DE10218325A1 - Chip-Anordnung, Chip-Array und Verfahren zum Betreiben einer Chip-Anordnung - Google Patents

Chip-Anordnung, Chip-Array und Verfahren zum Betreiben einer Chip-Anordnung

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DE10218325A1 DE2002118325 DE10218325A DE10218325A1 DE 10218325 A1 DE10218325 A1 DE 10218325A1 DE 2002118325 DE2002118325 DE 2002118325 DE 10218325 A DE10218325 A DE 10218325A DE 10218325 A1 DE10218325 A1 DE 10218325A1
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Chip-Anordnung, ein Chip-Array und ein Verfahren zum Betreiben einer Chip-Anordnung. Die erfindungsgemäße Chip-Anordnung weist ein Substrat, einen auf oder in dem Substrat angeordneten Kanal, mindestens zwei auf oder in dem Kanal angeordnete Elektroden, einen mit den Elektroden elektrisch gekoppelten Ansteuer-Schaltkreis, der derart eingerichtet ist, dass an die Elektroden individuell eine vorgegebene räumliche und/oder zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode ein jeweils hinsichtlich der jeweiligen Elektrode lokales elektromagnetisches Feld erzeugenden Signalen anlegbar ist, mittels welcher Abfolge ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel in dem Kanal bewegt werden und mindestens ein auf oder in dem Kanal angeordnetes Sensor-Element zum zeitabhängigen Erfassen von in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements befindlichen Partikeln auf.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine Chip-Anordnung, ein Chip-Array und ein Verfahren zum Betreiben einer Chip-Anordnung.
  • Die Bio- und Gentechnologie hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Eine Grundtechnik in der Bio- und Gentechnologie ist es, biologische Moleküle wie DNA (Desoxyribonukleinsäure) oder RNA, Proteine, Polypeptide, etc. nachweisen zu können.
  • Insbesondere Biomoleküle, in deren Sequenz Erbgutinformation kodiert ist, insbesondere DNA-Moleküle, sind für viele Anwendungen der medizinischen Analytik (z. B. DNA-Analyse) von großem Interesse. Auch der Nachweis und die Reinigung von Proteinen ist ein wirtschaftlich interessantes Feld. Aber auch auf anderen technischen Gebieten ist es wichtig, Atome oder Moleküle sensorisch nachweisen zu können. Massenseparatoren und Gassensoren sind zwei Beispiele dafür.
  • Es existieren eine Vielzahl von Verfahren zur Detektion von Molekülen. Vier wichtige Klassen von Verfahren sind optische, elektrische, chemische und massenspektroskopische Verfahren. Bei optischen Verfahren wird die Fähigkeit von Molekülen, in charakteristischer Weise elektromagnetische Strahlung zu absorbieren bzw. zu transmittieren, verwendet. Bei den elektrischen Verfahren werden die elektrischen Eigenschaften von Molekülen, insbesondere deren elektrische Leitfähigkeit dazu verwendet, um diese Moleküle nachzuweisen. Bei chemischen Verfahren werden charakteristische chemische Eigenschaften der Moleküle ausgenutzt, insbesondere die Fähigkeit, bestimmte chemische Reaktionen einzugehen. Bei massenspektroskopischen Verfahren wird die Tatsache verwendet, dass nachzuweisende Moleküle eine andere Masse aufweisen als sonstige in einer zu untersuchenden Flüssigkeit vorhandenen Moleküle. Insbesondere die Massenträgheit wird bei derartigen Verfahren verwendet. Einen Überblick über bekannte Biosensoren gibt beispielsweise [1].
  • Die Analyse der Zusammensetzung von Lösungen gemäß den genannten Verfahren erfolgt mit teuren und großen Apparaturen, die Auswertung erfolgt mit einer separaten Elektronik. Daher sind die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren aufwändig und teuer.
  • Ionische Moleküle in Lösungen weisen abhängig von ihrer räumlichen Struktur und ihrer effektiven elektrischen Ladung unterschiedliche Beweglichkeiten, d. h. Driftgeschwindigkeiten bei einem angelegten elektrischen Feld, auf. Unter Verwendung dieses Prinzips lassen sich unterschiedliche ionische Moleküle in einem starken externen elektrischen Feld voneinander trennen. Dieses als Elektrophorese bezeichnete Prinzip wird beispielsweise angewandt, um DNA-Gemische in Lösungen zu analysieren. Unter Elektrophorese wird die Erscheinung verstanden, dass sich in einer Lösung befindliche molekulare und kolloide Teilchen in einem elektrischen Feld bewegen. Die Elektrophorese wird zur Trennung von Ionen, kolloidalen Teilchen, Makromolekülen, Viren, biologischen Makromolekülen oder ganzen Zellen aufgrund unterschiedlicher Wanderungsgeschwindigkeiten in einem elektrischen Feld verwendet. Grundlagen der Elektrophorese sind beispielsweise in [2] beschrieben.
  • Ein wichtiges Teilgebiet der Elektrophorese ist die kapillare Elektrophorese, bei der die Trennung und der Nachweis von Ionen mittels Anlegens eines elektrischen Feldes in Glaskapillaren erfolgt. Das Verfahren wird vielfältig in der chemischen und pharmazeutischen Analytik angewendet. Da sich dieses Analyseverfahren für die genaue Bestimmung von Konzentrationen unterschiedlicher ionischer Moleküle (Proteine, Peptide, Aminosäuren, Nukleinsäuren, anorganische Ionen, organische Basen, organische Säuren, ganze Zellen) in Lösungen eignet, bietet das Verfahren interessante Anwendungen auf dem Massenmärkten der Homecare-Anwendungen, der medizinischen Analyse, des Pharma-Screenings und die Bio- und Gentechnologie im Allgemeinen.
  • Im Weiteren werden die physikalischen Grundlagen der kapillaren Elektrophorese beschrieben. In Lösung befindliche Ionen in einem Reservoir werden einem elektrischen Feld längs einer Kapillare ausgesetzt. Ein End-Abschnitt der Kapillare ist mit dem Reservoir gekoppelt. Aufgrund der elektrostatischen Kraft F, welche auf die Ionen einwirkt, bewegen sie sich entsprechend ihrer effektiven Ladung q mit positiver oder negativer Geschwindigkeit bezüglich der Richtung des elektrischen Feldes E:

    F = qE (1)
  • Die viskose Lösung, welche die Ionen umgibt, bremst deren Bewegung aufgrund von Reibungskräften R ab. Diese Reibungskraft kann mit dem stokesschen Gesetz angenähert werden:

    R = -6πηrv (2)
  • In (2) ist η die Viskosität der Moleküle in der Lösung, und r ist der Radius der als kugelförmig angenommenen Teilchen. Es stellt sich in einem homogenen elektrischen Feld im Grenzfall eine stationäre Teilchengeschwindigkeit v ein, die für jedes Teilchen charakteristisch ist.

    v = E/(6πη) q/r (3)
  • Die Beweglichkeit µ, der Teilchen ist als Verhältnis der Driftgeschwindigkeit zu der Stärke des elektrischen Feldes definiert. Die Beweglichkeit µ hängt von der effektiven Ladung q der Teilchen und von ihrem Radius r ab.

    µ = q/(6πηr) (4)
  • Da unterschiedliche Teilchen infolge unterschiedlicher Massen, unterschiedlicher Geometrien und unterschiedlicher effektiver Ladungen unterschiedliche Beweglichkeiten aufweisen und sich somit im elektrischen Feld mit unterschiedlichen Driftgeschwindigkeiten bewegen, können Teilchengemische auf ausreichend langen Driftstrecken mittels Anlegen eines elektrischen Feldes voneinander getrennt werden. Da die einzelnen Beweglichkeiten der Teilchen von vielen weiteren Parametern abhängen (Ladungswolke von Gegenionen, Änderung der Form der Teilchen bei der Bewegung, Stöße der Teilchen mit anderen Teilchen in der Lösung, Wechselwirkung der Hydrathülle der Teilchen mit der Umgebung) ist der für ein ionisches Teilchen charakteristische Wert der Beweglichkeit in der Regel experimentell zu bestimmen. Üblicherweise setzt man dem Stoffgemisch Ionen mit bekannten Beweglichkeiten zu, die man zum Eichen der zu erfassenden ionischen Teilchen verwendet.
  • Ferner kann eine Abwandlung des Prinzips auch auf elektrisch ungeladene Partikel angewandt werden, sofern diese ein elektrisches oder magnetisches Multipolmoment höherer Entwicklungsordnung, insbesondere ein elektrisches Dipolmoment aufweisen. Im Falle von Partikeln mit einem elektrischen Dipolmoment ist das Anlegen eines inhomogenen elektrischen Feldes erforderlich, um eine elektrische Kraft auf diese Partikel zu bewirken und somit die Bewegung der Partikel in einer viskosen Flüssigkeit zu steuern. Dieses Verfahren ist unter dem Begriff Dielektrophorese bekannt. Die Grundlagen der Dielektrophorese sind beispielsweise in [3] beschrieben.
  • Bezugnehmend auf Fig. 1 wird im Weiteren eine aus dem Stand der Technik bekannte Elektrophorese-Anordnung 100 beschrieben, bei der das oben beschriebene Prinzip der kapillaren Elektrophorese verwendet wird.
  • Die Elektrophorese-Anordnung 100 weist ein erstes Reservoir 101 und ein zweites Reservoir 102 auf. Das erste Reservoir 101 ist mit einer zu untersuchenden Flüssigkeit gefüllt, die ein elektrisches Multipolmoment aufweisende Teilchen enthält.
  • Unter einem elektrischen Multipolmoment wird eine elektrische Ladung, ein elektrisches Dipolmoment, ein elektrisches Quadrupolmoment, ein elektrisches Oktupolmoment oder elektrische Multipolmomente höherer Entwicklungsordnungen des elektrischen Potentials verstanden.
  • Das zweite Reservoir 102 ist mit einer Pufferlösung gefüllt. Das erste Reservoir 101 und das zweite Reservoir 102 sind mittels einer Kapillare 103 miteinander mechanisch gekuppelt. Mit anderen Worten kann die in dem ersten Reservoir 101 befindliche zu untersuchende Flüssigkeit durch die Kapillare 103 hindurch bis zu dem zweiten Reservoir 102 gelangen und umgekehrt. Zwischen dem ersten End-Abschnitt 103a und dem zweiten End-Abschnitt 103b der Kapillare 103 ist mittels einer elektrischen Spannungsquelle 104 eine elektrische Spannung angelegt, mittels derer entlang der Kapillare 103 ein elektrisches Feld ausgebildet ist. In einem Endbereich der Kapillare 103 ist eine Sensor-Vorrichtung 105 angeordnet, mittels der ein elektrisches Multipolmoment aufweisende Partikel, die in einem Umgebungs-Bereich der Sensor- Vorrichtung 105 durch die Kapillare 103 hindurchtransportiert werden, nachgewiesen werden können.
  • Der Nachweis kann entweder optisch oder, wie in Fig. 1 gezeigt, elektrisch erfolgen. Zum elektrischen Nachweis ist ein induktiver oder resistiver Kontaktring als Sensor-Vorrichtung 105 eine geeignete Wahl. Beim Durchtritt bzw. Auftreffen der verschiedenen Ionen wird an der Sensor-Vorrichtung 105 ein elektrisches Strom-Signal detektiert, das mittels des elektrisch leitfähigen Kopplungs-Mittels 106 an eine Auswerte- Elektronik 107 übermittelt wird. Die Auswerte-Elektronik 107 ist derart eingerichtet, dass damit aus dem elektrischen Stromsignal die Konzentration zu erfassender Partikel ermittelt werden kann. Diese Information wird einem Benutzer mittels einer Anzeigevorrichtung 108 visuell zugänglich gemacht.
  • Wie in Fig. 1 gezeigt, ist das erste Reservoir 101 mit dem positiven Pol ("+"-Pol) der elektrischen Spannungsquelle 104 gekoppelt, wohingegen das zweite Reservoir 102 mit dem negativen Pol ("-"-Pol) der elektrischen Spannungsquelle 104 gekoppelt ist. Als Folge der derart gewählten elektrischen Spannung stellt sich in der Kapillare 103 zwischen dem ersten Reservoir 101 und dem zweiten Reservoir 102 ein solches elektrisches Feld ein, unter dessen Einfluss elektrisch positiv geladene Teilchen infolge der einwirkenden elektrischen Feldkraft von dem ersten Reservoir 101 in Richtung zu dem zweiten Reservoir 102 sich entlang der Kapillare 103 bewegen. Die Bewegung erfolgt umso schneller, je stärker die Teilchen elektrisch positiv geladen sind, bzw. je kleiner die Ausdehnung und die Masse der Teilchen ist.
  • Daher befindet sich eine Fraktion von ersten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109a mit einer hohen Beweglichkeit (insbesondere einer kleinen Masse, einer kleinen Ausdehnung und einer hohen positiven elektrischen Ladung) am nächsten bei dem zweiten Reservoir 102. Eine zweite Fraktion von zweiten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109b mit einer geringeren Beweglichkeit (insbesondere einer geringeren positiven elektrischen Ladung und mit einer größeren Masse bzw. einer größeren Ausdehnung) als die Fraktion der ersten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109a befindet sich daher etwas weniger nah bei dem zweiten Reservoir 102 als die Fraktion der ersten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109a. Ferner ist in Fig. 1 eine Fraktion dritter elektrisch positiv geladener Teilchen 10% mit der gleichen elektrischen Ladung wie die zweiten elektrisch positiv geladenen Teilchen 10%, aber einer größeren Ausdehnung und einer größeren Masse gezeigt. Da die Ausdehnung/Masse der dritten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109c größer ist als jene der zweiten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109b, befinden sich die dritten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109c infolge ihrer im Vergleich zu den zweiten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109b geringeren Beweglichkeit noch weiter entfernt von dem zweiten Reservoir 102.
  • Bei der Bewegung der ersten, der zweiten und der dritten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109a, 109b, 109c ausgehend von dem ersten Reservoir 101 hin zu dem zweiten Reservoir 102 gelangen daher zunächst die ersten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109a in den Umgebungs-Bereich der Sensor-Vorrichtung und werden dort als elektrisches Stromsignal nachgewiesen, dann gelangen die zweiten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109b in den Umgebungs-Bereich der Sensor-Vorrichtung 105 und werden dort mittels eines zweiten elektrischen Stromsignals nachgewiesen, und schließlich gelangen die dritten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109c in einen Umgebungs-Bereich der Sensor-Vorrichtung 105 und werden dort nachgewiesen. Infolge ihrer unterschiedlichen Beweglichkeit und elektrischen Ladungen sind daher die ersten, zweiten und dritten elektrisch positiv geladenen Teilchen 109a, 109b und 109c mittels der Elektrophorese-Anordnung 100 separiert.
  • Ferner sind in Fig. 1 erste elektrisch negativ geladene Teilchen 110a, zweite elektrisch negativ geladene Teilchen 110b und dritte elektrisch negativ geladene Teilchen 110c gezeigt. Infolge der elektrischen Kraft, die auf die negativ geladenen Teilchen 110a, 110b und 110c einwirkt, werden diese in der Kapillare 103 in Richtung zu dem ersten Reservoir 101 hin bewegt. Die am stärksten elektrisch negativ geladenen dritten elektrisch negativ geladenen Teilchen 110c mit der höchsten Beweglichkeit befinden sich am nächsten bei dem ersten Reservoir 101, die schwächer elektrisch negativ geladenen zweiten elektrisch negativ geladenen Teilchen 110b mit einer geringeren Beweglichkeit befinden sich etwas weiter von dem ersten Reservoir 101 weg als die dritten elektrisch negativ geladenen Teilchen 110c, und die ersten elektrisch negativ geladenen Teilchen 110a mit einer noch geringeren Beweglichkeit befinden sich noch weiter entfernt von dem ersten Reservoir 101 als die zweiten elektrisch negativ geladenen Teilchen 110b, da sie zwar die gleiche elektrische Ladung aufweisen wie die zweiten elektrisch negativ geladenen Teilchen 110b, aber eine größere Dimension und eine größere Masse aufweisen.
  • Auf die elektrisch ungeladenen, d. h. elektrisch neutralen, Teilchen 111, die ebenfalls in Fig. 1 gezeigt sind, wirkt in einem homogenen elektrischen Feld in der Kapillare 103 keine elektrische Kraft, sodass diese sich diese Partikel in einem Mitten-Bereich der Kapillare 103 befinden.
  • Die bezugnehmend auf Fig. 1 beschriebene Elektrophorese- Anordnung 100 gemäß dem Stand der Technik weist allerdings eine Reihe von Nachteilen auf. Die Kapillare 103 ist häufig als Nut in einem Glas-Substrat ausgebildet und kann nicht beliebig dünn hergestellt werden. Für eine sichere Trennung unterschiedlicher Ionen ist allerdings ein ausreichend großes Verhältnis zwischen der Länge "l" der Kapillare 103 und deren Innendurchmesser "d" notwendig. Daher ist die Nachweisgenauigkeit der Elektrophorese-Anordnung 100 technologisch beschränkt und verbesserungswürdig. Da für ein gutes Auflösungsvermögen der Elektrophorese-Anordnung 100 eine große Länge "l" erforderlich ist, weist eine Elektrophorese- Anordnung 100 mit einer akzeptablen Nachweisgenauigkeit eine sehr große Dimension auf. Typische Dimensionen "l" liegen zwischen etwa 25 cm und im. Der Umgang mit einer derartig langen Apparatur ist unhandlich. Auch ist eine derartig große Anordnung teuer und aufwändig in der Herstellung. Es ist nur mit großem technischen Aufwand möglich, bedienerfreundliche kurze Elektrophorese-Anordnungen zu schaffen oder gar parallele Systeme zu realisieren. Auch sind die elektrischen Spannungen, die an die Kapillare 103 der Elektrophorese- Anordnung 100 anzulegen sind, sehr hoch und liegen in der Größenordnung zwischen etwa 5 kV und 35 kV. Die Erzeugung einer Hochspannung ist technisch aufwändig und teuer, der Umgang mit Hochspannung ist für einen Benutzer mit Risiken verbunden.
  • In Fig. 2 ist schematisch eine Elektrophorese-Anordnung 200 gezeigt, wie sie von der Firma Agilent Technologies angeboten wird.
  • Die Elektrophorese-Anordnung 200 weist ein Glas-Substrat 201 auf, in welches eine Mehrzahl von Hohlräumen eingebracht ist, wodurch Reservoire 202 ausbildet sind. Die Reservoire 202 sind mittels dünner, eingeätzter Kanäle 203 miteinander vernetzt. Die Kanäle 203 sind mit externen Elektroden elektrisch kontaktiert (nicht gezeigt in Fig. 2). Gemäß dem Prinzip der kapillaren Elektrophorese werden verschiedene in einer zu untersuchenden Flüssigkeit, die in die Reservoire 202 eingefüllt wird, enthaltene Teilchen infolge unterschiedlicher Ladungen und unterschiedlicher Massen bzw. unterschiedlicher Teilchenformen und -volumina voneinander separiert. Bei dem in Fig. 2 gezeigten Analysesystem werden voneinander getrennte Fraktionen von Teilchen optisch detektiert, indem am Ende einer Kapillare 203 die optische Absorption der Lösung gemessen wird (nicht gezeigt in Fig. 2).
  • Die in Fig. 2 gezeigte Elektrophorese-Anordnung 200 weist Dimensionen "d1" und "d2" auf. Typische Abmessungen von d1 und d2 sind jeweils 2 cm. Infolge der relativ kleinen Dimension der Elektrophorese-Anordnung 200 ist das räumliche Auflösungsvermögen beschränkt. Auch ist eine aufwändige optische Auslese-Apparatur erforderlich, was die Herstellung der Elektrophorese-Anordnung 200 teuer macht. Ferner sind die für den Betrieb der Elektrophorese-Anordnung 200 erforderlichen elektrischen Spannungen wiederum sehr hoch, woraus die oben beschriebenen Probleme entstehen.
  • Zum kontrollierten Transport größerer Teilchen (biologische Zellen etc.) ist ein der Elektrophorese ähnliches Verfahren bekannt, bei dem unterschiedliche elektrische Dipolmomente von Teilchen in einer Lösung benutzt werden, um das Teilchen durch die Lösung hindurchzubewegen. Dieses Verfahren ist in [4], [5] beschrieben.
  • Ferner ist aus [6] ein Verfahren bekannt, bei dem mittels Verwendens zeitlich alternierender elektrischer Felder die Richtung des elektrischen Feldes und infolgedessen die Bewegungsrichtung elektrisch geladener Partikel bei dem Betrieb einer Elektrophorese-Anordnung zeitlich variiert wird. Das in [6] beschriebene Verfahren zum kontrollierten Bewegen von Mikroorganismen in einer Flüssigkeit entlang eines vorgebbaren Weges erfolgt mittels einer elektronisch programmierbaren Vorrichtung. Mittels Verwendens des Prinzips des Dielektrophorese werden elektrisch ungeladene Mikroorganismen gesteuert, indem an Elektroden eine Abfolge von elektrischen Spannungssignalen angelegt wird, um anschaulich die Mikroorganismen in "Käfigen" aus elektrischen Feldern einzusperren. Diese Käfige mit möglicherweise darin eingesperrten Partikeln können mittels Variation der elektrischen Potentiale an den Elektroden bewegt werden und die Partikel können optisch oder elektrisch detektiert werden.
