DE10358799A1 - Use of water-dispersible copolymers of hydroxyalkyl (meth) acrylates for the production of hard capsules - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Hartkapseln, hergestellt aus
wasserdispergierbaren Copolymeren (A), wobei die Copolymeren durch radikalisch initiierte Polymerisation von 20 bis 80 Gew.-% einer Monomerenmischung aus
i) 50 bis 100 Gew.-% Hydroxy-C1-C6-alkyl(meth),
ii) 0 bis 50 Gew.-% einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) oder (II)

Figure 00000001
mit
R1 = C1-C6-Alkyl,
R2 = H, CH3,
R3 = C1-C24-Alkyl,
iii) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weiterer polymerisierbarer Verbindungen
in Gegenwart von
20 bis 80 Gew.-% Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen
erhalten werden, mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) 100 Gew.-% beträgt.The invention relates to hard capsules made from
water-dispersible copolymers (A), wherein the copolymers by free-radically initiated polymerization of 20 to 80 wt .-% of a monomer mixture of
i) from 50 to 100% by weight of hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl (meth),
ii) 0 to 50% by weight of one or more compounds of the formula (I) or (II)
Figure 00000001
With
R 1 = C 1 -C 6 -alkyl,
R 2 = H, CH 3 ,
R 3 = C 1 -C 24 -alkyl,
iii) optionally 0 to 20 wt .-% of further polymerizable compounds
in the presence of
20 to 80 wt .-% polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone or mixtures
with the proviso that the sum of i), ii) and iii) is 100% by weight.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Copolymerisaten von Hydroxyalkyl(meth)acrylaten zur Herstellung von Hartkapseln, verfahren zu deren Herstellung sowie die entsprechenden Hartkapseln.The The present invention relates to the use of water-soluble or water-dispersible copolymers of hydroxyalkyl (meth) acrylates for the production of hard capsules, process for their preparation and the corresponding hard capsules.

Hartkapseln zeichnen sich dadurch aus, dass die Kapseln als zweiteilige, zusammengesteckte Leerkapseln produziert werden, die erst nach der Produktion gefüllt und verschlossen werden. Die Hartkapseln werden in den überwiegenden Fällen aus wässriger Lösung im sogenannten Tauchverfahren (S. Stegmann, PZ Prisma, 5, 42–56, 1998) hergestellt. Eine Übersicht zum Stand der Technik des Spritzgießens zur Herstellung von pharmazeutischen Hartkapseln aus Stärke oder Gelatine ist von L. Eith et al. in Drug Dev. Ind. Pharm., 12, 2113–2126 (1986) gegeben. Bei näherer Betrachtung dieser Verarbeitung ist klar, dass die beiden Kapselteile mechanisch sehr stabil sein müssen, zumal die Füllmaschinen sehr schnell laufen und Formveränderungen sich sehr störend auf den Füllprozess auswirken würden.hard capsules are characterized by the fact that the capsules as two-piece, put together Leverkapseln are produced, which filled only after production and be closed. The hard capsules are in the vast majority make from aqueous solution in the so-called dipping method (S. Stegmann, PZ Prisma, 5, 42-56, 1998) produced. An overview to the state of the art of injection molding for the production of pharmaceutical Hard capsules made of starch or gelatin is described by L. Eith et al. in Drug Dev. Ind. Pharm., 12, 2113-2126 (1986). At closer Considering this processing is clear that the two capsule parts must be very stable mechanically especially the filling machines run very fast and shape changes very disturbing on the filling process would affect.

Da die beiden Formteile nach Befüllen dicht zusammengefügt werden, ist notwendig, dass das Kapselmaterial eine ausreichende Formstabilität aufweist.There the two moldings after filling tightly joined It is necessary that the capsule material has sufficient dimensional stability having.

Außerdem werden Hartkapseln für medizinische Anwendungen häufig zur Erhöhung der Lagerstabilität in sogenannten Blisterverpackungen verpackt. Beim Herausdrücken der Hartkapseln aus diesen Verpackungen findet eine mechanische Belastung statt, die nicht zu einem Verformen der Hartkapseln führen darf. Notwendigerweise müssen Hartkapseln deshalb eine ausreichende mechanische Stabilität aufweisen.In addition, will Hard capsules for medical applications frequently to increase the storage stability packed in so-called blister packs. When pushing out the Hard capsules from these packages are subject to mechanical stress instead, which must not lead to a deformation of the hard capsules. Necessarily have to Hard capsules therefore have sufficient mechanical stability.

Bisher werden Hartkapseln für pharmazeutische Darreichungsformen überwiegend aus Gelatine hergestellt. Gelatine weist jedoch einige entscheidende Nachteile auf. So ist Gelatine ein Material tierischen Ursprungs und damit nicht kosher. Außerdem bleibt immer ein geringes Restrisiko von BSE, da zu ihrer Herstellung bevorzugt Gelatine von Rindern verwendet wird. Die Gewinnung einer geeigneten Gelatine ist sehr aufwendig und erfordert eine strenge Überwachung des Prozesses. Trotzdem sind die Chargenunterschiede aufgrund des tierischen Ursprungs, der einer gewissen Variabilität unterliegt, groß. Gelatine ist mikrobiell sehr anfällig, da sie einen guten Nährboden für Mikroorganismen darstellt. Bei der Herstellung, wie auch der Verwendung von solchen Verpackungsmaterialien müssen deshalb entsprechende Maßnahmen ergriffen werden. Häufig ist der Einsatz von Konservierungsmitteln unerlässlich.So far be hard capsules for pharmaceutical dosage forms produced mainly from gelatin. Gelatine, however, has some significant disadvantages. So is Gelatine is a material of animal origin and therefore not kosher. Furthermore there is always a small residual risk of BSE, as to their production preferably gelatin from cattle is used. The acquisition of a suitable gelatin is very expensive and requires strict monitoring of the process. Nevertheless, the batch differences are due to the of animal origin subject to a certain variability, large. Gelatin is very susceptible to microbial because they provide a good breeding ground for microorganisms represents. In the production, as well as the use of such Packaging materials need therefore appropriate measures be taken. Often the use of preservatives is essential.

Da Gelatine an sich ein sehr sprödes, wenig flexibles Material ist, muss es entsprechend weichgemacht werden, das heißt es müssen Weichmacher in Form von niedermolekularen Verbindungen zugesetzt werden. Diese erforderlichen Weichmacher treten häufig von der Hülle in das Füllgut über und führen dort zu Veränderungen. Die Hülle verarmt an Weichmachern und wird im Laufe der Lagerung spröde und mechanisch instabil.There Gelatin in itself a very brittle, is not very flexible material, it needs to be softened accordingly be, that is to have to Plasticizers are added in the form of low molecular weight compounds. These required plasticizers often pass from the shell into the shell Contents over and to lead there to change. The case depleted of plasticizers and becomes brittle and mechanically unstable during storage.

