DE102011115690A1 - Quetiapine-containing formulations - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Quetiapin-Granulat bestehend aus Quetiapin oder einem Salz davon, einem Copolymer aus Methacrylsäureestern und einem Zuckeralkohol, worin das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem Salz davon und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 3:1 bis 12:1, vorzugsweise von 5:1 bis 10:1 beträgt. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats sowie Tabletten, welche dieses Granulat enthalten, und deren Verwendung zur Behandlung von Schizophrenie oder von Angstzuständen. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung einen funktionellen Lack zur Beschichtung von erfindungsgemäßen Tabletten.The present invention relates to a quetiapine granule consisting of quetiapine or a salt thereof, a copolymer of methacrylic acid esters and a sugar alcohol, wherein the mass ratio between quetiapine or a salt thereof and the copolymer of methacrylic acid esters of 3: 1 to 12: 1, preferably 5 : 1 to 10: 1. Furthermore, the invention relates to a process for the preparation of the granules according to the invention as well as tablets containing these granules, and their use for the treatment of schizophrenia or anxiety. Furthermore, the present invention relates to a functional lacquer for coating tablets according to the invention.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Quetiapin-Granulat bestehend aus Quetiapin oder einem Salz davon, einem Copolymer aus Methacrylsäureestern und einem Zuckeralkohol, worin das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem Salz davon und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 3:1 bis 12:1, vorzugsweise von 5:1 bis 10:1, beträgt. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats sowie Tabletten, welche dieses Granulat enthalten, und deren Verwendung zur Behandlung von Schizophrenie oder von Angstzuständen. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung einen funktionellen Lack zur Beschichtung von erfindungsgemäßen Tabletten.The present invention relates to a quetiapine granule consisting of quetiapine or a salt thereof, a copolymer of methacrylic acid esters and a sugar alcohol, wherein the mass ratio between quetiapine or a salt thereof and the copolymer of methacrylic acid esters of 3: 1 to 12: 1, preferably 5 : 1 to 10: 1. Furthermore, the invention relates to a process for the preparation of the granules according to the invention as well as tablets containing these granules, and their use for the treatment of schizophrenia or anxiety. Furthermore, the present invention relates to a functional lacquer for coating tablets according to the invention.

Quetiapin ist ein Dibenzothiazepin-Derivat und ist als atypisches Neuroleptikum in der Behandlung von akuter und chronischer Schizophrenie bekannt. Bisher verfügbare Zubereitungen von Quetiapin sind konventionelle Filmtabletten, die im Dosisbereich von 25 mg bis 300 mg 1- bis 2-mal täglich verabreicht werden oder Retardtabletten, die im Dosisbereich 50 mg bis 400 mg 1-mal täglich verabreicht werden (Handelsname: Seroquel®, Seroquel XR®, Seroquel® Prolong, von AstraZeneca). Der Dosisbereich von Quetiapin liegt zwischen 150 mg bis 750 mg/Tag. Höhere Dosen sind im Behandlungsverlauf oft notwendig.Quetiapine is a dibenzothiazepine derivative and is known as an atypical neuroleptic in the treatment of acute and chronic schizophrenia. Previously available preparations of quetiapine are conventional film-coated tablets to be administered daily in the dose range of 25 mg to 300 mg of 1- to 2-times or prolonged-release tablets that are administered in the dose range from 50 mg to 400 mg of 1-times daily (trade name: Seroquel ®, Seroquel XR ®, Seroquel ® Prolong, AstraZeneca). The dose range of quetiapine is between 150 mg to 750 mg / day. Higher doses are often necessary during the course of treatment.

Bei der Verwendung der konventionellen Filmtabletten gibt es Probleme. Ein Nachteil dieser Tabletten für den Patienten ist die Gefahr, dass der Blutspiegel sehr stark schwankt, da Quetiapin eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt. Die damit zusammenhängenden Löslichkeitsprobleme führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.There are problems with the use of conventional film-coated tablets. A disadvantage of these tablets for the patient is the danger that the blood level varies greatly, since quetiapine shows a pH-dependent solubility. The associated solubility problems lead to undesirable side effects.