  • Zusammenfassend weisen aus dem Stand der Technik bekannte Biosensoren auf Basis der Elektrophorese eine Reihe von Nachteilen auf. Infolge der auf herkömmlichen Glas-Substraten nicht ausreichend schmal ausbildbaren Kapillaren ist ein ausreichend hohes Auflösungsvermögen nur erreichbar, wenn sehr lange Kapillaren verwendet werden. Dies ist mit einer Einbuße an Benutzerfreundlichkeit verbunden, da derartig große Apparaturen in der Benutzung unhandlich sind. Um ausreichend hohe elektrische Felder zu erzeugen, sind häufig elektrische Hochspannungen an den Kapillaren erforderlich, was den Betrieb solcher Apparaturen für einen Benutzer gefährlich machen kann und was eine aufwändige Elektronik erforderlich macht.
  • Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, eine auf dem Prinzip der Elektrophorese basierende Sensor-Anordnung zu schaffen, mit der eine erhöhte Nachweisempfindlichkeit bei moderaten elektrischen Betriebsspannungen ermöglicht ist.
  • Das Problem wird durch eine Chip-Anordnung, ein Chip-Array und ein Verfahren zum Betreiben einer Chip-Anordnung mit den Merkmalen gemäß den unabhängigen Patentansprüchen gelöst.
  • Die Chip-Anordnung der Erfindung weist auf ein Substrat, einen auf oder in dem Substrat angeordneten Kanal, mindestens zwei auf oder in dem Kanal angeordnete Elektroden, einen mit den Elektroden elektrisch gekoppelten Ansteuer-Schaltkreis, der derart eingerichtet ist, dass an die Elektroden individuell eine vorgegebene räumliche und/oder zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode ein jeweils hinsichtlich der jeweiligen Elektrode lokales elektromagnetisches Feld erzeugenden Signalen anlegbar ist, mittels welcher Abfolge ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel in dem Kanal bewegt werden und mindestens ein auf oder in dem Kanal angeordnetes Sensor-Element zum zeitabhängigen Erfassen von in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements befindlichen Partikeln.
  • Das erfindungsgemäße Chip-Array enthält einer Mehrzahl von im Wesentlichen matrixförmig angeordneten Chip-Anordnungen mit den beschriebenen Merkmalen.
  • Erfindungsgemäß ist ferner ein Verfahren zum Betreiben einer Chip-Anordnung, welche die oben genannten Merkmale aufweist, bereitgestellt, wobei gemäß dem Verfahren mittels des Ansteuer-Schaltkreises an die Elektroden die vorgegebene räumliche und/oder zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs- Bereich einer jeweiligen Elektrode ein elektromagnetisches Feld erzeugenden Signalen angelegt wird, mittels derer ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel in dem Kanal bewegt werden, und wobei gemäß dem Verfahren mittels der Sensor-Elemente in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements befindliche Partikel zeitabhängig erfasst werden.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass unter dem Begriff "elektrisches Multipolmoment" im Rahmen dieser Anmeldung verstanden wird, dass ein Partikel eine elektrische Ladung, ein elektrisches Dipolmoment, ein elektrisches Quadrupolmoment, ein elektrisches Oktupolmoment und/oder ein aus einer Taylorentwicklung des elektrischen Potentials resultierendes Multipolmoment höherer Ordnung aufweist. Unter einem magnetischen Multipolmoment wird ein magnetisches Dipolmoment, ein magnetisches Quadrupolmoment, ein magnetisches Oktupolmoment oder ein magnetisches Moment einer höheren Entwicklungsordnung aus einer Taylorentwicklung des magnetischen Potentials verstanden.
  • Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäß zu erfassenden Partikel ein elektrisches Monopolmoment, d. h. eine elektrische Ladung auf.
  • Bei der erfindungsgemäß betriebenen Chip-Anordnung ist eine Mehrzahl von Elektroden bereitgestellt, wobei an jede der Elektroden eine elektrische Spannung anlegbar ist, wodurch in einem unmittelbaren Umgebungs-Bereich der Elektrode ein lokales elektrisches Feld erzeugt wird. Anders als gemäß dem Stand der Technik sind daher räumlich eng begrenzte elektrische Felder zum Beeinflussen von ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln bereitgestellt. Daher sind bereits geringe elektrische Spannungen ausreichend, um genügend hohe elektrische Feldstärken zum Steuern der Partikelbewegung zu erzeugen. Insbesondere ist im Gegensatz zum Stand der Technik das Bereitstellen einer elektrischen Hochspannungsquelle entbehrlich. Damit sind in der Chip-Anordnung vorzugsweise enthaltene integrierte Bauelemente, insbesondere halbleitertechnologische Bauelemente vor Zerstörung ausreichend sicher geschützt. Auch ist der Aufbau der Chip- Anordnung infolge der eingesparten Hochspannungsquelle vereinfacht und die Herstellungskosten herabgesetzt.
  • Ferner kann die Chip-Anordnung der Erfindung mit einer beliebigen Anzahl von Sensoren betrieben werden. Indem abweichend von dem Stand der Technik eine Mehrzahl von Sensoren zum Erfassen nachzuweisender Moleküle verwendet werden, kann dieselbe Fraktion von ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln von mehreren unterschiedlichen Sensoren erfasst werden, sodass die Sensorinformation redundant erfasst wird. Da dadurch statistische Messfehler reduzierbar sind, hat diese Maßnahme eine Erhöhung der Nachweissensitivität zur Folge.
  • Vorzugsweise ist ein Teil der Komponenten der Chip-Anordnung in dem Substrat integriert. Die Chip-Anordnung kann in CMOS- Technologie hergestellt sein, und das Substrat ist gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ein Silizium-Wafer.
  • Indem die Chip-Anordnung vorzugsweise als integrierte Schaltkreis-Anordnung ausgebildet ist, eröffnen sich der Anordnung alle Vorteile der Silizium-Mikroelektronik. Die Chip-Anordnung ist mit ausgereiften halbleitertechnologischen Standardverfahren bzw. unter Verwenden der CMOS-Technologie herstellbar. Dies ermöglicht eine kostengünstige Herstellung der Chip-Anordnung. Auch ist die Chip-Anordnung der Erfindung miniaturisierbar herstellbar. Typischerweise weist die Chip- Anordnung Dimensionen von 1 cm bis 2 cm auf. Geringe Abmessungen sind mit geringen Kosten verbunden, und es ist eine platzsparende Unterbringung der Chip-Anordnung der Erfindung möglich. Daher ist die Chip-Anordnung der Erfindung benutzerfreundlicher als die aus dem Stand der Technik bekannten Elektrophorese-Anordnungen.
  • Der Kanal der erfindungsgemäßen Chip-Anordnung ist vorzugsweise eine in eine elektrisch isolierende Schicht auf dem Substrat eingebrachte Vertiefung.
  • Ein derart ausgestalteter Kanal ist in der Herstellung günstig, da das Aufbringen einer Schicht auf ein Substrat und ein nachfolgendes Strukturieren dieser Schicht mit bekannten halbleitertechnologischen Standardverfahren möglich ist. Mittels Verwendens eines geeigneten Lithographie- und Ätz- Verfahrens sind Kapillaren einer ausreichend geringen Breite ausbildbar, so dass eine hohe Nachweissensitivität möglich ist. Das Verhältnis der Länge der Kapillare zu der Dicke der Kapillare ist ein Maß für die Nachweissensitivität der Sensor- Anordnung.
  • Vorzugsweise ist der Kanal als geschlossene, zusammenhängende Struktur ausgebildet. Alternativ ist der Kanal im Wesentlichen linienförmig oder im Wesentlichen mäanderförmig ausgebildet.
  • Mit einer geschlossenen Kanalgeometrie ist es ermöglicht, dass eine ausreichend große Kanallänge mit einer sehr kleinen Kanalbreite und einer geringen Gesamtdimension der Chip- Anordnung kombiniert ist. Wenn der Kanal beispielsweise als geschlossene, zusammenhängende Struktur, beispielsweise im Wesentlichen ringförmig, ausgebildet ist, ist eine im Prinzip beliebig lange Kanallänge möglich, da nachzuweisende Moleküle in dem im Wesentlichen ringförmigen Kanal beliebig viele Umläufe zurücklegen können, und dadurch verschiedene Fraktionen infolge unterschiedlicher Beweglichkeiten separiert werden können.
  • Bei einem im Wesentlichen mäanderförmig ausgebildeten Kanal weist bei einem geringen Platzbedarf der Kanal eine Gesamtlänge auf, die sich aus der Anzahl der Zeilen der mäanderförmigen Anordnung und der Länge einer Zeile ergibt. Indem erfindungsgemäß eine Chip-Anordnung moderater Größe mit einer geringen Kapillarenbreite und mit einer großen Kapillarenlänge kombiniert ist, ist eine handliche Chip- Anordnung mit eine hohen Nachweissensitivität bereitgestellt.
  • Die Elektroden der Chip-Anordnung weisen vorzugsweise eines oder eine Kombination der chemischen Elemente Wolfram, Kupfer und Aluminium auf.
  • Diese Materialien sind leicht verfügbar und sind infolge ihrer chemisch inerten Eigenschaft gut geeignet, um mit einem Elektrolyten in Wirkkontakt gebracht zu werden. Dies ist in Hinblick auf eine hohe Lebensdauer der Chip-Anordnung der Erfindung vorteilhaft.
  • Die Elektroden der Chip-Anordnung können darüber hinaus ein elektrisch isolierendes Material aufweisen, das insbesondere um einen Kern aus einem elektrisch leitfähigen Material herum angeordnet sein kann.
  • Diese Schutzschicht nimmt eine Doppelfunktion wahr. Einerseits kann diese Schutzschicht aus einem chemisch inerten Material hergestellt sein, so dass die Elektrode besser vor einem chemisch aggressiv Elektrolyten geschützt ist. Darüber hinaus sind viele Biomoleküle, die in dem Elektrolyten in Wirkkontakt mit den Elektroden enthalten sein können, sehr empfindlich bezüglich freier elektrischer Ladungen. So ist beispielsweise bekannt, dass DNA-Halbstränge zerstört werden können, wenn diese in direkten Kontakt mit freien elektrischen Ladungen, wie sie an der Oberfläche einer metallischen Elektrode auftreten, geraten. Eine aus einem elektrisch isolierenden Material hergestellte Schutzschicht um einen metallischen Kern einer Elektrode herum schützt daher empfindliche Biomoleküle vor einer negativen Beeinflussung infolge eines Kontakts mit freien elektrischen Ladungsträgern auf der Elektrode.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Chip-Anordnung wird an die Elektroden eine räumliche Abfolge von Signalen angelegt, welche Abfolge eine im Wesentlichen sägezahnförmige, eine im Wesentlichen stufenförmige, eine im Wesentlichen sinusförmige oder eine im Wesentlichen dreieckförmige Ortsfunktion ist. Die Abfolge kann auch eine Kombination von (überlagerten) Frequenz-Vielfachen einer sinusförmigen Ortsfunktion sein, wobei aus einer solchen Kombination eine Vielzahl von Ortsfunktionen ausbildbar ist.
  • An die Elektroden der Chip-Anordnung kann ferner eine zeitliche Abfolge von Signalen angelegt werden, mittels welcher Abfolge das elektrische Potential entlang der Elektroden mit einer zeitlich konstanten Geschwindigkeit sukzessive verschiebbar ist.
  • Infolge der vorgebbaren räumlichen und/oder zeitlichen Abfolge von Signalen, die an die Elektroden anlegbar sind, ist die auf ein elektrisches Multipolmoment und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikel einwirkende elektrische Kraft räumlich und zeitlich steuerbar. Insbesondere ist eine gute räumliche Steuerung der Bewegung der zu erfassenden Moleküle dadurch ermöglicht.
  • Mittels Einstellens der Geschwindigkeit, mit der die an die Elektroden angelegten elektrischen Spannungen zwischen unterschiedlichen Elektroden verschoben werden, ist eine untere Grenze für die Beweglichkeit von zu erfassenden Partikeln einstellbar, die gerade noch in der Lage sind, dem zeitlich und räumlich variierten elektrischen Feld zu folgen. Ist die Beweglichkeit der Teilchen derart, dass das Produkt aus der Beweglichkeit und dem Betrag des externen elektrischen Feld größer oder gleich der Schaltgeschwindigkeit des elektrischen Potentials ist, so sind die zugehörigen zu erfassenden Partikel in der Lage, dem mit der Schaltgeschwindigkeit variierten elektrischen Feld zu folgen. Auf diese Weise können mittels einer sukzessiven Erhöhung der Geschwindigkeit, mit der die elektrischen Potentiale zwischen den Elektroden verschoben werden, zunehmend viele Fraktionen von zu erfassenden Molekülen daran gehindert werden, dem veränderlichen elektrischen Feld zu folgen. Auf diese Weise sind verschiedene Fraktionen von zu erfassenden Partikeln mit unterschiedlichen Beweglichkeiten qualitativ und quantitativ erfassbar. Folglich ist es mit der Chip-Anordnung der Erfindung ermöglicht, eine Lösung mit mehr als einer Fraktion von zu erfassenden, ein elektrisches und/oder magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln zu analysieren.
  • Auch ist mittels Justierens der Geschwindigkeit, mit der das elektrische Potential entlang der Elektroden der Chip- Anordnung verschoben wird, ermöglicht, das "Beweglichkeits"- Fenster der Chip-Anordnung auf die in einer zu untersuchenden Flüssigkeit vorhandenen Beweglichkeiten von zu erfassenden Teilchen einzustellen. Daher kann die Chip-Anordnung der Erfindung bequem und flexibel auf die Bedürfnisse des Einzelfalls eingestellt werden.
  • Vorzugsweise weist mindestens ein Sensor-Element der Chip- Anordnung ein Sensor-Substrat, einen Source-Bereich in einen ersten Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats, einen Drain- Bereich in einen zweiten Oberflächen-Bereich des Sensor- Substrats, einen elektrisch isolierenden Bereich auf dem Sensor-Substrat, zumindest teilweise zwischen dem Source- Bereich und dem Drain-Bereich, wobei der elektrisch isolierende Bereich in direktem Kontakt mit einem Umgebungs- Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs in dem Kanal befindlichen Partikeln ist und einen Kanal-Bereich in einem Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats zwischen dem Source- Bereich und dem Drain-Bereich auf. Der Kanal-Bereich ist vorzugsweise derart eingerichtet, dass er eine erste elektrische Leitfähigkeit aufweist, wenn in einem Umgebungs- Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs in dem Kanal ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel befindlich sind. Der Kanal ist vorzugsweise derart eingerichtet, dass er eine zweite elektrische Leitfähigkeit aufweist, die geringer als die erste elektrische Leitfähigkeit ist, wenn ein Umgebungs-Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs in dem Kanal von ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln frei ist.
  • Mit anderen Worten kann ein modifizierter Feldeffekt- Transistor als Sensor-Element der Chip-Anordnung verwendet werden. FET-Transistoren als Sensor-Elemente sind bei einer sehr hohen Nachweisgenauigkeit stark miniaturisierte Bauelemente. Auch können Feldeffekt-Transistoren in ein Substrat integriert werden, vorzugsweise unter Verwenden der CMOS-Technologie. Daher sind Feldeffekt-Transistoren als Sensor-Elemente wesentlich kostengünstiger als die gemäß dem Stand der Technik verwendeten makroskopischen Nachweissysteme, wie beispielsweise optische Nachweissysteme. Daher ist die erfindungsgemäße Chip-Anordnung mit Feldeffekt-Transistoren als Sensoren kostengünstig herstellbar und weist eine hohe Nachweisgenauigkeit auf.
  • Im Folgenden wird die prinzipielle Wirkungsweise eines Feldeffekt-Transistors als Sensor-Element der Chip-Anordnung der Erfindung beschrieben.
  • Zwischen dem Source-Bereich und dem Drain-Bereich des Sensors ist eine elektrische Spannung angelegt. Die Stärke des Stromflusses zwischen dem Source-Bereich und dem Drain-Bereich aufgrund der angelegten elektrischen Spannung hängt von der elektrischen Leitfähigkeit des zwischen dem Source-Bereich und dem Drain-Bereich des Sensor-Substrats angeordneten Kanal- Bereichs ab. Die elektrische Leitfähigkeit wird gemäß dem Prinzip eines Feldeffekt-Transistors durch oberhalb der elektrisch isolierenden Schicht, die auf dem Sensor-Substrat in dem Bereich zwischen dem Source-Bereich und dem Drain- Bereich angeordnet ist, befindlichen elektrischen Ladungsträgern beeinflusst. Bei einem herkömmlichen Feldeffekt-Transistor werden derartige Ladungsträger durch eine externe elektrische Spannungsquelle bereitgestellt. Gemäß dem hier beschriebenen Prinzip eines modifizierten Feldeffekt- Transistors werden die freien elektrischen Ladungen von oberhalb der elektrisch isolierenden Schicht angeordneten, ein elektrisches und/oder magnetisches Multipolmoment aufweisenden zu erfassenden Partikeln bereitgestellt. Sind derartige Partikel oberhalb der elektrisch isolierenden Schicht befindlich, so ist die elektrische Leitfähigkeit des elektrisch leitfähigen Kanals in dem Sensor-Substrat größer als in einem Fall, in dem der Bereich oberhalb der elektrisch isolierenden Schicht von elektrisch geladenen Teilchen frei ist. Auf diese Weise können oberhalb der elektrisch isolierenden Schicht befindliche elektrisch geladene Teilchen mittels des modifizierten Feldeffekt-Transistors detektiert werden. Infolge der geringen Ausdehnung eines Feldeffekt- Transistors weisen die als Transistor ausgestalteten Sensor- Elemente einen sehr hohen Grad an räumlicher Auflösung auf.
  • Der elektrisch isolierende Bereich des Sensor-Elements der Chip-Anordnung kann zwei voneinander räumlich getrennte elektrisch isolierende Abschnitte aufweisen, zwischen denen eine elektrisch leitfähige Kopplungs-Vorrichtung aus einem oder mehreren elektrisch leitfähigen Kopplungs-Einrichtungen angeordnet ist.
  • Gemäß dieser Ausgestaltung ist derjenige Teil des Sensor- Elements, an dem das eigentliche Detektionsereignis stattfindet (nämlich ein Teilchenstrom oberhalb einer elektrisch isolierenden Schicht) von demjenigen Teil des Sensor-Elements entkoppelt, an dem die infolge des Detektionsereignisses veränderte elektrische Leitfähigkeit eines elektrisch leitfähigen Kanals elektrisch erfasst wird. Diese Kopplung der beiden Teile des Sensor-Elements kann durch die elektrisch leitfähige Kopplungs-Vorrichtung realisiert sein, die aus einem oder mehreren Teilbereichen, den Kopplungs-Einrichtungen, zusammengesetzt ist. Eine solche Architektur ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn der Sensor mittels eines geeigneten elektrischen Kalibrierungs- Schaltkreises auf einen optimalen Arbeitspunkt eingestellt werden soll.
  • Optional weist der Kanal der Chip-Anordnung ferner ein Abdeck- Element auf, derart, dass der Kanal und das Abdeck-Element gemeinsam eine Kapillare ausbilden.
  • Ein abgedeckter Kanal ist dazu geeignet, die empfindliche Biomoleküle aufweisende zu untersuchende Flüssigkeit sowie empfindliche Bauelemente in dem Kanal (Elektroden, Sensor- Elemente, etc.) vor einer negativen Beeinflussung durch die Umgebung mechanisch zu schützen.
  • Ferner kann die Chip-Anordnung der Erfindung einen mit dem mindestens einen Sensor-Element gekoppelten Auswerte- Schaltkreis zum Erfassen und Auswerten von Sensor-Signalen der Sensor-Elemente aufweisen, wobei der Auswerte-Schaltkreis aufweist: Für jedes der Sensor-Elemente ein mit dem zugeordneten Sensor-Element gekoppeltes Integrator-Element, das derart eingerichtet ist, dass das Integrator-Element einzelne Sensor-Signale des zugeordneten Sensor-Elements zeitlich aufintegriert; und für jedes der Integrator-Elemente ein mit dem zugeordneten Integrator-Element gekoppeltes Komparator-Element, das derart eingerichtet ist, dass es die mittels des zugeordneten Integrator-Elements aufintegrierten Sensor-Signale mit einem vorgegebenen Schwellwert vergleicht und bei Überschreiten des Schwellwerts an den Ansteuer- Schaltkreis ein Detektions-Signal übermittelt.
  • Mit anderen Worten summiert das Integrator-Element die einzelnen Sensor-Signale der ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisenden, zu erfassenden Partikel auf, die über ein Sensor-Element der Chip-Anordnung hinwegströmen, sodass das von dem Integrator-Element gebildete elektrische Summen-Signal ein Maß für die Konzentration einer Fraktion nachzuweisender Partikel ist. Das Komparator-Element vergleicht das vom Integrator-Element erfasste Summen-Signal mit einem zuvor festgelegten Schwellwert und übermittelt bei Überschreiten des Schwellwerts an den Ansteuer-Schaltkreis ein Detektions-Signal.
