DE1168910B

DE1168910B - Process for the production of ª ‡ -aminobenzyl-penicillin

Info

Publication number: DE1168910B
Application number: DEB67900A
Authority: DE
Inventors: Berndt Olof Harald Sjoberg; Bertil Aake Ekstrom
Original assignee: Beecham Research Laboratories Ltd
Current assignee: Beecham Research Laboratories Ltd
Priority date: 1961-07-21
Filing date: 1962-07-03
Publication date: 1964-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin. Diese Verbindting ist aus den Unterlagen des südafrikanischen Patents 59/3827 bekannt.Process for the preparation of α-aminobenzylpenicillin The invention relates to a process for the preparation of α-aminobenzylpenicillin. This connection is known from the documents of the South African patent 59/3827.

Das x-Aminobenzylpenicillin ist von Bedeutung als bakterizides Mittel, als Mittel zur Behandlung von Mastids bei Vieh und als therapeutisches Mittel für Geflügel und andere Tiere sowie für den Menschen, speziell für die Behandlung von Infektiorskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden. The x-aminobenzylpenicillin is important as a bactericidal agent, as an agent for treating mastids in livestock and as a therapeutic agent for Poultry and other animals as well as for humans, especially for the treatment of Infectious diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria will.

Bei der bekannten Arbeitsweise geht man von a-Aminophenylessigsäure aus, überführt zunächst die freie Aminogruppe in eine Amidogruppe, läßt dann die Säure mit 6-Aminopenicillansäure reagieren und entfernt zum Schluß die schützende Amidogruppe durch katalytische Hydrierung. Da das reduzierende Penidilinmolekül sowohl ein Schwefelatom als auch die an sich schon empfindliche Struktur des p-Lactamringes enthält, gestaltet sich die Reduktion recht schwierig und läßt sich nur unter Verwendung von Edelmelta,llkatalysatoren in einem angemessenen Zeitraum durchführen, wobei aber relativ große Katalysatormengen benötigt werden und die Wiedergewinnung des Edelmetalls nur unter Hinnahme von Verlusten möglich ist. The known procedure starts with α-aminophenylacetic acid off, first converts the free amino group into an amido group, then leaves the Acids react with 6-aminopenicillanic acid and finally removes the protective one Amido group by catalytic hydrogenation. As the reducing penidiline molecule both a sulfur atom and the already sensitive structure of the p-lactam ring contains, the reduction is very difficult and can only be used of Edelmelta, llkatalysatoren in a reasonable period of time, whereby but relatively large amounts of catalyst are required and the recovery of the Precious metal is only possible with the acceptance of losses.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich das wertvolle a-Aminobenzylpenicillin auch auf einem ganz anderen Weg und unter Verwendung eines anderen Ausgangsmaterials herstellen läßt. Surprisingly, it has now been found that the valuable α-aminobenzylpenicillin also in a completely different way and using a different starting material can be produced.

Erfindungsgemäß wird das a-Aminobenzylpenicillin oder eines seiner nicht giftigen Salze hergestellt, indem man a-Azidobenzylpenicillin bzw. eines seiner nicht giftigen Salze unter Verwendung eines Nickelkatalysators hydriert. According to the invention, the a-aminobenzylpenicillin or one of its non-toxic salts made by taking a-azidobenzylpenicillin or one of its non-toxic salts hydrogenated using a nickel catalyst.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete a-Azidobenzylponicillin wird hergestellt durch Behandeln von a-Bromphenylessigsäure mit einem Azid und Umsetzen eines Derivates der gebildeten a-Azidophenylessigsäure mit 6-Aminopenicillansäure. The a-azidobenzylponicillin used here as starting material is made by treating α-bromophenylacetic acid with an azide and reacting it of a derivative of the α-azidophenylacetic acid formed with 6-aminopenicillanic acid.

An Stelle der freien Azidophenylessigsäure kann auch das entsprechende Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid bzw. ein gemischtes Anhydrid mit der 6-Aminopenicillansäure oder einem Salz derselben umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel oder mit einer wäßrigen, die 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Gärlösung bzw. mit Lösungen durchgeführt werden, die durch enzymatische Aufspaltung von z. B. Penicillin G gebildet worden sind. Instead of the free azidophenylacetic acid, the corresponding Acid chloride, bromide or anhydride or a mixed anhydride with 6-aminopenicillanic acid or a salt thereof are reacted. This implementation can take place under anhydrous Conditions in an inert organic solvent or with an aqueous, the fermentation solution containing 6-aminopenicillanic acid or carried out with solutions are obtained by enzymatic breakdown of z. B. Penicillin G has been formed are.

