DE1054458B

DE1054458B - Process for the preparation of 4,6-diamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazines

Info

Publication number: DE1054458B
Application number: DEST12363A
Authority: DE
Inventors: Royal Anzly Cutler
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1957-03-19
Filing date: 1957-03-19
Publication date: 1959-04-09

Description

Verfahren zur Herstellung von 4, 6-Diamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazinen Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 4,6-Diamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazinen, die in 1-Stellung mit niedermolekularen Alkylresten substituierte Mercaptophenylreste und in 2-Stellung einen, gegebenenfalls auch zwei niedermolekulare Alkylreste tragen. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 niedermolekulare Alkylreste und R Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten.Process for the preparation of 4,6-diamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazines The present invention relates to the preparation of 4,6-diamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazines, the mercaptophenyl radicals substituted by low molecular weight alkyl radicals in the 1-position and one, optionally also two low molecular weight alkyl radicals in the 2-position. The new compounds correspond to the general formula in which R1 and R2 are low molecular weight alkyl radicals and R is hydrogen or a low molecular weight alkyl radical.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften, beispielsweise als Mittel gegen Kokken, Oxyuren und Malaria, wie im nachfolgenden eingehender beschrieben wird.The new compounds according to the invention have valuable chemotherapeutic properties Properties, for example as an agent against cocci, oxyurs and malaria, such as is described in more detail below.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, indem in 1-Phenylbiguanid, das in 4-Stellung des Phenylrestes eine niedermolekulare Alkylmercaptogruppe trägt und das der folgenden Formel II entspricht, mit einer niedermolekularen aliphatischen Carbonylverbindung der folgenden allgemeinen Formel III, d. h. einem Aldehyd oder Keton der Formel R1 - C O - R, worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt wird. Vorzugsweise gelangt die starke Säure in einer Menge von mindestens einem Äquivalent zur Anwendung. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in Wasser oder in einer wäßrig-alkoholischen Lösung oder in einem Überschuß der niedermolekularen aliphatischen Carbonylverbindung zusammen erhitzt. Das gewünschte Produkt kann direkt aus dem Reaktionsgemisch in Form des Salzes der verwendeten starken Säure erhalten werden, oder es wird das Salz, falls das Produkt in Form der freien Base gewünscht wird, mit der berechneten Menge einer starken Base, wie Natriumhydroxyd, behandelt. Die Reaktion verläuft gemäß folgender Gleichung: Unter dem Ausdruck >.>niedermolekulares Alkyl«, wie er bei den Definitionen von R, R1 und R2 verwendet wird, sind Alkylreste mit niederem Molekulargewicht gemeint, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Butyl. Bevorzugt sind niedermolekulare Alkylreste mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Demgemäß können als 1-(4-Alkylmercaptophenyl)-biguanid in dem vorerwähnten Verfahren beispielsweise 1-(4-Methylmercaptophenyl)-biguanid, 1-(4-Äthylmercaptophenyl)-biguanid, 1-(4-Propylmercaptophenyl) - biguanid, 1- (4- Butyhmercaptophenyl)-biguanidund 1-(4-Isopropylmercaptophenyl)-biguanid verwendet werden. Als Beispiele für niedermolekulare aliphatische Aldehyde oder Ketone der Formel R1 - C O - R seien Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Aceton und Diäthylketon genannt. Das 1-Phenylbiguanid, das in 4-Stellung des Phenylrestes mit einer niedermolekularen Alkylmercaptogruppe substituiert ist, kann in Form der freien Base oder in Form eines Mono- öder Disalzes, wie beispielsweise des Monohydrochlorids oder Dihydrochlorids, verwendet werden.The compounds according to the invention are prepared by using a low molecular weight aliphatic carbonyl compound of the following general formula III, ie an aldehyde or ketone of the formula III, in 1-phenylbiguanide, which has a low molecular weight alkyl mercapto group in the 4-position of the phenyl radical and which corresponds to the following formula II R1 - CO - R, in which R and R1 have the meanings given above, is reacted in the presence of a strong acid. The strong acid is preferably used in an amount of at least one equivalent. The reactants are preferably heated together in water or in an aqueous-alcoholic solution or in an excess of the low molecular weight aliphatic carbonyl compound. The desired product can be obtained directly from the reaction mixture in the form of the salt of the strong acid used, or, if the product in the free base form is desired, the salt is treated with the calculated amount of a strong base such as sodium hydroxide. The reaction proceeds according to the following equation: The expression>.> Low molecular weight alkyl, as it is used in the definitions of R, R1 and R2, means alkyl radicals with a low molecular weight, such as methyl, ethyl, isopropyl or butyl. Low molecular weight alkyl radicals having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms are preferred. Accordingly, as 1- (4-alkylmercaptophenyl) -biguanide in the aforementioned process, for example, 1- (4-methylmercaptophenyl) -biguanide, 1- (4-ethylmercaptophenyl) -biguanide, 1- (4-propylmercaptophenyl) -biguanide, 1- ( 4-butyl mercaptophenyl) biguanide and 1- (4-isopropyl mercaptophenyl) biguanide can be used. Examples of low molecular weight aliphatic aldehydes or ketones of the formula R1 - CO - R include acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, isobutyraldehyde, acetone and diethyl ketone. The 1-phenyl biguanide, which is substituted in the 4-position of the phenyl radical with a low molecular weight alkyl mercapto group, can be used in the form of the free base or in the form of a mono- or disalt, such as, for example, the monohydrochloride or dihydrochloride.

