DE1159455B

DE1159455B - Process for the preparation of 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid and its salts

Info

Publication number: DE1159455B
Application number: DES74563A
Authority: DE
Inventors: Margaret Mary Dolan
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1961-03-31
Filing date: 1961-06-29
Publication date: 1963-12-19

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure undderen Salze. Process for the preparation of 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid and their salts. The invention relates to a process for the preparation of 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid and their salts.

Obgleich Penicillin G und besonders Penicillin V bei oraler Verabreichung antibiotisch wirksam sind, sind sie doch in ihrem antiblotischen Spektrum auf eine begrenzte Anzahl von Mikroorganismen begrenzt. Although penicillin G and especially penicillin V when administered orally are antibiotic, they are on one in their antiblotic spectrum limited number of microorganisms limited.

So sind sowohl Penicillin G wie auch Penicillin V unwirksam gegenüber den sogenannten »penicillinresistenten« Organismen. Dies ist unabhängig davon, ab die Verabfolgung oral oder intramuskulär erfolgt.Both penicillin G and penicillin V are ineffective against this the so-called "penicillin-resistant" organisms. This is independent from administration is oral or intramuscular.

Neuerdings sind auf Grund chemischer Synthesen modifizierte Penicilline zugänglich geworden, mit welchen sich diese Nachteile der früheren Penicilline überwinden lassen. Insbesondere werden in der USA.-Patentschrift 2 951 839 Verbindungen, wie 6-(2,6-Diäthoxybenzamido) - penicillansäure, 6 - (2 - Äthoxy-6-methoxybenzamido)-penicillansäure und 6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillansäure wie auch verschiedene pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, beschrieben, welche eine antibiotische %'irksamkeit gegenüber den »penicillinresistenten« Stämmen der Staphylokokken besitzen. Während diese Verbindungen, Insbesondere die 6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillansäure, in dieser Hinsicht sehr nützlich sind, wurde doch offensichtlich, daß sie zumindest einen schwerwiegenden Nachteil besitzen, nämlich den, daß sie nur dann wirksam sind, wenn sie parenteral verabfolgtwerden(E. T.Knudsen und G. M. Rolinson, »British Medicin. Journal« vom 3. 9. 1960, S. 700). Lately modified penicillins are based on chemical syntheses has become accessible, with which these disadvantages of the previous penicillins are overcome permit. In particular, U.S. Patent 2,951,839 discloses compounds such as 6- (2,6-diethoxybenzamido) penicillanic acid, 6 - (2 - ethoxy-6-methoxybenzamido) penicillanic acid and 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillanic acid as well as various pharmaceuticals acceptable salts thereof, which have an antibiotic efficacy against have the "penicillin-resistant" strains of staphylococci. While these connections, In particular 6- (2,6-dimethoxybenzamido) -penicillanic acid, in this regard are very useful, it has become apparent that they are at least a serious one Disadvantage, namely that they are only effective when they are parenteral (E. T. Knudsen and G. M. Rolinson, "British Medicin. Journal" from September 3, 1960, p. 700).

Infolgedessen besitzen diese Verbindungen keinen hohen antibiotischen Aktivitätsspiegel, wenn sie oral verabfolgt werden. Diese Eigenschaft ist entweder ihrer Säureinstabilität oder geringen Absorption im Gastrointestinaltrakt zuzuschreiben. Weiterhin ist ihr Aktivitätsgrad, da diese Verbindungen durch Injektion verabfolgt werden müssen, stark begrenzt durch schnellen Abbau und Ausscheidung, wodurch verhältnismäßig hohe und zahlreiche Dosen im Vergleich mit oral wirksamem Penicillin, wie Penicillin V oder Penicillin G, erforderlich sind. Weiterhin wird, da diese Verbindungen parenteral verabfolgt werden müssen, das Risiko von schädlichen systemischen Reaktionen zu diesen Verbindungen, beispielsweise ein anaphylaktischer Schock, stark erhöht im Vergleich mit einer Verbindung, welche oral verabfolgt werden kann und noch ihre antibiotische Wirksamkeit ausübt.As a result, these compounds are not highly antibiotic Activity levels when given orally. This property is either attributed to their acid instability or poor absorption in the gastrointestinal tract. Furthermore, their level of activity is because these compounds are administered by injection must be severely limited by rapid degradation and excretion, making it proportionate high and numerous doses compared to orally effective penicillin such as penicillin V or penicillin G, are required. Furthermore, as these compounds are parenteral must be administered, increasing the risk of harmful systemic reactions these compounds, for example anaphylactic shock, greatly increased in the Comparison with a compound which can be administered orally and still theirs exerts antibiotic effectiveness.

