DE1060093B

DE1060093B - New method for the production of tablet granules

Info

Publication number: DE1060093B
Application number: DEC16718A
Authority: DE
Inventors: Leon Lachmann; William Lassell Suydam Jun
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1957-04-26
Filing date: 1958-04-25
Publication date: 1959-06-25

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHES M^ms. PATENTAMTGERMAN M ^ ms. PATENT OFFICE

KL. 30h 9/02KL. 30h 9/02

INTEBNAT. EL. A 61 kINTEBNAT. Tbsp. A 61 k

AUSLEGESCHRIFT 1060 093EXPLAINING PUBLICATION 1060 093

C 16718 IVa/30kC 16718 IVa / 30k

ANMELDETAG: 25.APRIL1958REGISTRATION DATE: APRIL 25, 1958

ß EKANNTMACHÜNG DEB ANMELDUNG UND AUSGABE DEB AÜSLEGESCHBIFT: 25. JUNI 1959ß EKANNTMACHÜNG DEB REGISTRATION AND ISSUE DEB LAYOUT: JUNE 25, 1959

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines Tablettengranulates.The present invention relates to a new method for the production of tablet granules.

Bei der Herstellung von Tablettenpreßlingen verwendet man im allgemeinen das sogenannte Naßgranulationsverfahren, eine langwierige Methode, die viele einzelne Verfahrensschritte aufweist. Diese bestehen darin, daß man die gewogenen Wirk- und Hilfsstoffe miteinander mischt und die Mischung mit einem geeigneten Benetzungsmittel, wie Wasser, wäßrigen Alkoholen, oder Gummilösungen oder -pasten benetzt, die feuchte Masse durch ein Sieb treibt, dann trocknet und erneut durch ein Sieb schlägt, wobei das Granulatkorn auf eine für die Verwendung in einer Tablettierungsmaschine geeignete Größe reduziert wird. Dann gibt man ein Gleitmittel zu und verteilt es homogen, um das gleichmäßige Passieren durch die Tablettiermaschine zu gewährleisten.In the production of tablet tablets, the so-called wet granulation process is generally used, a lengthy method that has many individual process steps. These exist in that one mixes the weighed active ingredients and excipients with one another and the mixture with a suitable wetting agent such as water, aqueous alcohols, or rubber solutions or pastes wetted, the moist mass drives through a sieve, then dries and again beats through a sieve, whereby the granules are reduced to a size suitable for use in a tabletting machine will. Then you add a lubricant and distribute it homogeneously to ensure that it passes evenly by the tablet machine.

Es wurde nun gefunden, daß diese Methode wesentlich verbessert werden kann, wenn man die trockene Mischung von Wirk- und Hilfsstoffen mit dem Benetzungsmittel in Dampfform behandelt und die erhaltene Mischung im Vakuum vorzugsweise unter Bewegen der Mischung trocknet. Das so erhaltene Granulatkorn wird dann in bekannter Weise zu Tabletten gepreßt. Auf diese Weise gelingt es nicht nur, die Herstellungszeit des Granulatkorns wesentlich zu verkürzen, sondern auch in einem einzigen Verfahrensschritt ein zur Tablettierung geeignetes Granulat zu erhalten. Auch das Granulat selbst wird in seinem Charakter und seinen physikalischen Eigenschaften so verändert, daß es zur Tablettierung wesentlich geeigneter ist als die nach dem üblichen Verfahren erhaltenen Granulate.It has now been found that this method can be significantly improved if one uses the dry one Mixture of active ingredients and auxiliaries treated with the wetting agent in vapor form and the obtained Mixture dries in vacuo, preferably with agitation of the mixture. The thus obtained Granules are then compressed into tablets in a known manner. In this way it is not only possible to to shorten the production time of the granules significantly, but also in a single process step to obtain a granulate suitable for tableting. The granulate itself is also in its character and its physical properties changed in such a way that it is essential for tableting is more suitable than the granules obtained by the customary process.