Die herkömmliche Retardtablette ist für die 1-mal tägliche Gabe unbefriedigend, weil erstens die Arzneimittelfreisetzung zu langsam verläuft, so dass anfänglich kein ausreichend hoher, therapeutisch wirksamer Blutspiegel erreicht wird, und zweitens der erst im unterem Darmabschnitt (Dickdarm) freigesetzte Arzneimittelanteil dort nicht mehr resorbiert wird, also unwirksam bleibt.The conventional prolonged-release tablet is unsatisfactory for the once-daily administration, firstly because the drug release is too slow, so that initially no sufficiently high, therapeutically effective blood levels are achieved, and secondly, the portion of drug released only in the lower intestinal section (large intestine) is no longer absorbed there becomes, therefore remains ineffective.

Ein weiteres Problem ist ein Versagen der retardierten Freisetzung durch das Auftreten des Phänomens „dose dumping”. Bei Retardarzneiformen, bei denen zur Erzielung der retardierten Freisetzung ein funktioneller Filmüberzug eingesetzt wird, kommt es zum „dose dumping” auf Grund von Beschädigungen der Arzneiform. Es kann bei den konventionellen Umhüllungsverfahren (Wirbelschicht- und Dragierkesselverfahren) auch nicht regelmäßig verhindert werden, dass beim Umhüllen von Tabletten oder Kapseln die Filmdicke an den Kanten und an Orten mit kleinem Wölbungsradius unterdurchschnittlich gering ist. Dementsprechend kann es zu einer unbeabsichtigten Freisetzung des Wirkstoffs kommen. Dies ist besonders bei hochwirksamen Arzneistoffen nachteilig, da es zu schweren Nebenwirkungen führen kann, wenn die für eine längerfristige, kontinuierliche Abgabe vorgesehene Arzneistoffdosis auf einmal freigesetzt wird.Another problem is a failure of the sustained release due to the occurrence of the phenomenon "dose dumping". For sustained-release medicaments in which a functional film coating is used to achieve the delayed release, "dose dumping" occurs due to damage to the pharmaceutical form. It can not be regularly prevented in the conventional wrapping method (fluidized bed and coating pan process) that when wrapping tablets or capsules, the film thickness at the edges and in places with a small radius of curvature is below average. Accordingly, there may be an inadvertent release of the drug. This is particularly detrimental to high potency drugs, as it can lead to serious side effects if the long-term continuous delivery drug dose is released all at once.

WO 2001/21179 beschreibt Quetiapin enthaltende Brausegranulate für eine schnelle Einnahme. Eine retardierte Freisetzung ist hier nicht erwünscht. Im Falle von Quetiapin ist es aber wünschenswert eine kontrollierte Freisetzung, insbesondere eine retardierte Wirkstofffreisetzung zu ermöglichen. Diese Art von Wirkstofffreisetzung hat den Vorteil, dass durch die genaue Einstellung von Plasmakonzentration des Wirkstoffes (Blutspiegel) im therapeutischen Bereich, Schwankungen in Plasmakonzentration und damit Nebenwirkungen vermieden werden. WO 2001/21179 describes quetiapine containing effervescent granules for rapid ingestion. A delayed release is not desirable here. In the case of quetiapine, however, it is desirable to allow a controlled release, in particular a delayed release of the active ingredient. This type of drug release has the advantage that by the accurate adjustment of plasma concentration of the drug (blood level) in the therapeutic range, fluctuations in plasma concentration and thus avoid side effects.

Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung von Quetiapin sind aus WO 1997/45124 , WO 2008/060228 und WO 2004/002445 bekannt. Diese enthalten wasserlösliche Cellulosederivaten als Geliermittel. Nachteilig ist die frühzeitige Wirkstofffreisetzung bereits im oberen Magen-Darm-Trakt.Compositions for the controlled release of quetiapine are out WO 1997/45124 . WO 2008/060228 and WO 2004/002445 known. These contain water-soluble cellulose derivatives as gelling agents. The disadvantage is the early release of active ingredient already in the upper gastrointestinal tract.