Nachstehend wird die Herstellung von ct-Azidobenzylpenicillin unter Verwendung eines gemischten Anhydrids beschrieben. Für die Herstellung dieser Verbindung wird jedoch im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz beansprucht: Herstellung von a-Azidobenzylpenicillin Eine Lösung von 8,9 g (0,05 Mol) a-Azidophenylessigsäure und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ccm wasserfreiem Dimethylformamid wurde gerührt und unter - 50 C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 4,7 cm3 Chlorameisensäureäthylester in Anteilen zugesetzt, so daß die Temperatur niemals über 50 anstieg. Nachdem das Gemisch 20 Minuten gerührt worden war, wurden 100 cm3 wasserfreies Aceton, gekühlt auf -50 C, auf einmal zugb geben, worauf sofort eine eiskalte Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 100 cm3 Wasser nachfolgte und das Rühren während 1t/2 Stunden bei 0° C fortgesetzt wurde. Below is the preparation of ct-azidobenzylpenicillin under Use of a mixed anhydride described. For making this connection however, no protection is claimed within the scope of the present invention: Production of α-azidobenzylpenicillin A solution of 8.9 g (0.05 mol) of α-azidophenylacetic acid and 5.1 g (0.05 mol) of triethylamine in 50 cc of anhydrous dimethylformamide stirred and cooled to below - 50 ° C. At this temperature 4.7 cm 3 of ethyl chloroformate were obtained added in proportions so that the temperature never rose above 50. After that Mixture had been stirred for 20 minutes, 100 cm3 of anhydrous acetone was cooled to -50 C, add all at once, whereupon an ice-cold solution of 10.8 g (0.05 mol) 6-aminopenicillanic acid and 5.1 g (0.05 mol) triethylamine in 100 cm3 water followed and stirring was continued for 1/2 hour at 0 ° C.

Der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zusetzen einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Nach zweimaligem Waschen mit Diäthyläther wurde die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure bis p, 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die das freie Penicillin enthaltende Atherlösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit 50 cm3 normaler Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Nach Ge- friertrocknen der erhaltenen neutralen Lösung wurde das Kaliumsalz von a-Azidobenzylpenicillin als schwach gefärbtes Pulver (11,2 g; 540/0 Ausbeute) gewonnen mit einer Reinheit von 55 O/o, bestimmt nach der Hydroxylaminmethode (wobei das Kaliumsalz von Penicillin G als Standardverbindung verwendet wurde). The pH of the mixture was saturated by adding a Sodium bicarbonate solution adjusted to 7.5. After washing twice with diethyl ether the reaction solution was acidified with dilute hydrochloric acid to p.2 and with ether extracted. The ether solution containing the free penicillin was washed twice with water washed and then extracted with 50 cm3 normal potassium bicarbonate solution. According to freeze drying the neutral solution obtained became the potassium salt of α-azidobenzylpenicillin obtained as a slightly colored powder (11.2 g; 540/0 yield) with a purity of 55%, determined by the hydroxylamine method (the potassium salt of penicillin G was used as the default connection).

Das Infrarotspektrum dieses Stoffes zeigte die Anwesenheit einer Azidogruppe und eines d-Lactamsystems an. The infrared spectrum of this substance showed the presence of a Azido group and a d-lactam system.

Das erfindungsgemäß als Katalysator eingesetzte Nickel ist so billig, daß sich seine Wiedergewinnung erübrigt. Besonders überraschend ist es, daß das aus der Literatur an sich als Entschwefelungsmittel bekannte Nickel (vgl. zum Beispiel die Arbeit von Bougault und Mitarbeiter in »Bull. Soc. Chim. The nickel used as a catalyst according to the invention is so cheap that that its recovery is superfluous. It is particularly surprising that the Nickel known per se as a desulfurizing agent from the literature (cf. for example the work of Bougault and coworkers in Bull. Soc. Chim.

Fr.« [5], 7, 1940, S. 781, sowie Behringer und Mitarbeiter in »Chemische Berichte«, Bd .91, 1958, S. 2773, bzw. Allan und Mitarbeiter in »J. Chem.Fr. «[5], 7, 1940, p. 781, as well as Behringer and coworkers in» Chemische Reports ", Vol. 91, 1958, p. 2773, or Allan and coworkers in" J. Chem.

Soc.«, 1952, S. 5053 ,und Rylander und Compaigne, »J. Org. Chem.«, Bd. 15, 1950, S. 249) im vorliegenden Fall weder den Schwefel noch die Struktur des p-Lactamrings im Penicillinmolekül angreift. Die Hydrierung des a-Azidobenzylpenillins verläuft vielmehr ohne jede Komplikationen.Soc. ", 1952, p. 5053, and Rylander and Compaigne," J. Org. Chem. «, Vol. 15, 1950, p. 249) in the present case neither the sulfur nor the structure of the p-lactam ring in the penicillin molecule. The hydrogenation of a-azidobenzylpenillin rather it runs without any complications.

Die nicht giftigen Salze des Ausgangsmaterials umfassen Metallsalze, wie das Natn.um, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalz, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, z. B. Salze nicht giftiger Amine, wie Trialkylamine, z. B. Triäthylamin, p-Aminobenzyl-8-diäthylaminoäthanolester, Dibenzylamin, N-Benzyl-,8 phenätylamin, l-N-Methyl- 1 ,2-diphenyl-2-hydroxyäthylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroacetyläthylendiamin sowie andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind. The non-toxic salts of the raw material include metal salts, like the Natn.um, potassium, calcium and aluminum salt, the ammonium salt and substituted Ammonium salts, e.g. B. salts of non-toxic amines such as trialkylamines, e.g. B. triethylamine, p-aminobenzyl-8-diethylaminoethanol ester, dibenzylamine, N-benzyl-, 8-phenethylamine, l-N-methyl-1, 2-diphenyl-2-hydroxyethylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroacetylethylenediamine and other amines which are used for the production of Salts with benzylpenicillin have been used.