  • Ein derartiges Detektions-Signal bewirkt an dem Ansteuer- Schaltkreis, dass die an den Elektroden der Chip-Anordnung angelegten elektrischen Spannungen in einer vorbestimmten Weise verändert werden, beispielsweise derart, dass die auf zu erfassende Partikel einwirkenden elektrischen Kräfte in ihrer Richtung umgekehrt werden.
  • Mittels Einstellens des Schwellwerts ist es insbesondere möglich, nur ganz bestimmte Fraktionen zu erfassender Moleküle in den Detektions-Prozess miteinzubeziehen und andere Fraktionen von dem Detektions-Prozess auszuschließen.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung weist die Chip-Anordnung ferner eine mit dem Kanal mechanisch gekuppelte Einfüll- Vorrichtung zum Einfüllen einer möglicherweise nachzuweisende Partikel aufweisenden Flüssigkeit in den Kanal auf.
  • Vorzugsweise ist die Einfüll-Vorrichtung eine mit einer möglicherweise nachzuweisende Partikel aufweisenden Flüssigkeit füllbare Einfüll-Kapillare, die derart angeordnet ist, dass die Einfüll-Kapillare den Kanal kreuzt.
  • Vorzugsweise ist die Einfüll-Vorrichtung derart eingerichtet, dass eine möglicherweise nachzuweisende Partikel aufweisende Flüssigkeit mittels mechanischem Druck und/oder mittels elektromagnetischer Kräfte durch die Einfüll-Vorrichtung hindurchtransportiert wird.
  • Mit der erfindungsgemäßen Einfüll-Vorrichtung sind auch geringe Probenvolumina, wie sie typischerweise bei biologischen Proben auftreten, bequem und sicher in den Kanal der Chip-Anordnung einfüllbar.
  • Im Weiteren wird das erfindungsgemäße Verfahren zum Betreiben der Chip-Anordnung näher beschrieben. Ausgestaltungen der Chip-Anordnung gelten auch für das Verfahren zum Betreiben einer Chip-Anordnung.
  • Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zum Betreiben einer Chip-Anordnung mit den oben beschriebenen Merkmalen und Ausgestaltungen wird mittels des Ansteuer-Schaltkreises an die Elektroden die vorgegebene räumliche und/oder zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode ein elektromagnetisches Feld erzeugenden Signalen angelegt, mittels derer ein elektrisches und/oder magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel in dem Kanal bewegt werden. Ferner werden mittels der Sensor-Elemente in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements befindliche Partikel zeitabhängig erfasst.
  • Vorzugsweise wird die räumliche und/oder die zeitliche Abfolge der an die Elektroden anzulegenden Signale derart eingestellt, dass die zu erfassenden Partikel ausgehend von einem End- Abschnitt des Kanals in Richtung eines zweiten End-Abschnitt des Kanals bewegt werden.
  • Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben einer Chip- Anordnung wird die räumliche und/oder die zeitliche Abfolge der an die Elektroden anzulegenden Signale derart eingestellt, dass die zu erfassenden Partikel mindestens einmal zwischen einem ersten End-Abschnitt und einem zweiten End-Abschnitt des Kanals hin und herbewegt werden. Ferner werden jedes Mal, wenn die zu erfassenden Partikel den Umgebungs-Bereich eines Sensor-Elements durchqueren, die zu erfassenden Partikel mittels des jeweiligen Sensor-Elements erfasst. Und es wird für den mindestens einen Sensor die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor-Ereignissen ermittelt.
  • Gemäß der beschriebenen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben einer Chip-Anordnung wird anschaulich eine Fraktion zu erfassender Partikel von einem End-Abschnitt des Kanals zu einem anderen End-Abschnitt des Kanals mittels elektrischer Kräfte bewegt, und anschließend wird die Fraktion von dem zweiten End-Abschnitt zu dem ersten End-Abschnitt zurückbewegt. Mittels sukzessivem Wiederholens dieses Hin- und Herbewegens wird die effektive Länge des Kanals erhöht, d. h. es wird die gesamte Weglänge, welche die Fraktion zu erfassender Partikel zurücklegt, als effektive Kanallänge verwendet. Je länger die effektive Kanallänge ist, desto stärker werden unterschiedliche Fraktionen zu erfassender Partikel räumlich auseinandergezogen, und dadurch wird die Nachweisempfindlichkeit erhöht.
  • Ferner wird das Signal einer Fraktion zu erfassender Partikel bei jedem Überqueren des Umgebungs-Bereichs eines Sensor der Chip-Anordnung erfasst, wobei das redundante Erfassen des Signals zusätzlich die Nachweisempfindlichkeit erhöht. Schließlich wird die Zeitdifferenz zwischen zwei Sensor- Signalen erfasst, welche von der Beweglichkeit der Fraktion zu erfassender Partikel abhängt. Die Frequenz und die Intensität des Signals liefern Eigenschaften über die Beweglichkeit und die Konzentration der Fraktion zu erfassender Partikel.
  • Vorzugsweise wird bei dem Verfahren zum Betreiben einer Chip- Anordnung aus bei unterschiedlichen räumlichen und/oder zeitlichen Abfolgen von an den Elektroden angelegten erfassten Sensor-Signalen eine oder mehrere Mengen von einer oder mehreren Arten von zu erfassenden Partikeln ermittelt.
  • Daher ist ein paralleler Betrieb der Chip-Anordnung ermöglicht, d. h., dass mehr als nur eine Art zu erfassender Partikel mittels der Chip-Anordnung erfasst und quantifiziert werden kann.
  • Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Figuren dargestellt und werden im Weiteren näher erläutert.
  • Es zeigen:
  • Fig. 1 eine schematische Ansicht einer Elektrophorese- Anordnung gemäß dem Stand der Technik,
  • Fig. 2 eine andere Elektrophorese-Anordnung gemäß dem Stand der Technik,
  • Fig. 3A eine Querschnittsansicht entlang einer Schnittlinie I-I' aus Fig. 3B einer Chip-Anordnung gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 3B eine Draufsicht der Chip-Anordnung aus Fig. 3A gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 4A eine Querschnittsansicht einer Chip-Anordnung gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 4B eine Querschnittsansicht einer Chip-Anordnung gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 4C eine Querschnittsansicht entlang einer Schnittlinie II-II' aus Fig. 4D einer Chip-Anordnung gemäß einem vierten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 4D eine Draufsicht der Chip-Anordnung aus Fig. 4C gemäß dem vierten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 5A eine Draufsicht der geometrischen Anordnung von Elektroden gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 5B eine Draufsicht der geometrischen Anordnung von Elektroden gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 5C eine Draufsicht der geometrischen Anordnung von Elektroden gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 5D eine Draufsicht der geometrischen Anordnung von Elektroden gemäß einem vierten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 5E eine Draufsicht der geometrischen Anordnung von Elektroden gemäß einem fünften Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 6A eine schematische Querschnittsansicht einer Chip- Anordnung gemäß einem fünften Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 6B eine Ansteuer-Schaltkreis und ein Auswerte- Schaltkreis, der in Fig. 6A gezeigten Chip-Anordnung gemäß dem fünften Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 6C ein Diagramm, das schematisch die Ortsabhängigkeit von ein elektrisches und/oder magnetisches Dipolmoment aufweisenden Partikeln entlang des Kanals der in Fig. 6A gezeigten Chip-Anordnung zu unterschiedlichen Zeitpunkten während des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben der Chip- Anordnung zeigt,
  • Fig. 7 eine schematische Querschnittsansicht einer Chip- Anordnung gemäß einem sechsten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 8A eine Draufsicht der geometrischen Anordnung von Elektroden der Chip-Anordnung gemäß einem fünften Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 8B ein Diagramm, dass schematisch die Abhängigkeit der Häufigkeit von in einer zu untersuchenden Flüssigkeit befindlichen ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln von ihrer Beweglichkeit zeigt,
  • Fig. 8C ein Diagramm, dass schematisch die räumliche und zeitliche Abfolge von an die Elektroden aus Fig. 8A angelegten elektrischen Spannungs-Signalen zeigt,
  • Fig. 9A eine Draufsicht, die schematisch eine Einfüll- Vorrichtung für eine Chip-Anordnung gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung zeigt,
  • Fig. 9B, eine Querschnittsansicht einer Einfüll-Vorrichtung für eine Chip-Anordnung gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 10A ein Diagramm, das die räumliche Abfolge des an die Elektroden einer Chip-Anordnung angelegten Potentials zu einem ersten Zeitpunkt während des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben der Chip- Anordnung zeigt,
  • Fig. 10B ein Diagramm, das die räumliche Abfolge des an die Elektroden einer Chip-Anordnung angelegten Potentials zu einem zweiten Zeitpunkt während des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben der Chip- Anordnung zeigt,
  • Fig. 10C ein Diagramm, das die räumliche Abfolge des an die Elektroden einer Chip-Anordnung angelegten Potentials zu einem dritten Zeitpunkt während des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben der Chip- Anordnung zeigt,
  • Fig. 11 ein Diagramm, das schematisch die Abhängigkeit der Menge von in einer zu untersuchenden Flüssigkeit enthaltenen ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln in Abhängigkeit von deren Beweglichkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Betriebsverfahrens der Chip-Anordnung zeigt,
  • Fig. 12A eine Schicht-Anordnung nach einem ersten Verfahrensabschnitt zum Herstellen eines Sensor- Elements gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 12B eine Schicht-Anordnung nach einem zweiten Verfahrensabschnitt zum Herstellen des Sensor- Elements gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 12C ein fertig hergestelltes Sensor-Element gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 13 ein Sensor-Element gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 14A eine schematische Ansicht einer Schaltkreis- Anordnung zum Kalibrieren eines Sensor-Elements der Chip-Anordnung gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
  • Fig. 14B eine schematische Ansicht einer Schaltkreis- Anordnung zum Kalibrieren eines Sensor-Elements einer Chip-Anordnung gemäß eines zweiten Ausführungsbeispiels der Erfindung,
  • Fig. 15 eine schematische Ansicht, die eine Matrix-Anordnung mehrerer Chip-Anordnungen gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung zu einem hochintegrierten chemischer Sensor zeigt.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 3A und Fig. 3B eine Chip- Anordnung 300 gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben.
  • Fig. 3B zeigt eine Draufsicht der Chip-Anordnung 300.
  • Fig. 3A zeigt eine Querschnittsansicht der in Fig. 3B gezeigten Chip-Anordnung 300 entlang der in Fig. 3B gezeigten Schnittlinie I-I'.
  • Die Chip-Anordnung 300 weist auf einen Silizium-Wafer als Substrat 301, einen auf dem Substrat angeordneten Kanal 302, eine erste, eine zweite und eine dritte in dem Kanal angeordnete Elektrode 303, 304, 305, einen mit den Elektroden 303, 304, 305 mittels elektrisch leitfähiger Kopplungs-Mittel 306, 307, 308 elektrisch gekoppelten Ansteuer-Schaltkreis 309, der derart eingerichtet ist, dass an die Elektroden 303, 304, 305 individuell eine vorgegebene räumliche und zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode 304, 305, 306 lokales elektromagnetisches Feld erzeugenden Signale anlegbar ist, mittels welcher Abfolge elektrisch geladene Partikel 310 in dem Kanal 302 bewegt werden und ein erstes und ein zweites in dem Kanal 302 angeordnetes Sensor-Element 311, 312 zum zeitabhängigen Erfassen von in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements 311, 312 befindlichen Partikeln 310.
  • Wie in Fig. 3B gezeigt, ist der Kanal 302 eine in eine elektrisch isolierende Schicht 313 eingebrachte Vertiefung. Der Kanal 302 ist linienförmig. Die Elektroden 303, 304, 305 sind aus Gold hergestellt und weisen zusätzlich ein elektrisch isolierendes Material als Schutzschicht um das Gold-Material herum auf. Wie in Fig. 3A gezeigt, sind die Elektroden 303, 304, 305 und die Sensor-Elemente 311, 312 in dem Silizium- Substrat 301 integriert. Die Chip-Anordnung 300 ist in CMOS- Technologie hergestellt. Ferner ist in Fig. 3A und in Fig. 3B gezeigt, dass eine zu untersuchende Flüssigkeit 314 in den Kanal 302 eingefüllt ist, welche zu untersuchende Flüssigkeit 314 auch die elektrisch geladenen Partikel 310 aufweist.
  • Im Weiteren wird anschaulich beschrieben, wie die Chip- Anordnung 300 zum Erfassen der elektrisch geladenen Partikel 310 betrieben werden kann.
  • Die in Fig. 3A, Fig. 3B gezeigten elektrisch geladenen Partikel 310 befinden sich gemäß einem ersten Betriebszustand in einem ersten End-Abschnitt 302a des Kanals 302. In diesem Betriebszustand wird mittels des Ansteuer-Schaltkreises 309 an die zweite Elektrode 304 ein negatives elektrisches Potential angelegt. Die in Fig. 3A gezeigten elektrisch geladenen Partikel 310 sind positiv geladen. Daher werden die elektrisch positiv geladenen Partikel 310 von der elektrisch negativ geladenen zweiten Elektrode 304 angezogen und bewegen sich daher entlang des Kanals 302 in einer Richtung hin zu der zweiten Elektrode 304. Auf dem Weg von dem ersten End- Abschnitt 302a des Kanals 302 entlang des Kanals 302 hin zu der elektrisch negativ geladenen zweiten Elektrode 304 durchqueren die elektrisch positiv geladenen Partikel 310 auch einen Umgebungs-Bereich des zweiten Sensor-Elements 312.
  • Das erste und das zweite Sensor-Element 311, 312 weisen jeweils ein Sensor-Substrat, einen Source-Bereich in einem ersten Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats, einen Drain- Bereich in einem zweiten Oberflächen-Bereich des Sensor- Substrats, einen elektrisch isolierenden Bereich auf dem Sensor-Substrat zumindest teilweise zwischen dem Source- Bereich und dem Drain-Bereich, wobei der elektrisch isolierende Bereich in Wirkkontakt mit in einem Umgebungs- Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs im Kanal 302 befindlichen Partikeln 310 ist und einen Kanal-Bereich in einem Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats zwischen dem Source-Bereich und dem Drain-Bereich auf. Der Kanal-Bereich ist derart eingerichtet, dass der Kanal-Bereich eine erste elektrische Leitfähigkeit aufweist, wenn in einem Umgebungs- Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs in dem Kanal 302 die elektrisch geladenen Partikel 310 befindlich sind. Ferner ist der Kanal-Bereich derart eingerichtet, dass der Kanal- Bereich eine zweite elektrische Leitfähigkeit aufweist, die geringer als die erste elektrische Leitfähigkeit ist, wenn ein Umgebungs-Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs in dem Kanal von elektrisch geladenen Partikeln 310 frei ist.
  • Mit anderen Worten ist das erste Sensor-Element 311 und das zweite Sensor-Element 312 jeweils als transistorähnliches Element ausgebildet, dessen Gate-isolierender Bereich mit in dem Kanal 302 befindlichen elektrisch geladenen Partikeln 310 in Wirkkontakt ist. Befinden sich in einem Bereich oberhalb des elektrisch isolierenden Bereichs des Sensor-Elements 305 elektrisch geladene Partikel 310, so ist die elektrische Leitfähigkeit des zwischen dem Source-Bereich und dem Drain- Bereich in dem Sensor-Substrat angeordneten Kanal-Bereichs höher als gemäß einem Szenario, in dem der Bereich oberhalb der elektrisch isolierenden Schicht des Sensor-Elements 311 bzw. 312 von elektrisch geladenen Partikeln 310 frei ist. Legt man zwischen den Source-Bereich und den Drain-Bereich des Sensor-Elements 312 bzw. 311 eine konstante elektrische Spannung an, so ist der Wert des Stromflusses gemäß dem ohmschen Gesetz ein Maß für die elektrische Leitfähigkeit des elektrisch leitfähigen Kanals des Sensor-Elements 311 bzw. 312 und daher ein Maß für die Menge von elektrisch geladenen Partikeln 310 oberhalb des Sensor-Elements 312 bzw. 311.
  • Daher kann die Menge von zu erfassenden Partikeln 310 zu einem Zeitpunkt vor dem in Fig. 3A, Fig. 38 gezeigten Betriebszustand der Chip-Anordnung 300 an dem Sensor-Element 312 erfasst werden.
  • Gemäß einem nächsten Verfahrensschritt zum Betreiben der Chip- Anordnung 300 wird eine elektrische Spannung mit einem negativen Vorzeichen an die erste Elektrode 303 angelegt, wenn die zu erfassenden Partikel 310 infolge der auf sie zuvor einwirkenden elektrischen Kraft in einem Umgebungs-Bereich der zweiten Elektrode 304 angekommen sind. Da die elektrisch geladenen Partikel 310 elektrisch positiv geladen sind, werden diese von der nun elektrisch negativ geladenen ersten Elektrode 303 angezogen und setzen ihre Bewegung von dem ersten End-Abschnitt 302a des Kanals 302 zu dem zweiten End- Abschnitt 302b des Kanals 302 fort. Nachfolgend erreichen die elektrisch positiv geladenen Partikel 310 einen Umgebungs- Bereich des ersten Sensor-Elements 311 in dem Kanal 302. Dies entspricht dem Betriebszustand der Chip-Anordnung 300, der in Fig. 3A, Fig. 3B gezeigt ist. Wie zuvor für das zweite Sensor- Element 312 beschrieben, werden die elektrisch positiv geladenen Partikel 310 von dem ersten Sensor-Element 311 erfasst. Dies ist in Fig. 3A, Fig. 3B anschaulich dadurch angedeutet, dass das erste Sensor-Element 311 optisch hervorgehoben ist.
  • In einem Weiteren in Fig. 3A, Fig. 3B nicht gezeigten Verfahrensabschnitt wird nach Eintreffen der elektrisch geladenen Partikel 310 in einem Bereich oberhalb der ersten Elektrode 303 die räumliche Abfolge der an die Elektroden 303, 304, 305 angelegten elektrischen Signale erneut verändert. Nun wird wiederum an die zweite Elektrode 304 eine elektrisch negative Spannung angelegt, sodass die elektrisch positiv geladenen Partikel 310 nun den Kanal 302 von dem zweiten End- Abschnitt 302b in Richtung hin zu dem ersten End-Abschnitt 302a des Kanals 302 durchlaufen. Bei jedem Durchqueren eines Umgebungs-Bereiches eines der Sensor-Elemente 311, 312 wird an dem jeweiligen Sensor-Element 311 oder 312 ein Sensor-Ereignis registriert. Die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor-Ereignissen wird ermittelt.
  • Mit anderen Worten wird die räumliche und zeitliche Abfolge der an die Elektroden 303, 304, 305 anzulegenden elektrischen Potentiale derart eingestellt, dass die zu erfassenden elektrisch geladenen Partikel 310 mehrfach zwischen dem ersten End-Abschnitt 302a und dem zweiten End-Abschnitt 302b des Kanals 302 hin- und herbewegt werden. Jedes Mal, wenn die zu erfassenden Partikel 310 den Umgebungs-Bereich eines Sensor- Elements 311, 312 durchqueren, werden die zu erfassenden Partikel 310 mittels des jeweiligen Sensor-Elements 311 oder 312 erfasst. Ferner wird die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor-Ereignissen ermittelt.
  • Das mehrfache, redundante Erfassen der Partikel 310 mittels der Sensor-Elemente 311, 312 und insbesondere das Bestimmen der Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor- Ereignissen ermöglicht es, unterschiedliche Fraktionen von in der zu untersuchenden Flüssigkeit 314 enthaltenen, ein elektrisches und/oder magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln voneinander getrennt zu erfassen. Indem zu erfassende Partikel 310 mittels elektromagnetischer Felder durch den Kanal 302 hindurch bewegt werden, werden unterschiedliche Fraktionen von Partikeln infolge unterschiedlicher Beweglichkeiten der Partikel getrennt. Mittels sukzessiven Hin- und Herbewegens von Partikeln zwischen dem ersten End-Abschnitt 302a des Kanals 302 und dem zweiten End-Abschnitt 302b des Kanals 302 werden Fraktionen von zu erfassenden Partikeln mit unterschiedlichen Beweglichkeiten in unterschiedliche Fraktionen aufgetrennt, die separat nachweisbar sind.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass die elektrisch geladenen Partikel 310 alternativ zu dem bezugnehmend auf Fig. 3A, Fig. 3B beschriebenen Konzept mittels eines optischen Sensor-Elements erfasst werden können. Bei einem optischen Sensor-Element kann beispielsweise die Veränderung der Transmission von elektromagnetischer Strahlung durch den Kanal 302 in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements 311, 312infolge der An- oder Abwesenheit elektrisch geladener Partikel 310 in diesem Umgebungs-Bereich gemessen werden. Auch kann ein Sensor-Element 311, 312 als kapazitiver Kontaktring vorgesehen sein, wobei entlang des Kontaktrings beim Durchgang von elektrisch geladenen Partikeln 310 durch den Kontaktring hindurch der magnetische Fluss durch den Kontaktring sich ändert, wodurch entlang des Kontaktrings eine elektrische Induktionsspannung ausgebildet wird.
  • Bezugnehmend auf Fig. 4A wird im Weiteren ein zweites bevorzugtes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Chip- Anordnung beschrieben.
