Tagen.
Beispiel 1
15 g4-Amino-tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxyd werden in 150 ml Essigsäure mit 14,1 g 5-Nitro-furfurol-(2) versetzt und kurz erwärmt. Es scheiden sich sofort orangerote Kristalle von 4-[5'-Nitro-furfuryliden-(2')-imino]-tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxyd ab, die nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser sofort analysenrein sind. Schmp. 191° C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure. Ausbeute: 27,3 g.
Analyse: C9HnN3O5S (Molekulargewicht: 273). Berechnet ... C 39,6%, H 4,03%, N 15,4%; gefunden ... C 39,6%, H 4,25%, N 15,4%.
1,1-dioxyd (Schmp. 820C, umkristallisiert aus Alkohol—Äther).
40
Beispiel 2
15,4 g 4-Arnino-3-rnethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-1,1-dioxyd werden in 100 ml Alkohol und 5 ml Essigsäure gelöst und zu einer Lösung von 14,1 g 5-Nitrofurfurol-(2) in 100 ml Alkohol gegeben. Es wird kurz erwärmt und zur Kristallisation abgekühlt. Es scheiden sich 28 g orangefarbener Kristalle von 4-[5'-Nitrofurfuryliden-(2')-imino]-3-methyl-tetrahydro-l,4-thi- azin-1,1-dioxyd ab. Schmp. 172° C, umkristallisiert aus verdünnter Essigsäure.
Analyse: C10H13N3O5S (Molekulargewicht: 287). Berechnet ... C 41,8%, H 4,53%, N 14,7%; gefunden ... C 41,92%, H 4,66%, N 14,9%.
Die hier nicht beanspruchte Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 4-Amino-3-methyltetrahydro - 1,4 - oxthiazin -1,1- dioxyds erfolgt auf folgendem Wege: 2-Mercaptoäthanol wird mit Propylenoxyd in Gegenwart von Kaliumhydroxyd umgesetzt. Man erhält 2-Hydroxyäthyl-2-hydroxypropylsulfid (Sdp.15 16O0C).
Dieses wird über p-Toluolsulfonsäure oder Kaliumhydrogensulfat unter Normaldruck destilliert. Es entsteht das 3-Methyl-l,4-thioxan (Sdp.I8 45 bis 460C, ng = 1,4942).
Das 3-Methyl-l,4-thioxan wird mit Wasserstoffsuperoxyd in Essigsäure zum 3-Methyl-1,4-thioxan-Analyse: C5Hi0O3S (Molekulargewicht: 150).
Berechnet ... S 21,3%;
gefunden ... S 21,8%.
Die Umsetzung des 3-Methyl-1,4-thioxan-1,1-dioxyds mit Hydrazin unter Verwendung eines Überschusses von Hydrazin bei 180cC führt zum 4-Amino-3-methyl-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1 -dioxyd (F. 115 ° C).
Analyse: C5Hj2N2O2S (Molekulargewicht: 164).
Berechnet ... C 36,6%, H 7,32%, N 17,1%;
gefunden ... C 36,4%, H 7,31 %, N 16,9%.
Beispiel 3
14,1 g 5-Nitro-furfurol-(2) werden in 100 ml Alkohol gelöst und zu einer Lösung von 23 g 4-Amino-3-äthyl-tetrahydro-l,4-thiazin-1,1-dioxyd (78%ig; bestimmt durch Titration mit n/10-Jodlösung in natriumbicarbonatalkalischer Alkohollösung) gegeben. Die rohe Kristallmasse von 4-[5'-Nitro-furfuryliden-(2')-imino]-3-äthyl-tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxyd wird abgesaugt und aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert. Schmp: 147 bis 1480C, rote Kristalle. Ausbeute: 35,2 g.
Analyse: C11H15N3O5S (Molekulargewicht: 301).
Berechnet ... C 43,9%, H 4,98%, N 13,9%;
gefunden ... C 43,7%, H 5,25%, N 13,9%.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Amino-3-äthyl-tetrahydro-l,4-thiazin-1,1 -dioxyd wurde analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von ^-Amino-S-methyl-tetrahydro-M-thiazin-1,1 -dioxyd hergestellt.
a) 2-Hydroxyäthyl-2-hydroxybutylsulfid,
Sdp.18 164 bis 165°C, n! 0° = 1,5058.
b) 3-Äthyl-l,4-thioxan,
Sdp.17 55 bis 6O0C, n'g = 1,4968.
c) 3-Äthyl-1,4-thioxan-1.1 -dioxyd,
Schmp. 51 bis 54°C.

Claims (1)

  1. 5 6
    Patentanspruch: atomen oder durch einen oder zwei Aralkyl-
    Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-furfuryl- oder Arylreste substituiertem 4-Amino-tetrahydro-
    iden-(2)-iminoderivaten, dadurch gekenn- l,4-thiazin-l,l-dioxyd umsetzt.
    zeichnet, daß man in an sich bekannter
    Weise 5-Nitro-f urf urol-(2) mit gegebenenfalls durch 5 In Betracht gezogene Druckschriften:
    einen bis vier Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff- USA.-Patentschrift Nr. 3 001 992.
    409 597/427 5.64 © Bundesdruckerei Berlin
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