Die bei der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete starke Säure kann entweder eine starke anorganische oder eine starke organische Säure sein, vorzugsweise ist sie jedoch eine starke Mineralsäure; insbesondere ist die Verwendung von Salzsäure zu bevorzugen.The one used in the preparation of the new compounds of the invention strong acid can be either a strong inorganic or a strong organic Be acid, but is preferably a strong mineral acid; in particular is the use of hydrochloric acid is preferable.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 1-Phenylbiguanide, die in 4-Stellung des Phenylrestes niedermolekulare Alkylmercaptogruppen tragen, lassen sich leicht durch Umsetzung eines 4-Alkylmercaptoanilins, bei welchem der Alkylrest niedermolekular ist, mit Dicyandiamid in Gegenwart einer starken Säure herstellen.The 1-phenyl biguanides used as starting materials, which are described in 4-position of the phenyl radical wear low molecular weight alkyl mercapto groups easily by reacting a 4-alkyl mercaptoaniline, in which the alkyl radical is low molecular weight, prepare with dicyandiamide in the presence of a strong acid.

Es wurde gefunden, daß es bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die aus niedermolekularen aliphatischen Ketonen stammen, noch etwas bequemer ist, ein Anilin, das in 4-Stellung mit einem niedermolekularen Alkylmercaptorest substituiert ist, ein niedermolekulares aliphatisches Keton und Dicyandiamid in Gegenwart einer starken Säure umzusetzen, wodurch die Notwendigkeit der Isolierung des 1-(4-Alkylm.ercaptophenyl)-biguanids entfällt, das bei der Umsetzung des in 4-Stellung einen niedermolekularen Alkylmercaptorest tragenden Anilins und Dicyandiamids entsteht. Bei dieser Umsetzung kann das niedermolekulare aliphatische Keton, falls erwünscht, im Überschuß über die als Reaktionskomponente erforderliche theoretische Menge verwendet werden, um gleichzeitig als Lösungsmittelmedium zu dienen. Die Gesamtreaktion verläuft gemäß folgender Gleichung Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind basische Substanzen, die in der für Amine charakteristischen Weise mit organischen und anorganischen Säuren reagieren, wobei Salze gebildet -,werden, wie beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Citrate, Tartrate oder Sulfate. Je nach den gewünschten Löslichkeitseigenschaften können die neuen Verbindungen entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes verwendet werden.It has been found that it is somewhat more convenient in the preparation of compounds according to the invention which originate from low molecular weight aliphatic ketones, an aniline which is substituted in the 4-position by a low molecular weight alkyl mercapto radical, a low molecular weight aliphatic ketone and dicyandiamide in the presence of a strong one React acid, which eliminates the need to isolate the 1- (4-Alkylm.ercaptophenyl) -biguanids, which is formed in the reaction of the aniline and dicyandiamide, which has a low molecular weight alkyl mercapto radical in the 4-position. In this reaction, the low molecular weight aliphatic ketone can, if desired, be used in excess of the theoretical amount required as the reaction component in order to simultaneously serve as the solvent medium. The overall reaction proceeds according to the following equation The new compounds according to the invention are basic substances which react with organic and inorganic acids in the manner characteristic of amines, forming salts, such as the hydrochlorides, hydrobromides, citrates, tartrates or sulfates. Depending on the desired solubility properties, the new compounds can be used either in the form of the free base or in the form of a salt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Beispiel 1 4,6-Diamino-1-(4-methylmercaptophenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin 29,4 g 4-Methylmercaptoanilin wurden in 300 ml Aceton gelöst. Diese Lösung wurde auf etwa 50°C erwärmt und dann mit 17,4 g Dicyandiamid versetzt. Dann wurden dem Gemisch 18 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Bei Zugabe der Säure ging das gesamte Festmaterial in Lösung, und innerhalb von etwa 5 Minuten schied sich dann aus der klaren Lösung eine Festsubstanz ab. Nach einstündigem Rühren und Erhitzen auf Rückflußtemperatur ging die abgeschiedene Festsubstanz wieder in Lösung, und nach etwa 40 Minuten schied sich erneut eine Festsubstanz aus dem Reaktionsgemisch in Form von Nadeln ab. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 4 Stunden zum. Rückfluß erhitzt und dann unter Rühren auf O' C abgekühlt. Die aus dem Reaktionsgemisch abgeschiedenen gelbbraunen Nadeln wurden auf einem Filter gesammelt, mit ein paar ml kaltem Aceton gewaschen, wobei fast alle Farbe der Festsubstanz entfernt wurde, dann auf dem Filter trockengesaugt und über Nacht (etwa 15 Stunden) luftgetrocknet. Das Produkt, 4,6-Diamino-1- (4-methylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-tria.zin-hydrochlorid, wurde in einer Ausbeute von 40,7 g mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207°C erhalten. Nach dreimaliger Umkristallisation aus 3 Volumina Wasser mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure wurden 16,5 g der reinen Substanz in Form weißer Nadeln vom F. = 205 bis 208°C erhalten. Analyse: C"Hi7N55 - HCl Berechnet .............. C111,830/0, N23,360/0; gefunden ............... C111,69°/0, N23,440/0. 1,0 g des wie oben beschrieben erhaltenen Hydrochlorids wurden in 10 ml siedendem Wasser gelöst. Dieser Lösung wurden 0,27 ml 35 0/0ige wäßrige Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sofort gekühlt und die sich abscheidende weiße Festsubstanz auf einem Filter gesammelt. Auf diese Weise wurden 0,75 g 4,6-Diamino-1- (4-methylmercaptophenyl) -1,2 -dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin-monohydrat vom F. = 147 bis 149°C erhalten. Analyse: C"H"N,S - H20 Berechnet . . . . . . . . . . . . . . S 11,390/0; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . S 11,18 0/0.The following examples illustrate the invention without restricting it. Example 1 4,6-Diamino-1- (4-methylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine 29.4 g of 4-methylmercaptoaniline were dissolved in 300 ml of acetone. This solution was heated to about 50 ° C. and then 17.4 g of dicyandiamide were added. Then 18 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the mixture. When the acid was added, all of the solid material went into solution, and then within about 5 minutes a solid separated out from the clear solution. After stirring for one hour and heating to the reflux temperature, the deposited solid substance went into solution again, and after about 40 minutes a solid substance again separated out from the reaction mixture in the form of needles. The reaction mixture was then 4 hours to. Heated to reflux and then cooled to O 'C with stirring. The tan needles separated from the reaction mixture were collected on a filter, washed with a few ml of cold acetone, removing almost all of the solid color, then sucked dry on the filter and air dried overnight (about 15 hours). The product, 4,6-diamino-1- (4-methylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine hydrochloride, was obtained in 40.7 g obtained with a melting point of 205 to 207 ° C. After three recrystallization from 3 volumes of water with 2 drops of concentrated hydrochloric acid, 16.5 g of the pure substance were obtained in the form of white needles with a melting point of 205 to 208 ° C. Analysis: C "Hi7N55 - HCl Calculated .............. C111.830 / 0, N23.360 / 0; found ............... C111.69 ° / 0, N23.440 / 0, 1.0 g of the hydrochloride obtained as described above was dissolved in 10 ml of boiling water, 0.27 ml of 35% aqueous sodium hydroxide solution was added to this solution and the white solid which separated out was collected on a filter. In this way, 0.75 g of 4,6-diamino-1- (4-methylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3, 5-triazine monohydrate obtained from m.p. = 147 to 149 ° C. Analysis: C "H" N, S - H 2 O Calculated ... S 11.390 / 0; found. ............ S 11.18 0/0.