  • Die Chip-Anordnung 400 weist ein Substrat 401, einen auf dem Substrat angeordneten Kanal 402, sieben in dem Kanal 402 angeordnete Elektroden 403, einen mit den Elektroden 403 elektrisch gekoppelten Ansteuer-Schaltkreis 404, der derart eingerichtet ist, dass an die Elektroden 403 individuell eine vorgegebene räumliche und zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode 403 ein jeweils hinsichtlich der jeweiligen Elektrode 403 lokales elektromagnetisches Feld erzeugenden Signal anlegbar ist, mittels welcher Abfolge elektrisch geladene Partikel 405 in dem Kanal 402 bewegt werden und ein in dem Kanal 402 angeordnetes Sensor-Element 406 zum zeitabhängigen Erfassen von in einem Umgebungs-Bereich des Sensor-Elements 406 befindlichen Partikeln 405 auf.
  • Die Chip-Anordnung 400 weist ferner ein auf dem Kanal 402 angebrachtes Abdeck-Element 407 auf, welches derart angeordnet ist, dass der Kanal 402 und das Abdeck-Element 407 gemeinsam eine Kapillare ausbilden. Das optionale Abdeck-Element 407 schützt eine in den Kanal 402 eingefüllte, zu untersuchende Flüssigkeit, welche die zu erfassenden Partikel 405 aufweist, vor einer negativen Beeinflussung durch die Umgebung.
  • Das von dem Sensor-Element 406 erfasste Sensor-Signal wird mittels einer mit dem Sensor-Element 406 gekoppelten Verstärker-Schaltung 408 elektrisch verstärkt und einem in Fig. 4A nicht gezeigten Auswerte-Schaltkreis zur weiteren Bearbeitung und Auswertung bereitgestellt.
  • Mit den Pfeilen 402a, 402b in Fig. 4A ist angedeutet, dass eine zu untersuchende Flüssigkeit in einem ersten End-Abschnitt 402a des Kanals 402 eingefüllt wird und in einem zweiten End- Abschnitt 402b des Kanals 402 aus dem Kanal 402 entfernt wird. Zwischen dem ersten End-Abschnitt 402a des Kanals 402 und dem zweiten End-Abschnitt 402b des Kanals 402 werden die elektrisch geladenen Partikel 405 mittels der an die Elektroden 403 angelegten Spannungs-Signale von links nach rechts durch den Kanal hindurchgeführt und an dem nahe des zweiten End-Abschnitts 402b des Kanals 402 angeordneten Sensor-Element 406 erfasst.
  • Wie ferner in Fig. 4A gezeigt, sind die Elektroden 403 mittels elektrisch leitfähiger Kopplungs-Mittel 409 mit dem Ansteuer- Schaltkreis 404 elektrisch gekoppelt. Der Schaltkreis 404 ist als in dem Substrat 401 integrierter Schaltkreis ausgeführt. Die elektrisch leitfähigen Kopplungs-Mittel 409 zwischen den Elektroden 403 und dem Ansteuer-Schaltkreis 404 sind mit Polysilizium-Material gefüllte, in das Substrat 401 eingebrachte Durchgangslöcher.
  • Gemäß einem Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben der Chip-Anordnung 400 wird mittels des Ansteuer-Schaltkreises 404 an die Elektroden 403 eine vorgegebene räumliche und zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode 403 ein elektromagnetisches Feld erzeugenden Signalen angelegt, mittels derer die elektrisch geladenen Partikel 405 in dem Kanal 402 bewegt werden. Ferner werden mittels des Sensor- Elements 406 in einem Umgebungs-Bereich des Sensor-Elements 406 befindliche Partikel 405 zeitabhängig erfasst. Die räumliche und zeitliche Abfolge der an die Elektroden 403 angelegten Signale wird derart eingestellt, dass die zu erfassenden Partikel 405 ausgehend von dem ersten End- Abschnitt 402a des Kanals 402 in Richtung des zweiten End- Abschnitts 402b des Kanals 402 bewegt werden.
  • Infolge Elektrophorese werden die nahe des ersten End- Abschnitts 302a in den Kanal 402 eingefüllten, zu erfassenden Partikel 405 bei ihrem Weg in Richtung hin zu dem zweiten End- Abschnitt 302b des Kanals 402 entsprechend ihrer unterschiedlichen Beweglichkeiten in unterschiedliche, räumlich getrennte Fraktionen aufgespalten, die zeitlich getrennt separat an dem Sensor-Element 406 erfasst werden.
  • Der in Fig. 4A gezeigte Kanal 402 ist eine in eine elektrisch isolierende Schicht 410 auf dem Substrat 401 eingebrachte Vertiefung.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 4B eine Chip-Anordnung 420 gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Chip-Anordnung beschrieben. Diejenigen Elemente der Chip-Anordnung 420, die identisch mit den entsprechenden Elementen der Chip-Anordnung 400 ausgebildet sind, sind in Fig. 4A und in Fig. 4B mit den gleichen Bezugsziffern bezeichnet.
  • Abweichend von der in Fig. 4A gezeigten Chip-Anordnung 400 weist die in Fig. 4B gezeigte Chip-Anordnung 420 sechs Sensor- Elemente 406a, 406b, 406c, 406d, 406e, 406f auf. Jedes der Sensor-Elemente 406a, 406b, 406c, 406d, 406e, 406f ist jeweils mit einer Verstärker-Schaltung 408a, 408b, 408c, 408d, 408e, bzw. 408f gekoppelt. Die mittels der Verstärker-Schaltungen 408a, 408b, 408c, 408d, 408e, bzw. 408f verstärkten Sensor- Signale werden ferner mittels einer weiteren Verstärker- Schaltung 408g verstärkt, und die verstärkten Einzelsignale werden einem in Fig. 4B nicht gezeigten Auswerte-Schaltkreis bereitgestellt.
  • Indem bei der Chip-Anordnung 420 sechs entlang des Kanals 402 räumlich verteilte Sensor-Elemente 406a, 406b, 406c, 406d, 406e, 406f angeordnet sind, ist über die gesamte Länge des Kanals 402 hinweg Sensor-Information erfassbar. Dadurch wird teilweise redundante Information erfasst, wodurch die Nachweissensitivität erhöht ist.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 4C, Fig. 4D eine Chip- Anordnung 440 gemäß einem vierten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben. Wiederum sind dieselben Bezugzeichen für solche Komponenten der Chip-Anordnung 440 verwendet, die identisch in der Chip-Anordnung 400 bzw. der Chip-Anordnung 420 gezeigt sind. Fig. 4D zeigt eine Draufsicht der Chip- Anordnung 440, und Fig. 4C zeigt eine Querschnittsansicht der Schicht-Anordnung 440 entlang einer Schnittlinie II-II' aus Fig. 4D.
  • Abweichend von den in Fig. 4A, Fig. 4B gezeigten Chip- Anordnungen 400, 420 weisen die Elektroden der Chip-Anordnung 440 jeweils einen ersten Elektroden-Bereich 403a und einen zweiten Elektroden-Bereich 403b auf und sind vertikal am Rand des Kanals 402 angeordnet. Mittels der gemäß Fig. 4C in vertikaler Richtung ausgedehnten Elektroden -Bereiche 403a, 403b kann auch in einem von dem Bodenbereich des Kanals 402 entfernten, in vertikaler Richtung höher gelegenen Bereich des Kanals 402 ein ausreichend starkes elektrisches Feld erzeugt werden, um die Bewegung dort befindlicher Partikel zu steuern.
  • Im Weiteren werden bezugnehmend auf Fig. 5A, Fig. 5B, Fig. 5C, Fig. 5D, Fig. 5E fünf Ausführungsbeispiele der geometrischen Anordnung von Elektroden in der erfindungsgemäßen Chip- Anordnung erläutert.
  • In Fig. 5A ist eine Draufsicht einer Chip-Anordnung 500 mit einem Kanal 502 gezeigt, der als in eine elektrisch isolierende Schicht 501 eingebrachte Vertiefung ausgebildet ist. Die Chip-Anordnung 500 weist zehn Elektroden 503 auf, die in dem Kanal 502 horizontal und schräg gegenüberliegend angeordnet sind. Sind an die Elektroden 503 geeignete elektrische Spannungen angelegt, so bewegen sich elektrisch geladene Partikel in dem Kanal 502 im Wesentlichen sägezahnförmig in der Zeichenebene von Fig. 5A.
  • In Fig. 5B ist eine Draufsicht einer Chip-Anordnung 510 mit einem Kanal 512 gezeigt, der als Vertiefung in einer elektrisch isolierenden Schicht 511 ausgebildet ist. Ferner sind in Fig. 5B zehn Elektroden 513 gezeigt, die vertikal an den Seitenwänden des Kanals 512 angeordnet sind. Auch gemäß der in Fig. 5B gezeigten geometrischen Anordnung der Elektroden 513 in der Chip-Anordnung 510 ist es mittels Anlegens geeigneter elektrischer Spannungen an die Elektroden 513 möglich, dass elektrisch geladene Partikel in dem Kanal 502 im Wesentlichen sägezahnförmig in der Zeichenebene von Fig. 5B bewegt werden.
  • In Fig. 5C ist eine Draufsicht einer Chip-Anordnung 520 mit einem Kanal 522 gezeigt, der als Vertiefung in eine elektrisch isolierende Schicht 521 eingebracht ist. Ferner sind auf dem Boden des Kanals 522 Elektroden 523 ausgebildet, von denen sich ein Teil über die gesamte transversale Breite des Kanals 522 erstreckt, wohingegen ein anderer Teil der Elektroden 523 der Chip-Anordnung 520 derart ausgebildet ist, dass über die transversale Breite des Kanals 522 hinweg vier räumlich voneinander getrennte Elektroden 523 ausgebildet sind. Jede einzelne der Elektroden 523 ist separat und unabhängig von den anderen Elektroden 523 ansteuerbar. Die in Fig. 5C gezeigten, horizontal angeordneten, teilweise seitlich unterteilten Elektroden 523 erlauben bei einer geeignet gewählten Abfolge von an die Elektroden 523 angelegten elektrischen Spannungen, dass in den Kanal 522 eingebrachte, ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel eine Sägezahn-Bewegung ausführen. Bei einer Sägezahnbewegung bzw. Zick-Zack-Bewegung werden größere und längere Moleküle eine größere Zeitdauer innerhalb einer zu untersuchenden Flüssigkeit benötigen, um sich gemäß den veränderten Feldbedingungen auszurichten als kleine und kurze Moleküle. Die effektive aktive Kanallänge ist daher gemäß der Realisierung der Elektroden-Geometrie gemäß Fig. 5C erhöht, ohne dass der Platzbedarf der Anordnung erhöht ist. Auf diese Weise können kleinere und kürzere Moleküle von größeren und längeren Molekülen separiert werden, da die Nachweissensitivität durch eine vergrößerte effektive Kanallänge erhöht ist.
  • Diese vorteilhaften Wirkungen einer Sägezahnbewegung sind nicht nur Grundgedanke der geometrischen Anordnungen von Elektroden gemäß Fig. 5A, Fig. 5B und Fig. 5C, sondern auch Grundgedanke der geometrischen Anordnung von Elektroden gemäß Fig. 5D, Fig. 5E.
  • In Fig. 5D ist eine Chip-Anordnung 530 mit einem linienförmigen Kanal 532 gezeigt, der als Vertiefung in eine elektrisch isolierenden Schicht 531 eingebracht ist. Elektroden 533 in der Chip-Anordnung 530 sind matrixförmig angeordnet, sodass auch mit dieser Anordnung der Elektroden 533 es mittels Anlegens geeigneter elektrischer Spannungen an die Elektroden 533 möglich ist, elektrisch geladene Teilchen sägezahnförmig bzw. Zick-Zack-förmig zu bewegen.
  • In Fig. 5E ist eine Chip-Anordnung 540 mit einem im Wesentlichen linienförmigen Kanal 542 gezeigt, der als Vertiefung in eine elektrisch isolierende Schicht 541 eingebracht ist. Eine von mehreren Elektroden 543 in dem Kanal 542 erstreckt sich über die gesamte Breite des Kanals 542 hinweg, wohingegen die anderen Elektroden 543 jeweils entlang der Breite des Kanals 542 in mehrere voneinander räumlich und elektrisch isolierte Elektroden unterteilt sind. Auch mit der in Fig. 5E gezeigten Chip-Anordnung 540 kann bei an die Elektroden 543 geeignet angelegten elektrischen Spannungen eine Bewegung von in den Kanal 542 eingebrachten, ein elektrisches und/oder magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln auf einer Bahn mit einem Sägezahnprofil erreicht werden.
  • Die elektrisch isolierende Schicht 501, 511, 521, 531, 541 der in Fig. 5A, Fig. 5B, Fig. 5C, Fig. 5D, Fig. 5E gezeigten Chip- Anordnungen 500, 510, 520, 540 kann beispielsweise aus Polyimid, Siliziumdioxid, Siliziumnitrid oder einem anderen geeigneten Material hergestellt sein. Alternativ zu einem derartigen mikromechanisch definierten Kanal 502, 512, 522, 532, 542 kann ein für ein elektrisches und/oder magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel vorgesehener Bereich auch mit Hilfe von extern angelegten elektrischen und/oder magnetischen Feldern definiert werden, sodass mittels elektrischer und magnetischer Kräfte ein "Käfig" geschaffen wird, in dem die Partikel aufgrund der elektromagnetischen Kräfte eingesperrt sind. Ferner kann mittels Ausbildens hydrophober und hydrophiler Oberflächenbereiche den Teilchen ein Bereich vorgegeben werden, auf dem diese vorzugsweise angeordnet sind.
  • Im Weiteren werden bezugnehmend auf Fig. 6A, Fig. 6B, Fig. 6C ein weiteres Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Chip- Anordnung sowie ein Verfahren zum Betreiben der erfindungsgemäßen Chip-Anordnung detailliert beschrieben.
  • Die Chip-Anordnung 600 weist ein Substrat 601, einen auf dem Substrat 601 angeordneten Kanal 602, fünf in dem Kanal 602 angeordnete Elektroden 603, einen mit den fünf Elektroden 603 elektrisch gekoppelten in das Substrat 601 integrierten Ansteuer-Schaltkreis 604, der derart eingerichtet ist, dass an die Elektroden 603 individuell eine vorgegebene räumliche und zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode 603 ein jeweils hinsichtlich der jeweiligen Elektrode 603 lokales elektromagnetisches Feld erzeugenden Signalen anlegbar ist, mittels welcher Abfolge elektrisch geladene Partikel 605 in dem Kanal 602 bewegt werden und ein erstes und ein zweites in dem Kanal 602 angeordnetes Sensor-Element 606, 607 zum zeitabhängigen Erfassen (bzw. Nachweisen oder Detektieren) von in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements 606, 607 befindlichen Partikeln 605, auf.
  • Wie in Fig. 6A gezeigt, weist die Chip-Anordnung 600 eine Gesamtlänge "1" auf, wobei die Gesamtlänge 1 zwischen 1 cm und 2 cm ist. Ferner weist der Kanal eine Dicke "d" auf, die zwischen 1 µm und 100 µm, vorzugsweise zwischen 50 µm und 100 µm, ist.
  • Die Elektroden 603 sind aus Platin hergestellt und weisen eine Schutzschicht aus einem elektrisch isolierenden Material auf. Diese Schutzschicht (nicht gezeigt) verhindert, dass empfindliche Biomoleküle 605 in direkten Kontakt mit freien elektrischen Ladungen an der Oberfläche der Elektroden 603 gelangen und dadurch möglicherweise negativ beeinflusst werden. Da elektrisch isolierte Elektroden 603 verwendet sind, muss eine in dem Kanal 602 einzufüllende zu untersuchende Flüssigkeit eine ausreichend niedrige elektrische Leitfähigkeit aufweisen, damit ein elektrisches Feld aufgebaut werden kann.
  • Ferner weist die in Fig. 6A gezeigte Chip-Anordnung 600 ein auf dem Kanal 602 angeordnetes Abdeck-Element 608 auf, das derart eingerichtet ist, dass der Kanal 602 und das Abdeck-Element 608 gemeinsam eine Kapillare, d. h. eine im Wesentlichen röhrenartige Struktur ausbilden.
  • Die Chip-Anordnung 600 weist ferner einen mit den Sensor- Elementen 606, 607 gekoppelten Auswerte-Schaltkreis 609 zum Erfassen und Auswerten von Sensor-Signalen der Sensor-Elemente 606, 607 auf, wobei der Auswerte-Schaltkreis 609 für jedes der Sensor-Elemente 606, 607 eine mit dem zugehörigen Sensor- Element 606, 607 gekoppelte Integrator-Schaltung 610, 611 aufweist, die derart eingerichtet ist, dass die Integrator- Schaltung 610, 611 einzelne Sensor-Signale des zugeordneten Sensor-Elements 606, 607 aufintegriert. Ferner weist der Auswerte-Schaltkreis 609 für jede der Integrator-Schaltungen 610, 611 eine mit dem jeweiligen Integrator-Schaltungen 610, 611 gekoppelte Komparator-Schaltung 612, 613 auf, die derart eingerichtet ist, dass die Komparator-Schaltung 612, 613 die mittels der zugeordneten Integrator-Schaltung 610, 611 aufintegrierten Sensor-Signale mit einem vorgegebenen Schwellwert vergleicht und bei Überschreiten des Schwellwerts an den Ansteuer-Schaltkreis 604 ein Detektions-Signal übermittelt.
  • Wie in Fig. 6A gezeigt, ist das erste Sensor-Element 606 mittels eines elektrisch leitfähigen Kopplungs-Mittels mit einem Eingang der ersten Integrator-Schaltung 610 gekoppelt, und ein Ausgang der ersten Integrator-Schaltung 610 ist mit einem Eingang der ersten Komparator-Schaltung 612 gekoppelt. Als Kopplungsmittel kann beispielsweise ein mit elektrisch leitfähigem Material (z. B. Poly-Silizium) gefülltes Kontaktloch verwendet werden, welches Kontaktloch zuvor in das Substrat 601 aus Silizium geätzt ist. Ein Ausgang der ersten Komparator-Schaltung 612 ist mit einem Eingang des Ansteuer- Schaltkreises 604 gekoppelt. Ein Ausgang des Ansteuer- Schaltkreises 604 ist mit einem weiteren Eingang der ersten Integrator-Schaltung 610 gekoppelt.
  • Darüber hinaus ist das zweite Sensor-Element 607 mittels eines elektrisch leitfähigen Kopplungs-Mittels mit einem Eingang der zweiten Integrator-Schaltung 611 gekoppelt, und ein Ausgang der zweiten Integrator-Schaltung 611 ist mit einem Eingang der zweiten Komparator-Schaltung 613 gekoppelt, und ein Ausgang der zweiten Komparator-Schaltung 613 ist mit einem weiteren Eingang des Ansteuer-Schaltkreises 604 gekoppelt. Ferner ist ein weiterer Ausgang des Ansteuer-Schaltkreises 604 mit einem weiteren Eingang der zweiten Integrator-Schaltung 611 gekoppelt.
  • Sowohl die erste Komparator-Schaltung 612 als auch die zweite Komparator-Schaltung 613 sind mit einer elektrischen Referenz- Spannungsquelle 614 gekoppelt. Die fünf Elektroden 603 sind ferner mit dem Ansteuer-Schaltkreis 604 gekoppelt.
  • Gemäß dem beschriebenen Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben der Chip-Anordnung 600 wird mittels des Ansteuer-Schaltkreises 604 an die Elektroden 603 die vorgegebene räumliche und zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode 603 ein elektrisches Feld erzeugenden Signalen angelegt, mittels derer die elektrisch geladenen Partikel 605 in dem Kanal 602 bewegt werden. Ferner werden verfahrensgemäß mittels der Sensor-Elemente 606, 607 in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements 606, 607 befindliche Partikel 605 zeitabhängig erfasst. Insbesondere wird die räumliche und zeitliche Abfolge der an die Elektroden 603 anzulegenden Signale derart eingestellt, dass die zu erfassenden Partikel 605 mindestens einmal zwischen einem ersten End-Abschnitt 602a und einem zweiten End-Abschnitt 602b des Kanals 602 hin- und herbewegt werden. Jedes Mal, wenn die zu erfassenden Partikel 605 den Umgebungs-Bereich eines Sensor-Elements 606, 607 durchqueren, werden die zu erfassenden Partikel 605 mittels des jeweiligen Sensor-Elements 606, 607 erfasst. Die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor- Ereignissen wird ermittelt.
  • Zunächst werden alle elektrisch geladenen Partikel 605 an der gemäß Fig. 6A mittleren der Elektroden 603 aufkonzentriert. Dann werden an die Elektroden 603 derartige elektrische Spannungen angelegt, dass ein attraktives elektrisches Feld entsteht, welches auf die elektrisch negativ geladenen Partikel 605 eine elektrische Kraft ausübt, welche die elektrisch geladenen Partikel 605 wahlweise in Richtung des ersten End-Abschnitts 602a des Kanal 602 oder in Richtung des zweiten End-Abschnitts 602b des Kanal 602 bewegt.