Die Verfahrensprodukte sind dagegen bei oraler Verabfolgung gegenüber gewissen »penicillinresistenten Organismen, beispielsweise gewissen Staphylokokkusstämmen, wie Finnland 400. und gegenüber solchen, die den Phagentyp 80/81 besitzen, wirksam. The products of the process, on the other hand, are opposed to oral administration certain »penicillin-resistant organisms, for example certain staphylococcus strains, such as Finland 400. and against those having the phage type 80/81.

Während 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure bei niedriger Toxizität auch Wirksamkeit besitzt, wenn sie auf parenteralem Wege verabfolgt wird, ist ihre orale Aktivität gegenüber penicillinempfindlichen Mikroorganismen und penicillinresistenten Staphylokokken überraschend auf Grund der Tatsache, daß bisher jene Antibiotika vom Penicillintyp, welche Aktivität gegenüber penicillinresistenten Staphylokokkenstänrrnen zeigten, ohne Ausnahme unwirksam zu sein schienen, wenn sie oral verabfolgt wurden. Während weiterhin diese früheren Verbindungen wirksam gegenüber den resistenten Stämmen von Staphylokokkus sein konnten, war ihre Wirksamkeit gegenüber den penicillinempfindlichen Organismen relativ gering. While 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid with low toxicity also has efficacy when administered parenterally is hers oral activity against penicillin-sensitive microorganisms and penicillin-resistant microorganisms Staphylococci surprisingly due to the fact that previously those antibiotics of the penicillin type, which activity against penicillin-resistant staphylococcal strains without exception, appeared to be ineffective when administered orally. While these earlier compounds continue to be effective against the resistant ones Staphylococcus strains were effective against penicillin-sensitive ones Organisms relatively small.

Das Kaliumsalz der 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure wird dem Namen nach im Beispiel 33 der obenerwähnten USA.-Patentschrift 2 951 839 erwähnt, und die dort beschriebene Herstellungsweise betrifft die Behandlung von 6-Aminopenicillansäure mit 2-Phenylbenzoylameisensäureäthylester. Das nach dem Beispiel erhaltene Produkt besitzt jedoch einen Schmelzpunkt, der unterhalb der Grenzen eines experimentellen Irrtums oder einer Verunreinigung des Produkts liegt, verglichen mit dem Schmelzpunkt, der für eine analytisch reine Probe von Kalium-6-(2-phenylbenzamido)-penicillanat ermittelt wurde. Weiterhin zeigte die Infrarotanalyse und die papierchromato- graphische Untersuchung des Produktes, das bei Nacharbeit der beschriebenen Reaktion von 6-Aminopenicillansäureund2-Phenylbenzoylameisensäureäthylester gebildet wird, daß die 2-Phenylbenzamidogruppe nicht wie gewünscht eingeführt wird. Es wird vielmehr ein Urethan der folgenden Formel gebildet: Diese Verbindung besitzt nicht die hier beschriebenen neuen antibiotischen Eigenschaften und zeigt keine irgendwie bemerkenswerte antibakterielle Wirksarnkeit gegenüber den penicillinresistenten Staphylokokken. Die gewünschte 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure und deren Salze gelten daher als nicht bekannt.The potassium salt of 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid is mentioned by name in Example 33 of the above-mentioned US Pat. No. 2,951,839, and the method of preparation described there relates to the treatment of 6-aminopenicillanic acid with ethyl 2-phenylbenzoylformate. However, the product obtained according to the example has a melting point which is below the limits of experimental error or contamination of the product compared to the melting point determined for an analytically pure sample of potassium 6- (2-phenylbenzamido) penicillanate . Furthermore, the infrared analysis and the paper chromatographic examination of the product which is formed when the described reaction of 6-aminopenicillanic acid and 2-phenylbenzoylformic acid ethyl ester is reworked showed that the 2-phenylbenzamido group is not introduced as desired. Rather, a urethane of the following formula is formed: This compound does not have the new antibiotic properties described here and does not show any remarkable antibacterial activity against the penicillin-resistant staphylococci. The desired 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid and its salts are therefore not known.