Aus EP 0 131 485 , EP 0 435 450 und WO 2005/041935 sind Quetiapin enthaltende Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung mit Zugabe von Zuckeralkoholen oder Wachs bekannt, zu deren Herstellung Temperaturen von bis zu 200°C benötigt werden, was aufwendig ist und Probleme der Wirkstoffstabilität nach sich zieht.Out EP 0 131 485 . EP 0 435 450 and WO 2005/041935 quetiapine-containing compositions for controlled release with the addition of sugar alcohols or wax are known, for their production, temperatures of up to 200 ° C are required, which is expensive and entails problems of drug stability.

Die Druckschriften US 2009/0264408 , WO 2010/001413 , WO 2010/028794 , WO 2007/133583 , WO 2007/000778 und WO 2008/090569 offenbaren Quetiapin enthaltende Tabletten, bei denen ein Matrixkern bestehend aus mehreren unterschiedlichen Polymeren verwendet wird. Diese Formulierungen enthalten mindestens zwei verschiedene Polymere und zusätzlich mehrere Hilfsstoffe. Durch die großen Mengen an Hilfsstoffen werden die Darreichungsformen groß und damit das Schlucken bei einigen Patienten erschwert.The pamphlets US 2009/0264408 . WO 2010/001413 . WO 2010/028794 . WO 2007/133583 . WO 2007/000778 and WO 2008/090569 disclose quetiapine-containing tablets in which a matrix core consisting of several different polymers is used. These formulations contain at least two different polymers and additionally several auxiliaries. The large amounts of excipients, the dosage forms are large and thus difficult to swallow in some patients.

WO 2008/098969 und US 2009/0220593 beschreiben beschichtete Quetiapin-Granulate und daraus hergestellte Tabletten. Die Herstellung solcher beschichteten Granulate erweist sich aufgrund des zusätzlichen Verfahrensschritts als teuer und zeitaufwendig. WO 2008/098969 and US 2009/0220593 describe coated quetiapine granules and tablets made therefrom. The preparation of such coated granules proves to be expensive and time-consuming due to the additional process step.

WO 2009/113051 offenbart eine orale Modified Release(MR)-Formulierung mit Quetiapin, welche die Verwendung von Geliermittel vermeidet. Dabei werden Polymethacrylate und Copolymere eingesetzt. Die Formulierung kann in Form von wirkstoffhaltigen Granulaten vorliegen. Mindestens 60% der Wirkstoffmenge wird über 4 Stunden oder länger, vorzugsweise 8 Stunden oder länger freigesetzt. Nach den dargestellten Beispielen, ist die Wirkstofffreisetzung mit dem handelsüblichen Präparat Seroquel XR® identisch. WO 2009/113051 discloses an oral Modified Release (MR) formulation with quetiapine which avoids the use of gelling agents. In this case, polymethacrylates and copolymers are used. The formulation may be in the form of active ingredient-containing granules. At least 60% of the amount of active ingredient is released over 4 hours or longer, preferably 8 hours or longer. According to the illustrated examples, the drug release with the commercial preparation Seroquel XR ® is identical.

WO 2010/066342 beschreibt Quetiapin enthaltende Formulierungen, welche eine 24-stündige Wirkstofffreisetzung ermöglichen. Dabei werden anionische Polymere einsetzt, welche bei niedrigen pH-Werten (pH 1,0 bis 4,0), die üblicherweise im oberen Magen-Darm-Trakt auftreten, keine Löslichkeit aufweisen. Es wird eine Vielzahl von Zusammensetzungen beschrieben, ohne dass entsprechende Wirkstofffreisetzungsprofile angegeben werden. WO 2010/066342 describes quetiapine-containing formulations that allow a 24 hour drug release. This anionic polymers are used, which at low pH (pH 1.0 to 4.0), which usually occur in the upper gastrointestinal tract, have no solubility. A variety of compositions are described without indicating corresponding drug release profiles.

