DE1044501B

DE1044501B - Process for the production of stable solutions of griseofulvin in organic solvents for fungicidal purposes

Info

Publication number: DE1044501B
Application number: DEG19900A
Authority: DE
Inventors: Alan Rhodes; Kenneth Arthur Lees; Max Pianka; Victor Horace Chambers; John Austin Clewlow
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1955-06-22
Filing date: 1956-06-20
Publication date: 1958-11-20
Also published as: GB791603A

Description

Verfahren zur Herstellung stabiler Lösungen von Griseofulvin in organischen Lösungsmitteln für fungicide Zweclte Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabiler Lösungen von Griseofulvin in organischen Lösungsmitteln, die sich zur Verwendung in der Heilkunde und vor allem in der Landwirtschaft eignen. Process for the preparation of stable solutions of griseofulvin in organic Solvents for fungicidal purposes The invention relates to a process for the preparation stable solutions of griseofulvin in organic solvents that are suitable for use in medicine and especially in agriculture.

Griseofulvin ist bekanntlich ein das Wachstum von Pilzen verhinderndes bzw. hemmendes Antibiotikum, das insbesondere gegenüber verschiedenen Pflanzen angreifende Pilzarten wirksam ist. So werden beispielsweise Apfelschorf (Venturia), Grauschimmel von Salat usw. (Botrytis), Welkfäule von Melken (Fusarium), Tulpenbrand (Botrytis tulipae), Chrysanthemen-Ieltau (Oidium Chrysanthemi), Fleckenkrankheit der Gurke (Cercospora), früher Meltau der Tomate (Alternaria) durch Griseofulvin gehemmt. Griseofulvin is known to prevent the growth of fungi or inhibitory antibiotic that particularly attacks various plants Mushroom species is effective. For example, apple scab (Venturia), gray mold of lettuce, etc. (Botrytis), wilt rot of milking (Fusarium), tulip blight (Botrytis tulipae), chrysanthemum eltau (Oidium chrysanthemi), cucumber spot disease (Cercospora), formerly tomato meltau (Alternaria) inhibited by griseofulvin.

Das Antibiotikum findet weiterhin Verwendung zur Behandlung bestimmter mycotischer Dermatiden des hienschen.The antibiotic is still used to treat certain mycotic dermatids of the hienschen.

Bisher wurde Griseofulvin praktisch nicht technisch verwendet, was zum Teil auf die Schwierigkeit zurückzuführen ist, mit der es sich zu für medizinische oder landwirtschaftliche Zwecke zufriedenstellenden Zubereitungen verarbeiten läßt. Diese Schwierigkeit entspringt hauptsächlich seiner sehr geringen Löslichkit in Wasser (etwa 30 bis 70 mg je Liter) und anderen üblichen Lösungsmitteln. So ist z. B. Griseofulvin bei gewöhnlichen Temperaturen von 15 bis 200 C in den folgenden Lösungsmitteln nur in einem Ausmaß von etwa 1 0/o (Gewicht/Volumen) oder weniger löslich: Methyläthylketon, Diäthylketon, Diacetonalkohol, Acetophenon, Benzophenon und Methylisobutylketon. Löslichkeiten dieser Größenordnung reichen zur Herstellung von Griseofulvinlösungen mit zufriedenstellender Nonzentration, die eine bequeme Verwendung in der Landwirtschaft ermöglichen, nicht aus. So far, griseofulvin was practically not used technically what In part due to the difficulty with which it becomes medical or has preparations which are satisfactory for agricultural purposes. This difficulty arises mainly from its very low solubility in Water (about 30 to 70 mg per liter) and other common solvents. So is z. B. Griseofulvin at ordinary temperatures of 15 to 200 C in the following Solvents only to an extent of about 10 / o (weight / volume) or less soluble: methyl ethyl ketone, diethyl ketone, diacetone alcohol, acetophenone, benzophenone and methyl isobutyl ketone. Solubilities of this magnitude are sufficient for production of griseofulvin solutions with satisfactory concentration, which is a convenient Enable use in agriculture, not off.

Weiterhin ist selbstverständlich, daß jedes beliebige für Griseofulvin verwendete Lösungsmittel für die beabsichtigte Anwendung praktisch nicht toxisch sein darf. Diese Lösungsmittel dürfen beispielsweise, wenn sie in der Landwirtschaft verwendet werden, nicht wesentlich phytotoxisch sein, d. h. das Wachstum der behandelten Pflanze bei der jeweils angewandten Konzentration nicht nachteilig beeinflussen. Zur Verwendung bei der Behandlung mycotischer Dermatiden des Menschen darf das verwendete Lösungsmittel natürlich keine wesentliche Reizung der Haut bewirken. Furthermore, it goes without saying that any for griseofulvin solvent used practically non-toxic for the intended application may be. These solvents are allowed, for example, if they are used in agriculture are not used to be substantially phytotoxic, d. H. the growth of the treated Do not adversely affect the plant at the concentration used. For use in the treatment of mycotic dermatids in humans, the may be used Solvents, of course, do not cause significant skin irritation.

Außerdem ist es natürlich wichtig, daß das jeweils verwendete Lösungsmittel gegenüber Griseofulvin praktisch inert ist.In addition, it is of course important that the particular solvent used is practically inert to griseofulvin.