Als Benetzungsmittel können alle üblich gebrauchten Lösungsmittel, die sich in Dampfform überführen lassen, verwendet werden, wie Wasser, wäßrige Alkohole, z. B. Wasser-Äthanol, Aceton, Chloroform, Äther u. dgl. Besonders günstig für dieses Verfahren hat sich eine Mischung von ungefähr 10 bis 90%, in erster Linie ungefähr 25 bis ungefähr 75% Äthanol in Wasser erwiesen.All commonly used solvents which convert into vapor form can be used as wetting agents let, be used, such as water, aqueous alcohols, e.g. B. water-ethanol, acetone, chloroform, Ether and the like. A mixture of approximately 10 to 90%, in primarily about 25 to about 75% ethanol in water.

Das neue Verfahren läßt sich vorteilhaft mit der in der Zeichnung dargestellten Apparatur durchführen. Sie besteht aus Reaktionsgefäß 1 aus rostfreiem Stahl oder aus einem anderen korrosionsfesten Material, das den bei dem Verfahren verwendeten Temperaturen und Drücken widersteht. Dieses Reaktionsgefäß ist mit einer Heizvorrichtung versehen, die z. B. aus einem Mantel 2 zur Aufnahme einer Heizflüssigkeit besteht, welche durch die Zuleitung 9 ein- und durch die Ableitung 10 weggeführt wird. 9 und 10 sind mit dem Heizmantel über eine drehbare Verbindung 8 verbunden. Das Reaktionsgefäß ruht rotierbar auf den Stützen 13 und 14. Die 20 The new process can be carried out advantageously with the apparatus shown in the drawing. It consists of reaction vessel 1 made of stainless steel or some other corrosion-resistant material that can withstand the temperatures and pressures used in the process. This reaction vessel is provided with a heating device which, for. B. consists of a jacket 2 for receiving a heating fluid, which is introduced through the supply line 9 and carried away through the discharge line 10. 9 and 10 are connected to the heating jacket via a rotatable connection 8. The reaction vessel rests rotatably on supports 13 and 14. The 20th

Neue Methode
zur Herstellung eines TablettengranulatesNew method
for the production of tablet granules

Anmelder:Applicant:

CIBA Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft,
Basel, Switzerland)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10Representative: Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 26. April 195?Claimed priority:
Switzerland from April 26, 195?

Leon Lachmann, Summit, N. J.,
und William Lassell Suydam jun.,Leon Lachmann, Summit, NJ,
and William Lassell Suydam jun.,

Chatham, N. J. (V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt wordenChatham, NJ (V. St. Α.),
have been named as inventors

zur Drehung des Kessels benötigten Mittel, sei es maschineller oder Handantrieb, sind in der ZeichnungMeans required to rotate the boiler, be it mechanical or manual, are shown in the drawing

der Übersichtlichkeit halber weggelassen worden.have been omitted for the sake of clarity.

Zur Durchführung des Verfahrens werden die gewogenen Mengen Wirk- und Hilfsstoffe durch das Mannloch 15 in das Reaktionsgefäß eingebracht. Das Pulver wird durch Drehen des geschlossenen Reak-To carry out the process, the weighed amounts of active ingredients and excipients are Manhole 15 placed in the reaction vessel. The powder is released by turning the closed

tionsgefäßes gut gemischt. Gleichzeitig wird in einem mit einem Heizmantel umgebenen Kessel 3 mittels einer Heizflüssigkeit, die durch die Zuleitung 6 herangeführt und durch die Ableitung 7 wieder weggeführt werden kann, die Benetzungsflüssigkeitmixed well. At the same time, in a boiler surrounded by a heating jacket 3 by means of a heating fluid, which is brought in through the supply line 6 and carried away again through the discharge line 7 can be the wetting liquid

erhitzt. Das Ventil 4 bleibt während des Mischens geschlossen. Nachdem im Kessel 3 genügend Dampf bereitgestellt und die Mischung beendet ist, öffnet man das Ventil 4, worauf der Dampf durch die Zuleitung 11 in den Kessel 1 gelangt. Die aus rostfreiemheated. The valve 4 remains closed during mixing. After there is enough steam in boiler 3 provided and the mixture is finished, one opens the valve 4, whereupon the steam through the supply line 11 enters boiler 1. The stainless

Stahl bestehende Einführdüse 12, die auch mit einem Filter versehen sein kann, kann mehrere öffnungen aufweisen. Nach dem Überleiten des Dampfes wird Ventil 4 geschlossen. Wenn der Dampf von der Mischung vollkommen absorbiert ist, öffnet man dasAn introduction nozzle 12 made of steel, which can also be provided with a filter, can have several openings exhibit. After the steam has been passed over, valve 4 is closed. When the steam from the Mixture is completely absorbed, you open that