WO 2010/012490 und WO 2010/082220 beschreiben Quetiapin-Formulierungen mit Carrageen. Carrageen ist ein Naturstoff und bringt hohe Qualitätsunterschiede mit sich. Diese unkontrollierbaren Unterschiede in der Qualität des Hilfsstoffes sind für pharmazeutische Produkte nicht akzeptabel, denn sie können die Wirkstofffreisetzung unterschiedlich beeinflussen. WO 2010/012490 and WO 2010/082220 describe quetiapine formulations with carrageenan. Carrageenan is a natural substance and brings high quality differences. These uncontrollable differences in the quality of the excipient are unacceptable for pharmaceutical products because they may affect drug release differently.

Im Falle des Wirkstoffs Quetiapin sind bislang noch keine Formulierungen bekannt, bei denen die Freisetzung von Quetiapin bei pH-Werten, wie sie typischerweise im Darm vorherrschen (pH von 4,0 bis 8,0) im Wesentlichen pH-unabhängig erfolgt.In the case of the active ingredient quetiapine, no formulations are known in which the release of quetiapine at pH values typically prevailing in the intestine (pH of 4.0 to 8.0) is essentially independent of pH.

Der menschliche Darm (Dünn- und Dickdarm) hat nicht konstante pH-Werte. In einem Zeitraum von 24 Stunden variieren die pH-Werte in Abhängigkeit von verschiedenen Einflüssen, z. B. durch Nahrungsaufnahme oder Krankheiten. Aus diesem Grund ist eine möglichst pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 wünschenswert. Somit besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, verbesserte Quetiapin enthaltende Zusammensetzungen bereitzustellen, welche eine im Wesentlichen pH-unabhängige Freisetzung in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 aufweisen und gegebenenfalls Nachteile der herkömmlichen Formulierungen überwinden.The human intestine (small and large intestine) does not have constant pH levels. Over a period of 24 hours, the pH values vary depending on various factors, e.g. B. by food intake or diseases. For this reason, a possible pH-independent drug release in a pH range of 4.0 to 8.0 is desirable. Thus, the object of the present invention is to provide improved quetiapine-containing compositions which have a substantially pH-independent release in a pH range of 4.0 to 8.0 and optionally overcome disadvantages of the conventional formulations.

Gelöst wird die Aufgabe durch ein Granulat umfassend Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein Copolymer aus Methacrylsäureestern und einen Zuckeralkohol, wobei das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, bezogen auf Quetiapin, und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 3:1 bis 12:1, vorzugsweise von 5:1 bis 10:1, beträgt.The object is achieved by a granulate comprising quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a copolymer of methacrylic acid esters and a sugar alcohol, wherein the mass ratio of quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on quetiapine, and the copolymer of methacrylic acid esters of 3: 1 to 12: 1, preferably from 5: 1 to 10: 1, is.

Unter „Granulat” wird eine Zubereitungsform verstanden, die aus festen und trockenen Körnern bestehen, wobei jedes Korn ein Agglomerat aus Pulverpartikeln darstellt.By "granules" is meant a formulation consisting of solid and dry grains, each grain being an agglomerate of powder particles.

Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze von Quetiapin umfassen Quetiapinfumarat oder Quetiapinhemifumarat, wobei Quetiapinhemifumarat besonders bevorzugt ist.Preferred pharmaceutically acceptable salts of quetiapine include quetiapine fumarate or quetiapine hemifumarate, with quetiapine hemifumarate being particularly preferred.

Mit dem erfindungsgemäßen Granulat hergestellte Tabletten ermöglichen überraschenderweise in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0, insbesondere in einem pH-Bereich von 4,5 bis 6,8 eine im Wesentlichen pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung. Damit wird der Einfluss der unterschiedlichen pH-Werte im Darmbereich auf die Wirkstofffreisetzung weitgehend unterbunden.Surprisingly, tablets prepared with the granules according to the invention enable a substantially pH-independent release of active ingredient in a pH range from 4.0 to 8.0, in particular in a pH range from 4.5 to 6.8. Thus, the influence of the different pH values in the intestinal area on the drug release is largely prevented.