Es wurden nun ausgedehnte Untersuchungen angestellt, um für Griseofulvin geeignete Lösungsmittel zu finden, die diese verschiedenen Bedingungen erfüllen. Extensive research has now been done for griseofulvin to find suitable solvents that meet these various conditions.

Aus den oben angegebenen Gründen kamen Wasser und eine große Anzahl üblicher organischer Lösungsmittel entweder auf Grund ihres geringen Lösevermögens für das Antibiotikum oder ihrer Toxizität, bei den in Aussicht genommenen Anwendungszwecken nicht in Frage.For the reasons given above, water came and a large number Common organic solvents either due to their poor dissolving power for the antibiotic or its toxicity, for the intended uses out of the question.

Es wurden nun bestimmte Lösungsmittel gefunden, die die Fähigkeit besitzen, Griseofulvin in einem zufriedenstellenden Grade zu lösen, die gegenüber einem weiten Bereich von Pflanzen bei den Konzentrationen der vorgesehenen Anwendungen praktisch nicht phytotoxisch sind, die offensichtlich keine oder nur eine geringe Reizung der menschlichen Haut hervorrufen und die gegenüber Griseofulvin inert, in angemessenem Grade leicht verfügbar und zur Zeit so billig sind, daß ihre Verwendung in technischem Nlaßstab möglich ist. Certain solvents have now been found that have the ability possess to dissolve griseofulvin in a satisfactory degree compared to that a wide range of plants at the concentrations of the intended uses are practically non-phytotoxic, which are evidently no or only slight Cause irritation of the human skin and which are inert to griseofulvin, readily available to a reasonable extent and so cheap at present that they are to be used in technical wet rod is possible.

Eine Klasse der erfindungsgemäßen Lösungsmittel für Griseofulvin sind mit Wasser mischbare N-Alkylamide aliphatischer Säuren. Innerhalb dieser Klasse stellen N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid auf Grund ihrer günstigen Kombination von Eigenschaften einschließlich ihrer Kosten die bevorzugten Verbindungen dar. A class of solvents of the invention for griseofulvin are water-miscible N-alkylamides of aliphatic acids. Within this class represent N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide because of their favorable combination of Properties including their cost the preferred Connections.

Außerdem wurden drei weitere Lösungsmittel gefunden, die ebenfalls befriedigend sind, nämlich Cyclohesanon, Furfurol und Methylcyclohexanon. In addition, three other solvents were found that were also are satisfactory, namely cyclohesanone, furfural and methylcyclohexanone.

Die Wahl des Lösungsmittels aus der oben angegedienen Gruppe für eine beliebige besondere Anwendung hängt natürlich von einer Anzahl von Faktoren ab, zu denen die Kosten und die Zugänglichkeit dieser Lösungsmittel, ihre Toxizität bei der beabsichtigten Anwendung und der Art von Zusammensetzung, die hergestellt werden soll, gehören. So ist zur Zeit in Großbritannien Cyclohexanon wohl das am leichtesten erhältliche und das billigste der verwendbaren Lösungsmittel, während Dimethylformamid und Dimethylacetamid vergleichsweise teuer sind. Andererseits liegt die maximale Löslichkeit von Griseofulvin in Cvclohexanon bei 0° C etwas unter der in Furfurol oder Dimethylformamid, während außerdem letzteres, wie andere mit Wasser mischbare N-Alkylamide aliphatischer Säuren, den Vorteil aufweist, daß es beim Verdünnen mit Wasser leicht eine Dispersion von Griseofulvin bildet, wohingegen die mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel die besten Ergebnisse nur liefern, wenn die Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel zur Unterstützung der Emulgierung enthält. The choice of the solvent from the group given above for any particular application will of course depend on a number of factors starting to add to the cost and accessibility of these solvents, their toxicity in the intended application and the type of composition being made should belong. So at the moment in Great Britain cyclohexanone is probably the most Easiest available and the cheapest of usable solvents while Dimethylformamide and dimethylacetamide are comparatively expensive. On the other hand lies the maximum solubility of griseofulvin in cyclohexanone at 0 ° C is slightly below the in furfural or dimethylformamide, while in addition the latter, like others, with water Miscible N-alkylamides of aliphatic acids, has the advantage that it is when diluted easily forms a dispersion of griseofulvin with water, whereas that with water Immiscible solvents only give the best results if the composition contains a surfactant to aid emulsification.

Die bevorzugten der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten deshalb Griseofulvin gelöst in Dimethylformamid und/oder Cyclohexanon. The preferred compositions of the invention contain therefore griseofulvin dissolved in dimethylformamide and / or cyclohexanone.

Es wurde gefunden, daß für die meisten Zwecke zulriedenstellende technische Griseofulvinformulierungen wenigstens 2,50/0 (Gewicht/Volumen) Griseofulvin und zwedmäßig etwa 50/0 oder mehr enthalten sollen. Selbstverständlich ist zu berücksichtigen, daß die maximale Löslichkeit von Griseofulvin in einem gegebenen Lösungsmittel von der Temperatur abhängt, so daß stabile Lösungen in einer Konzentration hergestellt werden müssen, die die maximale Löslichkeit des Griseofulvin in dem jeweiligen Lösungsmittel bei den Temperaturen, die bei seiner Verwendung v;ahrscheinlich sind, nicht übersteigt. Dies soll im fol-=enden eingehender erläutert werden. It has been found to be satisfactory for most purposes technical griseofulvin formulations at least 2.50 / 0 (weight / volume) griseofulvin and should contain approximately 50/0 or more. Of course, it must be taken into account that the maximum solubility of griseofulvin in a given solvent of the temperature depends, so that stable solutions are produced in one concentration must be that the maximum solubility of griseofulvin in the respective solvent at the temperatures likely to be used when it is used. This is to be explained in more detail in the following.