Die nach der Methode von Miller und Tainter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 57, S. 261 (1944), bestimmten LDSÖ Werte (Dosis, die bei 500/0 der Tiere den Tod hervorruft) für das Hydrochlorid betrugen bei der Maus intravenös 7,0 :L 0,4mg/kgundintraperitonea162,5mg/kg. Beispiel 2 4,6-Diamino-1-(4-äthyhnercaptophenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin Ein Gemisch von 64 g 4-Äthylmercaptoanilin-hydrochlorid, 640 ml Aceton, 27,8 g Dicyandiamid und 1 ml konzentrierter Salzsäure wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf O' C abgekühlt und die sich aus dem Gemisch abscheidende gelbe Festsubstanz auf einem Filter gesammelt, mit Aceton gewaschen und auf dem Filter trockengesaugt. Auf diese Weise wurden 93,5 g Festsubstanz vom F. = 213 bis 215°C erhalten. Dieses Produkt, 4,6-Diamino -1- (4- äthylmercaptophenyl) -1,2 - dihydro-2,2 - dimethyl-1,3,5-triazin-hydrochlorid, wurde zweimal aus Wasser mit einem Gehalt einer kleinen Menge Salzsäure und unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei eine blaßgelbe Festsubstanz vom F. = 210 bis 225°C erhalten wurde.According to the method of Miller and Tainter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 57, p. 261 (1944), determined LDSO values (dose which causes death in 500/0 of the animals) for the hydrochloride were 7.0 intravenously in the mouse: L 0, 4mg / kg and intraperitoneal 162.5mg / kg. Example 2 4,6-diamino-1- (4-ethyhnercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine A mixture of 64 g of 4-ethylmercaptoaniline hydrochloride, 640 ml of acetone, 27.8 g of dicyandiamide and 1 ml of concentrated hydrochloric acid was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was then cooled to O 'C and the yellow solid substance which separated out from the mixture was collected on a filter, washed with acetone and sucked dry on the filter. In this way 93.5 g of solid substance with a temperature of 213 to 215 ° C. were obtained. This product, 4,6-diamino -1- (4-ethylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine hydrochloride, was made twice from water containing a small amount of hydrochloric acid and recrystallized with treatment with activated charcoal, a pale yellow solid substance with a temperature of 210 to 225 ° C being obtained.

Analyse: C,H"N,S - HCl Berechnet ................. Cl11,300%,N22,330/0; gefunden ................. C110,980/0, N22,58/0. 2,2 g des wie oben beschrieben hergestellten Hydrochlorids wurden in 11,0 ml siedendem Wasser gelöst; dann wurden 0,64 ml einer 35%igen wäßrigen Natronlauge der heißen Lösung zugesetzt. Die sich sofort abscheidende blaßgelbe Festsubstanz wurde gesammelt, nachdem das Gemisch rasch in Eiswasser abgekühlt worden war. Auf diese Weise wurden 1,15 g 4,6-Diarnino-1-(4 - äthylmercaptophenyl) -1,2 - dihydro - 2,2 - dimethyl-1,3,5-triazin vom F. = 132 bis 139°C erhalten.Analysis: C, H "N, S-HCl Calculated ................. Cl11.300%, N22.330 / 0; found ................. C110,980 / 0, N22,58 / 0. 2.2 g of the as described above produced hydrochloride was dissolved in 11.0 ml of boiling water; then were 0.64 ml of a 35% strength aqueous sodium hydroxide solution was added to the hot solution. Which Immediate pale yellow solid was collected after the mixture had been rapidly cooled in ice water. In this way, 1.15 g of 4,6-diarnino-1- (4 - ethyl mercaptophenyl) -1,2 - dihydro - 2,2 - dimethyl-1,3,5-triazine of F. = 132 up to 139 ° C.