In bevorzugten Granulaten gemäß der Erfindung ist der Zuckeralkohol ausgewählt aus Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Lactilol oder Isomalt.In preferred granules according to the invention, the sugar alcohol is selected from mannitol, sorbitol, xylitol, lactilol or isomalt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Zuckeralkohol im Granulat Mannitol oder Sorbitol.In a particularly preferred embodiment, the sugar alcohol in the granules is mannitol or sorbitol.

Ein Granulat gemäß der Erfindung enthält ein Copolymer aus Methacrylsaureestern, welches ausgewählt ist aus: Polyethyl(meth)acrylat, Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen, Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (70:30); Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (50:50); Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (30:70) oder Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50); vorzugsweise Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), besonders bevorzugt in Form von Eudragit L 100-55.A granulate according to the invention contains a copolymer of methacrylic acid esters which is selected from: polyethyl (meth) acrylate, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl acrylate copolymer with quaternary ammonium groups, poly (methyl methacrylate-methacrylic acid) (70:30); Poly (methyl methacrylate-methacrylic acid) (50:50); Poly (methyl methacrylate-methacrylic acid) (30:70) or poly ( ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50); preferably poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), more preferably in the form of Eudragit L 100-55.

Ein Granulat gemäß der Erfindung enthält als Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50); vorzugsweise in Form von Eudragit L 100-55.A granulate according to the invention contains mannitol or sorbitol as the sugar alcohol and, as copolymer of methacrylic acid esters, poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50); preferably in the form of Eudragit L 100-55.

Ein Granulat gemäß der Erfindung weist ein Massenverhältnis zwischen dem Zuckeralkohol und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern, von 2:1 bis 6:1, vorzugsweise von 2:1 bis 4:1 auf.A granulate according to the invention has a mass ratio between the sugar alcohol and the copolymer of methacrylic acid esters of from 2: 1 to 6: 1, preferably from 2: 1 to 4: 1.

Ein bevorzugtes Granulat gemäß der Erfindung enthält als Zuckeralkohol Mannitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), wobei das Massenverhältnis zwischen Mannitol und Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), bezogen auf Mannitol, von 2:1 bis 6:1, vorzugsweise von 2:1 bis 4:1 beträgt.A preferred granulate according to the invention contains mannitol as the sugar alcohol and poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) as copolymer of methacrylic acid esters (50:50), the mass ratio between mannitol and poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50) based on mannitol , from 2: 1 to 6: 1, preferably from 2: 1 to 4: 1.

Ein weiteres bevorzugtes Granulat gemäß der Erfindung enthält als Zuckeralkohol Sorbitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), wobei das Massenverhältnis zwischen Sorbitol und Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), bezogen auf Sorbitol, von 2:1 bis 6:1, vorzugsweise von 2:1 bis 4:1 beträgt.Another preferred granulate according to the invention contains as sugar alcohol sorbitol and as a copolymer of methacrylic acid poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), wherein the mass ratio between sorbitol and poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), based Sorbitol, from 2: 1 to 6: 1, preferably from 2: 1 to 4: 1.

Ein Verfahren gemäß der Erfindung umfasst die Trocknung des erfindungsgemäßen Granulats in einer Wirbelschicht bei einer Zulufttemperatur von 40°C bis 70°C ± 5°C bis die Restfeuchtigkeit des Granulats, ermittelt mittels Thermogravimetrie, 3,0% ± 0,2, vorzugsweise 2,5% ± 0,2; besonders bevorzugt 2,0% ± 0,2 oder weniger beträgt.A method according to the invention comprises drying the granules according to the invention in a fluidized bed at a supply air temperature of 40 ° C to 70 ° C ± 5 ° C until the residual moisture of the granules, determined by thermogravimetry, 3.0% ± 0.2, preferably 2 , 5% ± 0.2; more preferably 2.0% ± 0.2 or less.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach und ökonomisch, da lediglich ein Polymer eingesetzt wird, nur ein Granulationsschritt erforderlich ist und das Verfahren bei vergleichsweise niedrigen Temperaturen durchgeführt wird.The inventive method is simple and economical, since only one polymer is used, only one granulation step is required and the process is carried out at comparatively low temperatures.