Zur Zeit besteht die hauptsächliche Verwendung von Griseofulvin in der Verwendung als fungizides Mittel zur Bekämpfung der Pilzkrankheiten von Pflanzen. Hierfür kann es als Suspension oder Emulsion in Wasser versprüht werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich vorzugsweise zur Verwendung als Konzentrate zur Herstellung solcher Sprühmittel. Für diesen besonderen Zweck sollen die Zusammensetzungen jedoch vorzugsweise ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel auch im Fall der mit Wasser mischbaren N-Alkylamide alinhatischer Säuren enthalten, da diese oberflächenaktiven Mittel sehr geeignet sind, nicht nur das Griseofulvin nach seiner Zugabe zu Wasser zu verteilen, sondern auch als Netzmittel wirken und so eine gründliche Benetzung der Oberfläche, auf die die Zusammensetzung bei der Verwendung aufgebracht wird, gewährleisten. Die oberflächenaktiven Mittel sollen mit der konzentrierten Griseofulvinlösung vollständig mischbar und vorzugsweise vom nichtionischen hydrophilen Typ sein. Currently, the main use of griseofulvin is in the use as a fungicidal agent for combating fungal diseases of plants. For this it can be sprayed in water as a suspension or emulsion. The invention Compositions are preferably suitable for use as concentrates for manufacture such sprays. For this particular purpose, however, the compositions are intended preferably one or more surface-active agents also in the case of those with water contain miscible N-alkylamides of alinatic acids, as these are surface-active Means are very suitable, not just the griseofulvin after its addition to water to distribute, but also act as a wetting agent and so a thorough wetting the surface to which the composition is applied in use, guarantee. The surfactants are said to be with the concentrated griseofulvin solution completely miscible and preferably of the nonionic hydrophilic type.

Die Wahl des oberflächenaktiven Mittels wird vorteilhafterweise von dem verwendeten Lösungsmittel abhängig gemacht. So wird bei Dimethylformamid-oder Dimethylacetamidlösungen vorzugsweise als Netzmittel ein Polvglykolmonolaurinsäureester, z. B. da unter dem Namen Empilan AQ 100 im Handel befindliche Produkt, verwendet. Mit Cyclohexanon oder Furfurol werden vorzugsweise die Alkylphenol-, Sorbitan- oder Fettalkoholäther oder die Fettsäureester von Polyäthylenglykol verwendet, beispielsweise die unter dem Namen Lissapol NX, Lubrol oder Sorbester im Handel befindlichen Produkte. The choice of surfactant is advantageously made by made dependent on the solvent used. So is with dimethylformamide or Dimethylacetamide solutions, preferably a polyglycol monolauric acid ester as a wetting agent, z. B. there under the name Empilan AQ 100 in the trade located product. With cyclohexanone or furfural are preferably the alkylphenol, sorbitan or Fatty alcohol ethers or the fatty acid esters of polyethylene glycol are used, for example the products sold under the name Lissapol NX, Lubrol or Sorbester.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch noch andere Bestandteile enthalten, beispielsweise Haftmittel, vorausgesetzt daß diese Bestandteile mit den übrigen Bestandteilen verträglich sind. Ein geeigneter Typ von Haftmitteln, der sich als mit diesen Zusammensetzungen verträglich erwiesen hat, sind beispielsweise die synthetischen Harze vom Cumaron-Inden-Typ, doch werden auch andere Arten für den Fachmann leicht erkenntlich sein. The compositions according to the invention can also contain other ingredients contain, for example, adhesives, provided that these ingredients with the other components are compatible. A suitable type of adhesive that has been found to be compatible with these compositions are, for example the coumarone-indene type synthetic resins, but other types are also used for easily recognized by those skilled in the art.

Aus den deutschen Patentschriften 448 446, 507 118 und 852 176 sowie aus Becher, »Scbädlingsbekämpfungsmittel«, VEB Wilh. Knapp Verlag, Halle, 1953, S. 309, ist bekannt, Furfurol, Methylcyclohexanon, N-substituierte Carbonsäureamide bzw. Cyclohexanon als Lösungsmittel für Schädlingsbekämpfungsmittel zu verwenden. Bei keinem dieser Vorschläge handelt es sich jedoch um die Herstellung von Lösungen fungicid wirkender Antibiotika. Es war daher, insbesondere unter Berücksichtigung der großen Anzahl weiterer, bereits bekannter Lösungsmittel für die verschiedensten Schädlingsbekämpfungsmittel, nicht vorherzusehen, daß die erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittel zu Griseofulvinlösungen führen würden, die den eingangs dargelegten Forderungen entsprechen. From German patents 448 446, 507 118 and 852 176 as well as from cup, »Pest control agent«, VEB Wilh. Knapp Verlag, Halle, 1953, P. 309, it is known, furfural, methylcyclohexanone, N-substituted carboxamides or to use cyclohexanone as a solvent for pesticides. However, none of these proposals are solutions-making fungicidal antibiotics. It was therefore, in particular, under consideration the large number of other, already known solvents for the most diverse Pesticides, not foreseen that those used according to the invention Solvents would lead to griseofulvin solutions which are the ones set out at the beginning Meet requirements.