Die Lösungsgeschwindigkeit von Gelatine ist verhältnismäßig langsam. Für schnelle Wirkstofffreisetzungen wäre eine höhere Auflösungsgeschwindigkeit in Magen- bzw. Darmsaft wünschenswert.The dissolution rate Gelatin is relatively slow. For fast Drug release would be a higher one dissolution rate in gastric or intestinal juice desirable.

Zahlreiche Stoffe führen mit Gelatine zu Interaktionen wie z.B. Aldehyde, Polyphenole, reduzierende Zucker, mehrwertige Kationen, Elektrolyte, kationische oder anionische Polymere etc., wobei häufig Vernetzung eintritt und die Kapsel nicht mehr oder nur noch ganz langsam zerfällt bzw. sich auflöst. Für ein Arzneimittel sind solche Veränderungen verheerend, da die Wirksamkeit nicht mehr gegeben ist. Auch viele Arzneistoffe führen mit Gelatine zu Interaktionen. Zum Teil bilden sich während der Lagerung Abbauprodukte von Arzneistoffen mit beispielsweise aldehydischer Struktur, die zu einer Vernetzung der Gelatine führen. Da Gelatine sowohl saure wie auch basische Gruppen aufweist, ist verständlich, dass Reaktionen mit anderen geladenen Molekülen leicht eintreten.numerous Lead substances with gelatin to interactions such as e.g. Aldehydes, polyphenols, reducing sugars, polyvalent cations, electrolytes, cationic or anionic polymers etc., being common Networking occurs and the capsule no longer or only completely slowly disintegrates or dissolves. For a Medicines are such changes devastating, because the efficacy is no longer given. Also many Drugs lead with gelatin to interactions. Partly form during the Storage degradation products of drugs with, for example, aldehydic Structure that lead to a crosslinking of gelatin. Because gelatin is both acidic As well as having basic groups, it is understandable that reactions with other charged molecules easily enter.

Gelatine kann enzymatisch gespalten werden. Verunreinigungen durch Enzyme bzw. von Bakterien abgesonderte Enzyme können die Eigenschaften von Gelatine dramatisch verändern.gelatin can be cleaved enzymatically. Contamination by enzymes or secreted by bacteria enzymes can the properties of Change gelatin dramatically.

Aufgrund dieser vielen Nachteile hat es nicht an Versuchen gefehlt, die Gelatine in Hartkapseln ganz oder teilweise zu ersetzen.by virtue of These many disadvantages have not been lacking in attempts, the gelatin in hard capsules in whole or in part.

Es sind deshalb Versuche gemacht worden, synthetische Polymerisate zu finden, die für die Herstellung von Hartkapseln eingesetzt werden können.It Therefore, attempts have been made, synthetic polymers to find that for the production of hard capsules can be used.

Polyvinylalkohol ist beispielsweise für diesen Zweck beschrieben. Polyvinylalkohol weist jedoch eine langsame Lösungsgeschwindigkeit auf, erfordert ebenfalls zusätzliche Weichmacher, die wiederum migrieren können und die, wie oben bereits beschrieben, die Eigenschaften des Füllguts verändern können, und kann außerdem in Folge innerer Kristallisation stark verspröden. Insbesondere bei niedriger Umgebungsfeuchte nimmt die Flexibilität im Laufe der Lagerung dramatisch ab.polyvinyl alcohol is for example described this purpose. However, polyvinyl alcohol has a slower dissolution rate on, also requires additional Plasticizers, which in turn can migrate and which, as above described, the properties of the medium can change, and can also in Result of internal crystallization strongly brittle. Especially at lower Ambient humidity dramatically decreases flexibility during storage from.

In der JP Sho-45-1277 wurde beispielsweise Polyvinylalkohol als Grundstoff von Hartkapseln verwendet. In der DE OS-1 965 584 ist ebenfalls die Verwendung von Polyvinylalkohol und anderen Polymeren für die medizinischen Hartkapseln beschrieben.In For example, JP Sho-45-1277 has been made from polyvinyl alcohol as a raw material used by hard capsules. In DE OS-1 965 584 is also the use of polyvinyl alcohol and other polymers for the medical Hard capsules described.

Diese Polymerisate erwiesen sich in Technik und Praxis der Kapselherstellung und ihrer Anwendung nicht als vollwertiger Ersatz für gebräuchliche Gelatine.These Polymers have been found in the art and practice of capsule manufacture and its application not as a full replacement for common Gelatin.

DE-OS 23 63 853 beschreibt selbsttragende Packungen oder Kapseln für Medikamente, die unter Verwendung von Pfropfcopolymerisaten von Polyvinylalkohol auf Polyethylenglykol hergestellt werden. Die für diese Anwendung bevorzugten Pfropfpolymerisate werden durch Pfropfung von Vinylacetat auf Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 20000 bis 25000 und anschließender Methanolyse der Vinylacetat-Einheiten hergestellt. Solche Polymerisate sind sehr weich und leicht verformbar. DE-OS 23 63 853 describes self-supporting packages or capsules for medicaments prepared using graft copolymers of polyvinyl alcohol on polyethylene glycol. The preferred graft polymers for this application are prepared by grafting vinyl acetate onto polyethylene glycol having a molecular weight of from 20,000 to 25,000 and then methanolysis of the vinyl acetate units. Such polymers are very soft and easily deformable.

Pfropfpolymerisate von Polyvinylalkohol auf Polyalkylenglykole sind bereits anderen Patentschriften beschrieben.graft from polyvinyl alcohol to polyalkylene glycols are already different Patents described.

DE 1 077 430 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Pfropfpolymerisaten von Vinylestern auf Polyalkylenglykole. DE 1 077 430 describes a process for the preparation of graft polymers of vinyl esters on polyalkylene glycols.

DE 1 094 457 und DE 1 081 229 beschreiben Verfahren zur Herstellung von Pfropfpolymerisaten von Polyvinylalkohol auf Polyalkylenglykolen durch Verseifung der Vinylester und deren Verwendung als Schutzkolloide, wasserlösliche Verpackungsfolien, als Schlichte- und Appreturmittel für Textilien und in der Kosmetik. DE 1 094 457 and DE 1 081 229 describe processes for the preparation of graft polymers of polyvinyl alcohol on polyalkylene glycols by saponification of vinyl esters and their use as protective colloids, water-soluble packaging films, as sizing and finishing agents for textiles and in cosmetics.

Die Verwendung der beschriebenen Pfropfpolymerisate für Hartkapseln ist nicht offenbart.The Use of the described graft polymers for hard capsules is not revealed.

Aus der EP-A 1 323 404 sind Hartkapseln bekannt, die aus Copolymeren erhalten werden, welche durch Polymerisation von Vinylmonomeren in Gegenwart von PVA hergestellt werden. Die Copolymeren werden vorzugsweise mit einem Anteil von (Meth)acrylsäure hergestellt. Die Auflösungsgeschwindigkeit der Copolymeren ist jedoch unbefriedigend.Out EP-A 1 323 404 discloses hard capsules which consist of copolymers obtained by polymerization of vinyl monomers be prepared in the presence of PVA. The copolymers are preferably prepared with a proportion of (meth) acrylic acid. The dissolution rate however, the copolymer is unsatisfactory.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Hartkapseln mit verbesserten Eigenschaften zu erhalten.Of the present invention had the object of hard capsules with to obtain improved properties.