  • Werden die elektrisch geladenen Partikel 605 ausgehend von der gemäß Fig. 6A mittleren der Elektroden 603 in Richtung des ersten End-Abschnitts 602a des Kanal 602 bewegt, werden an dem ersten Sensor-Element 606 die den darüber befindlichen Bereich durchquerenden elektrisch geladenen Partikel 605 detektiert. Die Menge der detektierten elektrisch geladenen Partikel 605 wird mittels der ersten Integrator-Schaltung 610 elektrisch aufintegriert. Die erste Integrator-Schaltung 610 steuert eine erste Komparator-Schaltung 612 an, deren Schwellwert mittels der elektrischen Referenz-Spannungsquelle 614 festgelegt wird. Wird der vorgegebene Schwellwert überschritten, übermittelt die erste Komparator-Schaltung 612 ein elektrisches Signal an eine Auswertelogik, die in dem Ansteuer-Schaltkreis 604 enthalten ist. Diese elektrische Auswertelogik sorgt dann dafür, dass die an die Elektroden 603 angelegten elektrischen Spannungen umgepolt werden und dadurch die Richtung des elektrischen Feldes umgekehrt wird. Ferner wird das zweite Sensor-Element 607 aktiviert und infolge des veränderten elektrischen Feldes bewegen sich die zu erfassenden elektrisch geladenen Partikel 605 nun in Richtung des zweiten End- Abschnitts 602b des Kanal 602. Darüber hinaus wird die erste Integrator-Schaltung 610 zurückgesetzt. Findet bei dem zweiten Sensor-Element 607 ein Sensor-Ereignis statt, so wird dieses mittels des zweiten Sensor-Elements 607 detektiert und von der zweiten Integrator-Schaltung 611, der zweiten Komparator- Schaltung 613 und dem Ansteuer-Schaltkreis 604 ausgewertet und verarbeitet. Mittels Variation der elektrischen Referenz- Spannung, welche von der elektrischen Referenz-Spannungsquelle 614 der ersten Komparator-Schaltung 612 und der zweiten Komparator-Schaltung 613 bereitgestellt wird, kann eingestellt werden, ab welcher detektierten Ladungsmenge das Detektorsystem anspricht. Diese Eigenschaft wird verwendet, um die Moleküle entsprechend ihrer Beweglichkeit und Menge zu diskriminieren.
  • Bezugnehmend auf Fig. 6B wird im Weiteren ein Ausführungsbeispiel des ersten Sensor-Elements 606, der ersten Integrator-Schaltung 610 und der ersten Komparator-Schaltung 612 beschrieben. Analog ist auch das zweite Sensor-Element 607, die zweite Integrator-Schaltung 611 und die zweite Komparator-Schaltung 613 ausgestaltet.
  • Wie in Fig. 6B (oberer Teil) gezeigt, ist ein Ausgang des ersten Sensor-Elements 606 mit einem Eingang der ersten Integrator-Schaltung 610 gekoppelt. Die erste Integrator- Schaltung 610 weist ferner einen zweiten Eingang auf, der, wie in Fig. 6A gezeigt, mit dem Ansteuer-Schaltkreis 604 gekoppelt ist. Ein Ausgang der ersten Integrator-Schaltung 610 ist mit einem Eingang der ersten Komparator-Schaltung 612 gekoppelt, und ein zweiter Eingang der ersten Komparator-Schaltung 612 ist, wie in Fig. 6A gezeigt, mit der Referenz-Spannungsquelle 614 gekoppelt. Die erste Komparator-Schaltung 612 weist ferner einen Ausgang auf, der, wie in Fig. 6A gezeigt, mit einem Eingang des Ansteuer-Schaltkreises 604 gekoppelt ist.
  • Die Verschaltung des ersten Sensor-Elements 606, der ersten Integrator-Schaltung 610 und der ersten Komparator-Schaltung 612 ist in dem unteren Teil von Fig. 6B gezeigt.
  • Das erste Sensor-Element 606 weist ein Sensor-Substrat 606a, einen Source-Bereich 606b in einem ersten Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats 606a, einen Drain-Bereich 606c in einem zweiten Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats 606a und einen elektrisch isolierenden Bereich 606d auf dem Sensor- Substrat 606a, zumindest teilweise zwischen dem Source-Bereich 606b und dem Drain-Bereich 606c, wobei der elektrisch isolierende Bereich 606d mittels eines elektrisch leitfähigen Kopplungs-Mittels 606e in Wirkkontakt mit in einem Umgebungs- Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs 606d in dem Kanal 602 befindlichen Partikeln 605 ist und einem elektrisch leitfähigen Kanal-Bereich 606f, in einem Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats 606a zwischen dem Source-Bereich 606b und dem Drain-Bereich 606c auf. Der elektrisch leitfähige Kanal- Bereich 606f ist derart eingerichtet, dass er eine erste elektrische Leitfähigkeit aufweist, wenn in einem Umgebungs- Bereich des elektrisch isolierenden Bereich 606d in dem Kanal 602 elektrisch geladene Partikel 605 befindlich sind. Ferner ist der elektrisch leitfähige Kanal-Bereich 606f derart eingerichtet, dass er eine zweite elektrische Leitfähigkeit aufweist, die geringer als die erste elektrische Leitfähigkeit ist, wenn ein Umgebungs-Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs 606d in dem Kanal 602 von elektrisch geladenen Partikeln 605 frei ist. Wie in Fig. 6B gezeigt, weist der elektrisch isolierende Bereich 606d des ersten Sensor-Elements 606 zwei voneinander räumlich getrennte elektrisch isolierende Abschnitte auf, zwischen denen das elektrisch leitfähige Kopplungs-Mittel 606e angeordnet ist.
  • Der Drain-Bereich 606c des ersten Sensor-Elements 606 ist mit einem Eingang der ersten Integrator-Schaltung 610 gekoppelt. Dieser Eingang der ersten Integrator-Schaltung 610 ist mit einem ersten elektrischen Knoten 610a gekoppelt. Der erste elektrische Knoten 610a ist mit dem Source-Bereich eines ersten Transistors 610b gekoppelt. Ferner ist der erste elektrische Knoten 610a mit einem zweiten elektrischen Knoten 610c gekoppelt. Der zweite elektrische Knoten 610c ist einerseits mit einem Kondensator 610d gekoppelt und ist andererseits mit dem invertierten Eingang eines ersten Operationsverstärkers 610e gekoppelt. Der Drain-Bereich des ersten Transistors 610b ist mit einem dritten elektrischen Knoten 610f gekoppelt. Der dritte elektrische Knoten 610f ist ferner mit einer elektrischen Vor-Spannungsquelle 610g gekoppelt, und der dritte elektrische Knoten 610f ist ferner mit dem nicht invertierten Eingang des Operationsverstärkers 610e gekoppelt. Der Gate-Bereich des ersten Transistors 610b ist mit einem vierten elektrischen Knoten 610h gekoppelt. Der vierte elektrische Knoten 610h ist ferner mit einem Rücksetz- Element 610i gekoppelt. Außerdem ist der vierte elektrische Knoten 610h mit dem Gate-Bereich eines zweiten Transistors 610j gekoppelt. Der Drain-Bereich des zweiten Transistors 610j ist geerdet und der Source-Bereich des zweiten Transistors 610j ist mit einem fünften elektrischen Knoten 610k gekoppelt. Der fünfte elektrische Knoten 610k ist mit dem Ausgang des Operationsverstärkers 610e gekoppelt und der fünfte elektrische Knoten 610k ist mit dem Kondensator 610d gekoppelt. Darüber hinaus ist der fünfte elektrische Knoten 610k mit demjenigen Ausgang der ersten Integrator-Schaltung 610 gekoppelt, welcher mit einem Eingang der ersten Komparator-Schaltung 612 gekoppelt ist. Dieser Eingang der ersten Komparator-Schaltung 612 ist mit dem nicht invertierten Eingang eines zweiten Operationsverstärkers 612a gekoppelt. Der invertierte Eingang des zweiten Operationsverstärkers 612a ist mit der elektrischen Referenz-Spannungsquelle 614 gekoppelt. Der Ausgang des zweiten Operationsverstärkers 612a entspricht dem Ausgang der ersten Komparator-Schaltung 612.
  • Anschaulich bewirkt die erste Integrator-Schaltung 610, dass an dem Drain-Bereich 606c des ersten Sensor-Elements 606 stets die elektrische Spannung anliegt, die von der elektrischen Vor-Spannungsquelle 610g bereitgestellt ist. Dies ist auch in der Rücksetz-Phase der Fall, bei der an dem Rücksetz-Element 610i ein Signal mit einem logischen Wert "1" anliegt. In der Rücksetz-Phase wird ferner der Ausgang der ersten Integrator- Schaltung 610 auf einen Wert logisch "0" zurückgesetzt.
  • Wie oben beschrieben, wird beim Betreiben der Chip-Anordnung 600 die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor-Ereignissen an dem ersten Sensor-Element 606 bzw. an dem zweiten Sensor-Element 607 ermittelt. Die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor-Ereignissen ist in eine Frequenz umrechenbar, und diese Frequenz in Abhängigkeit der Referenz-Spannung enthält alle Informationen über die Beweglichkeit, die Ladung und die Menge der zu erfassenden Partikel.
  • In Fig. 6C ist ein Diagramm gezeigt, das die Teilchenzahlverteilung der Partikel 605 entlang des Kanals 602für verschiedene Betriebszustände der Chip-Anordnung 600 zeigt.
  • Entlang der mit x bezeichneten Abszisse des Diagramms 620 ist die Anordnung der Elektroden 603 sowie des ersten Sensor- Elements 606 und des zweiten Sensor-Elements 607 entlang des Kanals 602 schematisch veranschaulicht.
  • Die Kurve 621 stellt eine erste Partikelverteilung entlang des Kanals 602 dar. Diese Partikelverteilung 621 entspricht einem Betriebszustand der Chip-Anordnung 600, in dem an die mittlere Elektrode eine derartige elektrische Spannung angelegt ist, dass die in Fig. 6A gezeigten elektrisch negativ geladenen Partikel 605 in einem räumlich eng begrenzten Umgebungs- Bereich der mittleren Elektrode 603 akkumuliert werden. Daher ist die erste Partikelverteilung 621 eine sehr schmale Verteilungsfunktion.
  • Wird ausgehend von diesem Betriebszustand an die gemäß der Darstellung von Fig. 6A, Fig. 6C am weitesten rechts befindliche Elektrode 603 eine derartige elektrische Spannung angelegt, dass auf die zu erfassenden Partikel 605 eine attraktive elektrische Kraft ausgeübt wird, so bewegen sich die Partikel 605 in dem Kanal 602 in Richtung des zweiten End-Abschnitts 602b. Zu einem bestimmten Zeitpunkt während dieser Bewegung befindet sich der Schwerpunkt der Partikelverteilung in der Nähe der gemäß Fig. 6A, Fig. 6C links an das zweite Sensor- Element 607 angrenzenden Elektrode 603. Die Anordnung der Partikel 605 gemäß diesem Betriebszustand ist in Fig. 6C als zweite Partikelverteilung 622 dargestellt. Zu diesem Zeitpunkt hat noch keines der zu erfassenden Partikel 605 das zweite Sensor-Element 607 erreicht. Infolge eines räumlichen "Auseinanderfließens" des Teilchenpakets der Partikel 605 während der Bewegung der Teilchen entlang des Kanals 602 ist die Breite der zweiten Partikelverteilung 622 größer als jene der ersten Partikelverteilung 621.
  • Die in Fig. 6C mit der Bezugsziffer 623 versehene dritte Partikelverteilung, die eine wesentlich breitere Verteilungsfunktion darstellt als im Falle der ersten Partikelverteilung 621 zeigt einen Betriebszustand, bei dem bereits ein Teil der zu erfassenden Partikel das zweite Sensor-Element 607 überquert hat. Diese Teilmenge von zu erfassenden Partikeln ist unter der dritten Partikelverteilung 623 als schwarze Fläche gekennzeichnet. Diese aufintegrierte und gegebenenfalls in ein elektrisches Sensor-Signal transformierte Ladungsmenge, ist ein Maß für die Menge der bereits erfassten Partikel. Wie in Fig. 6C gezeigt, zerfließt die ursprünglich schmale Partikelverteilung 621 mit zunehmender Bewegung der Teilchen hin zu dem zweiten Sensor- Element 607. Insbesondere ist hervorzuheben, dass die Gesamtfläche unter den Partikelverteilungen 621, 622, 623 in allen drei Fällen gleich groß ist, da diese Fläche ein Maß für die Gesamtladung der zu erfassenden Partikel 605 ist.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 7 ein sechstes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Chip-Anordnung 700 beschrieben.
  • Diejenigen Elemente der Chip-Anordnung 700, für die sich in der in Fig. 6A gezeigten Chip-Anordnung 600 ein entsprechendes Element findet, sind mit der entsprechenden Bezugsziffer versehen und werden im Weiteren nicht näher beschrieben.
  • Die in Fig. 7 gezeigte Chip-Anordnung 700 weist abweichend von in Fig. 6A gezeigten Chip-Anordnung 600 genau ein Sensor- Element 701 auf. Eine der Elektroden 603 wird als Sammel- Elektrode 702 verwendet. Das einzige Sensor-Element 701 ist mittels eines elektrisch leitfähigen Kopplungs-Mittels mit einem Eingang einer Integrator-Schaltung 703 gekoppelt, und ein Ausgang der Integrator-Schaltung 703 ist mit einem Eingang einer Komparator-Schaltung 704 gekoppelt. Der Ausgang der Komparator-Schaltung 704 ist mit einem Eingang des Ansteuer- Schaltkreises 604 gekoppelt. Ein Ausgang des Ansteuer- Schaltkreises 604 ist mit einem weiteren Eingang der Integrator-Schaltung 703 gekoppelt. Ferner ist ein weiterer Eingang der Komparator-Schaltung 704 mit einer elektrischen Referenz-Spannungsquelle 614 gekoppelt.
  • Gemäß dem erfindungsgemäßen Betriebsverfahren wird die Chip- Anordnung 700 derart betrieben, dass die zu erfassenden, elektrisch negativ geladenen Partikel 605 zunächst an der Sammel-Elektrode 702 aufkonzentriert werden. Dies wird realisiert, indem an die Sammel-Elektrode 702 eine positive elektrische Spannung angelegt wird. Nachfolgend wird ein derartiges elektrisches Feld mit Hilfe der restlichen Elektroden 603 erzeugt, welches elektrische Feld die zu erfassenden Partikel 605 gemäß Fig. 7 nach rechts bewegt, bis eine ausreichend große Menge an Ladung einen Umgebungs-Bereich des Sensor-Elements 701 durchquert hat. Diese Ladungsmenge wird mittels der oben beschriebenen elektrischen Schaltung detektiert. Nach Erreichen des Schwellwertes, welcher von der elektrischen Referenz-Spannung der elektrischen Referenz- Spannungsquelle 614 vorgegeben ist, wird das elektrische Feld umgepolt und die zu erfassenden Partikel 605 werden wieder an der Sammel-Elektrode 702 aufkonzentriert. Für diesen Vorgang wird den zu erfassenden Partikeln 605 ein vorgegebener Zeitraum zur Verfügung gestellt, welcher größer ist als der Zeitraum, der seit der Bewegung der zu erfassenden Partikel 605 von der Sammel-Elektrode 702 bis zum Ansprechen des Sensor-Elements 701 benötigt wurde. Dieses Procedere wird für unterschiedliche Werte von Referenz-Spannungen wiederholt und der Zeitabstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor- Ereignissen wird detektiert. Die Auswertung dieses Zeitintervalls ist in eine Frequenz umrechenbar, und diese Frequenz als Funktion des Wertes der Referenz-Spannung enthält alle Informationen über die Beweglichkeit, die Ladungsmenge und die Menge der zu erfassenden Partikel.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 8A, Fig. 8B, Fig. 8C ein weiteres Ausführungsbeispiel für die geometrische Anordnung der Elektroden einer erfindungsgemäßen Chip-Anordnung beschrieben.
  • Die bislang beschriebenen Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäßen Chip-Anordnung weisen die Gemeinsamkeit auf, dass der Kanal jeweils im Wesentlichen linienförmig ausgebildet ist. Alternativ kann ein Kanal auch beispielsweise mäanderförmig ausgestaltet sein, um die Länge des Kanals zu erhöhen und um die Nachweissensitivität, welche durch das Verhältnis von Kanallänge zu Kanalbreite charakterisiert ist, zu erhöhen.
  • Ein alternatives Konzept zum Erhöhen der Länge des Kanals, den zu erfassende Partikel durchlaufen, ist in Fig. 5A gezeigt.
  • Bei der in Fig. 8A gezeigten Chip-Anordnung 800 ist der Kanal 801 als geschlossene, zusammenhängende Struktur ausgebildet. Die Struktur des Kanals 801 kann auch als kreisförmig bezeichnet werden. In Fig. 8A sind ferner eine Vielzahl von Elektroden 802 gezeigt, die entlang des Kreisumfangs der Chip- Anordnung 800 angeordnet sind. Die Anzahl der Elektroden 802 wird im Weiteren als n bezeichnet. Ferner sind in Fig. 8A elektrisch negativ geladene, zu erfassende Partikel 803 gezeigt, die in den ringförmigen Kanal 801 eingebracht sind.
  • Wird an die n Elektroden 802 der Chip-Anordnung 800 eine geeignet gewählte räumliche und zeitliche Abfolge von elektrischen Signalen angelegt, so wirkt auf die elektrischnegativ geladenen Partikel 803 eine elektrische Kraft ein, infolge derer die elektrisch geladenen Partikel 803 kreisförmig entlang des geschlossenen zusammenhängenden Kanals 801 umlaufen. Da die Anzahl der Umläufe der elektrisch geladenen Partikel 803 nach oben prinzipiell unbeschränkt ist, ist eine einstellbare, beliebig große effektive Kanallänge realisiert.
  • Es ist zu betonen, dass die in Fig. 8A gezeigten Elektroden 802 eine Doppelfunktion wahrnehmen. Die in Fig. 8A gezeigten Elektroden 802 sind nämlich derart eingerichtet, dass an die Elektroden 802 elektrische Spannungen anlegbar sind, infolge derer die zu erfassenden elektrisch geladenen Partikel 803 bewegt werden können, und andererseits nehmen die Elektroden 802 die Funktion von Sensor-Elementen der Chip-Anordnung 800 wahr. Mit anderen Worten sind die Elektroden und die Sensor- Elemente gemäß der Chip-Anordnung 800 einstückig ausgebildet.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 8B, Fig. 8C beschrieben, wie die in Fig. 8A gezeigte Chip-Anordnung erfindungsgemäß betreibbar ist.
  • An die Elektroden 802 der Chip-Anordnung 800 wird eine räumliche Abfolge von Signalen angelegt, welche Abfolge eine im Wesentlichen sägezahnförmige Ortsfunktion ist. Diese Ortsfunktion ist in Fig. 8C gezeigt. In dem in Fig. 8C gezeigten Diagramm 820 ist die Abhängigkeit der an jede der Elektroden 802, die unter einem Winkel φ (vgl. Fig. 8A) bezüglich einer gemäß Fig. 8A horizontalen Linie angeordnet sind, angelegten elektrischen Spannung gezeigt. Die in Fig. 8C gezeigte Spannungs-Charakteristik ist sägezahnförmig. Die Sägezahn- Spannung wiederholt sich periodisch nach jeweils einem Winkel 360°/n. Diese periodische elektrische Sägezahn-Spannung entspricht der die räumliche Abfolge der elektrischen Signale, die an die Elektroden 802 der zweiten Chip-Anordnung 800 angelegt sind.
  • Neben der räumlichen Variation der Spannung U, die an die Elektroden 802 angelegt ist, wird diese Spannung auch zeitlich variiert. Dies ist in Fig. 8C mittels dem mit ω bezeichneten Pfeil dargestellt. Das heißt, dass die Sägezahn-Spannung entlang der Elektroden 802 mit einer vorgegebenen Winkelgeschwindigkeit ω umläuft. Mit anderen Worten ist an die Elektroden 802 eine zeitliche Abfolge von elektrischen Signalen angelegt, mittels welcher Abfolge das elektrische Potential entlang der Elektroden 802 mit einer zeitlich konstanten Geschwindigkeit (Winkelgeschwindigkeit ω multipliziert mit dem Radius r der Chip-Anordnung 800, vgl. Fig. 8A) sukzessive verschiebbar ist.
  • Das beschriebene elektrische Taktschema kann in der Sensor- Anordnung 800 mit dem geschlossenen, zusammenhängenden ringförmigen Kanal 801 dazu verwendet werden, unterschiedliche Spezies von zu erfassenden Partikeln 803 zu diskriminieren. Diese Diskriminierung erfolgt aufgrund der Beweglichkeit µ der ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln 803. Das Prinzip wird anhand Fig. 8B erklärt.