Die erfindungsgemäßen Lösungen erleichtern die medizinische und insbesondere landwirtschaftliche Anwendung des Griseofulvins in hohem Maße. So kann, wenn ein fungizides Mittel in eine für landwirtschaftliche Sprühzwecke geeignete Form gebracht werden soll, der Wirkstoff zweckmäßig in konzentrierter Form zur Verfügung gestellt werden, die dann von dem Landwirt oder dem anderen Verbraucher auf die Stärke eines Sprühmittels verdünnt werden kann. The solutions according to the invention facilitate the medical and in particular agricultural use of griseofulvin to a large extent. So can if a fungicidal agent brought into a form suitable for agricultural spraying purposes is to be provided, the active ingredient is expediently made available in concentrated form which is then determined by the farmer or the other consumer on the strength of one Spray agent can be diluted.

Aus Gründen der Zweckmäßigkeit für den Handel sind konzentrierte Lösungen des Antibiotikums erforderlich, die vor der Verwendung leicht vom Verbraucher mit z. B. Wasser auf die für die Anwendung nötige e Konzentration gebracht werden können. Bisher war es, soweit bekannt, nicht möglich, eine für diesen Zweck geeignete konzentrierte Griseofulvinlösung herzustellen, weshalb die vorliegende Erfindung einen bedeutenden technischen Fortschritt für die Verwendung von Griseofulvin mit sich bringt.For the sake of convenience for trade, these are concentrated solutions of the antibiotic required, easily consumed by the consumer before use z. B. water can be brought to the necessary e concentration for the application. So far, as far as is known, it has not been possible to find a concentrated one suitable for this purpose To produce griseofulvin solution, which is why the present invention is an important one technical advancement for the use of griseofulvin brings with it.

Bei der Bewertung der Brauchbarkeit einer Flüssigkeit als Lösungsmittel für Griseofulvin hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Stabilität der Lösung hei 0° C als eines der Kriterien zu berücksichtigen, da Gefriertemperaturen dieser Größenordnung während des Winters in den Lagerhäusern oder sogar den Verkaufsstellen der Händler häufig angetroffen werden können. Die Löslichkeit des Griseofulvins in dem erfindungsgemäß gewählten Lösungsmittel ist bei Temperaturen in der Größenordnung von 0° C gewöhnlich ausreichend. So zeigen Versuche, bei denen Proben von Lösungen von Griseofulvin in verschiedenen Lösungsmitteln während wenigstens 24 Stunden Temperaturen von 0 + 10 C ausgesetzt wurden, daß sowohl Dimethylformamid als auch Furfurol bei dieser Temperatur ein maximales Lösungsvermögen von etwa 5t°/o (GewichtnTolumen) aufweisen, während Cyclohexanon ein etwas geringeres maximales Lösungsvermögen besitzt, das jedoch immer noch über 2,5 0/o (Gewicht/Volumen) liegt. Doch wird z. B. When evaluating the usefulness of a liquid as a solvent for griseofulvin it has been found to be useful to increase the stability of the solution hot 0 ° C as one of the criteria to be considered, as freezing temperatures of this Magnitude during the winter in the warehouses or even the outlets the dealer can be encountered frequently. The solubility of griseofulvin in the solvent selected according to the invention is of the order of magnitude at temperatures of 0 ° C is usually sufficient. So show experiments in which samples of solutions of griseofulvin in various solvents for at least 24 hours of temperatures of 0 + 10 C were exposed that both dimethylformamide and furfural at at this temperature a maximum dissolving power of about 5t ° / o (weight / volume) have, while cyclohexanone has a slightly lower maximum dissolving power, however, it is still above 2.5% (weight / volume). But z. B.

Methylcyclohexanon besser nicht verwendet, wenn die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von niedrigen Temperaturen von etwa 0° C besteht.Methylcyclohexanone better not used when the likelihood the occurrence of low temperatures of around 0 ° C.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Lösungen besteht darin, daß sie, insbesondere wenn sie ein Emulgiermittel enthalten, in den im vorstehenden angegebenen Lösungsmitteln beim Verdünnen mit Wasser eine feine stabile Emulsion oder Suspension von Griseofulvin bilden, die zum Versprühen mit üblichen landwirtschaftlichen Sprühvorrichtungen genügend stabil ist. Another advantage of the solutions according to the invention is that that they, especially if they contain an emulsifying agent, in the above specified solvents produce a fine, stable emulsion when diluted with water or form suspension of griseofulvin suitable for spraying with usual agricultural Spray devices is sufficiently stable.