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Copolymerisaten, die erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation, von 20 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 30 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 45 bis 65 Gew.-% einer Monomerenmischung aus

  • i) 50 bis 100 Gew.-% Hydroxy-C1-C6-alkyl(meth)acrylat,
  • ii) 0 bis 50 Gew.-% oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) oder (II)
    Figure 00040001
    mit R1 = C1-C6-Alkyl, R2 = H, CH3 R3 = C1-C24-Alkyl
  • iii) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weiterer polymerisierbarer Verbindungen (III),
mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist,
in Gegenwart von 20 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge von Monomerenmischung und Schutzkolloid, bevorzugt 30 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Polyvinylalkohol (PVA) oder Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Gemischen davon.The object has been achieved according to the invention by the use of water-soluble or water-dispersible copolymers which are obtained by free-radically initiated polymerization, preferably emulsion polymerization, from 20 to 80% by weight, preferably from 30 to 70% by weight, more preferably from 45 to 65% by weight. -% of a monomer mixture
  • i) from 50 to 100% by weight of hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl (meth) acrylate,
  • ii) 0 to 50% by weight or more of the compounds of the formula (I) or (II)
    Figure 00040001
    with R 1 = C 1 -C 6 -alkyl, R 2 = H, CH 3 R 3 = C 1 -C 24 -alkyl
  • iii) optionally 0 to 20% by weight of further polymerisable compounds (III),
with the proviso that the sum of i), ii) and iii) is equal to 100% by weight,
in the presence of 20 to 80 wt .-%, based on the total amount of monomer mixture and protective colloid, preferably 30 to 70 wt .-%, particularly preferably 35 to 55 wt .-% polyvinyl alcohol (PVA) or polyvinylpyrrolidone (PVP) or mixtures thereof ,

Weiterhin betrifft die Erfindung die entsprechenden Hartkapseln sowie Verfahren zu deren Herstellung.Farther The invention relates to the corresponding hard capsules and methods for their production.

Hartkapseln im Sinne dieser Erfindung sind zweiteilige Formkörper, bestehend aus zwei ineinander gesteckten formstabilen Kapselhälften.hard capsules For the purposes of this invention are two-part moldings, consisting of two nested dimensionally stable capsule halves.

Ein Verfahren zur Herstellung solcher Copolymerisate ist aus der EP-A 1195394 bekannt. Die Herstellung erfolgt durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation, in einem wässrigen oder nichtwässrigen, aber wassermischbaren Lösungsmittel oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Herstellung in Wasser als Lösungs- bzw. Dispersionsmittel.One Process for the preparation of such copolymers is known from EP-A 1195394 known. The production takes place by radical initiated Polymerization, preferably emulsion polymerization, in an aqueous or non-aqueous, but water-miscible solvents or in mixed nonaqueous / aqueous Solvents. Preference is given to the preparation in water as a solvent or dispersion medium.

Geeignete nichtwässrige Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, und Isopropanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol und Glycerin.suitable non-aqueous solvent are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol and glycols such as ethylene glycol and glycerin.

Als Hydroxy-C1-C6-alkyl(meth)acrylat können Hydroxymethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxybutylmethacrylat, Hydroxypentylmethacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat oder Hydroxypropylacrylat eingesetzt werden, bevorzugt Hydroxyethylmethacrylat.Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl (meth) acrylate may be hydroxymethyl methacrylate, hydroxypropyl methacrylate, hydroxybutyl methacrylate, hydroxypentyl methacrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate or hydroxypropyl acrylate, preferably hydroxyethyl methacrylate.

Als Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt C1-C6-Alkyl-(meth)acrylate, insbesondere Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat oder Gemische davon, eingesetzt. Als Verbindungen der Formel (II) werden C1-C24-Alkylvinylester, insbesondere Vinylacetat eingesetzt.Preferred compounds of the formula (I) are C 1 -C 6 -alkyl (meth) acrylates, in particular methyl methacrylate, ethyl acrylate and methyl acrylate or mixtures thereof. Compounds of the formula (II) used are C 1 -C 24 -alkylvinyl esters, in particular vinyl acetate.

Als Verbindungen (iii) kommen in Betracht: Acryl- und Methacrylsäure, weiterhin Crotonsäure, Maleinsäuremono(C1-C8)-alkylester, Maleinsäure, ethylenisch ungesättigte Sulfonsäuren oder Sulfonsäurederivate wie Vinylsulfonsäure oder deren Alkalisalze. Acyclische N-Vinylcarbonsäureamide und N-Vinyllactame wie Vinylpyrrolidon.Suitable compounds (iii) are: acrylic and methacrylic acid, furthermore crotonic acid, mono (C 1 -C 8 ) -alkyl maleate, maleic acid, ethylenically unsaturated sulfonic acids or sulfonic acid derivatives, such as vinylsulfonic acid or its alkali metal salts. Acyclic N-vinylcarboxamides and N-vinyllactams such as vinylpyrrolidone.

Auch mehrfach ethylenisch ungesättigte copolymerisationsfähige Verbindungen, die vernetzend wirken können enthalten sein, vorzugsweise aus der Gruppe Divinylbenzol, Diallylphthalat, Butandioldiacrylat, Butandioldimethacrylat. Weitere geeignete vernetzende Monomere sind z.B. in der DE 197 12 247 A1 , Seite 5, genannt.Also multiply ethylenically unsaturated copolymerizable compounds which may have crosslinking, preferably from the group divinylbenzene, diallyl phthalate, butanediol diacrylate, butanediol dimethacrylate. Other suitable crosslinking monomers are, for example in the DE 197 12 247 A1 , Page 5, called.

Bevorzugt beträgt der Anteil an Verbindungen (iii) aber 0 Gew.-%, insbesondere wenn nur PVA als Schutzkolloid eingesetzt wird.Prefers is the proportion of compounds (iii) but 0 wt .-%, especially if only PVA is used as protective colloid.

Bevorzugte Polymerisate werden erhalten aus:

  • i) 50 bis 95 Gew.-% Hydroxyethylmethacrylat
  • ii) 2 bis 20 Gew.-% Methylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat oder Mischungen davon, und 0 bis 30 Gew.-% Vinylacetat.
Preferred polymers are obtained from:
  • i) 50 to 95% by weight of hydroxyethyl methacrylate
  • ii) 2 to 20 wt .-% of methyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate or mixtures thereof, and 0 to 30 wt .-% vinyl acetate.

Ebenso bevorzugte Polymerisate werden erhalten aus:

  • i) 60 bis 95 Gew.-% Hydroxyethylmethacrylat
  • ii) 2 bis 10 Gew.-% Ethylacrylat und 15 bis 30 Gew.-% Vinylacetat.
Likewise preferred polymers are obtained from:
  • i) 60 to 95 wt .-% hydroxyethyl methacrylate
  • ii) 2 to 10% by weight of ethyl acrylate and 15 to 30% by weight of vinyl acetate.