  • In Fig. 8B ist ein Diagramm 810 gezeigt, das die Verteilung von Beweglichkeiten µ in einem Ensemble von elektrisch geladenen Partikeln zeigt. Die Anzahl der Partikel mit einer bestimmten Beweglichkeit µ, die auf der Abszisse des Diagramms 810 aufgetragen ist, ist an der Ordinate des Diagramms 810 aufgetragen. Wird das in Fig. 8C gezeigte räumlich-zeitliche elektrische Potential an den Elektroden 802 der Chip-Anordnung 800 mit einer vorgegebenen Umlaufgeschwindigkeit ω entlang der Elektroden 802 verschoben, so können alle elektrisch geladenen Partikel dem sich zeitlich und räumlich ändernden elektrischen Feld folgen, welche eine Beweglichkeit aufweisen, die mindestens der in Fig. 8B gezeigten Beweglichkeit µ0 entspricht. Dieser Bereich von Beweglichkeiten ist in Fig. 8B grau schraffiert dargestellt. Diejenigen in der Chip-Anordnung 800 enthaltenen elektrisch geladenen Partikel, die dem sich zeitlich und räumlich ändernden elektrischen Feld folgen können, entsprechen der Fläche unter der in Fig. 8B gezeigten Verteilungskurve 811 in dem grau schraffierten Bereich. Aufgrund der unterschiedlichen Beweglichkeiten der elektrisch geladenen Partikel 803 werden nur diejenigen elektrisch geladenen Partikel 803 von dem mit der vorgegebenen Frequenz im Kreis umlaufenden elektrischen Feld mitgenommen, deren Beweglichkeit µ größer oder gleich der der Beweglichkeit µ0entsprechenden Umlaufgeschwindigkeit des Feldes ist. Für jede Winkelgeschwindigkeit ω wird die Menge der zum Folgen des umlaufenden elektrischen Potentials ausreichend beweglichen elektrisch geladenen Partikeln ermittelt, und so wird die in Fig. 8B gezeigte Kurve 811 sukzessive gemessen.
  • Dies bedeutet, dass aus den bei unterschiedlichen räumlichen und zeitlichen Abfolgen von an Elektroden 802 angelegten elektrischen Signalen erfassten Sensor-Signalen eine oder mehrere Mengen von einer oder mehreren unterschiedlichen Arten von zu erfassenden Partikeln 803 ermittelt werden.
  • Bei der Präparation einer erfindungsgemäßen Chip-Anordnung wird gemäß einem Ausführungsbeispiel zunächst der Kanal mit einer Elektrolytlösung gefüllt und nachfolgend die zu untersuchende Flüssigkeit in den Kanal injiziert. Anschließend kann das erfindungsgemäße Betriebsverfahren durchgeführt werden.
  • Im Weiteren wird beschrieben, wie die zu untersuchende Flüssigkeit erfindungsgemäß in den Kanal einer Chip-Anordnung injiziert wird. Dies wird bezugnehmend auf Fig. 9A, Fig. 9B beschrieben.
  • Die Chip-Anordnung der Erfindung weist hierfür eine mit dem Kanal mechanisch gekuppelte Einfüll-Vorrichtung zum Einfüllen einer möglicherweise nachzuweisende Partikel aufweisenden Flüssigkeit in den Kanal auf.
  • In Fig. 9A ist ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Einfüll-Vorrichtung gezeigt.
  • Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist die Einfüll-Vorrichtung eine mit einer möglicherweise nachzuweisende Partikel aufweisenden Flüssigkeit 901 füllbare Einfüll-Kapillare 900, die derart angeordnet ist, dass die Einfüll-Kapillare 900 den Kanal 902 der erfindungsgemäßen Chip-Anordnung kreuzt. In Fig. 9A ist eine Draufsicht der Einfüll-Vorrichtung 900 gezeigt. Die Einfüll-Kapillare 900 zum Injizieren der zu untersuchenden Flüssigkeit 901 kreuzt den Kanal 902, in welchen mittels Elektrophorese die Auftrennung der ein elektrisches und/oder magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikel mittels Elektrophorese erfolgt. Die Größe der Kreuzungsfläche 903 zwischen der Einfüll-Kapillare 900 und dem Kanal 902 bestimmt das Volumen. Da die Durchmesser des Kanals 902 und der Durchmesser der Einfüll-Kapillare 900 sehr klein gewählt werden können (vorzugsweise zwischen 50 µm und 100 µm), ist eine Untersuchung sehr kleiner Volumina von zu untersuchenden Flüssigkeiten 901 erfindungsgemäß realisiert.
  • Die Einfüll-Kapillare 900 ist derart eingerichtet, dass eine möglicherweise nachzuweisende Partikel aufweisende Flüssigkeit 901 mittels mechanischem Druck durch die Einfüll-Kapillare 900 hindurchtransportiert wird.
  • Dies bedeutet, dass die zu untersuchende Flüssigkeit durch die Einfüll-Kapillare 900 hindurchgepumpt wird. Dies ist in Fig. 9A mit einem Pfeil 904 symbolisiert, welcher Pfeil 904 die Durchpumprichtung der zu untersuchenden Flüssigkeiten 901 durch die Einfüll-Kapillare 900 hindurch anzeigt.
  • Alternativ zu dem in Fig. 9A gezeigten Konzept kann das Durchpumpen der zu untersuchenden Flüssigkeit 901 durch die Einfüll-Kapillare 900 mittels elektromagnetischer Kräfte realisiert sein. Legt man ein elektrisches Feld zwischen zwei End-Abschnitte der Einfüll-Kapillare 900 an, so werden infolge Elektrophorese bzw. Dielektrophorese ein elektrisches und/oder magnetisches Multipolmoment aufweisende, in der zu untersuchenden Flüssigkeit 901 enthaltene Partikel durch die Einfüll-Kapillare 900 hindurchtransportiert ("electroendosmotic flow").
  • In Fig. 9B ist eine Querschnittsansicht eines mit einer zu untersuchenden Flüssigkeit 910 benetzten Sensor-Elements 911gezeigt. Auf dem Substrat 912 ist ferner ein Kompartimentierungs-Element 913 gezeigt, das ein Zerfließen der tropfenförmigen zu untersuchenden Flüssigkeit 910 verhindert. Die zu untersuchende Flüssigkeit 910 wird tropfenförmig beispielsweise unter Verwendung einer Pipetier- Vorrichtung direkt auf die Oberfläche der Sensor-Elemente 911 aufgebracht und füllt dadurch den Kanal 914 der Chip- Anordnung. Nach Einfüllen der zu untersuchenden Flüssigkeit 910 unter Verwenden einer in Fig. 9B nicht gezeigten Pipetier- Vorrichtung in den von dem Kompartimentierungs-Element 913 ausgebildeten Kanal 914 wird ein definierter Ausgangszustand festgelegt, in dem mittels elektrischer Felder die möglicherweise in der zu untersuchenden Flüssigkeit 910 enthaltenen, ein elektrisches und/oder magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikel an einer bestimmten Elektrode der Chip-Anordnung (nicht gezeigt in Fig. 9B) aufkonzentriert werden.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 10A, Fig. 10B, Fig. 10C schematisch erläutert, wie gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben einer Chip-Anordnung mittels einer vorgegebenen räumlichen und zeitlichen Abfolge von elektrischen Signalen, die an die Elektroden der Chip-Anordnung angelegt werden, ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel in dem Kanal der Chip-Anordnung bewegt werden.
  • In Fig. 10A, Fig. 10B, Fig. 10C sind Diagramme 1000, 1010, 1020 gezeigt, die zu jeweils einem festen Zeitpunkt die räumliche Verteilung des elektrischen Potentials entlang der Elektroden einer Chip-Anordnung zeigen. Auf der Abszisse der Diagramme 1000, 1010, 1020 ist jeweils der Ort x entlang des Kanals aufgetragen. Eine Elektrode auf dem Kanal weist eine Ausdehnung Δx auf, wie in Fig. 10A gezeigt ist. Auf der Ordinate der Diagramme 1000, 1010, 1020 ist der Wert des elektrischen Potentials V an den unterschiedlichen Elektroden gezeigt. Die Potentialdifferenz ΔV zwischen zwei benachbarten Elektroden ist in Fig. 10A ebenfalls gezeigt.
  • Gemäß dem bezugnehmend auf Fig. 10A, Fig. 10B, Fig. 10C beschriebenen Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben einer Chip-Anordnung wird mittels eines Ansteuer-Schaltkreises an die Elektroden eine vorgegebene räumliche und zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode ein elektrisches Feld erzeugenden Signalen angelegt, mittels derer elektrisch geladene Partikel in dem Kanal bewegt werden. Ferner werden verfahrensgemäß mittels Sensor-Elementen in einem Umgebungs- Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements befindliche Partikel zeitabhängig erfasst.
  • In Fig. 10A ist die räumliche Abfolge des elektrischen Potentials V, welches an den einzelnen Elektroden der Chip- Anordnung zu einem Zeitpunkt t1 angelegt, gezeigt.
  • Die an die Elektroden angelegte räumliche Abfolge des elektrischen Potentials ist eine stufenförmige Ortsfunktion. Gemäß der in Fig. 10A gezeigten elektrischen Potentiale an den Elektroden ist es für elektrisch geladene Partikel energetisch günstig, sich an derjenigen Elektrode anzulagern, an der das Potentialminimum 1001 anliegt.
  • Zu einem zweiten Zeitpunkt t2, der dem in Fig. 10A dargestellten Zeitpunkt t1 zeitlich nachfolgt, ist an den Elektroden der Chip-Anordnung die in dem Diagramm 1010 aus Fig. 10B gezeigte Potential-Verteilung angelegt. Für elektrisch geladene Partikel ist es energetisch günstig, sich in dem Umgebungs-Bereich derjenigen Elektrode anzulagern, an der das Potentialminimum 1011 liegt.
  • Ferner ist in Fig. 10C die Potential-Verteilung entlang der Elektroden zu einem Zeitpunkt t3 dargestellt, der dem in Fig. 10B dargestellten Zeitpunkt t2 zeitlich nachfolgt. Die Potential-Verteilung in dem Diagramm 1020 aus Fig. 10C ähnelt jener Potential-Verteilung, die in Diagramm 1000 in Fig. 10A dargestellt ist. Jedoch ist die in Fig. 10A dargestellte Potential-Verteilung verglichen mit dem in Fig. 10C gezeigten Szenario um einen Elektrodenabstand Δx nach rechts hin verschoben. Für elektrisch geladene Partikel ist es energetisch günstig, nahe dem Potentialminimum 1021 aus Fig. 10C lokalisiert zu sein. Dieses Potentialminimum 1021 ist einer Elektrode zugeordnet, die entlang der Abszisse x weiter rechts in dem entlang der x-Achse verlaufenden Kanal angeordnet ist. Daher wird sich ein elektrisch geladenes Teilchen, um in dem Potentialminimum der elektrischen Potential-Verteilung zu verbleiben, zwischen dem Zeitpunkt t1 und dem Zeitpunkt t3 von der zu dem Potentialminimum 1001 zugehörigen Elektrode zu der dem Potentialminimum 1021 zugeordneten Elektrode bewegen. Weist das elektrisch geladene Teilchen eine ausreichend hohe Beweglichkeit auf, um dem zwischen dem Zeitpunkt t1 und dem Zeitpunkt t3 zeitlich variiertem elektrischen Potential-Verlauf zu folgen, so wird es von dem zeitlich veränderlichen Potential "mitgenommen". Ausreichend bewegliche elektrisch geladene Teilchen werden sich also in dem von dem Potential-Stufen ausgebildeten Potentialminimum mit dem zeitlich veränderlichen elektrischen Potential mitbewegen und können so von anderen elektrisch geladenen Teilchen separiert werden, die eine geringere Beweglichkeit aufweisen.
  • Es ist zu betonen, dass die in Fig. 10A gezeigte Potentialdifferenz ΔV zwischen zwei benachbarten Elektroden ausreichend klein gewählt werden soll, um eine Schädigung von integrierten Bauelementen der Chip-Anordnung zu vermeiden. In integrierten Schaltkreisen sollten zum Erreichen einer hohen Lebensdauer, aus EDS-Gründen ("electrostatic discharge") und aus Funktionsgründen ausreichend geringe elektrische Spannungen gewählt werden. Um für die Elektrophorese erforderlichen ausreichend hohen elektrischen Felder auf ausreichend langen Driftstrecken zu realisieren, kann ein zeitliches und räumliches Taktschema des elektrischen Potentials, wie es in Fig. 10A, Fig. 10B und Fig. 10C dargestellt ist, gewählt werden. Ausreichend hohe elektrische Felder mit den beschriebenen Eigenschaften sind erreichbar, wenn räumlich auf einen Umgebungs-Bereich der zu bewegenden elektrisch geladenen Teilchen beschränkte lokale elektrische Felder mittels einer zwischen benachbarten Elektroden veränderlichen elektrischen Potential-Verteilung erzeugt werden. Die elektrische Spannung ΔV, also die Potentialdifferenz zwischen zwei benachbarten Elektroden, weist maximal 40 V auf und sollte bei Chip-Anordnungen, die integrierte Bauelemente aufweisen, nicht wesentlich höher als 5 V gewählt werden, um eine negative Beeinflussung integrierter Transistoren infolge hoher elektrischer Spannungen oder eine Zerstörung derselben zu vermeiden.
  • Die in Fig. 10A, Fig. 10B, Fig. 10C gezeigte Taktfolge der elektrischen Potential-Verteilung an den Elektroden einer Chip-Anordnung als Funktion des Ortes der Elektroden ermöglicht es, dass elektrisch geladene Partikel aufgrund ihrer Beweglichkeit mittels Variation der Geschwindigkeit, mit der die Potential-Verteilung der einzelnen Elektroden verändert werden, separiert werden können. Elektrisch geladene Partikel mit einer ausreichend hohen Beweglichkeit können dem Potentialtopf, der von dem Gebiet um das Potentialminimum 1001, 1011, 1021 herum ausgebildet wird, trotz der thermischen Unordnung (Diffusion) folgen, sodass die zugehörige Fraktion elektrisch geladener Partikel als räumliches Paket beisammen bleibt. Daher ist es möglich, eine Fraktion elektrisch geladener Partikel aufzukonzentrieren und/oder paketweise räumlich zu bewegen. Solche elektrisch geladenen Partikel, deren Beweglichkeit zu gering ist, um der Schaltgeschwindigkeit des elektrischen Potentials zu folgen, können in dem Potentialtopf nicht angereichert werden und bleiben zurück. Daher ist die erfindungsgemäß angestrebte Separation unterschiedlicher Fraktionen elektrisch geladener Partikel realisiert.
  • In Fig. 11 ist ein Diagramm 1100 gezeigt, bei dem entlang der Abszisse die Beweglichkeit µ von vier Fraktionen von elektrisch geladenen Partikeln aufgetragen ist. Entlang der Ordinate des Diagramms 1100 ist die Menge der Teilchen der Fraktionen N(µ) in einer zu untersuchenden Flüssigkeit mit der dem Wert der Abszisse entsprechenden Beweglichkeit µ dargestellt. Wie in Fig. 11 gezeigt, sind in der in dem Diagramm 1100 dargestellten zu untersuchenden Flüssigkeit vier Fraktionen elektrisch geladener Teilchen mit den Beweglichkeiten µ1, µ2, µ3, und µ4 enthalten.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 11 und Fig. 10A, Fig. 10B, Fig. 10C ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Betreiben einer Chip-Anordnung beschrieben, bei dem an die Elektroden der Chip-Anordnung nacheinander die in Fig. 10A, Fig. 10B, Fig. 10C gezeigten räumlichen und zeitlichen Abfolgen des elektrischen Potentials angelegt werden und bei dem die Mengen der vier Fraktionen elektrisch geladener Partikel mit den Beweglichkeiten µ1, µ2, µ3, und µ4 ermittelt werden.
  • Gemäß dem beschriebenen Ausführungsbeispiel wird mittels des Ansteuer-Schaltkreises einer Chip-Anordnung mit den oben beschriebenen Merkmalen an die Elektroden die in Fig. 10A, Fig. 10B, Fig. 10C gezeigte vorgegebene räumliche und zeitliche Abfolge von in einem Ungebungsbereich einer jeweiligen Elektrode ein elektrisches Feld erzeugenden elektrischen Signalen angelegt, mittels derer die elektrisch geladenen Partikel mit den Beweglichkeiten µ1, µ2, µ3, und µ4 in dem Kanal bewegt werden. Ferner werden mittels der Sensor-Elemente in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements befindliche elektrisch geladene Partikel zeitabhängig erfasst.
  • Insbesondere werden aus bei unterschiedlichen räumlichen und zeitlichen Abfolgen von an den Elektroden angelegten Signalen die vier Mengen von elektrisch geladenen Partikeln mit den Beweglichkeiten µ1, µ2, µ3, und µ4 ermittelt.
  • In Fig. 11 sind in Diagramm 1100 Bereiche von Beweglichkeiten mit Symbolen fA, fB, fC, fD und fE gezeigt. Diese Symbole ftakt mit takt = A, B, C, D, E entsprechen Taktfrequenzen, mit denen die in Fig. 10A, Fig. 10B, Fig. 10C gezeigten elektrischen Potentiale durchgeschaltet werden. Mit anderen Worten ist ftakt ein reziprokes Maß für den Zeitunterschied zwischen dem in Fig. 10C dargestellten Zeitpunkt t3 und dem in Fig. 10A dargestellten Zeitpunkt t1. Um die verschiedenen Fraktionen von elektrisch geladenen Partikeln mit den Beweglichkeiten µ1, µ2, µ3, und µ4 zu quantifizieren, wird die erfindungsgemäße Chip-Anordnung sequentiell mit zunehmend kleineren Taktfrequenzen, d. h. zunehmend größeren zeitlichen Abständen zwischen dem Zeitpunkt t3 und dem Zeitpunkt t1 betrieben.
  • Zunächst wird die Chip-Anordnung mit einer zeitlichen Abfolge von an den Elektroden angelegten elektrischen Potentialen betrieben, die zeitlich mit der Taktfrequenz fA betrieben wird. Diese Taktfrequenz ist ausreichend groß gewählt, dass keine der vier in Fig. 11 gezeigten Fraktionen von elektrisch geladenen Partikeln infolge ihrer Beweglichkeiten in der Lage sind, dem mit der Frequenz fA zeitlich variierten elektrischen Potentialen zu folgen.
  • In einem zweiten Schritt wird die zeitliche Abfolge der an die Elektroden angelegten Signale mit einer Frequenz fB betrieben, welche geringer ist als die Frequenz fA. Wie in Fig. 11 gezeigt, ist diejenige Fraktion elektrisch geladener Teilchen in der zu untersuchenden Flüssigkeit mit der Beweglichkeit µ1 in der Lage, dem mit der Frequenz fB zeitlich variierten elektrischen Potential an den Elektroden zu folgen. Dagegen sind die drei Fraktionen elektrisch geladener Teilchen mit den Beweglichkeiten µ2, µ3, und µ4 nicht in der Lage, dem mit der Frequenz fB variierten Potential-Verlauf zu folgen.
  • In einem nachfolgenden Verfahrensschritt wird die zeitliche Veränderung der Potential-Verhältnisse mit der Frequenz fC vorgenommen, welche kleiner als die Frequenz fB ist. Nun ist die Fraktion elektrisch geladener Teilchen mit der Beweglichkeit µ1 und zusätzlich die Fraktion elektrisch geladener Teilchen mit der Beweglichkeit µ2 in der Lage, dem mit der Frequenz fC zeitlich veränderten elektrischen Feld zu folgen. An den Sensoren der Chip-Anordnung wird folglich ein Sensor-Signal ermittelt, das Beiträge der Fraktionen elektrisch geladener Teilchen mit den Beweglichkeiten µ1 und µ2 aufweist.
  • In einem nachfolgenden Schritt wird die zeitliche Abfolge der elektrischen Potentiale zwischen den Elektroden mit der Frequenz fD verschoben. Wie in Fig. 11 gezeigt, ist bei dieser Frequenz fD nun auch zusätzlich die Fraktion der elektrisch geladenen Teilchen mit der Beweglichkeit µ3 in der Lage, dem zeitlich veränderten elektrischen Potential zu folgen.
  • In einem weiteren Verfahrensschritt wird die räumliche Abfolge der an die Elektroden angelegten Potentiale mit einer Schaltfrequenz fE variiert. Nun sind auch die elektrisch geladenen Teilchen mit der geringsten Beweglichkeit µ4 in der Lage, dem zeitlich veränderten Potentialverlauf an den Elektroden zu folgen. Das Detektionssignal an den Sensor- Elementen ist nun am größten, da es Beiträge der Fraktionen mit den Beweglichkeiten µ1, µ2, µ3, und µ4 aufweist. Durch sukzessive Subtraktion der bei den unterschiedlichen Frequenzen fA, fB, fC, fD und fE erfassten Sensor-Signalen ist es möglich, die Mengen der einzelnen Fraktionen elektrisch geladener Teilchen rechnerisch zu ermitteln. Aus der Differenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Durchläufen mit unterschiedlichen Frequenzen kann auf die Konzentration von aufgrund der sukzessive verringerten Taktfrequenz dem zeitlich veränderten elektrischen Feld zusätzlich folgenden Fraktionen elektrisch geladener Teilchen geschlossen werden.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 12A, Fig. 12B, Fig. 12C ein erstes bevorzugtes Ausführungsbeispiel des Sensor-Elements der erfindungsgemäßen Chip-Anordnung beschrieben.
  • In Fig. 12A, Fig. 12B und Fig. 12C sind drei Schicht-Anordnungen 1200, 1210 und 1220 gezeigt, die während des Herstellungsverfahrens des Sensor-Elements 1220 aus Fig. 12C als Zwischen-Strukturen erhalten werden.