Die erfindungsgemäßen Griseofulvinlösungen können auch gut als Grundlage zur Herstellung von Aerosolzubereitungen dienen. In diesen Fällen ist gewöhnlich eine konzentrierte Lösung erforderlich. Auf Grund des vergleichsweise hohen Siedepunkts und der daher geringen Flüchtigkeit der erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittel wird die Lösung gewöhnlich mittels einer Sprühkanone atomisiert, obwohl bei Zusatz hochflüchtiger Bestandteile derartige Aerosole erzeugt werden können, indem man die Mischung zuerst komprimiert und dann den Druck aufhebt. Die geringe Flüchtigkeit der erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittel führt jedoch zu einem gewissen Grad von Phytotoxizität, wenn die konzentrierten Lösungen in atomisierter Form aufgebracht werden, weshalb derartige Aerosolzubereitungen für landwirtschaftliche Zwecke mit Vorsicht zur Anwendung gelangen sollen. The griseofulvin solutions according to the invention can also be used as a basis serve for the production of aerosol preparations. In these cases it is common a concentrated solution is required. Due to the comparatively high boiling point and the therefore low volatility of the solvents used according to the invention the solution is usually atomized using a spray gun, although when added highly volatile constituents such aerosols can be generated by the mixture first compresses and then relieves the pressure. The low volatility however, the solvent used according to the invention leads to a certain degree of phytotoxicity when the concentrated solutions are applied in atomized form be, which is why such aerosol preparations for agricultural purposes with Use caution.

Weiterhin ist es möglich, die erfindungsgemäßen Griseofulvinlösungen als Imprägnierlösungen, beispielsweise für Holz oder bei der Imprägnierung von Einwiclielpapieren für Obst. zu verwenden. In diesen Fällen ist die Verwendung einer echten Lösung des Antibiotikums derjenigen einer Emulsion vorzuziehen. It is also possible to use the griseofulvin solutions according to the invention as impregnation solutions, for example for wood or for the impregnation of wrapping papers for fruit. to use. In these cases, using a real solution of the antibiotic is preferable to that of an emulsion.

Die erfindungsgemäßen Griseofulvinlösungen finden auch bei der Behandlung mycotischer Dermatiden des Menschen Anwendung, wobei sie entweder als Sprühmittel oder durch Vernebeln einer echten Griseofulvinlösung eingesetzt werden. The griseofulvin solutions according to the invention are also used in treatment mycotic dermatids in humans, using them either as sprays or by misting a real griseofulvin solution.

Im folgenden werden einige Beispiele für Griseofulvinlösmigen für landwirtschaftliche und medizinische Zwecke gegeben, ohne dadurch die Erfindung zu beschränken. The following are some examples of griseofulvin solvents for agricultural and medical purposes given without thereby affecting the invention to restrict.

Beispiel 1 6 g Griseofulvin werden in 66 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, wobei eine 9 0/obige Lösung entsteht. Example 1 6 g of griseofulvin are dissolved in 66 ml of N, N-dimethylformamide solved, resulting in a 9 0 / above solution.

Dann werden 6,81mol eines geeigneten Netzmittels, l) eispielsweise Polyäthylenglykol-monolaurinsäureester (EmpilanAö 1001, Marchon Products Ltd., Whitehaven, Cumberland). zugegeben, wodurch man ein klares, vollständig mischbares flüssiges Konzentrat erhält. das ohne Verlust an Gnseofulvinwirksamkeit oder Auftreten anderer nachteiliger Wirkungen während langen Zeiträumen gelagert werden kann.Then 6.81 mol of a suitable wetting agent, l) for example Polyethylene glycol monolauric acid ester (EmpilanAö 1001, Marchon Products Ltd., Whitehaven, Cumberland). added, making a clear, completely miscible liquid Concentrate. this without loss of Gnseofulvin effectiveness or occurrence of others adverse effects can be stored for long periods of time.

Bei Bedarf wird das flüssige Konzentrat in das nötige Volumen Wasser eingegossen und Griseofulvin sofort als feine Suspension gefällt, deren Partikeln durch das Netzmittel dispergiert werden. Es ist zweckmäßig, die oben angegebene Menge mit 13,6 1 zu verdünnen, so daß das verdünnte Sprühmittel 440 g Griseofulvin je ml enthält. Andere Sprühmittellconzentrationen können durch Vornahme der entsprechenden Verdünnung hergestellt werden. If necessary, the liquid concentrate is added to the required volume of water poured in and griseofulvin immediately precipitated as a fine suspension, its particles be dispersed by the wetting agent. It is appropriate to use the above To dilute amount with 13.6 1, so that the diluted spray 440 g griseofulvin contains per ml. Other spray concentrations can be made by making the appropriate Dilution can be made.

Es hat sich gezeigt, daß ein derartiges Sprühmittei gegenüber vielen Anbaupflanzen von phytotoxischen Wirkungen frei ist, beispielsweise gegenüber Pfirsichen, Äpfeln, Stachelbeeren, Tulpen, Salat, dicken Bohnen und Rosen. Es kann auch zur Behandlung mycotischer Dermatiden des Menschen verwendet werden. It has been shown that such a spray against many Cultivated plants are free from phytotoxic effects, for example peaches, Apples, gooseberries, tulips, lettuce, broad beans and roses. It can also be used for treatment human mycotic dermatids.