Analyse: C13 H19 N5 S Berechnet . . . . . . . . . . . . . . . . . . N 25,25 0/0, S 11,56 0%; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . N 25,15 0/0, S 11,23 0/0. Der ungefähre LDsö Wert für die Maus bei peroraler VerabreichungwarfürdasHydrochlorid größer als 1000mg/kg. Beispiel 3 4,6-Diamino-1-(4-methylmercaptophenyl)-1,2-dihydro-2-n-propyl-1,3,5-triazin Eine Mischung von 11,0g 4-Methylmercaptoanilin, 6,5 ml konzentrierte Salzsäure, 6,6 g Dicyandiamid und 25 ml. Wasser wurde 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene rote Lösung wurde dann abgekühlt, wodurch die Abscheidung von 15,0 g 1- (4- Methylmercaptophenyl) -biguanid-hydrochlorid in Form einer rosa Festsubstanz vom F. = 215 bis 217°C hervorgerufen wurde. Ein Teil dieses Salzes wurde in folgender Weise in die freie Base übergeführt: 2,5 g 1-(4-Methylmercaptophenyl)-biguanid-hydrochlorid wurden in 15m1 Wasser mit einem Gehalt eines Tropfens konzentrierter Salzsäure gelöst. Nach Zugabe von Entfärbungskohle zu der Lösung wurde das Gemisch filtriert. Das heiße Filtrat wurde mit 0,92 ml 35%iger wäßriger Natronlauge versetzt. Das sich aus der heißen Lösung abscheidende rote Öl verfestigte sich beim Kühlen. Die 1,8 g wiegende feste Substanz vom F. = 147 bis 150°C wurde zweimal aus Wasser, das eine kleine Menge Äthanol enthielt, umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 0,25 g 1-(4-Methylmercaptophenyl)-biguanid in Form gelber Blättchen vom F. = 153 bis 154°C erhalten.Analysis: C13 H19 N5 S Calculated. . . . . . . . . . . . . . . . . . N 25.25 0/0, S 11.56 0%; found . . . . . . . . . . . . . . . . . . N 25.15 0/0, S 11.23 0/0. The approximate LD 50 value for the mouse when administered orally was greater than 1000 mg / kg for the hydrochloride. Example 3 4,6-Diamino-1- (4-methylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2-n-propyl-1,3,5-triazine A mixture of 11.0 g of 4-methylmercaptoaniline, 6.5 ml of concentrated hydrochloric acid, 6.6 g of dicyandiamide and 25 ml. Water was refluxed with stirring for 1 hour. The red solution obtained in this way was then cooled, causing the separation of 15.0 g of 1- (4-methylmercaptophenyl) biguanide hydrochloride in the form of a pink solid substance with a melting point of 215 to 217 ° C. Part of this salt was converted into the free base in the following way: 2.5 g of 1- (4-methylmercaptophenyl) biguanide hydrochloride were dissolved in 15 ml of water containing one drop of concentrated hydrochloric acid. After adding decolorizing charcoal to the solution, the mixture was filtered. 0.92 ml of 35% strength aqueous sodium hydroxide solution were added to the hot filtrate. The red oil that separated out from the hot solution solidified on cooling. The solid substance weighing 1.8 g, mp = 147 to 150 ° C., was recrystallized twice from water containing a small amount of ethanol. In this way, 0.25 g of 1- (4-methylmercaptophenyl) biguanide in the form of yellow leaflets with a melting point of 153 to 154 ° C. was obtained.

Analyse: C,H"N,S Berechnet . . . . . . . . . . . . . . . . . . N 31,37 °/o; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . N 31,36°/o.Analysis: C, H "N, S Calculated................... N 31.37 ° / o; found . . . . . . . . . . . . . . . . . . N 31.36%.