Ventil 5, das zu einer Vakuumpumpe führt. Man setzt ein Vakuum an, wobei vorzugsweise unter kontinuierlichem Rotieren des Kessels der Mischung alle Feuchtigkeiten entzogen und die feuchte Masse in ein trockenes Granulat übergeführt wird.Valve 5 leading to a vacuum pump. A vacuum is applied, preferably under continuous Rotating the kettle removes all moisture from the mixture and turns the moist mass into one dry granulate is transferred.

909 558/428909 558/428

Man kann aber auch die Zuleitung der Netzflüssigkeit bereits unter Vakuum vornehmen. Dazu öffnet man gleichzeitig die Ventile 4 und 5, setzt das Vakuum an, worauf Ventil 5 geschlossen wird und mau den Kefesel 3 erhitzt. Nach dem Einleiten des Dampfes in ken !Kessel 1 läßt man unter ständigem Weitermischen den Dampf durch die Mischung absorbieren, öffnet dann erneut Ventil 5 und trocknet die -Mischung. Diese Verf ahrensmethode ist besonders für die Granulierung von hitzeempfindlichen Stoffen geeignet, da dabei mit sehr niederen Temperaturen gearbeitet werden karyi.But you can also make the supply of the network liquid under vacuum. To do this opens if valves 4 and 5 are simultaneously applied, the vacuum is applied, whereupon valve 5 is closed and Heat the Kefesel 3. After initiating the In kettle 1, the steam is allowed to flow through the mixture while continuing to mix absorb, then opens valve 5 again and dries the mixture. This method of procedure is special suitable for the granulation of heat-sensitive substances, as it involves very low temperatures to be worked karyi.

Als -Heizflüssigkeit für das Reaktionsgefäß 1 und die Dampferzeugung in Kessel 3 kann irgendein für diesen Zweck bestimmtes Mittel verwendet werden. Für die Heizung des Reaktionskessels 1 wird man vorwiegend warmes oder heißes Wasser geeigneter Temperatur ■ und für die Heizung des Kessels 3 heißes Wasser oder Dampf verwenden. Dabei soll die Temperatur in Kessel 3 höher sein als im Reaktionsgefäß 1, so daß von der Mischung genügend Feuchtigkeit aufgenommen wird. Obwohl die Temperatur im Kessel 3 zur Erzeugung des Netzmitteldampfes ziemlich hoch sein muß, wird die Temperatur im Reaktionsgefäß 1 genügend niedrig gehalten, um hitzeempfindliche Stoffe der Mischung nicht zu zerstören. Temperaturdifferenzen zwischen den beiden Gefäßen 1 und 3 von ungefähr 55 bis 75° C sind bei Benutzung von etwa 25 bis 75°/oigem wäßrigem Alkohol besonders geeignet. So ist beispielsweise für das Arbeiten mit einem 50%igen wäßrigen Alkohol die Temperatur im Kessel 3 etwa 100° C, während diejenige im Reaktionsgefäß 1 zwischen 25 und 45° C liegt. Um ;eine gute Mischung des dampfförmigen Benetzungsmittels und eine gute Absorption durch die gepuderte Mischung zu gewährleisten, wird vorzugsweise der Dampf in das Reaktionsgefäß 1 eingeführt, während sich dieses in Bewegung befindet. Allerdings ist bei der Zuleitung des Netzmitteldampfes einige Vorsicht angebracht, da z. B. bei zu langsamem Mischen zu wenig Flüssigkeit von der Mischung absorbiert wird und sich die Benetzungsflüssigkeit an der Kesselwand ansammelt. Andererseits führt ein zu rasches Mischen der gepulverten Masse zu einer ungleichen Verteilung und zu Klumpenbildung. Das Reaktionsgefäß 1 kann jede beliebige Größe haben. Für eine 100-kg-Einwaage hat sich ein Kessel mit ungefähr 0,5 m^s Inhalt bewährt. Ein solches Reaktionsgefäß wird während des Zufügens des Dampfes mit einer Geschwindigkeit von etwa 5 bis 25 Umdrehungen pro Minute, vorzugsweise mit etwa 15 Umdrehungen pro Minute, gedreht. Für größere oder kleinere Reaktionskessel sind entsprechend andere Umdrehungsgeschwindigkeiten vorzusehen.Any means intended for this purpose can be used as the heating fluid for the reaction vessel 1 and the steam generation in the boiler 3. For the heating of the reaction vessel 1, warm or hot water of a suitable temperature will be predominantly used and for the heating of the vessel 3 hot water or steam will be used. The temperature in vessel 3 should be higher than in reaction vessel 1 so that sufficient moisture is absorbed by the mixture. Although the temperature in the boiler 3 must be quite high to generate the wetting agent vapor, the temperature in the reaction vessel 1 is kept low enough so as not to destroy heat-sensitive substances in the mixture. Temperature differences between the two vessels 1 and 3 of approximately 55 to 75 ° C. are particularly suitable when using approximately 25 to 75% aqueous alcohol. For example, when working with a 50% strength aqueous alcohol, the temperature in the vessel 3 is approximately 100.degree. C., while that in the reaction vessel 1 is between 25 and 45.degree. In order to ensure good mixing of the vaporous wetting agent and good absorption by the powdered mixture, the steam is preferably introduced into the reaction vessel 1 while it is in motion. However, some caution should be exercised when supplying the wetting agent vapor, since z. B. If the mixing is too slow, too little liquid is absorbed by the mixture and the wetting liquid collects on the boiler wall. On the other hand, if the powdered mass is mixed too quickly, this leads to uneven distribution and the formation of lumps. The reaction vessel 1 can have any size. For a 100 kg sample weight, a vessel with a ^{capacity of around 0.5 m s has} proven itself. Such a reaction vessel is rotated at a rate of about 5 to 25 revolutions per minute, preferably at about 15 revolutions per minute, while the steam is being added. For larger or smaller reaction vessels, different rotational speeds must be provided accordingly.