Beispiel 2 Zur Herstellung eines flüssigen Griseofulvinkonzentrats zum Vernebeln wird Griseofulvin einfach in Dimethylformamid unter Bildung einer Lösung zweckmäßiger Konzentration gelöst. Lösungen mit einer Konzentration von 4,5 bis 90/o eignen sich zur Behandlung vieler Anbaupflanzen. Derartige Lösungen können ebenfalls zur Behandlung mycotischer Dermatiden dienen. Example 2 For the preparation of a liquid griseofulvin concentrate For nebulization, griseofulvin is simply dissolved in dimethylformamide to form a Solution of appropriate concentration dissolved. Solutions with a concentration of 4.5 up to 90 / o are suitable for treating many crops. Such solutions can also serve to treat mycotic dermatids.

Beispiel 3 Zum Imprägnieren mit Griseofulvin wird das zu behandelnde Material, beispielsweise Papier, in eine Lösung von Griseofulvin in N,N-Dimethylformamid mit dem nötigen Wirkstoffgehalt gelegt. Nach der Behandlung wird das Lösungsmittel bei niedriger Temperatur im Vakuum verdampft. Example 3 The to be treated is used for impregnation with griseofulvin Material, for example paper, in a solution of griseofulvin in N, N-dimethylformamide laid with the necessary active ingredient content. After the treatment, the solvent becomes evaporated at low temperature in a vacuum.

Beispiel 4 6 g Griseofulvin werden unter Bildung einer 9 0/obigen Lösung in 66 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Durch Zugabe von 6,81 ml eines geeigneten Netzmittels, beispielsweise des in Beispiel 1 genannten Polyäthylenglykol-monolaurinsäureesters, wird ein klares, vollständig mischbares flüssiges Konzentrat gebildet. Bei Bedarf wird das flüssige Konzentrat in das erforderliche Volumen Wasser gegossen und Griseofulvin unmittelbar als feine Suspension ausgefällt, deren Partikeln durch das Netzmittel dispergiert werden. Es ist zweckmäßig, die obenerwähnte Lösung mit 13,6 1 Wasser zu verdünnen, so daß das verdünnte Sprühmittel 440 fig Griseofulvin je ml enthält. Andere Sprühmittelverdünnungen können durch Zugabe der geeigneten Wassermenge hergestellt werden. Example 4 6 g of griseofulvin are added to give a 90 / above Solution dissolved in 66 ml of N, N-dimethylacetamide. By adding 6.81 ml of a suitable Wetting agent, for example the polyethylene glycol monolauric acid ester mentioned in Example 1, a clear, fully miscible liquid concentrate is formed. If necessary the liquid concentrate is poured into the required volume of water and griseofulvin immediately precipitated as a fine suspension, the particles of which are precipitated by the wetting agent be dispersed. It is advisable to mix the above-mentioned solution with 13.6 liters of water to be diluted so that the diluted spray contains 440 figs of griseofulvin per ml. Other spray dilutions can be made by adding the appropriate amount of water will.

Beispiel 5 Bekämpfung von Chrysanthemum-Meltau (Oidium chrysanthemi) 125 Chrysanthemenpflanzen der für Meltau sehr empfänglichen Art »Meteor« wurden mit einem 0,044 0/obigen Griseoftilvin-Dimethylformamid-sprühmittel behandelt, das durch Verdünnen der Lösung aus 6 g Griseofulvin, 6,8 ml Polyäthylenglykol-monolaurinsäureester und 66 ml Dimethylformamid mit Wasser auf 13,6 1 hergestellt wurde. Diese Menge wurde zum Besprühen der Pflanzen verbraucht. Weitere 120 Pflanzen wurden nicht behandelt und als Kontrollen verwendet. Die Höhe aller Pflanzen betrug bei dieser Stufe etwa 15 bis 23 cm. Example 5 Control of Chrysanthemum Meltau (Oidium chrysanthemi) 125 chrysanthemum plants of the "Meteor" species, which are very susceptible to Meltau, became treated with a 0.044 0 / above griseoftilvin dimethylformamide spray that by diluting the solution from 6 g of griseofulvin, 6.8 ml of polyethylene glycol monolauric acid ester and 66 ml of dimethylformamide was made to 13.6 liters with water. This quantity was used to spray the plants. Another 120 plants were not treated and used as controls. The height of all plants at this stage was about 15 to 23 cm.

Am Ende des folgenden Monats zeigte sich die günstige Wirkung der Sprühung, da die unbehandelten Pflanzen eine größere Anzahl ihrer unteren Blätter auf Grund der Meltauinfektion verloren hatten als die behandelten Pflanzen. Die mittlere Entfernung vom Topf bis zu dem untersten grünen Blatt betrug bei den behandelten Pflanzen 9,6 cm gegenüber 13,7 cm bei den Kontrollen. Die Pflanzen wurden mit einer weiteren Sprühung, wobei 27 1 des oben beschriebenen Mittels verwendet wurden, versehen. At the end of the following month the beneficial effects of the Spraying, as the untreated plants have a greater number of their lower leaves lost due to the meltau infection than the treated plants. the The mean distance from the pot to the lowest green leaf was for the treated ones Plants 9.6 cm versus 13.7 cm for controls. The plants were with a further spraying, 27 l of the above-described agent being used.