6,0 g 1-(4-Methyhnercaptophenyl)-biguanid-hydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 1,95 ml konzentrierter Salzsäure und 65 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit 32,8 g n-Butyraldehyd versetzt und das so erhaltene Gemisch 4 Stunden auf 50°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Entfärbungskohle erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt, und der Rückstand wurde mit Entfärbungskohle erhitzt und filtriert. Nach Versetzen des gelben Filtrats mit 60 ml Äther wurde das Gemisch auf 0 bis 5'C gekühlt. Zu dem kalten Gemisch wurden 5,4 ml 35%ige wäßrige Natronlauge zugesetzt. Die hierdurch ausgefällte gelbe Festsubstanz wurde auf einem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und teilweise getrocknet. 1,0 g des schwach feuchten Produkts (etwa ein Sechstel der Gesamtausbeute) wurde in einem Gemisch von 3,5 ml Wasser und 5,0 rnl 3n-Salzsäure gelöst. Nach Behandlung dieser Lösung mit Entfärbungskohle und Filtrieren wurde das Filtrat auf etwa 0°C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung versetzt, bis fast die gesamte Salzsäure neutralisiert war, wobei die Lösung schwach sauer blieb. Aus dieser Lösung schieden sich 0,75 g einer Maßblauen Festsubstanz ab. Dieses Produkt, 4,6 - Diamino -1- (4 - m.ethylmercaptophenyl)-1,2-dihydro-2-n-propyl-1,3,5-triazin-hydrochlorid, wurde aus Äthanol umkristallisiert. Das gereinigte Produkt zeigte einen Schmelzpunkt von 230 bis 232°C.6.0 g of 1- (4-Methyhnercaptophenyl) -biguanid-hydrochloride were in a Dissolved mixture of 1.95 ml of concentrated hydrochloric acid and 65 ml of water. This solution 32.8 g of n-butyraldehyde were added and the resulting mixture was added for 4 hours heated to 50 ° C. Then the reaction mixture was heated with decolorizing charcoal and filtered. The filtrate was reduced to about half its pressure under reduced pressure original volume, and the residue was decolorized with charcoal heated and filtered. After adding 60 ml of ether to the yellow filtrate the mixture cooled to 0 to 5'C. 5.4 ml of 35% aqueous was added to the cold mixture Sodium hydroxide added. The thereby precipitated yellow solid was on a Filters collected, washed with ether, and partially dried. 1.0 g of the weak Wet product (about one sixth of the total yield) was in a mixture dissolved in 3.5 ml of water and 5.0 ml of 3N hydrochloric acid. After treating this solution the filtrate was cooled to about 0 ° C. with decolorizing charcoal and filtering. the cold solution was mixed with concentrated ammonium hydroxide solution until almost all of the hydrochloric acid was neutralized, the solution remaining slightly acidic. the end 0.75 g of a solid blue substance separated from this solution. This product, 4,6 - diamino -1- (4 - m.ethylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2-n-propyl-1,3,5-triazine hydrochloride, was recrystallized from ethanol. The purified product showed a melting point from 230 to 232 ° C.

Analyse: C13H"CIN,S Berechnet .................. C111,300/0; gefunden .................. C1 11,380%.Analysis: C13H "CIN, S Calculated .................. C111,300 / 0; found .................. C1 11.380%.

Das wie oben beschrieben erhaltene Hydrochlorid wurde durch Behandlung mit Natriumhydroxyd in wäßriger Lösung in die freie Base übergeführt. 4,6-Diamino-1-(4-methyhn.ercaptophenyl)-1,2-dihyd.ro-2-n-propyl-1,3,5-triazin wurde als weiße Festsubstanz vom F. = 143 bis 145°C erhalten.The hydrochloride obtained as described above was subjected to treatment converted into the free base with sodium hydroxide in aqueous solution. 4,6-diamino-1- (4-methyhn.ercaptophenyl) -1,2-dihyd.ro-2-n-propyl-1,3,5-triazine was obtained as a white solid substance with a temperature of 143 to 145 ° C.

Die ungefähre LD" für die Maus bei peroraler Verabreichung betrug für das Hydrochlorid 2500 mg/kg. Beispiel 4 4,6-Diamino-1-(4-äthylmercaptophenyl)-1,2-dihydro-2-methyl-2-n-propyl-1,3,5-triazin 229 g 4-Äthylmercaptoanilin-hydrochlorid wurden in i50 ml heißem Wasser gelöst, und die heiße Lösung «-erde nit 91,5 g Dicyandiamid versetzt. Nach einstündigem ?rhitzen des Gemisches zum Rückfluß wurde es unter Zühren abgekühlt. Die sich aus der Lösung abscheidende fellbraune Festsubstanz wurde auf einem Filter ge-;ammelt. Dieses 139 g «iegende Produkt, 1-(4-Äthylnercaptophenyl)-biguanid-hydrochlorid, wies einen ;chmelzpunkt von 192 bis 195°C auf.The approximate LD ″ for the mouse when administered orally was 2500 mg / kg for the hydrochloride. Example 4 4,6-Diamino-1- (4-ethylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2-methyl-2-n-propyl -1,3,5-triazine 229 g of 4-ethyl mercaptoaniline hydrochloride were dissolved in 150 ml of hot water, and 91.5 g of dicyandiamide were added to the hot solution of earth. After refluxing the mixture for one hour, it was cooled with stirring. The fur-brown solid substance which separated out from the solution was collected on a filter. This 139 g product, 1- (4-ethylnercaptophenyl) biguanide hydrochloride, had a melting point of 192 to 195.degree.