Zum vorliegenden Verfahren können alle üblich verwendeten Hilfsstoffe, wie Füllstoffe, z. B. Laktose oder Sukrose, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure usw., und Bindemittel, wie Tragant, Akaziaschleim oder Polyäthylenglykol, z. B. Carbowachs 6000, verwendet werden.For the present process, all commonly used auxiliaries, such as fillers, eg. B. Lactose or sucrose, lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, etc., and binders, such as tragacanth, acacia paste or polyethylene glycol, e.g. B. Carbowachs 6000 can be used.

Da sich das neue Verfahren in bezug auf Arbeitstemperatur viel leichter kontrollieren läßt, lassen sich nicht nur die üblichen Wirkstoffe, wie Acetylsalicylsäure, Phenobarbital, Phenacetin, Benzedrin oder ähnliche therapeutische Mittel, leicht in Granulatform überführen, sondern auch thermolabile, pharmazeutische Wirkstoffe, wie Vitamine, z. B. Vitamin A, D, B₁ usw., Alkaloide, wie Reserpin, Morphin, Hyoscyamin, Atropin usw., Hormone, wie Cortison, Hydrocortison, Dehydrocortison, Dehydrohydrocortison usw., und Antibiotika, wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Penicillin, Streptomycin usw.Since the new process is much easier to control with regard to the working temperature, not only the usual active ingredients such as acetylsalicylic acid, phenobarbital, phenacetin, benzedrine or similar therapeutic agents, but also thermolabile, pharmaceutical active ingredients such as vitamins, z. Vitamin A, D, B ₁ etc., alkaloids such as reserpine, morphine, hyoscyamine, atropine etc., hormones such as cortisone, hydrocortisone, dehydrocortisone, dehydrohydrocortisone etc., and antibiotics such as tetracycline, chlortetracycline, penicillin, streptomycin etc. .

Claims

Patent claims:

1. A process for the preparation of tablet granules, characterized in that one powdered mixture of auxiliaries and active ingredients via the vapor phase with known ones Treated wetting agents and the moistened mixture dries in vacuo.

2. The method according to claim 1, characterized in that there is a wetting agent aqueous alcohol used.

3. Process according to Claims 1 and 2, characterized in that the wetting agent adding under vacuum.

4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that the mixture keeps in continuous motion during moistening and drying.

1 sheet of drawings