Verfahrungsgemäß wird die 6- (2-Phenylbenzamido)-penicillansäure in an sich bekannter Weise durch Behandlung von 6-Aminopenicillansäure in alkalisch wäßriger Lösung bei Temperaturen bis 300 C mit einem 2-Phenylbenzoylhalogenid hergestellt. According to the procedure, 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid is used in a manner known per se by treating 6-aminopenicillanic acid in an alkaline manner aqueous solution at temperatures up to 300 C with a 2-phenylbenzoyl halide.

Als alkalisch wäßriges Mittel wird z. B. eine verdünnte wäßrige Lösung einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat, oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, verwendet. Demzufolge wird ein Salz der 6-Aminopenicillansäure gebildet, und zwar im Falle der Anwendung einer Natriumbicarbonatlösung das Natriumsalz, und zu dieser Lösung wird das 2-Phenylbenzoylhalogenid, z. B. das 2-Phenylbenzoylchlorid, zugesetzt. As an alkaline aqueous agent, for. B. a dilute aqueous solution an inorganic base such as sodium bicarbonate, or a tertiary amine such as Triethylamine used. As a result, a salt of 6-aminopenicillanic acid is formed, in the case of using a sodium bicarbonate solution, the sodium salt, and the 2-phenylbenzoyl halide, e.g. B. the 2-phenylbenzoyl chloride, added.

Während die Umsetzung bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 30"C, durchführbar ist, kann die Ausbeute und Reinheit des Endproduktes durch Anwendung niederer Temperaturen bemerkenswert gestelgert werden, insbesondere während der Anfangsphasen der Zugabe. Deshalb wird vorzugsweise bei Beginn der Zugabe des 2-Phenylbenzoylchlorides eine Temperatur unterhalb 0°C angewandt. Daraufhin kann die Temperatur des Reaktionsmediums erhöht werden, und zwar in einem solchen Maße, das Raumtemperatur oder eine etwas darunterliegende Temperatur bei Beendigung der Reaktion erreicht wird. While the reaction is at room temperature, i.e. H. at 20 to 30 "C, is feasible, the yield and purity of the end product can be reduced by application lower temperatures, especially during the Initial stages of the addition. Therefore, it is preferable to start adding the 2-phenylbenzoyl chloride a temperature below 0 ° C is applied. Then the temperature of the reaction medium be increased, to such an extent, the room temperature or something temperature below this is reached at the end of the reaction.