Im dritten Monat betrug die durchschnittliche Entfernung des untersten grünen Blattes von dem Topf bei den behandelten Pflanzen 7,9 cm gegenüber 47,8 cm bei den Kontrollen. Die Prüfung von 10 Pflanzen jeder Gruppe ergab. daß nur 3.5 ovo der Blattfläche der behandelten Pflanzen mit Meltau bedeckt waren, während 42,50/0 der Blattfläche der Blätter der unbehandelten Pflanzen befallen waren. Die Pflanzen wurden ein drittes Mal mit einer Sprühung von 271 des oben beschriebenen Mittels behandelt. Zu etwa diesem Zeitpunkt mußten die Kontrollen mit einem fungiziden Mittel behandelt werden, um ihren vollständigen Verlust zu verhüten. In the third month the average distance was the lowest green leaf from the pot on the treated plants 7.9 cm versus 47.8 cm at the controls. Examination of 10 plants in each group gave. that only 3.5 ovo of the leaf area of the treated plants were covered with meltau, while 42.50 / 0 the leaf area of the leaves of the attacked untreated plants was. The plants were sprayed a third time with 271 of the above Treated means. At around this point the controls had to be with a fungicidal agent Means are treated to prevent their complete loss.

Die unter Versuch befindlichen Pflanzen wurden im fünften Monat, bald nachdem sie in ein Gewächshaus übergeführt worden waren, erneut besprüht. Zu dieser Zeit waren nur 9,50/0 der Blätter mit Meltau infiziert. Ähnliche Bestimmungen im sechsten Monat ergaben eine Infektion von nur 10,40/o der Blätter. The plants under test were in the fifth month, sprayed again soon after they were transferred to a greenhouse. to at this time only 9.50 / 0 of the leaves were infected with meltau. Similar provisions in the sixth month resulted in an infection of only 10.40 per cent of the leaves.

Schließlich ergab eine Zählung bei der Ernte einen höheren Prozentsatz von Blüten hoher Qualität bei den mit Griseofulvin behandelten Pflanzen als bei den Kontrollen.Finally, counting at harvest showed a higher percentage of high quality flowers in the plants treated with griseofulvin than in the controls.

Beispiel 6 Bekämpfung von Tulpenbrand (Botrytis Tulipae) Zwei Gruppen von Tulpen wurden 5mal mit einer Griseofulvinlösung in Dimethylformamid besprüht. Example 6 Control of Tulip Blight (Botrytis Tulipae) Two groups of tulips were sprayed 5 times with a griseofulvin solution in dimethylformamide.

Die eine Gruppe wurde mit einer wie im Beispiel 5 beschrieben hergestellten 0,0440/oigen Lösung, die andere mit einer 0,088 0/oigen Lösung, die durch Verwendung der Hälfte Wasser hergestellt wurde, behandelt. Die dritte Gruppe wurde als Kontrolle unbehandelt gelassen.One group was made with one as described in Example 5 0.0440% solution, the other with a 0.088% solution obtained by using half of the water produced was treated. The third group was used as a control left untreated.

Zwischen der dritten und vierten Behandlung wurden die Pflanzen durch Besprühen mit einer Suspension von Botrytis tulipae infiziert. Anschließend wurden die Blätter und Blüten auf ihre Infektion geprüft, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden: Infektion Blätter Blüten in% 0,44%iges SPrühmittel ... 19 29 0,0880/oiges Sprühmittel .. 11 16 Kontrollen ......................... 39 58 Daraus ist zu ersehen, daß mit aus Dimethylformami i Lösungen hergestellten Griseofulvinsprühmitteln eine beträchtliche Bekämpfung der Tulpenbrandinfektion zu erreichen ist.Between the third and fourth treatment, the plants were infected by spraying them with a suspension of Botrytis tulipae. The leaves and flowers were then tested for infection, the following results being obtained: infection Leaves flowers in% 0.44% SP spray ... 19 29 0.0880 / o spraying agent .. 11 16 Controls ......................... 39 58 From this it can be seen that griseofulvinsprühmittel made from Dimethylformami i solutions a considerable control of the tulip blight infection can be achieved.

Beispiel 7 3 g Griseofulvin werden in 91 ml Cyclohexanon gelöst, wobei, falls nötig, zur Beschleunigung der Lö-. >ung schwach erwärmt wird. Diese Lösung wird mit 7. o g eines Alkylphenolpolyäthylenglykoläthers (Warenzeichen Lissapol NX) versetzt und die Mischung bis zur Homogenität gerührt. Das erhaltene klare mischbare flüssige Konzentrat ist stabil und kann ohne Kristallisation oder Verlust an Griseofulvinwirksamkeit lange Zeit gelagert werden. Example 7 3 g of griseofulvin are dissolved in 91 ml of cyclohexanone, where, if necessary, to speed up the deletion. is slightly warmed up. These The solution is mixed with 7. o g of an alkylphenol polyethylene glycol ether (trademark Lissapol NX) are added and the mixture is stirred until it is homogeneous. The clear miscible obtained liquid concentrate is stable and can be used without crystallization or loss of griseofulvin effectiveness be stored for a long time.