Die Bestimmung der Restfeuchtigkeit der erfindungsgemäßen Granulate erfolgt gravimetrisch, d. h. mittels Thermogravimetrie. Dabei wird eine Materialprobe gewogen und dann mit Infrarotlicht (IR) bestrahlt, bis sich Gewichtskonstanz bei aufeinanderfolgenden Wägungen einstellt. Aus der Wägedifferenz („loss on drying”) wird der Wassergehalt der Granulate (Restfeuchte) gemäß der folgenden Formel berechnet: (mfeucht – mtrocken)/mtrocken.The determination of the residual moisture of the granules according to the invention is carried out gravimetrically, ie by means of thermogravimetry. In this process, a material sample is weighed and then irradiated with infrared light (IR) until constant weight is obtained during successive weighings. From the weighing difference ("loss on drying") the water content of the granules (residual moisture) is calculated according to the following formula: (m wet - m dry ) / m dry .

Ferner wird die Aufgabe durch eine Tablette gelöst, die ein Granulat gemäß der Erfindung, einen Füllstoff und ein Schmiermittel enthält.Furthermore, the object is achieved by a tablet which contains a granulate according to the invention, a filler and a lubricant.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Tablette enthält zusätzlich ein Schmiermittel, welches ausgewählt ist aus Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat oder Talkum und/oder einen Füllstoff, der ausgewählt ist aus Zuckeralkohol, Cellulose- oder Stärkederivaten.A preferred tablet according to the invention additionally contains a lubricant which is selected from sodium stearyl fumarate, magnesium stearate or talc and / or a filler selected from sugar alcohol, cellulose or starch derivatives.

Durch den Einsatz des erfindungsgemäßen Granulats in den Tabletten wird den Patienten eine Formulierung zur Verfügung gestellt, die auch weniger Hilfsstoffe enthält als herkömmliche Formulierungen und damit kleiner und einfacher zum Verabreichen ist.The use of the granules according to the invention in the tablets provides the patients with a formulation which also contains fewer excipients than conventional formulations and is therefore smaller and easier to administer.

In einer bevorzugten Tablette sind die als Füllstoff eingesetzten Cellulosederivate ausgewählt aus: Mikrokristalline Cellulose (MCC), Ethylcellulose (EC), Carboxymethylcellulose (CMC), Carboxyethylcellulose (CEC) in neutraler oder in anionischer Form.In a preferred tablet, the cellulose derivatives used as filler are selected from: microcrystalline cellulose (MCC), ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), carboxyethylcellulose (CEC) in neutral or anionic form.

In einer bevorzugten Tablette sind die als Füllstoff eingesetzten Stärkederivate ausgewählt aus Maisstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Weizenstärke in neutraler oder in anionischer Form.In a preferred tablet, the starch derivatives used as filler are selected from corn starch, rice starch, potato starch, wheat starch in neutral or in anionic form.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Tablette enthält Mannitol oder Sorbitol im Granulat, Natriumstearylfumarat als Schmiermittel und einen Füllstoff ausgewählt aus Mannitol oder Mikrokristalliner Cellulose (MCC).A preferred tablet according to the invention contains mannitol or sorbitol in granules, sodium stearyl fumarate as lubricant and a filler selected from mannitol or microcrystalline cellulose (MCC).

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Zuckeralkohol in dem erfindungsgemäßen Granulat Sorbitol und der als Füllstoff in der erfindungsgemäßen Tablette eingesetzte Zuckeralkohol Mannitol.In a preferred embodiment of the present invention, the sugar alcohol in the granules of sorbitol according to the invention and the sugar alcohol used as filler in the tablet according to the invention is mannitol.