Das gebildete Produkt kann durch direkte Einstellung des pl-Wertes unterhalb des isoelektrischen Punktes, um Ausfällung zu bewirken, isoliert werden oder durch Flüssigkeitsextraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel nach Einstellung des p-Wertes unterhalb 2,5. Dieser Extraktion folgt dann wiederum entweder eine direkte Entfernung des Lösungsmittels von diesen Extrakten durch Verdampfen oder eine Umwandlung des Produktes in ein Salz, welches in dem speziellen Extraktlösungsmittel unlöslich ist. Für die Extraktion wird ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, beispielsweise ein niederer Alkylcarbonsäurealkylester, Alkyläther oder halogenierte Kohlenwasserstoffe. Beispielsweise wird die Reaktionsmischung auf einen pa-Wert unterhalb 3,0, vorzugsweise unterhalb 2,5, eingestellt und mit Essigsäureäthyl- oder -butylester extrahiert. Diese Extrakte werden dann eingeengt, um die rohe 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure zu erhalten. Andererseits werden die organischen Extrakte mit einem Kationlieferanten, beispielsweise mit dem Kalium- oder Natriumsalz der 2-Äthyl- capronsäure oder dem Natriumphenylacetat behandelt' wobei sich die entsprechenden Salze der 6-(2-Phenyl benzamido)-penicillansäure bilden, welche durch Fil tration nach Ausfällung abgetrennt werden. The product formed can be achieved by setting the pI value directly below the isoelectric point to cause precipitation or by liquid extraction with a suitable organic solvent after setting the p-value below 2.5. This extraction then follows again either direct removal of the solvent from these extracts by evaporation or conversion of the product to a salt which is contained in the particular extract solvent is insoluble. For the extraction, an organic one that is immiscible with water is used Solvent used, for example a lower alkyl carboxylic acid alkyl ester, Alkyl ethers or halogenated hydrocarbons. For example, the reaction mixture set to a pa value below 3.0, preferably below 2.5, and with Acetic acid ethyl or butyl ester extracted. These extracts are then concentrated, to obtain the crude 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid. On the other hand will be the organic extracts with a cation supplier, for example with the potassium or sodium salt of 2-ethyl caproic acid or sodium phenyl acetate treated ' whereby the corresponding salts of 6- (2-phenyl benzamido) -penicillanic acid are formed, which are separated by Fil tration after precipitation.

Andererseits wird die Reaktionsmischung, die nach Behandlung von 6-Aminopenicillansäure mit einem 2-Phenylbenzoylhalogenid erhalten wird, angesäuert, bis Ausfällung eintritt, und der gebildete Niederschlag wird dann gesammelt. On the other hand, the reaction mixture obtained after treatment of 6-aminopenicillanic acid is obtained with a 2-phenylbenzoyl halide, acidified, until precipitation occurs and the precipitate formed is then collected.

Das Rohmaterial kann dann weiterhin durch fortgesetzte Umkristallisation, durch chromatographische Methoden oder durch fortgesetzte Umwandlung in ein Salz und Zurückverwandlung in die freie Säure in wäßrigen Medien gereinigt werden. Von diesem gereinigten Material können zahlreiche Salze hergestellt werden, welche für pharmazeutische Mischungen geeignet sind. The raw material can then continue to be recrystallized, by chromatographic methods or by continued conversion to a salt and conversion back to the free acid in aqueous media. from Numerous salts can be prepared from this purified material, which can be used for pharmaceutical mixtures are suitable.

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der Erfindung näher veranschaulichen. The following examples are intended to further illustrate the process of the invention illustrate.

Beispiel 1 Unter Rühren wird eine Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 450 ml 30/,der wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 300 ml Aceton in einem Isopropanol-Trockeneis-Bad auf 150 C abgekühlt. Example 1 A solution of 10.8 g (0.05 mol) of 6-aminopenicillanic acid is obtained with stirring in 450 ml of 30 /, the aqueous sodium bicarbonate solution and 300 ml of acetone in an isopropanol dry ice bath cooled to 150 ° C.