Das wie oben beschrieben erhaltene Hydrochlorid wurde durch Behandlung mit wäßriger Natronlauge in iie freie Base übergeführt. Das so erhaltene 1-(4-Äthylrnercaptophenyl)-biguanid wies einen Schmelzpunkt von .47 bis 149°C auf.The hydrochloride obtained as described above was subjected to treatment converted into the free base with aqueous sodium hydroxide solution. The 1- (4-Äthylrnercaptophenyl) -biguanid obtained in this way had a melting point of 47 to 149 ° C.

Inalyse: C1oH15N,S Berechnet . . . . . . . . . . . . . . . . . S 13,5111/0; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . S 13,500/,. Analysis: C1oH15N, S calculated. . . . . . . . . . . . . . . . . S 13.5111 / 0; found . . . . . . . . . . . . . . . . . S 13,500 / ,.

Durch Umsetzung des wie oben beschrieben erhaltenen @-(4-Äthylmercaptophenyl)-biguanid-hydrochlorids mit Uethylpropylketon in Gegenwart von Salzsäure wird 1,6 - Diamino -1 -(4 - äthylmercaptophenyl) -1,2 - dihydro-2-methyl-2-n-propyl-1,3,5-triazin-hydrochlorid erhalten,. las durch Behandlung mit Natriumhydroxyd in die freie Base übergeführt wird.By reacting the @ - (4-ethyl mercaptophenyl) biguanide hydrochloride obtained as described above with ethyl propyl ketone in the presence of hydrochloric acid is 1,6 - diamino -1 - (4 - ethyl mercaptophenyl) -1,2 - dihydro-2-methyl-2-n-propyl-1,3,5-triazine hydrochloride obtained. read through Treatment with sodium hydroxide is converted into the free base.

Antikokkenaktivität Die neuen Dihydrotriazinderivate besitzen wertvolle lintikokkenaktivität bei Geflügel, beispielsweise bei Konzentrationen von etwa 0,25 bis 0,5 Gewichtsprozent m Geflügelfutter.Anti-coccal activity The new dihydrotriazine derivatives have valuable ones linticoccal activity in poultry, for example at concentrations of about 0.25 up to 0.5 percent by weight m poultry feed.

Es wurden Vergleichsversuche hinsichtlich der Antikokkenaktivität mit 1-(4-Chlorphenyl)-4,6-dianninol,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin-hydrochlorid genäß Beispiel 1 der deutschen Patentschrift 879 696 und 1,6-Diamino-1- (4-methylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin-hydrochlorid gemäß Beispiell ler vorliegenden Erfindung an Hühnern durchgeführt, Sie mit Eimera tenella infiziert worden waren. Es ergab ;ich, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung eine wesentlich höhere Antikokkenaktivität aufwies, wie ius den im folgenden angegebenen Durchschnittswerten .u ersehen ist, wobei unter .m Verbindung 1 r,- die Verbiniung nach der deutschen Patentschrift 879 696 und unter ,Verbindung2r die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung zu verstehen ist.There were comparative tests with regard to the anti-cocci activity with 1- (4-chlorophenyl) -4,6-dianninol, 2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine hydrochloride according to example 1 of the German patent specification 879 696 and 1,6-diamino-1- (4-methylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine hydrochloride according to examples present Invention carried out on chickens that were infected with Eimera tenella. It was found that the compound prepared according to the invention was much higher Had anti-coccal activity as ius the mean values given below .u can be seen, whereby under .m connection 1 r, - the connection after the German U.S. Patent 879,696 and below, compound 2r the compound of the present invention Invention is to be understood.

0,25 °/a Dosis: Verbindung 1, 25 °/Q Infektion oder 75 °/o Unterdrückung; Verbindung 2, 7,2 % Infektion oder ?2,8°/o Unterdrückung.0.25% / a dose: compound 1, 25% infection or 75% suppression; Compound 2, 7.2 % infection or? 2.8% suppression.