Besonders bevorzugt ist eine Tablette gemäß der Erfindung, die Sorbitol als Zuckeralkohol in dem Granulat und Mannitol als Füllstoff enthält, wobei das Verhältnis Mannitol:Sorbitol 1:2, vorzugsweise 1:1,3 beträgt. Particularly preferred is a tablet according to the invention containing sorbitol as sugar alcohol in the granule and mannitol as filler, wherein the ratio of mannitol: sorbitol is 1: 2, preferably 1: 1.3.

Eine Tablette gemäß der Erfindung hat nach 5 Stunden bei einem pH-Wert zwischen pH 4,0 und 8,0, insbesondere zwischen pH 4,5 und pH 6,8 mindestens 25% des Wirkstoffgehalts freigesetzt, nach 10 Stunden mindestens 40%, vorzugsweise mindestens 60% des Wirkstoffgehalts freigesetzt.A tablet according to the invention has released after 5 hours at a pH between pH 4.0 and 8.0, in particular between pH 4.5 and pH 6.8 at least 25% of the active ingredient content, after 10 hours at least 40%, preferably released at least 60% of the active substance content.

Die Erfindung betrifft gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ferner eine Tablette, welche Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bezogen auf den wirksamen Anteil Quetiapin, in einer Menge von 10 bis 80 Gew.-% enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.The invention further relates, according to a preferred embodiment, to a tablet containing quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the effective amount of quetiapine, in an amount of from 10 to 80% by weight, based on the total weight of the tablet.

Die erfindungsgemäße Tablette kann Quetiapin oder ein Salz davon in einer Menge von 40 Gew.-% bis 80 Gew.-%, von 50 Gew.-% bis 80 Gew.-%, von 60 Gew.-% bis 80 Gew.-% oder von 70 Gew.-% bis 80 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.The tablet of the invention may contain quetiapine or a salt thereof in an amount of from 40% to 80%, by weight, from 50% to 80%, by weight, from 60% to 80% by weight. or from 70% to 80% by weight, based on the total weight of the tablet.

Die erfindungsgemäßen Tabletten lassen sich mit einem Film- oder Lacküberzug versehen. Der Film- oder Lacküberzug kann beispielsweise zum Einfärben verwendet werden. Außerdem kann der Film- oder Lacküberzug so ausgestattet sein, dass die Wirkstofffreisetzung bei pH < 4,0, insbesondere bei pH 1,0 retardiert wird.The tablets according to the invention can be provided with a film or lacquer coating. The film or lacquer coating can be used, for example, for coloring. In addition, the film or lacquer coating can be equipped so that the release of active ingredient at pH <4.0, in particular at pH 1.0 is retarded.

Bevorzugt ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen funktionellen Lacks. Dieser kann als Überzug für die erfindungsgemäße Tablette verwendet werden und hat den zusätzlichen Effekt, dass die Freisetzung des Wirkstoffs bei pH 1,0 (Magensaft) verlangsamt wird. Ein solcher auf die Tabletten aufgetragene Lack besteht aus:
0,3 bis 5,0 Gew-% Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50),
0,01 bis 0,5 Gew-% Triethylcitrat,
0,5 bis 6,0 Gew.-% Mannitol und
0,1 bis 5,0 Gew.-% Talkum, bezogen auf das Gesamtgewicht einer erfindungsgemäßen Tablette.Preference is given to the use of a functional paint according to the invention. This can be used as a coating for the tablet of the invention and has the additional effect that the release of the active ingredient at pH 1.0 (gastric juice) is slowed down. Such a paint applied to the tablets consists of:
0.3 to 5.0% by weight of poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50),
0.01 to 0.5% by weight of triethyl citrate,
From 0.5% to 6.0% by weight of mannitol and
From 0.1 to 5.0% by weight of talc, based on the total weight of a tablet according to the invention.