Eine Lösung von 10,85 g (0,05 Mol) 2-Phenylbenzoylchlorid in 125 ml Aceton wird innerhalb eines Zeitraumes von 35 bis 40 Minuten zugesetzt, wobei eine Temperatur von - 13 bis -17"C durch Verwendung, falls erforderlich, eines Trockeneiskühlbades aufrechterhalten wird. Die Reaktionsmischung wird bei dieser Temperatur eine weitere Stunde gerührt und dann auf eine Temperatur von t 15 bis 20"C innerhalb eines Zeitraumes von 11/2 bis 2 Stunden gebracht. Alle Ausfällungen, welche während der Reaktion gebildet wurden, werden dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird dreimal mit 200 ml Äther extrahiert, und diese Extrakte werden aufbewahrt. Die wäßrige Phase wird auf 10"C abgekühlt, und ihr werden 25 ml Essigsäureäthylester zugefügt. Der px-Wert wird dann auf 2,0 mittels 6n-Schwefelsäure eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit zwei weiteren 10-ml-Anteilen Essigester extrahiert.A solution of 10.85 g (0.05 mol) of 2-phenylbenzoyl chloride in 125 ml Acetone is added over a period of 35 to 40 minutes, with one Temperature from -13 to -17 "C by using a dry ice cooling bath if necessary is maintained. The reaction mixture becomes another at this temperature Stirred hour and then to a temperature of 15 to 20 "C within a period of time brought from 11/2 to 2 hours. All precipitates that occurred during the reaction are then removed by filtration. The filtrate is used three times extracted with 200 ml of ether and these extracts are saved. The aqueous phase is cooled to 10 ° C., and 25 ml of ethyl acetate are added to it The px value is then adjusted to 2.0 using 6N sulfuric acid. The organic phase is separated off, and the aqueous phase is mixed with two further 10 ml portions of ethyl acetate extracted.

Die aufbewahrten Ätherextrakte werden mit diesen Extrakten vereinigt, und die vereinigten Extrakte welden zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über einer Mischung von wasserfreiem Natriumsulfat und Magnesiumsulfat unter Abkühlung entwässert.The stored ether extracts are combined with these extracts, and the combined extracts are washed twice with 10 ml of water and over a mixture of anhydrous sodium sulfate and magnesium sulfate with cooling drains.

Das Trocknungsmittel wird dann durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird mit 600 ml Äther verdünnt. Diese Lösung wird dann in ein Eisbad gegossen, und 30,3 ml (0,05 Mol) einer 300/0eigen Kalium-Zäthylcapronat-Isopropanol-Lösung werden mit 100 ml Äther verdünnt und dann tropfenweise innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration mittels eines Trichters aus Sinterglas abgetrennt, gut mit Äther gewaschen und unmittelbar in einen Vakuumexsikkator übergeführt, um alle Ätherspuren zu entfernen. The drying agent is then removed by filtration, and that The filtrate is diluted with 600 ml of ether. This solution is then poured into an ice bath, and 30.3 ml (0.05 mol) of a 300/0 strength potassium ethyl caproate isopropanol solution are diluted with 100 ml of ether and then dropwise over a period of time of 15 minutes added. The forming Precipitation is through Filtration separated by means of a funnel made of sintered glass, washed well with ether and immediately transferred to a vacuum desiccator to remove all traces of ether.

Der getrocknete Niederschlag wird in 100 bis 125 ml Methanol gelöst, die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit Isopropyläther behandelt und gekühlt. The dried precipitate is dissolved in 100 to 125 ml of methanol, the solution is filtered and the filtrate is treated with isopropyl ether and chilled.

Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd bei Raumtemperatur über Nacht oder bei 77"C 30 Minuten lang getrocknet, wobei 7,5 g Kaliumsalz der 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure in einer Reinheit von 92,3 °/o erhalten wird, das einen Schmelzpunkt im Bereich von 214°C besitzt und sich bei 190"C verfärbt. Die Elementaranalyse ergibt für C2iHioN2O4SK CH3OH: Gefunden ...... C 56,770/,, H 4,71 01o, N 6,31 ovo; 56,49 01o, 4,84 O/o, 6,22 0/o; berechnet ...... C 56,63 01o H 4,97 01o, N 6,00 OIo.The resulting precipitate is filtered off and washed with ether and over phosphorus pentoxide at room temperature overnight or at 77 "C for 30 minutes long dried, with 7.5 g of the potassium salt of 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid is obtained in a purity of 92.3% having a melting point in the range of 214 ° C and discolored at 190 "C. The elemental analysis results for C2iHioN2O4SK CH3OH: Found ...... C 56.770 / ,, H 4.71 01o, N 6.31 ovo; 56.49 01o, 4.84 O / o, 6.22 0 / o; calculated ...... C 56.63 01o, H 4.97 01o, N 6.00 OIo.

