DE1060548B

DE1060548B - Verfahren zur Herstellung von injizierbaren, leicht loeslichen, stabilen und sterilisierbaren Fermentpraeparaten

Info

Publication number: DE1060548B
Application number: DEG12230A
Authority: DE
Inventors: Dr Adolf Gaschler
Original assignee: ADOLF GASCHLER DR
Current assignee: ADOLF GASCHLER DR
Priority date: 1953-07-16
Filing date: 1953-07-16
Publication date: 1959-07-02

Description

Verfahren zur Herstellung von injizierbaren, leicht löslichen, stabilen und sterilisierbaren Fermentpräparaten Nach neueren Erkenntnissen können verschiedene Fermente auch parenteral zu therapeutischen Zwecken angewandt werden. Um dieselben einspritzen zu können, müssen sie in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert sein. Als solches kommt meist nur Aqua destillata in Frage. Durch eingehende Versuche wurde nunmehr festgestellt, daß Fermente, z. B. Pancreatin, leichter in Aqua destillata gelöst werden können, wenn sie mit einer geeigneten, neutral wirkenden, wasserlöslichen Trägersubstanz gemischt zur Anwendung kommen. Dabei können die Fermente in trockener oder in gelöster Form den Trägersubstanzen beigemischt werden. In letzterem Fall ist eine anschließende Trocknung unter 600 erforderlich. Ausdrücklich wird betont, daß es sich nicht um ein Verfahren zur Haltbarmachung von Fermenten, sondern um Auffindung von Trägersubstanzen handelt, von denen allerdings gefordert wird, daß sie die Haltbarkeit und Löslichkeit in Wasser nicht beeinträchtigen, chemisch neutral, ungiftig und sterilisierbar sind.
Spritzt man proteolytische Fermente ohne die erwähnten Trägersubstanzen subkutan oder intramuskulär ein, so erzeugt man eine heftige Schmerzreaktion und eine starke lokale Gewebsreizung.
Nimmt man aber als Trägersubstanzen z. B. Traubenzucker oder Milchzucker oder Gemische dieser Substanzen, so treten bei der Injektion des Fermentpräparates keine Schmerzen auf, und die Injektion wird bei voller therapeutischer Wirksamkeit ohne lokale Gewebsreizung vertragen. Als Trägersubstanzen im Sinne der Erfindung kommen vor allem Dextrose, Lävulose, Galaktose, Gemische dieser Substanzen und Calciumgluconat in Frage. Sie werden nicht nur für proteolytische Fermente, sondern für Fermente im allgemeinen angewandt. Eine weitere wichtige Eigenschaft der gefundenen Trägersubstanzen liegt an der Möglichkeit, die Fermente durch Hitze zu sterilisieren. Ohne Sterilisierung können parenteral anzuwendende Fermentpräparate nicht verabreicht werden.
Reine Fermentpräparate, z. B. Trypsin, werden aber bei 600 C irreversibel zerstört. Mischt man aber z. B. kristallisiertes Trypsin mit Traubenzucker (0,2 g Ferment auf 10 g Traubenzucker), so kann man diese Mischung nach dem Tyndalisationsverfahren 1 Stunde auf 650 C erhitzen, ohne daß das Trypsin völlig zerstört wird. Der Wirkungsverlust beträgt dabei nur etwa 100/0. Es ist dies zweifellos ein technisch überraschender Effekt. Bereits oben wurde erwähnt, daß durch die angegebenen Trägersubstanzen außerdem die Lösungsfähigkeit von Fermenten erhöht wird.
Zum Beweis dafür dienen folgende Beispiele: Vergleichsversuch I Gibt man 2 mg kristallisiertes Trypsin in 2 ccm Aqua destillata bei einer Temperatur von 200 C, so dauert es selbst bei ständigem Umrühren mit einem Glasstab 10 bis 15 Minuten, bis eine völlige Lösung erfolgt ist.
Vergleichsversuch II Mischt man jedoch 2 mg kristallisiertes Trypsin mit 0,05 mg Traubenzucker oder Milchzucker gut durch und löst diese Mischung in 2 ccm Aqua destillata bei 200 C durch Schütteln oder Umrühren, so wird bereits nach 30 Sekunden eine vollständig klare Lösung erhalten.
Vergleichsversuch III Mischt man 2 mg kristallisiertes Trypsin mit 0,02 g Calciumgluconat und löst diese Mischung in 2 ccm Aqua destillata bei 200 C durch Schütteln oder Umrühren, so wird bereits nach einer Minute eine vollständig klare Lösung erhalten.
Es ist zwar aus der deutschen Patentschrift 683 524 bekannt, Fermentlösungen ohne jede Zersetzung in Trockenform überzuführen. Die dort verwendeten Hilfsstoffe Gelatine und Agar-Agar können aber nicht als neutrale Trägersubstanzen angesehen werden, da Gelatine von proteolytischen Fermenten zersetzt wird.
Auch Agar-Agar wird von verschiedenen Fermenten angegriffen. Bei vorliegender Erfindung handelt es sich aber keineswegs um eine einfache Trocknung, sondern um die Herstellung haltbarer injizierbarer Fermentpräparate. Die Trocknung von Fermenten wird als bekannt vorausgesetzt. Die vorliegende Erfindung beriihrt auch die ungarische Patentschrift 130 284 nicht.
Bei diesem Patent dreht es sich um die Trocknung und Haltbarmachung pflanzlicher und tierischer Stoffe, während es sich bei der Erfindung wie gesagt weder 1m die Trocknung noch um die Haltbarmachung als solche handelt, sondern um die Herstellung sterilisierbarer und damit injizierbarer Fermentpräparate. Die ,gefundenen Trägersubstanzen sind auch nicht Stoffe, die notwendig sind, um das gewonnene Präparat ohne Schädigung der Wirkstoffe zu trocknen. Während es ;ich also bei dem ungarischen Patent um die Herstellung von Wirkstoffen handelt, geht es bei dem an-,gemeldeten Verfahren darum, die bereits vorhandenen Fermente technisch in eine Form zu bringen, daß sie leicht dosiert, sterilisiert, haltbar gemacht und leichter wieder in Lösung gebracht werden können.
Die Erfindung ist somit für die Herstellung injizierbarer Fermentpräparate von großer wirtschaftlicher Bedeutung.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von injizierbaren, leichtlöslichen, stabilen und sterilisierbaren Fermentpräparaten für therapeutische Zwecke, dadurch gekennzeichnet, daß man die Fermente in trockener Form oder in Lösung mit einer neutralen, wasserlöslichen, die Haltbarkeit nicht beeinträchtigenden Trägersubstanz, nämlich Dextrose, Lävulose, Galaktose, Calciumgluconat oder Gemischen dieser Stoffe, versetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 683 524; Summer und Myrbäck, »The Enzymes«; ungarische Patentschrift Nr. 130 284.