DE1121608B - Verfahren zur Herstellung neuer antibakteriell wirksamer Tetracyclinverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer antibakteriell wirksamer Tetracyclinverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetracyclinverbindungen der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom, R1 eine Nitro- oder Aminogruppe, R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
• Die gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindungen können durch Halogenierung der geeigneten Ausgangsverbindung mit einem N-Halogencarbonsäureamid bzw. -imid, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, N-Chlorsuccinimidoder N-Jodsuccinimid, in Gegenwart einer konzentrierten Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0 bis 20`C bis zur Vollständigkeit der Umsetzung durchgeführt. Als Produkt entsteht je nach dem verwendeten Ausgangsmaterial ein disubstituiertes 6-Desoxytetracyclin oder 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclin. So kann man beispielsweise Aminobrom-6-desoxytetracyclin durch Umsetzung von Amino-6-desoxytetracyclin mit N-Bromsuccinimid unter den angegebenen Bedingungen herstellen.
• Die Nitrotetracycline kann man auch bromieren, wobei man z. B. N-Bromsuccinimid verwendet und ein disubstituiertes Desoxytetracyclin erhält.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Tetracycline sind amphotere Verbindungen, aus denen sich leicht Säureadditionssalze, und zwar Mono- und Disalze (wenn es sich um ein Aminotetracyclin handelt) gewinnen lassen. Die bevorzugten Säuren sind im allgemeinen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, doch können auch organische Säuren, wie Trichloressigsäure, verwendet werden. Die Säureadditionssalze der neuen Tetracycline können durch Umsetzung der amphoteren Verbindung mit etwa 2 Äquivalenten oder mehr der jeweiligen Säure erhalten werden. Vorzugsweise wird das Tetracyclin während des Ansäuerns in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert.
• Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Tetracycline sind biologisch wirksam und weisen das breite Wirkungsspektrum der bereits bekannten Tetracycline auf. Das antibakterielle Spektrum von zwei dieser Verbindungen, das die zur Hemmung des Wachstums verschiedener typischer Bakterien erforderliche Mindestmenge darstellt, wurde mit Hilfe der Agarverdünnungsmethode ermittelt, die üblicherweise für das Austesten neuer Antibiotika angewandt wird. Die Mindesthemmkonzentrationen, ausgedrückt in y/ml gegen verschiedene Versuchsorganismen, sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Zu Vergleichszwecken ist die antibakterielle Aktivität von Tetracyclin sowie von drei aus der deutschen Auslegeschrift 1 015 796 bekannten Tetracyclinverbindungen gegen die gleichen Organismen ebenfalls angegeben.