Beispiel 2 Unter Rühren wird eine Lösung von 11 g 6-Aminopenicillansäure in 475 ml 30/,der wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 30 ml Aceton auf 0° C abgekühlt. Example 2 A solution of 11 g of 6-aminopenicillanic acid is obtained with stirring cooled to 0 ° C. in 475 ml of 30 /, the aqueous sodium bicarbonate solution and 30 ml of acetone.

Eine Lösung von 12,6g 2-Phenylbenzoylbromid in 125 ml Aceton wird innerhalb eines Zeitraumes von 35 bis 40 Minuten zugesetzt. Während dieser Zeit wird die Temperatur bei 0°C gehalten. Die Reaktionsmischung wird bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt und innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur gebracht. Alle gebildeten Feststoffe werden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird dreimal mit 200 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf 10"C abgekühlt, und der pw-Wert wird auf 2,0 durch Zugabe von 6 n-Schwefelsäure eingestellt.A solution of 12.6 g of 2-phenylbenzoyl bromide in 125 ml of acetone is added over a period of 35 to 40 minutes. During this time the temperature is kept at 0 ° C. The reaction mixture is at this temperature Stirred for a further hour and within 2 hours to room temperature brought. Any solids formed are removed by filtration and the filtrate is extracted three times with 200 ml of ether. The aqueous phase is cooled to 10 "C, and the pw value is adjusted to 2.0 by adding 6N sulfuric acid.

Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Dies Material, welches die rohe 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure enthält, wird weiter durch fortgesetzte Umkristallisationen aus Äther-Hexan gereinigt.The precipitate formed is separated off by filtration and dried. This material, which contains the crude 6- (2-phenylbenzamido) penicillanic acid, becomes further purified by continued recrystallizations from ether-hexane.

Beispiel 3 Unter Rühren wird eine Lösung von 10,8 g 6-Aminopenicillansäure in wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Aceton mit 2-Phenylbenzoylchlorid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäurebutylester wie beschrieben extrahiert, und diese Extrakte werden mit Magnesiumsulfat und Natriumsulfat entwässert. Das Lösungsmittel wird dann durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wobei ein 6-(2-Phenylbenzamido) penicillansäure enthaltender Rückstand hinterbleibt. Example 3 A solution of 10.8 g of 6-aminopenicillanic acid is obtained with stirring in aqueous sodium bicarbonate solution and acetone with 2-phenylbenzoyl chloride after Treated method described in Example 1. The reaction mixture is with Butyl acetate extracted as described, and these extracts are washed with magnesium sulfate and sodium sulfate dehydrated. The solvent is then removed by evaporation in vacuo removed, leaving a residue containing 6- (2-phenylbenzamido) penicillanic acid remains behind.

Diese Verbindung wird weiter durch Lösen in einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Ansäuern der so gebildeten Lösung gereinigt. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt und getrocknet, wodurch 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure als freie Säure erhalten wird.This compound is further made by dissolving in an aqueous solution purified from sodium bicarbonate and acidifying the solution thus formed. Which The precipitate which forms is collected and dried, yielding 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid is obtained as the free acid.

Beispiel 4 Eine ätherische Lösung von 1 g 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure wird bei 0°C über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine äquimolekulare Menge Natriumphenylacetat, das eine geringe Menge Wasser enthält, wird zugesetzt, und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch Natrium-6-(2-phenylbenzamido)-penicillanat mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177"C erhalten wird. Example 4 An ethereal solution of 1 g of 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid is dried over magnesium sulfate at 0 ° C. An equimolecular amount of sodium phenyl acetate, that a small amount of water contains is added and the precipitate formed is separated by filtration, washed with ether and in vacuo at room temperature dried, giving sodium 6- (2-phenylbenzamido) penicillanate with a melting point from 175 to 177 "C is obtained.