  • Zunächst wird das in Fig. 12C gezeigte Sensor-Element 1220 der erfindungsgemäßen Chip-Anordnung beschrieben, das ein Sensor- Substrat 1201, einen Source-Bereich 1202 in einem ersten Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats 1201, einen Drain- Bereich 1203 in einem zweiten Oberflächen-Bereich des Sensor- Substrats 1201, einen elektrisch isolierenden Bereich 1211 auf dem Sensor-Substrat 1201 zumindest teilweise zwischen dem Source-Bereich 1202 und dem Drain-Bereich 1203, wobei der elektrisch isolierende Bereich 1211 in Wirkkontakt mit in einem Umgebungs-Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs 1211 in dem Kanal 1221 befindlichen Partikeln ist, und einen elektrisch leitfähigen Kanal-Bereich 1222 in einem Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats 1201 zwischen dem Source-Bereich 1202 und dem Drain-Bereich 1203 auf. Der elektrisch leitfähige Kanal-Bereich 1222 ist derart eingerichtet, dass der elektrisch leitfähige Kanal-Bereich 1222 eine erste elektrische Leitfähigkeit aufweist, wenn in einem Umgebungs-Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs 1211 in dem Kanal 1221 elektrisch geladene Partikel befindlich sind. Und der elektrisch leitfähige Kanal-Bereich 1222 weist eine zweite elektrische Leitfähigkeit auf, die geringer als die erste elektrische Leitfähigkeit ist, wenn ein Umgebungs- Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs 1211 in dem Kanal 1221 von elektrisch geladenen Partikeln frei ist.
  • Der Kanal 1221 ist gemäß dem in Fig. 12C gezeigten Sensor- Element 1220 eine in eine elektrisch isolierende Schicht 1223 eingebrachte Vertiefung.
  • Der in Fig. 12C dargestellte modifizierte Feldeffekt-Transistor basiert auf dem Prinzip, dass elektrisch geladene Partikel in dem Kanal 1221 oberhalb des elektrisch isolierenden Bereichs 1211 quasi die Funktion einer mit einer elektrischen Spannung belegten Gate-Elektrode wahrnehmen. Ist bei einem herkömmlichen Feldeffekt-Transistor an die Gate-Elektrode eine elektrische Spannung angelegt, so wird der elektrisch leitfähige Kanal-Bereich zwischen dem Source-Bereich und dem Drain-Bereich des herkömmlichen Feldeffekt-Transistors elektrisch gut leitfähig. Ist hingegen an die Gate-Elektrode eines herkömmlichen Feldeffekt-Transistors eine elektrische Spannung nicht angelegt, so ist der elektrisch leitfähige Kanal-Bereich in einem Bereich zwischen dem Source-Bereich und dem Drain-Bereich des Feldeffekt-Transistors elektrisch schlechter leitfähig als gemäß dem zuvor beschriebenen Szenario. Befinden sich in dem Kanal 1221 elektrisch geladene Teilchen, so ist der elektrisch leitfähige Kanal-Bereich 1222 elektrisch besser leitfähig, als in einem Szenario, in dem der Kanal 1221 von elektrisch geladenen Teilchen frei ist. Wird bei einer vorgegebenen, zwischen dem Source-Bereich 1202 und dem Drain-Bereich 1203 des Sensor-Substrats 1201 angelegten elektrischen Spannung mittels eines in Fig. 12C nicht gezeigten Mittels zum Erfassen des elektrischen Stroms der elektrische Strom zwischen dem Source-Bereich 1202 und dem Drain-Bereich 1203 erfasst, so ist der Wert des elektrischen Stromflusses ein Maß für die Menge der oberhalb des Sensor-Elements 1220 in dem Kanal 1221 lokalisierten elektrisch geladenen Teilchen. Dieses Prinzip wird verwendet, wenn die in Fig. 12C gezeigte Anordnung als Sensor-Element verwendet wird.
  • Bezugnehmend auf Fig. 12A, Fig. 12B sind Schicht-Anordnungen 1200, 1210 gezeigt, wie sie bei der Herstellung des Sensor- Elements 1220 als Zwischenstrukturen während des Herstellungsverfahrens auftreten. In ein Sensor-Substrat 1201 wird zunächst beispielsweise mittels eines Ionen- Implantations-Verfahrens ein Source-Bereich 1202 und ein Drain-Bereich 1203 ausgebildet, in dem diese Bereiche des Sensor-Substrats 1201 n+-dotiert werden.
  • In Fig. 12B ist eine Schicht-Anordnung 1210 gezeigt, die sich von der in Fig. 12A gezeigten Schicht-Anordnung 1200 durch den zusätzlichen elektrisch isolierenden Bereich 1211 unterscheidet. Dieser wird mittels Verwendung eines herkömmlichen halbleitertechnologischen Verfahrens zum Absetzen einer elektrisch isolierenden Schicht auf einer Oberfläche ausgebildet.
  • Auf die Schicht-Anordnung 1210 wird im Folgenden eine weitere elektrisch isolierende Schicht 1223 aufgebracht. In diese elektrisch isolierende Schicht 1223 wird eine Vertiefung, welche den Kanal 1221 ausbildet, eingebracht, indem ein herkömmliches Lithographie- und Ätzverfahren durchgeführt wird. Dadurch ist das Herstellungsverfahren für das Sensor- Element 1220 vollendet.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 13 ein zweites Ausführungsbeispiel des Sensor-Elements 1300 der erfindungsgemäßen Chip-Anordnung beschrieben.
  • Das Sensor-Element 1300 weist ein Sensor-Substrat 1301, einen Source-Bereich 1302 in einem ersten Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats 1301, einen Drain-Bereich 1303 in einem zweiten Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats 1301, einen elektrisch isolierenden Bereich 1304 auf dem Sensor-Substrat 1301, zumindest teilweise zwischen dem Source-Bereich 1302 und dem Drain-Bereich 1303, wobei der elektrisch isolierende Bereich 1304 in Wirkkontakt mit in einem Umgebungs-Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs 1304 in dem Kanal 1305 befindlichen Partikeln ist, und elektrisch leitfähigen einen Kanal-Bereich 1306 in einem Oberflächen-Bereich des Sensor- Substrats 1301 zwischen dem Source-Bereich 1302 und dem Drain- Bereich 1303 auf. Der elektrisch leitfähige Kanal-Bereich 1306 ist derart eingerichtet, dass der elektrisch leitfähige Kanal- Bereich 1306 eine erste elektrische Leitfähigkeit aufweist, wenn in einem Umgebungs-Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs 1304 in dem Kanal 1305 elektrisch geladener Partikel befindlich sind. Der Kanal-Bereich 1306 ist ferner derart eingerichtet, dass der Kanal-Bereich 1306 eine zweite elektrische Leitfähigkeit aufweist, die geringer als die erste elektrische Leitfähigkeit ist, wenn ein Umgebungs-Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs 1304 in dem Kanal 1305 von elektrisch geladenen Partikeln frei ist.
  • Der elektrisch isolierende Bereich 1304 des Sensor-Elements 1300 weist zwei voneinander räumlich getrennte elektrisch isolierende Abschnitte 1304a, 1304b auf, zwischen denen eine elektrisch leitfähige Kopplungs-Vorrichtung 1308 aus fünf elektrisch leitfähigen Kopplungs-Einrichtungen 1308a, 1308b, 1308c, 1308d, 1308e angeordnet ist.
  • Das in Fig. 13 gezeigte Sensor-Element 1300 weist gegenüber dem in Fig. 12C gezeigten Sensor-Element 1220 den Vorteil auf, dass mit der elektrisch leitfähigen Kopplungs-Vorrichtung 1308 weitere Verdrahtungsebenen ermöglicht sind, welche für das Ankoppeln des Sensor-Elements 1300 an einen Ansteuer- Schaltkreis bzw. einen Auslese-Schaltkreis vorteilhaft ist. Auch kann diese zusätzliche Verdrahtungsebene verwendet werden, um einen zusätzlichen Schaltkreis zum Kalibrieren des Sensor-Elements 1300 bzw. zum Einstellen von dessen Arbeitspunkt mit dem Sensor-Element 1300 zu koppeln. Die elektrisch isolierenden Kopplungs-Einrichtungen 1308a, 1308b, 1308c, 1308d, 1308e sind in CMOS-Technologie hergestellt. Alternativ zu dem in Fig. 13 gezeigten Ausführungsbeispiel des Sensor-Elements 1300 kann die Anzahl der elektrisch isolierenden Kopplungs-Einrichtungen größer oder kleiner sein als fünf. Die elektrisch leitfähige Kopplungs-Vorrichtung 1308 stellt eine elektrische Kopplung zwischen dem ersten elektrisch isolierenden Abschnitt 1304a und dem zweiten elektrisch isolierenden Abschnitt 1304b des elektrisch isolierenden Bereichs 1304 her.
  • Bezugnehmend auf Fig. 14A wird im Weiteren ein Ausführungsbeispiel des Sensor-Elements der Chip-Anordnung mit einem zusätzlichen Kalibrierungs-Schaltkreis zum Einstellen des Arbeitspunktes des Sensor-Elements beschrieben.
  • In Fig. 14A ist ein Sensor-Element 1400 und ein damit gekoppelter Kalibrier-Schaltkreis 1410 gezeigt. Das Sensor- Element 1400 weist weitgehend dieselben Komponenten auf, wie das in Fig. 13 gezeigte Sensor-Element 1300. Daher ist das Sensor-Element 1400 mit analogen Bezugsziffern versehen wie das Sensor-Element 1300 und wird im Weiteren nicht näher erläutert.
  • Der Kalibrier-Schaltkreis 1410 weist einen mit der elektrisch leitfähigen Kopplungs-Vorrichtung 1308 des Sensor-Elements 1400 gekoppelten ersten Ein-Aus-Schalter 1411 auf. Der erste Ein-Aus-Schalter 1411 ist mit einem elektrischen Knoten 1412 gekoppelt. Der elektrische Knoten 1412 ist mit dem Source- Bereich 1302 des Sensor-Elements 1400 gekoppelt. Der elektrische Knoten 1412 ist ferner mit einem weiteren elektrischen Knoten 1413 gekoppelt. Der weitere elektrische Knoten 1413 ist mit einem zweiten Ein-Aus-Schalter 1414 und mit einem dritten Ein-Aus-Schalter 1415 gekoppelt. Der zweite Ein-Aus-Schalter 1414 ist mit einer Referenz-Stromquelle 1416 gekoppelt. Der dritte Ein-Aus-Schalter 1415 ist mit einem Amperemeter 1417 und das Amperemeter 1417 ist ferner mit einer Referenz-Spannungsquelle 1418 gekoppelt. Der Drain-Bereich 1303 des Sensor-Elements 1400 ist geerdet.
  • Die elektrisch leitfähige Kopplungs-Vorrichtung 1308 erlaubt es, das Sensor-Element 1400 mit dem Kalibrier-Schaltkreis 1410 zu koppeln, wobei der Kalibrier-Schaltkreis 1410 eine optimale Einstellung des Arbeitspunktes des Sensor-Elements 1400 ermöglicht. Hierzu werden in einer Kalibrierungs-Phase zunächst der erste Ein-Aus-Schalter 1411 und der zweite Ein- Aus-Schalter 1414 geschlossen, wohingegen der dritte Ein-Aus- Schalter 1415 geöffnet ist. In der Messphase sind der erste Ein-Aus-Schalter 1411 und der zweite Ein-Aus-Schalter 1414 geöffnet, wohingegen der dritte Ein-Aus-Schalter 1415 geschlossen ist. Der erste Ein-Aus-Schalter 1411, der zweite Ein-Aus-Schalter 1414 und der dritte Ein-Aus-Schalter 1415 sind als MOS-Transistoren realisiert. In der Kalibrierungs- Phase wird eine elektrische Stromstärke an den Source-Bereich 1302 und an den ersten elektrisch isolierenden Abschnitt 1304a angelegt, welcher die Funktion einer gateisolierenden Schicht einnimmt. Dadurch stellt sich eine elektrische Gate-Spannung ein, die exakt für den elektrischen Strom zwischen dem Source- Bereich 1302 und dem Drain-Bereich 1303 erforderlich ist, welche durch die Referenz-Stromquelle 1416 vorgegeben ist. Lokale und globale Parameterschwankungen der elektrischen Parameter des transistorähnlichen Sensor-Elements 1400 (der Schwellen-Spannung, die wesentlich von der Anzahl der Dotieratome im Kanal-Bereich 1306 abhängt, die aufgrund physikalischer Gesetze und unvermeidbarer Schwankungen beim Herstellungsverfahren einer Schwankungsbreite unterworfen ist) spielen somit keine Rolle, jedes derartig abgeglichene Sensor- Element 1400 wird mit der für einen bestimmten elektrischen Strom erforderlichen Gate-Spannung belegt. Während der Messphase wird diese Gate-Spannung auf dem Gate-Knoten gespeichert. Bei einem Sensor-Ereignis in einem Bereich des Kanals 1305 oberhalb des zweiten elektrisch isolierenden Abschnitts 1304b des Sensor-Elements 1400 wird mittels der elektrisch leitfähigen Kopplungs-Vorrichtung 1308 dem ersten elektrisch isolierenden Abschnitt 1304a des Sensor-Elements 1400 ein elektrisches Signal zugeführt, das infolge der Funktionalität des Kalibrier-Schaltkreises 1410 bei unterschiedlichen Sensor-Elementen 1400 zu näherungsweise gleichen relativen und absoluten Änderungen des elektrischen Stromflusses zwischen dem Source-Bereich 1302 und dem Drain- Bereich 1303 führt. Der Wert dieses elektrischen Stromflusses kodiert das auszuwertende Sensor-Signal.
  • Der in Fig. 14A gezeigte Kalibrier-Schaltkreis 1410 ist gut zum Kalibrieren eines Sensor-Elements 1400 geeignet, sofern der in dem Sensor-Element 1400 enthaltene Transistor bei Arbeitspunkten im sogenannten Unterschwellbereich oder im sogenannten Sättigungsbereich betrieben wird, bei denen der elektrische Strom durch den elektrisch leitfähigen Kanal- Bereich 1306 nur eine geringe Abhängigkeit von der Drain- Spannung aufweist. Im Unterschwellbereich ist dies der Fall, wenn die Drain-Spannung größer als 3 kBT/e ist, wobei kB die Boltzmann-Konstante, T die absolute Temperatur und e die Elementarladung ist. Bei Zimmertemperatur ist diese Bedingung bereits bei einer Drain-Spannung von 100 mV in guter Nährung erfüllt und im Sättigungsbereich ist dies gut erfüllt, wenn die Drain-Spannung größer als die Differenz zwischen der Gate- Spannung und der Schwellen-Spannung ist, bei einer positiven Differenz zwischen der Gate-Spannung und der Schwellen- Spannung.
  • Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 14B ein zweites Ausführungsbeispiel eines Kalibrier-Schaltkreises 1430 zum Kalibrieren eines Sensor-Elements der erfindungsgemäßen Chip- Anordnung beschrieben.
  • In Fig. 14B ist ein Sensor-Element 1420 und ein Kalibrier- Schaltkreis 1430 gezeigt. Das Sensor-Element 1420 weist weitgehend dieselben Komponenten auf, wie das bezugnehmend auf Fig. 13 beschriebene Sensor-Element 1300. Daher sind diejenigen Komponenten des Sensor-Elements 1420 mit den gleichen Bezugsziffern versehen, mit denen entsprechende Elemente in dem Sensor-Element 1300 aus Fig. 13 bezeichnet sind.
  • Der in Fig. 14B gezeigte Kalibrier-Schaltkreis 1430 weist einen ersten Ein-Aus-Schalter 1431 auf, der mit der elektrisch leitfähigen Kopplungs-Vorrichtung 1308 gekoppelt ist. Der erste Ein-Aus-Schalter 1431 ist mit dem Ausgang eines Operationsverstärkers 1432 gekoppelt. Der invertierte Eingang des Operationsverstärkers 1432 ist mit einem ersten elektrischen Knoten 1433 gekoppelt. Der erste elektrische Knoten 1433 ist mit einem ersten ohmschen Widerstand 1434 gekoppelt. Ferner ist der erste elektrische Knoten 1433 mit der Referenz-Stromquelle 1435 gekoppelt. Der nicht invertierte Eingang des Operationsverstärkers 1432 ist mit einem zweiten elektrischen Knoten 1436 gekoppelt. Der zweite elektrische Knoten 1436 ist mit einem zweiten ohmschen Widerstand 1437 und mit einem zweiten Ein-Aus-Schalter 1438 gekoppelt. Der zweite Ein-Aus-Schalter 1438 ist mit einem dritten elektrischen Knoten 1439 gekoppelt. Der dritte elektrische Knoten 1439 ist mit einem dritten Ein-Aus-Schalter 1440 gekoppelt, und der dritte Ein-Aus-Schalter 1440 ist mit einem Amperemeter 1441 gekoppelt. Ferner ist der dritte elektrische Knoten 1439 mit dem Source-Bereich eines Transistors 1442 gekoppelt. Der Drain-Bereich des Transistors 1442 ist mit einem vierten elektrischen Knoten 1443 gekoppelt. Der Gate-Bereich des Transistors 1442 ist mit dem Ausgang eines weiteren Operationsverstärkers 1444 gekoppelt. Ferner ist der invertierte Eingang des weiteren Operationsverstärkers 1444 mit dem vierten elektrischen Knoten 1443 gekoppelt. Der nicht invertierte Eingang des weiteren Operationsverstärkers 1444 ist mit einer Referenz-Spannungsquelle 1445 gekoppelt.
  • Der in Fig. 14B gezeigte Kalibrier-Schaltkreis 1430 ist besonders dann eine gute Wahl, wenn eine Abhängigkeit der Drain-Spannung von dem Kanal-Strom gänzlich vermieden werden soll, bzw. sofern ein Arbeitspunkt im linearen Bereich (in diesem ist die Drain-Spannung kleiner als die Differenz zwischen der Gate-Spannung und der Schwellen-Spannung, wobei die Differenz zwischen der Gate-Spannung und der Schwellen- Spannung positiv ist) gewählt werden soll. In der Kalibrierungs-Phase sind der erste Ein-Aus-Schalter 1431 und der zweite Ein-Aus-Schalter 1438 geschlossen, wohingegen der dritte Ein-Aus-Schalter 1440 geöffnet ist. In der Messphase sind der erste und der zweite Ein-Aus-Schalter 1431, 1438 geöffnet, wohingegen der dritte Ein-Aus-Schalter 1440 geschlossen ist. Mittels des Kalibrier-Schaltkreises 1430 ist das Drain-Potential unabhängig vom Drain-Strom während der Kalibrierungs-Phase und während der Messphase konstant auf dem Potential der Referenz-Spannungsquelle 1445. Dies beruht auf der Funktionalität des Regel-Schaltkreises 1446. Der weitere Regel-Schaltkreis 1447 mit dem ersten Operationsverstärker 1432 und den ohmschen Widerständen 1434, 1437 bewirkt, dass eine Gate-Spannung an dem ersten elektrisch isolierenden Abschnitt 1304a des elektrisch isolierenden Bereichs 1304 anliegt, die bei der anliegenden Drain-Spannung, welche von der Referenz-Spannungsquelle 1445 bereitgestellt ist, zu dem Transistor-Strom der Referenz-Stromquelle 1435 führt.
  • Bezugnehmend auf Fig. 15 wird im Weiteren ein Sensor- Schaltkreis 1500 mit einer matrixförmigen Anordnung von Aufkonzentrier-Elementen 1501, 1502, 1503, 1504 beschrieben. Dadurch ist ein hochintegrierter chemischer Sensor für eine hochgradig parallele Analyse geschaffen. Mittels einer derartigen Matrix-Anordnung von Aufkonzentrier-Elementen 1501, 1502, 1503, 1504 ist ein hohes Maß an Parallelität bei dem Aufkonzentrieren von Fraktionen elektrisch geladener Partikel erreichbar. Eine zu untersuchende Flüssigkeit kann auf alle oder einen Teil der unterschiedlichen in Fig. 15 gezeigten Aufkonzentrier-Elemente 1501, 1502, 1503, 1504 verteilt werden. Jede der Aufkonzentrier-Elemente kann beispielsweise so ausgestaltet sein wie die zyklische, kreisförmige Chip- Anordnung 800 aus Fig. 8A.