Die Polymerisate werden durch Polymerisation der Monomerenmischung in Gegenwart von den Schutzkolloiden PVA und/oder PVP erhalten.The Polymers are formed by polymerization of the monomer mixture in Presence of the protective colloids PVA and / or PVP obtained.

Als Polyvinylalkohole (PVA) kommen vorzugsweise teilverseifte, aber auch vollverseifte, (kalt-) wasserlösliche PVA mit Molekulargewichten zwischen etwa 2000 und etwa 250000, insbesondere etwa 10000 bis 100000, wie sie durch Alkoholyse oder Hydrolyse von Polyvinylestern, vorzugsweise von Polyvinylacetaten erhalten werden in Frage. Bevorzugt sind Polyvinylalkohole mit einem Verseifungsgrad von 65 bis 99%, insbesondere bevorzugt von 80 bis 90%.When Polyvinyl alcohols (PVA) are preferably partially hydrolyzed, but also fully hydrolyzed, (cold) water-soluble PVA with molecular weights between about 2,000 and about 250,000, especially about 10,000 to 100,000, as by alcoholysis or hydrolysis of polyvinyl esters, preferably obtained from polyvinyl acetates in question. Preference is given to polyvinyl alcohols with a saponification degree of 65 to 99%, especially preferred from 80 to 90%.

Als Polyvinylpyrrolidon (PVP) können Produkte mit einem K-Wert nach Fikentscher von K12 bis K90, bevorzugt K30 bis K60, einsetzt werden. Weiterhin eignen sich auch Mischungen aus PVA und PVP, wobei das Mengenverhältnis von PVA:PVP von 1:1,5 bis 1:0,1, bevorzugt 1:1 bis 1:0,1 beträgt.When Polyvinylpyrrolidone (PVP) can Products with a K value according to Fikentscher from K12 to K90, preferred K30 to K60. Furthermore, mixtures are also suitable of PVA and PVP, with the PVA: PVP ratio of 1: 1.5 to 1: 0.1, preferably 1: 1 to 1: 0.1.

Die Emulsionspolymerisation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 100°C durchgeführt.The Emulsion polymerization is preferably carried out at temperatures of 60 up to 100 ° C carried out.

Zur Initiierung der Emulsionspolymerisation werden radikalische Initiatoren eingesetzt. Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen bezogen auf eingesetztes Monomer liegen zwischen 0,01 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%.to Initiation of the emulsion polymerization become radical initiators used. The amounts of initiator or initiator mixtures used based on the monomer used are between 0.01 and 10 wt .-%, preferably between 0.3 and 5 wt .-%.

Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels eignen sich sowohl organische als auch anorganische Peroxide wie Natriumpersultat oder Azostarter wie Azo-bis-isobutyronitril, Azo-bis-(2-amidopropan)dihydrochlorid oder 2,2'-Azo-bis-(2-methyl-butyronitril).ever according to the type of solvent used Both organic and inorganic peroxides such as Sodium persulfate or azo initiators such as azo-bis-isobutyronitrile, azo-bis (2-amidopropane) dihydrochloride or 2,2'-azobis (2-methylbutyronitrile).

Peroxidische Initiatoren sind beispielsweise Dibenzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succinylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butyl-2-ethylhexanoat, tert.-Butylpermaleinat, Bis-(tert.-Butylperoxi)-cyclohexan, tert.-Butylperoxi-isopropylcarbonat, tert.-Butylperacetat, 2,2-Bis-(tert.-butylperoxi)-butan, Dicumylperoxid, Di-tert.-amylperoxid, Di-tert.-butylperoxid, p-Menthanhydroperoxid, Pinanhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, tert.-Butylhydroperoxid, Wasserstoffperoxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren. Die genannten Initiatoren können auch in Kombination mit Redoxkomponenten wie Ascorbinsäure verwendet werden.peroxide Initiators are, for example, dibenzoyl peroxide, diacetyl peroxide, Succinyl peroxide, tert-butyl perpivalate, tert-butyl 2-ethylhexanoate, tert-butylpermaleinate, bis (tert-butylperoxy) -cyclohexane, tert-butylperoxy-isopropylcarbonate, tert-butyl peracetate, 2,2-bis (tert-butylperoxy) butane, dicumyl peroxide, di-tert-amyl peroxide, Di-tert-butyl peroxide, p-menthane hydroperoxide, pinane hydroperoxide, Cumene hydroperoxide, tertiary butyl hydroperoxide, hydrogen peroxide as well Mixtures of the initiators mentioned. The mentioned initiators can also used in combination with redox components such as ascorbic acid become.

Besonders geeignet als Initiator sind Alkali- oder Ammoniumpersulfat.Especially suitable initiators are alkali metal or ammonium persulfate.

Die radikalische Emulsionspolymerisation findet vorzugsweise in Wasser unter Mitverwendung von Polyvinylalkohol, in Gegenwart von radikalbildenden Polymerisationsinitiatoren, gegebenenfalls Emulgatoren, gegebenenfalls weiteren Schutzkolloiden, gegebenenfalls Molekulargewichtsreglern, gegebenenfalls Puffersystemen und gegebenenfalls nachfolgender pH-Einstellung mittels Basen oder Säuren statt. Die Copolymerisate werden als wässrige Dispersionen oder wässrige Lösungen mit einer Viskosität kleiner als 500 mPas, bevorzugt kleiner 250 mPas, besonders bevorzugt kleiner 150 mPas, oder nach Entfernung des Wasseranteils, als wasserdispergierbare oder wasserlösliche Pulver, gewonnen.The Free radical emulsion polymerization preferably takes place in water with the concomitant use of polyvinyl alcohol, in the presence of radical-forming Polymerization initiators, optionally emulsifiers, optionally further protective colloids, optionally molecular weight regulators, optionally buffer systems and optionally subsequent pH adjustment by means of bases or acids instead of. The copolymers are used as aqueous dispersions or aqueous solutions a viscosity less than 500 mPas, preferably less than 250 mPas, more preferably less than 150 mPas, or after removal of the water content, as water-dispersible or water-soluble Powder, won.

Als Molekulargewichtsregler eignen sich Schwefelwasserstoffverbindungen wie Alkylmercaptane, z.B. n-Dodecylmercaptan, tert.-Dodecylmercaptan, Thioglykolsäure und deren Ester, Mercaptoalkanole wie Mercaptoethanol. Weitere geeignete Regler sind z.B. in der DE 197 12 247 A1 , Seite 4, genannt. Die erforderliche Menge der Mole kulargewichtsregler liegt im Bereich von 0 bis 5 Gew.-% bezogen auf die zu polymerisierenden (Co-)Monomerenmenge, insbesondere 0,05 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1,5 Gew.-%.Suitable molecular weight regulators are hydrogen sulfide compounds such as alkylmercaptans, for example n-dodecylmercaptan, tert-dodecylmercaptan, thioglycolic acid and their esters, mercaptoalkanols such as mercaptoethanol. Other suitable regulators are eg in the DE 197 12 247 A1 , Page 4, called. The required amount of Mole kulargewichtsregler is in the range of 0 to 5 wt .-% based on the (co) monomer to be polymerized, in particular 0.05 to 2 wt .-%, particularly preferably 0.1 to 1.5 wt. -%.