Anthelmintische Aktivität Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle anthelmintische Aktivität und sind beispielsweise gegen die Oxyuren, Syphacea obvelata und Aspicularis tetraptera wirksam. So beseitigt beispielsweise die perorale Verabreichung von 4,6-Diamino-1-(4-methylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1, 3, 5-triazinhydrochlorid Würmer bei elf von zwanzig Mäusen bei einer Dosierung von 200 mg/kg und Tag und bei neun von fünfzehn Mäusen bei einer Dosierung von 400 mg/kg und Tag. 4,6-Diamino-1-(4-methyhnercaptophenyl)-1,2-dihydro-2-n-propyl-1,3,5-triazin-hydrochlorid beseitigt Würmer bei neun von neunzehn Mäusen bei einer Dosierung von 200 mg/kg und Tag.Anthelmintic Activity The compounds of the invention possess valuable anthelmintic activity and are for example against the oxyurs, syphacea obvelata and Aspicularis tetraptera are effective. For example, it eliminates the peroral Administration of 4,6-diamino-1- (4-methylmercaptophenyl) -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1, 3, 5-triazine hydrochloride worms in eleven out of twenty mice at a dose of 200 mg / kg and day and in nine out of fifteen mice at a dose of 400 mg / kg and day. 4,6-diamino-1- (4-methyhnercaptophenyl) -1,2-dihydro-2-n-propyl-1,3,5-triazine hydrochloride eliminates worms in nine out of nineteen mice at a dose of 200 mg / kg and day.

Antimalariaaktivität Die neuen Verbindungen besitzen, wenn sie in geeigneter Konzentration verabreicht werden, Antimalariaaktivität, wie dies beispielsweise durch orale Verabreichung in Dosierungshöhen von 12,5 bis 50 mg/kg und Tag bei mit Plasmodium lophurae infizierten Enten gezeigt wird.Antimalarial activity The new compounds, when in appropriate concentration, antimalarial activity such as this for example by oral administration in dosage levels of 12.5 to 50 mg / kg and day at with Plasmodium lophurae infected ducks is shown.

Es wurden Vergleichsversuche mit den gleichen Verbindungen wie zur Testung der Antikokkenaktivität an Enten ausgeführt, die mit Plasmodium lophurae infiziert worden waren. Die beiden Verbindungen hatten wohl annähernd die gleiche Aktivität gegen Malaria, wobei die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung etwas überlegen war; die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist aber wesentlich weniger toxisch gegenüber Enten, die übliche Testtiere für Antimalariamittel sind. Die geringere Toxizität ergibt sich auch an Versuchen mit Mäusen, wobei der LDSÖ Wert gemessen wurde, wobei in der folgenden Tabelle unter Verbindung 1 die Verbindung nach der deutschen Patentschrift 879 696, und unter Verbindung 2 die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung verstanden werden soll. Verbindung Akute orale LDSÖ Werte für Mäuse mg/kg Verbindung 1 ... 530 114 (24 Stunden) 465i 113 (7 Tage) Verbindung 2 ... 670 93 (24 Stunden) 670 93 (7 Tage) Comparative tests were carried out with the same compounds as for testing the anti-cocci activity on ducks which had been infected with Plasmodium lophurae. The two compounds probably had approximately the same activity against malaria, the compound prepared according to the invention being somewhat superior; however, the compound prepared according to the invention is significantly less toxic to ducks, which are common test animals for antimalarials. The lower toxicity is also found in experiments with mice, the LDSÖ value being measured, whereby in the following table under compound 1 the compound according to German patent specification 879 696 and under compound 2 the compound according to the present invention. Compound Acute oral LDSÖ values for mice mg / kg Connection 1 ... 530 114 (24 hours) 465 i 113 (7 days) Connection 2 ... 670 93 (24 hours) 670 93 (7 days)

Claims

PATENT APPLICATION: 1. Process for the preparation of 4,6-diamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazines of the general formula in which R1 and R2 are low molecular weight alkyl radicals and R denotes hydrogen or a low molecular weight alkyl radical, characterized in that a 1-phenyl biguanide with a low molecular weight alkyl mercapto substituent in the 4-position of the phenyl ring of the general formula with a low molecular weight aliphatic carbonyl compound of the formula where R, R1 and Ra have the meanings given above, is reacted in the presence of a strong acid.

2. The method according to claim 1, characterized in that when using a low molecular weight aliphatic ketone as a reactant, this is reacted together with a 4-alkyl mercaptoaniline and dicyandiamide in the presence of a strong acid. Publications considered: Journ. organic chemistry, 21, pp. 1 ff. (1956); German patent specification No. 879 696.