Beispiel 5 1 g Kalium-6-(2-Phenylbenzamido)-penicillanat, hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, wird in Wasser bei Raumtemperatur gelöst, und 10 ml einer 100/0eigen wäßrigen Lösung von N,N'-Dibenzyläthylendiaminacetat werden zugesetzt. Die Mischung wird gerührt, 1 Stunde lang stehengelassen und dann abgekühlt. Example 5 1 g of potassium 6- (2-phenylbenzamido) penicillanate, prepared as described in Example 1, is dissolved in water at room temperature, and 10 ml of a 100/0 aqueous solution of N, N'-dibenzylethylenediamine acetate added. The mixture is stirred, allowed to stand for 1 hour and then cooled.

Der gebildete Niederschlag wird dann durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wodurch 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure als N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz erhalten wird.The precipitate formed is then separated off by filtration and dried, whereby 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid as the N, N'-dibenzylethylenediamine salt is obtained.

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge von N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiaminacetat an Stelle von N,N'-Dibenzyläthylendiaminacetat wird die 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure als N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiaminsalz erhalten. When using an equivalent amount of N, N'-bis (dehydroabietyl) ethylenediamine acetate Instead of N, N'-dibenzylethylenediamine acetate, 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid is used obtained as N, N'-bis (dehydroabietyl) ethylenediamine salt.

Beispiel 6 Eine wäßrige Lösung des Kaliumsalzes von 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure wird auf einen pE-Wert von 2,2 bei 0 bis 5C angesäuert. Die Mischung wird dann mit Äther extrahiert. Diese ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf einen Rückstand eingedampft, welcher freie 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure enthält. Example 6 An aqueous solution of the potassium salt of 6- (2-phenylbenzamido) penicillanic acid is acidified to a pE value of 2.2 at 0 to 5C. The mixture is then made with Ether extracted. These essential extracts are washed with water, dried and evaporated to a residue which contains free 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid contains.

Eine ätherische Lösung von 1 g 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure wird mit einem 50/0eigen Überschuß von Triäthylamin behandelt. Der gebildete Sirup wird wiederholt in Äther verrieben, bis Lösung eintritt. Durch Sammlung des sich bildenden Niederschlages und durch nachfolgende Trocknung wird das Triäthylaminsalz der 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure erhalten. Durch Anwendung von N-Äthylpiperidin an Stelle von Triäthylamin bei diesem Verfahren wird das N-Äthylpiperidinsalz der 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure erhalten. An essential solution of 1 g of 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid is treated with a 50/0 excess of triethylamine. The formed syrup is repeatedly rubbed in ether until solution occurs. By collecting the self forming precipitate and by subsequent drying is the triethylamine salt obtained from 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid. Using N-ethylpiperidine instead of triethylamine in this process, the N-ethylpiperidine salt is the 6- (2-Phenylbenzamido) penicillanic acid was obtained.

Beispiel 7 Eine ätherische Lösung von 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Calciumhydroxyd extrahiert, bis der p-Wert 6,5 beträgt. Die so erhaltenen Extrakte werden dann lyophilisiert, um das Calciumsalz der 6-(2-Phenylbenzamido)-penicillansäure als feste Masse zu erhalten. Example 7 An ethereal solution of 6- (2-phenylbenzamido) penicillanic acid is extracted with a saturated aqueous solution of calcium hydroxide until the p-value is 6.5. The extracts obtained in this way are then lyophilized in order to obtain the To obtain calcium salt of 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid as a solid mass.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid and their salts, characterized in that 6-aminopenicillanic acid in itself known manner in alkaline aqueous solution at temperatures up to 30 "C with a Phenylbenzoyl halide reacted and the 6- (2-phenylbenzamido) -penicillanic acid or their salts with inorganic or organic bases isolated in the usual way will.

2. The method according to claim 1, characterized in that the 2-phenylbenzoyl halide 2-phenylbenzoyl chloride is used.

3. The method according to claim 2, characterized in that the implementation of 6-aminopenicillanic acid with 2-phenylbenzoyl chloride at a temperature temperature below 0 ° C initiated and terminated at a temperature below 30 "C.

References considered: U.S. Patent No. 2,951 839