Die katalytische Hydrierung mit dem Nickelkatalysator, z. B. Raney-Nickel, wird bei Einsatz von a-Azidobenzylpenicillin in einem geeigneten Lösungsmittel oder bei Einsatz von einem Salz des a-Azidobenzylpenicillins in Wasser oder einem anderen Lösungsmittel durchgeführt, wobei etwa Raumtempe ratur und mindestens atmosphärischer Druck für die Reaktion vorgezogen werden. Der Katalysator kann sich auf einem Träger befinden, z. B. auf einem Erdalkalicarbonat. The catalytic hydrogenation with the nickel catalyst, e.g. B. Raney nickel, when using a-azidobenzylpenicillin in a suitable solvent or when using a salt of a-azidobenzylpenicillin in water or another Solvent carried out, about room temperature and at least atmospheric Pressure should be preferred for the reaction. The catalyst can be on a support located, e.g. B. on an alkaline earth carbonate.

Das Verfahrensprodukt enthält mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und existiert in d-und l-Form. Es ist zu betonen, daß die Erfindung die Herstellung sowohl der d- und der l-Form als auch des dl-Gemisches umfaßt. Die Hydrierungsreaktion ist stereospezifisch, so daß praktisch keine Racemisierung auftritt. The process product contains at least one asymmetric carbon atom and exists in d and l forms. It should be emphasized that the invention is the manufacture includes both the d- and the l-form and the dl mixture. The hydrogenation reaction is stereospecific, so that practically no racemization occurs.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Produkte werden nach den bekannten Verfahren, die bei ande- ren amphoteren Penicillinen angewandt werden, isoliert und gereinigt. The products manufactured according to the invention are made according to the known ones Procedures that are ren amphoteric penicillins are applied, isolated and cleaned.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. The following example illustrates the invention.

Beispiel Eine Suspension von 1 g Raney-Nickel in 30 cmS Wasser wurde bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 mit Wasserstoff gesättigt. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von 4,1 g a-Azidobenzylpenicil n-Kalium (Reinheitsgrad 83 O/o, bestimmt nach der Hydroxylaminmethode) in 30 cm3 Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3,5 kg/cm2 geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure auf PH 2 eingestellt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Der pH-Wert der Lösung wurde dann mit verdünntem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt. Beim Konzentrieren der Lösung im Vakuum unter 200 C erhielt man 3 g a-Aminobenzylpenicillin (86 ovo Ausbeute) in Form eines weißen Pulvers (Reinheitsgrad 61 0/o). Das Infrarotspektrum dieses Produktes war identisch mit dem von a-Aminobenzylpenicillin, das gemäß südafrikanischem Patent 59/3827 aus Carbobenzoxyaminobenzylpenicillin, wie beschrieben. Das Produkt verhinderte das Wachstum von Staph. aureus Oxford bei einer Konzentration von 0,13 mcg/cm3. Example A suspension of 1 g of Raney nickel in 30 cm of water was used saturated with hydrogen at room temperature and at a pressure of 3.5 kg / cm2. A solution of 4.1 g of α-azidobenzylpenicil n-potassium (degree of purity 83%, determined by the hydroxylamine method) in 30 cm3 of water. The mixture was shaken for 30 minutes under a hydrogen atmosphere of 3.5 kg / cm2. Of the Catalyst was filtered off and washed thoroughly with water. The filtrate was adjusted to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted twice with diethyl ether. The pH of the solution was then adjusted to 5 with dilute sodium hydroxide. When the solution was concentrated in vacuo below 200 ° C., 3 g of α-aminobenzylpenicillin were obtained (86 ovo yield) in the form of a white powder (purity 61 0 / o). The infrared spectrum this product was identical to that of α-aminobenzylpenicillin, which according to South African U.S. Patent 59/3827 for carbobenzoxyaminobenzylpenicillin as described. The product prevented the growth of staph. aureus Oxford at a concentration of 0.13 mcg / cm3.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of α-amine benzylpenicillin and its non-toxic salts, characterized in that a-AzidO-benzylpeniciliin or a non-toxic salt thereof is hydrogenated using a nickel catalyst will.

2. The method according to claim 1, characterized in that as a catalyst Raney nickel is used.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the catalytic hydrogenation of a salt of a-azidobenzylpenicillin in aqueous Solution is carried out.

Publications considered: Announced documents of the South African Patent No. 59/3827; "Annalen der Chemie", Vol. 498, 1932, p. 50 ff .; "Reports of the German Chemical Society", Vol. 71, 1938, p. 329 bis 334; "Newer Methods of Preparative Organic Chemistry", I, 1943, Verlag Chem., P. 102.