Als Emulgatoren verwendet man beispielsweise ionische oder nichtionische Tenside, deren HLB-Wert üblicherweise im Bereich von 3 bis 13 liegt. Zur Definition des HLB-Werts wird auf die Veröffentlichung von W.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., Band 5, 249 (1954) hingewiesen.When Emulsifiers are used, for example, ionic or nonionic Surfactants whose HLB value is usually is in the range of 3 to 13. To define the HLB value is applied to the publication from W.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., Vol. 5, 249 (1954).

Der Emulgatortyp und die Art und Weise der Zugabe des Emulgators beeinflussen die Polymerisation: es können dabei Unterschiede hinsichtlich Teilchengröße, Teilchengrößenverteilung, Stabilität der Copolymerisatdispersion sowie des Ausmaßes der Pfropfungsreaktionen beobachtet worden, beispielsweise in Abhängigkeit davon, ob der Emulgator vorgelegt wird oder ob er während der Copolymerisation zudosiert wird. Bevorzugte anionische Emulgatoren sind bei der Herstellung anionischer Emulsionscopolymerisate beispielsweise grenzflächenaktive Alkylsulfate, Alkylsulfonate, Alkylarylsulfate, Alkylarylsulfonate, Alkali- und/oder Ammoniumsalze von Alkyl- beziehungsweise Alkylarylmono- oder -polyglykolethersulfaten. Bevorzugte nichtionogene Emulgatoren sind beispielsweise oxethylierte Fettalkohole oder oxethylierte Alkylphenole. Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß Natriumlaurylsulfat, auch in Kombination mit Polysorbat 80, verwendet.Of the Emulsifier type and the manner of adding the emulsifier influence the polymerization: it can differences in terms of particle size, particle size distribution, stability the Copolymerisatdispersion and the extent of the grafting reactions has been observed, for example, depending on whether the emulsifier is presented or whether he during the copolymerization is added. Preferred anionic emulsifiers are in the preparation of anionic emulsion copolymers, for example surfactants Alkyl sulfates, alkyl sulfonates, alkylaryl sulfates, alkylaryl sulfonates, Alkali and / or ammonium salts of alkyl or alkylaryl mono- or polyglycol ether sulfates. Preferred nonionic emulsifiers are, for example, ethoxylated fatty alcohols or ethoxylated Alkylphenols. Particular preference is given according to the invention sodium lauryl sulfate, also in combination with polysorbate 80, used.

Die Menge an Tensiden bezogen auf das Polymerisat beträgt 0,05 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-%.The Amount of surfactants based on the polymer is 0.05 to 10 wt .-%, preferably 0.1 to 5 wt .-%.

Im Falle der Emulsionspolymerisation kann es von entscheidender Bedeutung sein, ob das Monomere für sich allein oder als wässrige Emulsion zudosiert wird. Die wässrige Emulsion der Monomeren enthält in aller Regel Wasser, anionische und/oder nichtionische Emulgatoren und/oder Schutzkolloide wie Polyvinylalkohol und ggf. weitere Schutzkolloide sowie ggf. Regler. Das Monomere bzw. eine Monomerenmischung oder die Monomer(en)emulsion werden zusammen mit dem Initiator, der i.a. in Lösung vorliegt, in einem Rührreaktor bei der Polymerisationstemperatur vorlegt (batch-Prozess), oder gegebenenfalls kontinuierlich oder in mehreren aufeinanderfolgenden Stufen in den Polymerisationsreaktor zudosiert (Zulaufverfahren). Beim Zulaufverfahren ist es üblich, dass der Reaktor vor Beginn der eigentlichen Polymerisation neben Wasser (um eine Rührung des Reaktors zu ermöglichen) bereits mit Teilmengen, selten der gesamten für die Polymerisation vorgesehenen Menge, der Einsatzstoffe wie Emulgatoren, Schutzkolloiden, Monomeren, Regler usw. oder Teilmengen der Zuläufe (i.a. Monomer- oder Emulsionszulauf sowie Initiatorzulauf) befüllt wird.In the case of emulsion polymerization, it may be of crucial importance whether the monomer is metered in on its own or as an aqueous emulsion. The aqueous emulsion of the monomers usually contains water, anionic and / or nonionic emulsifiers and / or protective colloids such as polyvinyl alcohol and optionally further protective colloids and optionally regulators. The monomer or a monomer mixture or the monomer (s) emulsion are introduced together with the initiator, which is generally in solution, in a stirred reactor at the polymerization temperature (batch process), or optionally added continuously or in several successive stages in the polymerization reactor (feed process). In the feed process, it is customary that the reactor before the actual polymerization in addition to water (to allow stirring of the reactor) already with subsets, rarely the total amount intended for the polymerization, the starting materials such as emulsifiers, protective colloids, monomers, regulators, etc. or part men the feeds (ia monomer or emulsion feed and initiator feed) is filled.

Der Feststoffgehalt der erhaltenen wässrigen Polymerisat-Dispersionen bzw. Lösungen beträgt in der Regel 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 25 bis 40 Gew.-%.Of the Solids content of the resulting aqueous Polymer dispersions or solutions is usually 10 to 70 wt .-%, preferably 20 to 60 wt .-%, especially preferably from 25 to 40% by weight.

Die Polymerisat-Dispersionen oder Lösungen können durch verschiedenen Trocknungsverfahren wie z.B. Sprühtrocknung, Fluidized Spray Drying, Walzentrocknung oder Gefriertrocknung in Pulverform oder in Granulate überführt werden. Als Trocknungsverfahren wird bevorzugt die Wirbelschichttrocknung verwandt oder eine Trocknung im Extruder vorgenommen.The Polymer dispersions or solutions can by various drying methods, e.g. Spray drying, Fluidized spray drying, drum drying or freeze drying in Powdered or converted into granules. As a drying method, the fluidized bed drying is preferred used or made a drying in the extruder.

Die Polymerisate weisen Glasübergangstemperaturen im Bereich von 30 bis 90, vorzugsweise 50 bis 80°C, auf.The Polymers have glass transition temperatures in the range of 30 to 90, preferably 50 to 80 ° C, on.

Gegenstand der Erfindung sind Hartkaspeln, welche aus den Copolymerisaten erhalten werden. Hartkapseln im Sinne dieser Erfindung bestehen aus zwei zusammengesteckten Kapselhälften.object hard choppers obtained from the copolymers according to the invention become. Hard capsules in the sense of this invention consist of two put together capsule halves.

Die Hartkapseln können durch das an sich bekannte sogenannte Tauchverfahren hergestellt werden oder durch thermoplastische Verfahren wie vorzugsweise Spritzguss oder Tiefziehen.The Hard capsules can produced by the known so-called dipping method or by thermoplastic methods such as preferably injection molding or thermoforming.