  • Der Sensor-Schaltkreis 1500 weist mindestens vier matrixförmig angeordnete Aufkonzentrier-Elemente 1501, 1502, 1503, 1504 auf. Jedes der Aufkonzentrier-Elemente 1501, 1502, 1503, 1504 ist mit einem Ansteuer-Schaltkreis bzw. mit einem Auswerte- Schaltkreis gemäß den obigen Beschreibungen gekoppelt (nicht gezeigt in Fig. 15). Ferner sind die Aufkonzentrier-Elemente 1501, 1502, 1503, 1504 mit einem Basistakt-Generator (über die Leitungen 1505) zum Bereitstellen einer Basis-Taktfolge mittels der elektrisch leitfähigen Kopplungs-Mittel 1505 gekoppelt. In den einzelnen Aufkonzentrierungs-Elementen kann ausgehend von diesem Basistakt ein individueller dem jeweiligen Sensor angepasster Takt erzeugt werden. Ferner weist der Schaltkreis 1500 einen Zeilen-Decoder 1506 und einen Spalten-Decoder 1507 auf. Die Aufkonzentrier-Elemente 1501, 1502, 1503, 1504 sind mit dem Zeilen-Decoder 1506 mittels mehrerer Zeilen-Leitungen (Bus) 1508 gekoppelt. Darüber hinaus sind die Aufkonzentrier-Elemente 1501, 1502, 1503, 1504 mit dem Spalten-Decoder 1507 mittels Spalten-Leitungen 1509 zur Ansteuerung gekoppelt. Zwischen jedem der Aufkonzentrier- Elemente 1501, 1502, 1503, 1504 einerseits und der zugehörigen Spalten-Leitung 1509 andererseits ist jeweils ein Auswahl- Schalter 1510 für die Zeilen-Busleitungen 1508 zwischengeschaltet. Der Auswahl-Schalter 1510 ist mit einer der Zeilen-Busleitungen 1508 und mit einem der Aufkonzentrier- Elemente 1501, 1502, 1503, 1504 gekoppelt. Der Auswahl- Schalter 1510 wird mittels der Spalten-Leitungen 1509 gesteuert. Wird an eine der Spalten-Leitungen 1509 eine elektrische Spannung angelegt, so schließen die Schalter 1510 einer Spalte von Aufkonzentrier-Elementen die Zeilen- Busleitungen 1508 der Detektoren zum Zeilen-Decoder 1506. Auf diese Weise ist eine Spalte von Aufkonzentrier-Elementen auswählbar. Gemäß diesem Szenario kann an eine der Zeilen- Leitungen 1508 eine weitere elektrische Spannung angelegt werden, welche den Auswahl-Schalter 1510 schließt, sodass das zugehörige Aufkonzentrier-Element 1501, 1502, 1503 oder 1504 ausgelesen werden kann. Aus diese Weise ist ein bestimmter der Aufkonzentrier-Elemente 1501, 1502, 1503 oder 1504 des Sensor- Schaltkreises 1500 auswählbar.
  • In diesem Dokument sind folgende Veröffentlichungen zitiert:
    [1] Turner, APF (2000) "Biosensors-Sense and Sensitivity", Science 290: 1315-1317
    [2] Kok, W (2000) "Capillary Electrophoresis. Instrumentation and Operation" Vieweg Verlag, ISBN 3-528-06891-4. S. 1-89
    [3] Washizu, M, Suzuki, S, Kurosawa, O, Nishizaka, T, Shinohara, T (1994) "Molecular Dielectrophoresis of Biopolymers", IEEE Transactions of Industrial Applications, 30(4): 835-843
    [4] Hughes, MP, Pethig, R, Wang, XB (1996) "Dielectric forces on particles in travelling electric fields", Journal of Physics D: Applied Physics 29(2): 474-482
    [5] Talary, MS, Burt, JPH, Tame, JA, Pethig, R (1996) "Electromanipulation and separation of cells using travelling electric fields" Journal of Physics D: Applied Physics 29(8): 2198-2203
    [6] Medoro, G, Manaresi, N, Tartagni, M, Guerrieri, R (2000) "CMOS-only sensors and manipulators for microorganisms" IEDM Technical Digest, S. 415-419 Bezugszeichenliste 100 Elektrophorese-Anordnung
    101 erstes Reservoir
    102 zweites Reservoir
    103 Kapillare
    103a erster End-Abschnitt
    103b zweiter End-Abschnitt
    104 elektrische Spannungsquelle
    105 Sensor-Vorrichtung
    106 elektrisch leitfähiges Kopplungsmittel
    107 Auswerte-Elektronik
    108 Anzeigevorrichtung
    109a erste elektrisch positiv geladene Teilchen
    109b zweite elektrisch positiv geladene Teilchen
    109c dritte elektrisch positiv geladene Teilchen
    110a erste elektrisch negativ geladene Teilchen
    110b zweite elektrisch negativ geladene Teilchen
    110c dritte elektrisch negativ geladene Teilchen
    111 elektrisch ungeladene Teilchen
    200 Elektrophorese-Anordnung
    201 Glas-Substrat
    202 Reservoir
    203 Kanal
    300 Chip-Anordnung
    301 Substrat
    302 Kanal
    302a erster End-Abschnitt des Kanals
    302b zweiter End-Abschnitt des Kanals
    303 erste Elektrode
    304 zweite Elektrode
    305 dritte Elektrode
    306 erstes elektrisch leitfähiges Kopplungsmittel
    307 zweites elektrisch leitfähiges Kopplungsmittel
    308 drittes elektrisch leitfähiges Kopplungsmittel
    309 Ansteuer-Schaltkreis
    310 elektrisch geladene Partikel
    311 erstes Sensor-Element
    312 zweites Sensor-Element
    313 elektrisch isolierende Schicht
    314 zu untersuchende Flüssigkeit
    400 Chip-Anordnung
    401 Substrat
    402 Kanal
    402a erster End-Abschnitt des Kanals
    402b zweiter End-Abschnitt des Kanals
    403 Elektrode
    403a erster Elektroden-Bereich
    403b zweiter Elektroden-Bereich
    404 Ansteuer-Schaltkreis
    405 elektrisch geladene Partikel
    406 Sensor-Element
    406a erstes Sensor-Element
    406b zweites Sensor-Element
    406c drittes Sensor-Element
    406d viertes Sensor-Element
    406e fünftes Sensor-Element
    406f sechstes Sensor-Element
    407 Abdeck-Element
    408 Verstärker-Schaltung
    408a erste Verstärker-Schaltung
    408b zweite Verstärker-Schaltung
    408c dritte Verstärker-Schaltung
    408d vierte Verstärker-Schaltung
    408e fünfte Verstärker-Schaltung
    408f sechste Verstärker-Schaltung
    408g siebte Verstärker-Schaltung
    409 elektrisch leitfähige Kopplungsmittel
    410 elektrisch isolierende Schicht
    420 Chip-Anordnung
    440 Chip-Anordnung
    500 Chip-Anordnung
    501 elektrisch isolierende Schicht
    502 Kanal
    503 Elektroden
    510 Chip-Anordnung
    511 elektrisch isolierende Schicht
    512 Kanal
    513 Elektroden
    520 Chip-Anordnung
    521 elektrisch isolierende Schicht
    522 Kanal
    523 Elektroden
    530 Chip-Anordnung
    531 elektrisch isolierende Schicht
    532 Kanal
    533 Elektroden
    540 Chip-Anordnung
    541 elektrisch isolierende Schicht
    542 Kanal
    543 Elektroden
    600 Chip-Anordnung
    601 Substrat
    602 Kanal
    603 Elektrode
    604 Ansteuer-Schaltkreis
    605 elektrisch geladene Partikel
    606 erstes Sensor-Element
    606a Sensor-Substrat
    606b Source-Bereich
    606c Drain-Bereich
    606d elektrisch isolierender Bereich
    606e elektrisch leitfähiges Kopplungs-Mittel
    606f elektrisch leitfähiger Kanal-Bereich
    607 zweites Sensor-Element
    608 Abdeck-Element
    609 Auswerte-Schaltkreis
    610 erste Integrator-Schaltung
    610a erster elektrischer Knoten
    610b erster Transistor
    610c zweiter elektrischer Knoten
    610d Kondensator
    610e erster Operationsverstärker
    610f dritter elektrischer Knoten
    610g elektrische Vor-Spannungsquelle
    610h vierter elektrischer Knoten
    610i Rücksetz-Element
    610j zweiter Transistor
    610k fünfter elektrischer Knoten
    611 zweite Integrator-Schaltung
    612 erste Komparator-Schaltung
    612a Operationsverstärker
    613 zweite Komparator-Schaltung
    614 elektrische Referenz-Spannungsquelle
    620 Diagramm
    621 erste Partikelverteilung
    622 zweite Partikelverteilung
    623 dritte Partikelverteilung
    700 Chip-Anordnung
    701 Sensor-Element
    702 Sammel-Elektrode
    703 Integrator-Schaltung
    704 Komparator-Schaltung
    800 Chip-Anordnung
    801 Kanal
    802 Elektroden
    803 elektrisch geladene Partikel
    810 Diagramm
    811 Verteilungsfunktion
    820 Diagramm
    900 Einfüll-Kapillare
    901 zu untersuchende Flüssigkeit
    902 Kanal
    903 Fläche im Kreuzungsbereich
    904 Pumprichtung
    910 zu untersuchende Flüssigkeit
    911 Sensor-Element
    912 Substrat
    913 Kompartimentierungs-Element
    914 Kanal
    1000 Diagramm
    1001 Potentialminimum
    1010 Diagramm
    1011 Potentialminimum
    1020 Diagramm
    1021 Potentialminimum
    1100 Diagramm
    1200 Schicht-Anordnung
    1201 Sensor-Substrat
    1202 Source-Bereich
    1203 Drain-Bereich
    1210 Schicht-Anordnung
    1211 elektrisch isolierender Bereich
    1220 Sensor-Element
    1221 Kanal
    1222 elektrisch leitfähiger Kanal-Bereich
    1223 elektrisch isolierende Schicht
    1300 Sensor-Element
    1301 Sensor-Substrat
    1302 Source-Bereich
    1303 Drain-Bereich
    1304 elektrisch isolierender Bereich
    1304a erster elektrisch isolierender Abschnitt
    1304b zweiter elektrisch isolierender Abschnitt
    1305 Kanal
    1306 elektrisch leitfähiger Kanal-Bereich
    1307 elektrisch isolierende Schicht
    1308 elektrisch leitfähige Kopplungs-Vorrichtung
    1308a erste elektrisch leitfähige Kopplungs-Einrichtung
    1308b zweite elektrisch leitfähige Kopplungs-Einrichtung
    1308c dritte elektrisch leitfähige Kopplungs-Einrichtung
    1308d vierte elektrisch leitfähige Kopplungs-Einrichtung
    1308e fünfte elektrisch leitfähige Kopplungs-Einrichtung
    1400 Sensor-Element
    1410 Kalibrier-Schaltkreis
    1411 erster Ein-Aus-Schalter
    1412 elektrischer Knoten
    1413 weiterer elektrischer Knoten
    1414 zweiter Ein-Aus-Schalter
    1415 dritter Ein-Aus-Schalter
    1416 Referenz-Stromquelle
    1417 Amperemeter
    1418 Referenz-Spannungsquelle
    1420 Sensor-Element
    1430 Kalibrier-Schaltkreis
    1431 erster Ein-Aus-Schalter
    1432 Operationsverstärker
    1433 erster elektrischer Knoten
    1434 erster ohmscher Widerstand
    1435 Referenz-Stromquelle
    1436 zweiter elektrischer Knoten
    1437 zweiter ohmscher Widerstand
    1438 zweiter Ein-Aus-Schalter
    1439 dritter elektrischer Knoten
    1440 dritter Ein-Aus-Schalter
    1441 Amperemeter
    1442 Transistor
    1443 vierter elektrischer Knoten
    1444 weiterer Operationsverstärker
    1445 Referenz-Spannungsquelle
    1446 Regel-Schaltkreis
    1447 weiterer Regel-Schaltkreis
    1500 Sensor-Schaltkreis
    1501 erstes Aufkonzentrier-Element
    1502 zweites Aufkonzentrier-Element
    1503 drittes Aufkonzentrier-Element
    1504 viertes Aufkonzentrier-Element
    1505 Taktleitungen
    1506 Zeilen-Decoder
    1507 Spalten-Decoder
    1508 Zeilen-Busleitungen
    1509 Spalten-Leitungen
    1510 Auswahl-Schalter

Claims (26)

1. Chip-Anordnung
- mit einem Substrat;
- mit einem auf oder in dem Substrat angeordneten Kanal;
- mit mindestens zwei auf oder in dem Kanal angeordneten Elektroden;
- mit einem mit den Elektroden elektrisch gekoppeltem Ansteuer-Schaltkreis, der derart eingerichtet ist, dass an die Elektroden individuell eine vorgegebene räumliche und/oder zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs- Bereich einer jeweiligen Elektrode ein jeweils hinsichtlich der jeweiligen Elektrode lokales elektromagnetisches Feld erzeugenden Signalen anlegbar ist, mittels welcher Abfolge ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel in dem Kanal bewegt werden;
- mindestens ein auf oder in dem Kanal angeordnetes Sensor-Element zum zeitabhängigen Erfassen von in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements befindlichen Partikeln.
2. Chip-Anordnung nach Anspruch 1, bei der das Substrat ein Silizium-Wafer ist.
3. Chip-Anordnung nach Anspruch 1 oder 2, bei welcher der Kanal eine in eine elektrisch isolierende Schicht auf dem Substrat eingebrachte Vertiefung ist.
4. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welcher der Kanal als geschlossene, zusammenhängende Struktur ausgebildet ist.
5. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welcher der Kanal im Wesentlichen linienförmig oder mäanderförmig ist.
6. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die Elektroden eines oder eine Kombination der chemischen Elemente
- Wolfram
- Aluminium; und
- Kupfer
aufweisen.
7. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der die Elektroden ein elektrisch isolierendes Material aufweisen.
8. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei welcher an die Elektroden eine räumliche Abfolge von Signalen angelegt ist, welche Abfolge eine
- im Wesentlichen sägezahnförmige,
- im Wesentlichen stufenförmige,
- im Wesentlichen sinusförmige
- Kombination von Frequenz-Vielfachen einer sinusförmigen oder
- im Wesentlichen dreieckförmige
Ortsfunktion ist.
9. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei welcher an die Elektroden eine zeitliche Abfolge von Signalen angelegt ist, mittels welcher Abfolge das elektrische Potential entlang der Elektroden mit einer zeitlich konstanten Geschwindigkeit sukzessive verschiebbar ist.
10. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei welcher das Sensor-Element aufweist:
- ein Sensor-Substrat;
- einen Source-Bereich in einem ersten Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats;
- einen Drain-Bereich in einem zweiten Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats;
- einen elektrisch isolierenden Bereich auf dem Sensor- Substrat zumindest teilweise zwischen dem Source-Bereich und dem Drain-Bereich, wobei der elektrisch isolierende Bereich in Wirkkontakt mit in einem Umgebungs-Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs in dem Kanal befindlichen Partikeln ist;
- einen Kanal-Bereich in einem Oberflächen-Bereich des Sensor-Substrats zwischen dem Source-Bereich und dem Drain-Bereich, der derart eingerichtet ist, dass
- der Kanal-Bereich eine erste elektrische Leitfähigkeit aufweist, wenn in einem Umgebungs- Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs in dem Kanal ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel befindlich sind;
- der Kanal-Bereich eine zweite elektrische Leitfähigkeit aufweist, die geringer als die erste elektrische Leitfähigkeit ist, wenn ein Umgebungs- Bereich des elektrisch isolierenden Bereichs in dem Kanal von ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisenden Partikeln frei ist.
11. Chip-Anordnung nach Anspruch 10, bei welcher der elektrisch isolierende Bereich des Sensor- Elements zwei voneinander räumlich getrennte elektrisch isolierende Abschnitte aufweist, zwischen denen eine elektrisch leitfähige Kopplungs-Vorrichtung aus einem oder mehreren elektrisch leitfähigen Kopplungs-Einrichtungen angeordnet ist.
12 Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, die ferner ein Abdeck-Element auf dem Kanal aufweist, derart, dass der Kanal und das Abdeck-Element gemeinsam eine Kapillare ausbilden.
13. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die ferner einen mit dem mindestens einen Sensor-Element gekoppelten Auswerte-Schaltkreis zum Erfassen und Auswerten von Sensor-Signalen der Sensor-Elemente aufweist, wobei der Auswerte-Schaltkreis aufweist:
- für jedes der Sensor-Elemente ein mit dem zugeordneten Sensor-Element gekoppeltes Integrator-Element, das derart eingerichtet ist, dass das Integrator-Element einzelne Sensor-Signale des zugeordneten Sensor-Elements aufintegriert;
- für jedes der Integrator-Elemente ein mit dem zugeordneten Integrator-Element gekoppeltes Komparator- Element, das derart eingerichtet ist, dass das Komparator-Element die mittels des zugeordneten Integrator-Elements aufintegrierten Sensor-Signale mit einem vorgegebenen Schwellwert vergleicht und bei Überschreiten des Schwellwerts an den Ansteuer- Schaltkreis ein Detektions-Signal übermittelt.
14. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, die ferner eine mit dem Kanal mechanisch gekuppelte Einfüll- Vorrichtung zum Einfüllen einer möglicherweise nachzuweisende Partikel aufweisenden Flüssigkeit in den Kanal aufweist.
15. Chip-Anordnung nach Anspruch 14, bei der die Einfüll-Vorrichtung eine mit einer möglicherweise nachzuweisende Partikel aufweisenden Flüssigkeit füllbare Einfüll-Kapillare ist, die derart angeordnet ist, dass die Einfüll-Kapillare den Kanal kreuzt.
16. Chip-Anordnung nach Anspruch 14 oder 15, bei der die Einfüll-Vorrichtung derart eingerichtet ist, dass eine möglicherweise nachzuweisende Partikel aufweisende Flüssigkeit mittels mechanischem Druck und/oder mittels elektromagnetischer Kräfte durch die Einfüll-Vorrichtung hindurch transportiert wird.
17. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, bei der zumindest ein Teil der Komponenten in dem Substrat integriert ist.
18. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, die in CMOS-Technologie hergestellt ist.
19. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, bei dem die räumliche und/oder zeitliche Abfolge der an die Elektroden anzulegenden Signale derart eingerichtet ist, dass die zu erfassenden Partikel ausgehend von einem ersten End- Abschnitt des Kanals in Richtung eines zweiten End-Abschnitts des Kanals bewegbar sind.
20. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 19, bei dem
- die räumliche und/oder zeitliche Abfolge der an die Elektroden anzulegenden Signale derart eingerichtet ist, dass die zu erfassenden Partikel mindestens einmal zwischen einem ersten End-Abschnitt und einem zweiten End-Abschnitt des Kanals hin und her bewegbar sind;
- die jeweiligen Sensor-Elements derart eingerichtet sind, dass jedes Mal, wenn die zu erfassenden Partikel den Umgebungs-Bereich eines Sensor-Elements durchqueren, die zu erfassenden Partikel mittels des jeweiligen Sensor- Elements erfasst werden; und
- der Auswerte-Schaltkreis derart eingerichtet ist, dass für das mindestens eine Sensor-Element die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor-Ereignissen ermittelbar ist.
21. Chip-Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 20, bei dem der Auswerte-Schaltkreis derart eingerichtet ist, dass aus bei unterschiedlichen räumlichen und/oder zeitlichen Abfolgen von an den Elektroden angelegten Signalen erfassten Sensor-Signalen eine oder mehrere Mengen von einer oder mehreren unterschiedlichen Arten von zu erfassenden Partikeln ermittelbar ist oder sind.
22. Chip-Array mit einer Mehrzahl von im Wesentlichen matrixförmig angeordneten Chip-Anordnungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21.
23. Verfahren zum Betreiben einer Chip-Anordnung
- mit einer Chip-Anordnung
- mit einem Substrat;
- mit einem auf oder in dem Substrat angeordneten Kanal;
- mit mindestens zwei auf oder in dem Kanal angeordneten Elektroden;
- mit einem mit den Elektroden elektrisch gekoppeltem Ansteuer-Schaltkreis, der derart eingerichtet ist, dass an die Elektroden individuell eine vorgegebene räumliche und/oder zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode ein jeweils hinsichtlich der jeweiligen Elektrode lokales elektromagnetisches Feld erzeugenden Signalen anlegbar ist, mittels welcher Abfolge ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel in dem Kanal bewegt werden;
- mindestens ein auf oder in dem Kanal angeordnetes Sensor-Element zum zeitabhängigen Erfassen von in einem Umgebungs-Bereich eines jeweiligen Sensor- Elements befindlichen Partikeln;
- wobei gemäß dem Verfahren
- mittels des Ansteuer-Schaltkreises an die Elektroden die vorgegebene räumliche und/oder zeitliche Abfolge von in einem Umgebungs-Bereich einer jeweiligen Elektrode ein elektromagnetisches Feld erzeugenden Signalen angelegt wird, mittels derer ein elektrisches und/oder ein magnetisches Multipolmoment aufweisende Partikel in dem Kanal bewegt werden;
- mittels der Sensor-Elemente in einem Umgebungs- Bereich eines jeweiligen Sensor-Elements befindliche Partikel zeitabhängig erfasst werden.
24. Verfahren nach Anspruch 23, bei dem die räumliche und/oder zeitliche Abfolge der an die Elektroden anzulegenden Signale derart eingestellt wird, dass die zu erfassenden Partikel ausgehend von einem ersten End- Abschnitt des Kanals in Richtung eines zweiten End-Abschnitts des Kanals bewegt werden.
25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, bei dem
- die räumliche und/oder zeitliche Abfolge der an die Elektroden anzulegenden Signale derart eingestellt wird, dass die zu erfassenden Partikel mindestens einmal zwischen einem ersten End-Abschnitt und einem zweiten End-Abschnitt des Kanals hin und her bewegt werden;
- jedes Mal, wenn die zu erfassenden Partikel den Umgebungs-Bereich eines Sensor-Elements durchqueren, die zu erfassenden Partikel mittels des jeweiligen Sensor- Elements erfasst werden; und
- für das mindestens eine Sensor-Element die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sensor-Ereignissen ermittelt wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 25, bei dem aus bei unterschiedlichen räumlichen und/oder zeitlichen Abfolgen von an den Elektroden angelegten Signalen erfassten Sensor-Signalen eine oder mehrere Mengen von einer oder mehreren unterschiedlichen Arten von zu erfassenden Partikeln ermittelt wird.
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