Bei Bedarf wird das flüssige Konzentrat unter Riihren in das erforderliche Volumen Wasser gegossen, und je nach dem Grad der angewandten Verdünnun£ wird eine Griseofulvinlösung oder eine Dispersion von in Cyclohexanon gelöstem Griseofulvin mit ausgezeichneter Stabilität erhalten, die sich zur gefahrlosen Anwendung auf Pflanzen eignet. If necessary, the liquid concentrate is stirred into the required Volume of water is poured, and depending on the degree of dilution applied, a Griseofulvin solution or a dispersion of griseofulvin dissolved in cyclohexanone obtained with excellent stability, which is safe to use Plants suitable.

Beispiel 8 Ein flüssiges Griseofulvinkonzentrat zum Vernebeln wird hergestellt, indem man eine Lösung von 7,5 g Griseofulvin, gelöst in Cyclohexanon oder Furfurol, unter Bildung eines Gesamtlösungsvolumens von 100 ml bereitet. Diese Lösung kann zur Raumdesinfektion in geschlossenen Gebäuden mittels einer Sprühkanone verwendet werden. Example 8 A liquid griseofulvin concentrate for nebulization is used prepared by adding a solution of 7.5 g of griseofulvin dissolved in cyclohexanone or furfural to form a total solution volume of 100 ml prepares. These Solution can be used to disinfect rooms in closed buildings using a spray cannon be used.

Beispiel 9 5 5 g Griseofulvin werden, falls erwünscht unter Erwärmen, in 78 ml Furfurol gelöst. 15 g des im Beispiel 7 genannten Netzmittels und 5 g eines ethers aus Polyäthylenglycol und einem Fettalkohol (Warenzeichen Lubrol MOA) werden zugesetzt, und die Mischung wird bis zur Bildung eines klaren flüssigen mischbaren Konzentrats gerührt. Example 9 5 5 g griseofulvin, if desired with heating, dissolved in 78 ml of furfural. 15 g of the wetting agent mentioned in Example 7 and 5 g of one ethers made from polyethylene glycol and a fatty alcohol (trademark Lubrol MOA) is added and the mixture becomes miscible until a clear liquid is formed Concentrate stirred.

Das Produkt besitzt ungefähr die gleiche Stabilität und kann durch Verdünnen mit Wasser in der gleichen Weise verwendet werden, wie das im Beispiel 7 beschriebene Mittel. The product has approximately the same stability and can go through Dilute with water in the same way as that used in the example 7 means described.

Beispiel 10 5 g Griseofulvin werden unter Erwärmen in einer Mischung aus 42,5 ml Cyclohexanon und 45 ml Furfurol gelöst und mit 7,5 g eines Alkylphenolpolyglykoläthers (Lissapol NX) und 2,5 g eines Polyglykolfettalkoholäthers (Lubrol MOA) versetzt. Die Mischung wird dann gerührt, bis ein homogen es, klares, flüssiges, mischbares Konzentrat gebildet ist, das sich zur Verdünnung mit Wasser und zur Verwendung als fungizides Mittel wie die in den Beispielen 7 und 9 beschriebenen Produkte eignet. Example 10 5 g of griseofulvin are mixed with heating from 42.5 ml of cyclohexanone and 45 ml of furfural dissolved and 7.5 g of an alkylphenol polyglycol ether (Lissapol NX) and 2.5 g of a polyglycol fatty alcohol ether (Lubrol MOA) are added. The mixture is then stirred until it is homogeneous, clear, liquid, miscible Concentrate is formed that can be diluted with water and used as a fungicidal agent such as the products described in Examples 7 and 9 is suitable.

Beispiel 11 Eine Lösung von 4 g Griseofulvin in Methylcyclohexanon mit einem Gesamtvolumen von 100 ml kann zur Raumdesinfektion in geschlossenen Gebäuden mittels einer Sprühkanone verwendet werden. Example 11 A solution of 4 g of griseofulvin in methylcyclohexanone with a total volume of 100 ml can be used for room disinfection in closed buildings can be used by means of a spray cannon.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of stable solutions of Griseofulvin in organic solvents for fungicidal purposes, characterized in that water-miscible N-alkylamides of aliphatic acids, cyclohexanone, Furfural, methylcyclohexanone or mixtures of these solvents can be used.

2. The method according to claim 1, characterized in that at least 2.50 / o griseofulvin, based on the finished solution, is used.

3. The method according to claim 1, characterized in that dimethylformamide, Cyclohexanone, furfural or dimethylacetamide as solvent and about 5 ° lo (weight / volume) or more griseofulvin, based on the finished solution, used.

4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that that one or more surfactants are also added.

5. The method according to claim 4, characterized in that as As the surfactant, such a nonionic hydrophilic type is used.

6. The method according to claim 5, characterized in that as surface-active agent polyethylene glycol, monolauric acid ester, alcohol phenol polyethylene glycol ether, Polyethylene glycol fatty alcohol ether or sorbitan polyethylene glycol ether is used.

7. The method according to deii claims 4 to 6, characterized in that that up to 10% of a surfactant is used.

8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that that an adhesive is also used

9. The method according to claim 8, characterized characterized in that synthetic resins of the coumarone-indene type are used as the adhesive used Publications considered: German Patent Publication No. 448446, 852 176, 507 118; Chemisches Centralblatt, 1955, p. 2053; Agricultural Centralblatt, 1956, Section II, No. 3, p. 533.