Beim Spritzguss wird das aufgeschmolzene und gegebenenfalls mit Additiven vermischte Polymerisat in den Formhohlraum einer Spritzgießwerkvorrichtung eingespritzt. Nach dem Abkühlen der Schmelzemischung wird der erhaltene Formkörper aus der Form entfernt.At the Injection molding is the molten and optionally with additives blended polymer into the mold cavity of an injection molding apparatus injected. After cooling the melt mixture, the resulting molded article is removed from the mold.

Beim Tiefziehen wird ein vorher erzeugter Film mit Hilfe eines Formstempels und eines Ziehrings zu den entsprechend Formkörpern verformt, wobei Ziehring und Formstempel vorzugsweise auf eine bestimmte Verarbeitungstemperatur erwärmt werden.At the Deep drawing is a previously produced film using a forming punch and a drawing ring to the corresponding moldings deformed, wherein Ziehring and forming punches preferably to a certain processing temperature heated become.

Die Polymere können zur Herstellung der Hartkapseln in reiner Form oder aber zusammen mit den üblichen Hilfsstoffen verwendet werden.The Polymers can for producing the hard capsules in pure form or together with the usual Auxiliaries are used.

Typische Materialien, die in die erfindungsgemäßen Hartkapseln verpackt werden können, sind beispielsweise pharmazeutische Erzeugnisse, wie feste und flüssige Wirkstoffe, aber auch Vitamine, Carotinoide, Mineralstoffe, Spurenelemente, Nahrungsergänzungsstoffe, Gewürze sowie Süßstoffe oder Formulierungen solcher Stoffe. Weiterhin können die Kapseln für kosmetische Wirkstoffe ("personal care"), wie beispielsweise Haar- und Hautformulierungen, für Öle, Duftstoffe, Badezusätze oder Proteine verwendet werden.typical Materials that are packaged in the hard capsules of the invention can, are, for example, pharmaceutical products, such as solid and liquid active substances, but also vitamins, carotenoids, minerals, trace elements, Nutritional supplements, spices as well as sweeteners or formulations of such substances. Furthermore, the capsules for cosmetic Active ingredients ("personal care "), such as hair and skin formulations, for oils, perfumes, bath or proteins are used.

Weitere verpackte Materialien können sein, z.B. Reinigungsmittel, wie Seifen, Waschmittel, Farb- und Bleichmittel, Agrarchemikalien wie Düngemittel (-kombinationen), Pflanzenschutzmittel wie Herbizide, Fungizide oder Pestizide und Saatgut.Further packed materials can be, e.g. Cleansers such as soaps, detergents, dyes and bleaches, Agricultural chemicals such as fertilizers (combinations), crop protection agents such as herbicides, fungicides or pesticides and seeds.

Grundsätzlich können feste ebenso wie flüssige Füllgüter verpackt werden, je nach Verschlussverfahren.Basically, fixed as well as liquid Packed goods depending on the method of closure.

Als Verschlussverfahren eignen sich alle hierfür üblichen an sich bekannten Verfahren.When Closure methods are all conventional methods known per se.

So können zum Beispiel durch spezielle Ausformung der Ränder sich selbstverschliessende („self locking")Kapselhälften erhalten werden. Dies kann durch entsprechende Ausformung der Spritzgussvorrichtung erreicht werden.So can For example, by special shaping of the edges self-closing ( "Self locking ") capsule halves become. This can be achieved by appropriate shaping of the injection molding apparatus become.

Weiterhin ist es auch möglich, die Kapselhälften nach befüllen durch Auftragen einer Versiegelungsmasse zu verschliessen. Dies kann sich insbesondere dann empfehlen, wenn relativ niedrig viskose Füllgüter verpackt werden sollen.Farther it is also possible the capsule halves after filling to close by applying a sealant. This may be particularly recommended when relatively low viscosity Packed goods should be.

Ebenso können die Kapselhälften durch Einwirkung von Wasserdampf oder erhöhter Temperatur versiegelt werden.As well can the capsule halves sealed by exposure to water vapor or elevated temperature become.

Generell lassen sich mit den erfindungsgemäßen Polymerisaten Inhaltsstoffe verpacken, die geschützt werden sollen, bevor sie in eine wässrige Umgebung gebracht werden.As a general rule can be with the polymers of the invention ingredients pack that protected before they are brought into an aqueous environment.

Im Gegensatz zu Gelatine können in die erfindungsgemäßen Hüllen auch Stoffe verkapselt werden, die zu Interaktionen neigen, wie z.B. Aldehyde oder mehrwertige Kationen. Eine Verlängerung der Auflösungsgeschwindigkeit ist nicht zu erkennen.In contrast to gelatin, substances can also be encapsulated in the casings according to the invention. which tend to interact, such as aldehydes or polyvalent cations. An extension of the dissolution rate can not be seen.

Hartkapseln der erfindungsgemäßen Zusammensetzung lassen sich auch unter Verwendung von wässrigen Polymerlösungen oder Polymersuspensionen coaten. So kann durch Aufsprühen von Kollicoat® MAE 30 DP (Methacrylsäure-Copolymer Typ C der USP) in einem Horizontaltrommelcoater ein stark auf der Oberfläche haftender magensaftresistenter Überzug aufgebracht werden, der zudem lagerungsstabil ist.Hard capsules of the composition according to the invention can also be coated using aqueous polymer solutions or polymer suspensions. Thus, a strongly adhering to the surface of enteric coating may be applied by spraying Kollicoat MAE 30 DP ® (methacrylic acid copolymer Type C USP) in a horizontal drum, which also is storage stable.

Zur Erzielung einer Magensaftresistenz können in der Hülle außerdem 20 bis 80%, vorzugsweise 30 bis 70% eines magensaftresistenten Polymers enthalten sein.to Obtaining an enteric resistance may also occur in the sheath 20 to 80%, preferably 30 to 70% of an enteric polymer be included.

Neben den genannten Komponenten können die erfindungsgemäßen Hartkapseln in der Hülle noch weitere übliche Bestandteile (B) enthalten. Dazu zählen Füllstoffe, Formtrennmittel, Rieselhilfsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel sowie wasserlösliche oder wasserunlösliche Farbstoffe, Aromen und Süßstoffe.Next the components mentioned can the hard capsules of the invention in the shell even more usual Components (B) included. These include fillers, mold release agents, Flow aids, stabilizers, preservatives and water-soluble or water Dyes, flavors and sweeteners.

Farbstoffe sind z.B. Eisenoxide, Titandioxid, die in einer Menge von etwa 0,001 bis 10, vorzugsweise von 0,5 bis 3 Gew.-% zugesetzt werden, Triphenylmethanfarbstoffe, Azofarbstoffe, Chinolinfarbstoffe, Indigofarbstoffe, Carotinoide, um die Kapseln einzufärben, Opakisierungsmittel wie Titandiodid oder Talkum, um die Lichtundurchlässigkeit zu erhöhen und um Farbstoffe einzusparen.dyes are e.g. Iron oxides, titanium dioxide, in an amount of about 0.001 be added to 10, preferably from 0.5 to 3 wt .-%, Triphenylmethanfarbstoffe, Azo dyes, quinoline dyes, indigo dyes, carotenoids, to color the capsules Opacifying agents such as titanium iodide or talcum to the opacity to increase and to save dyes.