  Bromanimo- N-Mono-(ter- N-Mono-(ter-

  Tetra- 6-desoxy-6-des- @°@@o- N-Di-(tertiäres ttes butyl)- tiäres butyl)-

  6-desoxy- butyl)-anhydro-

  cyclin methyltetra- anhydro- anhydrochlor-

  cyclin teuitcyclin tet#acyclin tetracyclin tetracyclin

  Mycobacterium Ranae 2 1 1 500 4 60

  Mycobacterium

  ATCC 607 . . . . . . . . . 4 2 1 250 15 250

  Micrococcus pyogenes

  FDA Nr. 209 P ..... 4 2 2 15 2 1

  Bacillus Subtilis ATCC

  6633 .............. 1 0,5 0,5 2 1 5

  Streptococcus ß-hämo-

  lytisch 80 . . . . . . . . . . . 250 62 62 1000 8 4

  Micrococcus pyogenes

  NY Nr. 104 . . . . . . . . 4 2 2 > 1000 2 2

  Proteus vulgaris ...... 15 8 15 1000 8 2

  Escherichia Coli ...... 15 62 - > 1000 1000 > 1000

  Salmonella Gallinarum 15 62 - > 1000 500 > 1000

  Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Tetracyclinverbindungen sind außerdem gegenüber Säure und Alkali beträchtlich stabiler als der Grundkörper Tetracyclin.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Zu einer Lösung von 100 g Amino-6-desoxytetracyclindisulfat in 4,0 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man unter Rühren in einem Eisbad 32 mg N-Bromsuccinimid. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und langsam unter Rühren in 100m1 kalten wasserfreien Äther gegossen. Das gebildete Aminobrom-6-desoxyteracyclindisulfat wird gesammelt und mit kaltem wasserfreiem Äther gewaschen. Man erhält 108 mg Substanz, Rf = 0,45 (n-Butanol; pH-Wert 2; Phosphatpuffer).
• Beispiel 2 920 mg (2 Mol) Nitro-6-desmethyl-6-desoxytetracychn (Isomeres A) werden in 20m1 konzentrierter Schwefelsäure von 0°C gelöst. Die kalte Lösung wird unter Rühren mit 256 mg (2 mMol) N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten bei O' C gerührt, und dann unter Rühren in 1,11 Äther von 0°C mit solcher Geschwindigkeit eingegossen, daß die Temperatur unter 5°C bleibt. Eine feine hellgelbe, feste Substanz fällt aus, die abgesaugt und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen wird. Nach 2stündigem Trocknen im Vakuum bei Zimmertemperatur erhält man 1,27 g Substanz. Rf = 0,63 (n-Butanol/Phosphatpuffer, pH-Wert 2).
• A. = 265, 370, 450 mi.. max (0,1 H Cl) Beispiel 3 130 mg (0,3 mMol) Nitro-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin (Isomeres B) werden in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0°C gelöst. Diese Lösung wird mit 59,3 mg (0,3 mMol) N-Bromsuccinimid versetzt und 45 Minuten in der Kälte (0°C) gerührt. Die kalte dunkelbraune Reaktionslösung wird in 150 ml Äther von 0°C mit solcher Geschwindigkeit eingerührt, daß die Temperatur unter 5°C bleibt. Die ausgefallene hellgelbe, feste Substanz wird abfiltriert, dreimal mit je 5 ml kaltem Äther gewaschen und im Vakuum bei 60°C 1 Stunde getrocknet. Ausbeute 170 mg. Rf = 0,548 (Butanol/Phosphatpuffer, pH-Wert 2).
• .1 = 265, 310 bis 330 m#t. max (0,1 H Cl) Beispiel 4 92 mg Amino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin (Isomeres B) werden in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure von 0°C gelöst. Zu der dunkelbraunen Lösung gibt man 37,5 mg N-Bromsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann unter Rühren in 150 ml Äther von 0°C mit einer Geschwindigkeit eingegossen, daß die Temperatur unter 5°C bleibt. Die ausgefallene bräunliche Substanz wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und 3 Stunden im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute 64 mg. Rf = 0,73 (n-Butanol; pH-Wert - 2; Phosphatpuffer).
• Beispiel 5 Zu 200 mg (0,38 mMol) 9-Nitro-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in 7 ml konzentrierter Schwefelsäure werden bei 0°C 108 mg (0,46 mMol) N-Jodsuccinimid zugegeben. Die Lösung wird bei der Temperatur des Eisbades 1 Stunde gerührt und dann langsam in kalten trockenen Äthyläther eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 220 mg eines gelben festen Stoffes, der als 9-Nitro-7-jod-6-desmethyl-6-desoxy-tetracyclin identifiziert wurde.
• ,, = 262, 370 m#t. max (0,1 n-H Cl) A, = 282, 355, 440 m#L. max (0,1 n-Na OH) IR-Absorption: 6,0, 6,2 #t. Papierchromatographie in einem System aus n-Butanol/Phosphatpuffer, pH-Wert 2: Rf 0,75 für 7-Jod-9-nitro-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin, Rf 0,50 für 9-Nitro-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin (Ausgangsmaterial).

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung neuer antibakteriell wirksamer Tetracyclinverbindungen der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom, R, eine Nitro- oder Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formell, in der R, Wasserstoff bedeutet und in der R2, R3 und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssatz derselben in an sich bekannter Weise mit einem N-Halogencarbonsäureamid bzw. -imid in Gegenwart einer konzentrierten Mineralsäure bei einer Temperatur von O bis 20°C halogeniert und die erhaltenen Halogenierungsprodukte gewünschtenfalls in üblicher Weise in Säureadditionssalze überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als N-Halogencarbonsäureimid N-Bromsuccinimid verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1015 796.