Aromen und Süßstoffe sind insbesondere dann von Bedeutung, wenn ein schlechter Geruch oder Geschmack überdeckt werden soll und die Kapsel zerbissen wird.flavors and sweeteners are especially important if a bad smell or taste covered should be and the capsule is bitten.

Füllstoffe sind z.B. anorganische Füllstoffe wie Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium, Titan oder Calciumcarbonat. Der bevorzugte Konzentrationsbereich für die Füllstoffe ist etwa 1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht sämtlicher Komponenten.fillers are e.g. inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate. The preferred concentration range for the fillers is about 1 to 50 Wt .-%, particularly preferably 2 to 30 wt .-% based on the total weight all Components.

Schmiermittel sind Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, Silikone und ähnliche. Der bevorzugte Konzentrationsbereich ist etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht sämtlicher Komponenten.lubricant are stearates of aluminum, calcium, magnesium and tin, as well Magnesium silicate, silicones and the like. The preferred concentration range is about 0.1 to 5 wt%, more preferably about 0.1 to 3 wt .-% based on the total weight all Components.

Rieselhilfsmittel sind z.B. feinteilige bzw. feinstteilige Kieselsäuren, ggf. modifiziert. Der bevorzugte Konzentrationsbereich ist 0,05 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht sämtlicher Komponenten.flow aids are e.g. finely divided or finely divided silicas, if necessary modified. Of the preferred concentration range is 0.05 to 3 wt .-%, especially preferably 0.1 to 1 wt .-% based on the total weight of all Components.

Ein Sonderfall stellt die Einarbeitung von Wirkstoffen in die Hülle dar. Dies kann vorteilhaft sein, um inkompatible Wirkstoffe voneinander zu trennen. Der Wirkstoff mit der geringsten Dosierung sollte dann in die Hülle eingearbeitet werden.One Special case represents the incorporation of active ingredients in the shell. This can be beneficial to incompatible drugs from each other to separate. The drug with the lowest dosage should then in the shell be incorporated.

Die Hülle der erfindungsgemäßen Hartkapseln besteht aus 20 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise > 50 Gew.-%, besonders bevorzugt > 70 Gew.-% an Polymerisaten (A) sowie gegebenenfalls weiteren aufgeführten üblichen Bestandteilen. Dabei addieren sich die Mengen an (A) und (B) zu 100 Gew.-%.The Cover of the hard capsules according to the invention consists of 20 to 100 wt .-%, preferably> 50 wt .-%, particularly preferably> 70 wt .-% of polymers (A) and optionally further listed customary constituents. there the amounts of (A) and (B) add up to 100% by weight.

Die Hartkapseln, die aus diesen Polymerisaten erhalten werden weisen aufgrund der guten Wasserdispergierbarkeit der Polymerisate ebenfalls gute Zerfallseigenschaften auf. Vorteilhaft ist auch die pH-unabhängige gute Löslichkeit. Die Kapseln behalten ihre Form in einen großen Luftfeuchtigkeitsbereich und sind deshalb sehr gut in den üblichen Abfüllmaschinen zu handhaben. Weiterhin können sie aufgrund der guten thermoplastischen Verarbeitbarkeit der Polymere nicht nur über Tauchverfahren hergestellt werden, sondern auch mit thermoplastischen Verfahren wie Spritzguss, Extrusion oder Tiefziehen.The Hard capsules, which are obtained from these polymers due to the good water dispersibility of the polymers also good decay properties. Also advantageous is the pH-independent good Solubility. The capsules retain their shape in a large humidity range and are therefore very easy to handle in the usual filling machines. Farther can due to the good thermoplastic processability of the polymers not just about Dipping methods are produced, but also with thermoplastic Processes such as injection molding, extrusion or deep drawing.

Herstellung eines Polymerisats (Beispiel 1)

Figure 00110001
Preparation of a polymer (Example 1)
Figure 00110001

Apparatur: ProgerApparatus: Proger

Die Vorlage wurde unter Stickstoff auf 65°C Innentemperatur aufgeheizt. Bei 65–70°C wurde Zulauf 2 zugegeben und 20 min anpolymerisiert. Gleichzeitig wurde auf 80–82°C aufgeheizt. Dann wurde Zulauf 1 über einen Zeitraum von 3h und Zulauf 3 über einen Zeitraum von 4h zugegeben. Anschliessend wurde noch 2h bei 82°C nachgerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt und über ein 400 μm-Filter abfiltriert.The The original was heated to 65 ° C. internal temperature under nitrogen. At 65-70 ° C was feed 2 added and polymerized for 20 min. At the same time it was heated to 80-82 ° C. Then feed 1 was over one Period of 3h and inflow 3 over a period of 4h was added. The mixture was then stirred for 2 h at 82 ° C. Of the Batch was cooled and over a 400 μm filter filtered off.

Der Feststoffgehalt betrug 25.8 Gew.-%.Of the Solids content was 25.8 wt .-%.

Beispiele 2 bis 5Examples 2 to 5

Analog zu der Vorschrift gemäß Beispiel 1 wurden Copolymere der in Tabelle 1 aufgeführten Zusammensetzung hergestellt. Die Zahlenangaben bedeuten jeweils Gew.-%. Das Mengenverhältnis von Schutzkolloid(mischung) zu Monomerenmischung betrug jeweils 54:46.
HEMA: Hydroxyethylmethacrylat, EA: Ethylacrylat, VAc: Vinylacetat
Copolymers of the composition listed in Table 1 were prepared analogously to the instructions in Example 1. The numbers indicate each wt .-%. The ratio of protective colloid (mixture) to monomer mixture was 54:46 in each case.
HEMA: hydroxyethyl methacrylate, EA: ethyl acrylate, VAc: vinyl acetate

Anschließend wurden Filme von 0,1 mm Dicke gegossen und die physikalischen Eigenschaften dieser Filme bestimmt.Subsequently were Cast films of 0.1 mm thickness and the physical properties of these films.

Tabelle 1: Zusammensetzung der Copolymeren

Figure 00120001
Table 1: Composition of the copolymers
Figure 00120001

Tabelle 2: Auflösungsgeschwindigkeit der Filme in Wasser bei 37°C und unterschiedlichen pH-Werten

Figure 00120002
Table 2: Dissolution rate of the films in water at 37 ° C and different pH values
Figure 00120002

Tabelle 3: Mechanische Eigenschaften der Filme bei 54% relativer Feuchte (RF)

Figure 00130001
Table 3: Mechanical properties of the films at 54% relative humidity (RF)
Figure 00130001

abelle 4: Thermische Eigenschaften der Polymere

Figure 00130002
Table 4: Thermal properties of the polymers
Figure 00130002

Tabelle 5: Wasseraufnahme bei unterschiedlicher relativer Feuchte in Gew.-%

Figure 00130003
Table 5: Water absorption at different relative humidity in% by weight
Figure 00130003

Verarbeitung durch Spritzgussprocessing by injection molding

Die Copolymere gemäss den Beispielen 2 bis 6 wurden auf einer Spritzgussmaschine (Demag M35) verarbeitet um die Fließfähigkeit des Materials zu testen. Es wurden Fließspiralen mit Längen von 3 bis 4 cm erhalten, bei einem Durchmesser der Fließspirale von 0.3 mm.The Copolymers according to Examples 2 to 6 were on an injection molding machine (Demag M35) processes the flowability to test the material. There were flow spirals with lengths of 3 to 4 cm obtained, with a diameter of the flow spiral of 0.3 mm.

VergleichsbeispielComparative example

Zum Vergleich wurde ein Polymer gemäss Beispiel E-3003 der EP-A 1 323 404 hergestellt, analog zu einem Film verarbeitet und die Auflösungsgeschwindigkeit des Films bestimmt. Bei pH 1.2 betrug die Auflösungszeit 5.9 min und bei pH 6.8 3.24 min.To the Comparison was a polymer according to Example E-3003 of EP-A 1 323 404, analogous to one Film processed and the dissolution rate of the movie. At pH 1.2 the dissolution time was 5.9 min and at pH 6.8 3.24 min.

Claims (12)

Hartkapseln, hergestellt aus einem Hüllmaterial aus wasserdispergierbaren Copolymeren (A), wobei die Copolymeren durch radikalisch initiierte Polymerisation, von 20 bis 80 Gew.-% einer Monomerenmischung aus i) 50 bis 100 Gew.-% Hydroxy-C1-C6-alkyl(meth)acrylat, ii) 0 bis 50 Gew.-% einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) oder (II)
Figure 00150001
mit R1 = C1-C6-Alkyl, R2 = H, CH3 R3 = C1-C24-Alkyl iii) 0 bis 20 Gew.-% weiterer polymerisierbarer Verbindungen (III), mit der Maßgabe, das die Summe von i), ii) und iii) 100 Gew.-% beträgt in Gegenwart von 20 bis 80 Gew.-% Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen davon erhalten werden.
Hard capsules prepared from a shell material of water-dispersible copolymers (A), wherein the copolymers by free-radically initiated polymerization, from 20 to 80 wt .-% of a monomer mixture of i) 50 to 100 wt .-% hydroxy-C 1 -C 6 alkyl (meth) acrylate, ii) 0 to 50% by weight of one or more compounds of the formula (I) or (II)
Figure 00150001
with R 1 = C 1 -C 6 -alkyl, R 2 = H, CH 3 R 3 = C 1 -C 24 -alkyl iii) 0 to 20% by weight of further polymerisable compounds (III), with the proviso that the sum of i), ii) and iii) 100 wt .-% is in the presence of 20 to 80 wt .-% polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone or mixtures thereof to be obtained.
Hartkapseln nach Anspruch 1, enthaltend als Komponenten (B) 0 bis 50 Gew.-% weitere übliche Bestandteile, mit der Maßgabe, dass die Summe von (A) und (B) 100 Gew.-% beträgt.Hard capsules according to claim 1, containing as components (B) 0 to 50 wt .-% more common Components, with the proviso the sum of (A) and (B) is 100% by weight. Hartkapseln nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Copolymere durch Polymerisation von 30 bis 70 Gew.-% der Monomermischung in Gegenwart von 30 bis 70 Gew.-% Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen davon erhalten werden.Hard capsules according to claim 1 or 2, wherein the copolymers by polymerization of From 30 to 70% by weight of the monomer mixture in the presence of 30 to 70 wt .-% polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone or mixtures thereof. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Copolymere (A) durch Polymerisation von 45 bis 65 Gew.-% der Monomermischung in Gegenwart von 35 bis 55 Gew.-% Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Mischungen davon erhalten werden.Hard capsules according to any one of claims 1 to 3, wherein the copolymers (A) by polymerization of 45 to 65 wt .-% of the monomer mixture in the presence of 35 to 55% by weight of polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone or mixtures thereof. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei zur Herstellung der Copolymeren als Hydroxy-C1-C6-alkyl(meth)acrylat Hydroxyethylmethacrylat eingesetzt wird.Hard capsules according to one of claims 1 to 4, wherein for the preparation of the copolymers as hydroxy-C 1 -C 6 alkyl (meth) acrylate hydroxyethyl methacrylate is used. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Verbindungen der Formel (I), ausgewählt sind aus der Gruppe Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Methylacrylat, oder Gemischen davon.Hard capsules according to any one of claims 1 to 5, wherein the compounds of the formula (I) are from the group methyl methacrylate, ethyl acrylate, methyl acrylate, or mixtures thereof. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei als Verbindungen der Formel (II) Vinylacetat eingesetzt wird.Hard capsules according to any one of claims 1 to 6, wherein as compounds of the formula (II) vinyl acetate is used. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Copolymeren in Gegenwart einer Mischung von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon bei einem Mengenverhältnis von Polyvinylalkohol zu Polyvinylpyrrolidonen 1:1,5 bis 1:0,1 erhalten werden.Hard capsules according to any one of claims 1 to 7, wherein the copolymers in the presence of a mixture of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone at a quantitative ratio of polyvinyl alcohol to polyvinylpyrrolidones 1: 1.5 to 1: 0.1 become. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltende zusätzlich als übliche Hüllbestandteile Füllstoffe, Formtrennmittel, Rieselhilfsmittel, Farbstoffe, Pigmente, Opakisierungsmittel, Aromen, Süßstoffe, Weichmacher, Konservierungsmittel oder Wirkstoffe.Hard capsules according to any one of claims 1 to 8, additionally containing as usual Hüllbestandteile fillers, Mold release agents, anti-caking agents, dyes, pigments, opacifiers, Flavors, sweeteners, softeners, Preservatives or active ingredients. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthaltend als Füllgut einen oder mehrere pharmazeutischen Wirkstoffe, Vitamine, Carotinoide, Mineralstoffe, Sprühelemente, Nahrungsergänzungsmittel, kosmetischen Wirkstoffe, Pflanzenschutzmittel, Badezusätze, Parfüms, Aromastoffe, Reinigungsmittel oder Waschmittel oder Formulierungen entsprechender Stoffe.Hard capsules according to any one of claims 1 to 9, containing as filling one or more active pharmaceutical ingredients, vitamins, carotenoids, Minerals, spray elements, Dietary supplements cosmetic active substances, plant protection products, bath additives, perfumes, flavorings, Detergents or detergents or formulations thereof Substances. Verfahren zur Herstellung von Hartkapseln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Copolymeren (A) und 0 bis 50 Gew.-% weiterer Inhaltsstoffe (B) durch Spritzguss oder Tiefziehen zu Kapselhälften ausgeformt werden.Process for the preparation of hard capsules according to the claims 1 to 10, characterized in that the copolymers (A) and 0 to 50 wt .-% of further ingredients (B) by injection molding or deep drawing to capsule halves be formed. Verfahren zur Herstellung von Hartkapseln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapselhälften durch ein Tauchverfahren hergestellt werden.Process for the preparation of hard capsules according to the claims 1 to 10, characterized in that the capsule halves through a dipping process can be produced.
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