Der erfindungsgemäße Lack wird vorzugsweise in Form einer Sprühsuspension bereitgestellt und auf die Tabletten aufgetragen. Entsprechende Beschichtungsanlagen (beispielsweise Innojet Aircoater® IAC 150 oder Pharmtech HLC 100) sind dem Fachmann bekannt. Die Trocknung der auf die Tabletten aufgetragenen Sprühsuspension ergibt den Lacküberzug. Die Zusammensetzung und Anwendung einer entsprechenden Sprühsuspension ist in den nachfolgenden Beispielen wiedergegeben.The lacquer according to the invention is preferably provided in the form of a spray suspension and applied to the tablets. Appropriate coatings (for example Innojet Aircoater ® IAC 150 or PHARMTECH HLC 100) are known in the art. The drying of the spray suspension applied to the tablets gives the paint coating. The composition and application of a corresponding spray suspension is shown in the following examples.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Tablette mit dem erfindungsgemäßen funktionellen Lack überzogen.In a preferred embodiment of the invention, the tablet according to the invention is coated with the functional lacquer according to the invention.

Besonders bevorzugt ist eine mit dem funktionellen Lack überzogene Tablette gemäß der Erfindung, die ein Granulat enthält, welches als Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50) umfasst.Particularly preferred is a coated with the functional coating tablet according to the invention, which contains a granule comprising as sugar alcohol mannitol or sorbitol and as a copolymer of methacrylic acid poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50).

Erfindungsgemäße Tabletten werden bevorzugt zur Behandlung von Schizophrenie bzw. Angstzuständen eingesetzt.Tablets of the invention are preferably used for the treatment of schizophrenia or anxiety.

Besonders bevorzugt wird eine mit dem funktionellen Lack überzogene Tablette gemäß der Erfindung, die ein Granulat enthält, welches als Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50) umfasst, zur Behandlung von Schizophrenie beziehungsweise Angstzuständen eingesetzt.Particularly preferred is a tablet coated with the functional coating according to the invention, which contains a granule comprising as sugar alcohol mannitol or sorbitol and as a copolymer of methacrylic acid esters of poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), for the treatment of schizophrenia or anxiety used.

Eine erfindungsgemäße Tablette kann zusätzlich einen weiteren Wirkstoff enthalten.A tablet according to the invention may additionally contain a further active ingredient.

Die erfindungsgemäße Tablette kann in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff verwendet werden. Unter „Kombination” wird verstanden, dass die erfindungsgemäße Tablette entweder mit dem zweiten Wirkstoff formuliert wird, so dass eine Tablette mit zwei Wirkstoffen hergestellt wird oder die erfindungsgemäße Tablette wird mit dem zweiten Wirkstoff, der ebenfalls in Form einer Verabreichungsform vorliegt, verabreicht.The tablet according to the invention can be used in combination with a second active ingredient. By "combination" is meant that the tablet according to the invention is formulated either with the second active ingredient, so that a tablet with two active ingredients is prepared or the tablet according to the invention is administered with the second active ingredient, which is also in the form of a dosage form.

Vorteilhafterweise lässt sich die erfindungsgemäße Tablette auch so ausgestalten, dass die Tablette zusätzlich einen weiteren Wirkstoff enthält. Bevorzugte Wirkstoffe seien ausgewählt aus der Gruppe Neuroleptika wie Fluphenazin, Haloperidol, Clozapin, Amisulpirid, Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon, Flupentixol, Perazin, Perphenazin, Pimozid, Zotepin. Die erfindungsgemäße Tablette kann einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Antidepressiva enthalten, der ausgewählt ist aus Imipramin, Melitracen, Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Trimipramin, Opipramol.Advantageously, the tablet of the invention can also be designed so that the tablet additionally contains a further active ingredient. Preferred active ingredients are selected from the group Neuroleptics such as fluphenazine, haloperidol, clozapine, amisulpiride, olanzapine, risperidone, ziprasidone, flupentixol, perazine, perphenazine, pimozide, zotepine. The tablet according to the invention may contain a further active ingredient from the group of antidepressants which is selected from imipramine, melitracene, amitriptyline, clomipramine, doxepin, trimipramine, opipramol.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand der 1 bis 6 und der Ausführungsbeispiele näher erläutert.In the following, the invention is based on the 1 to 6 and the embodiments explained in more detail.

1 ist eine graphische Darstellung der medianen Plasmakonzentration von Quetiapin nach Verabreichung des Referenzproduktes (Seroquel® Prolong) beziehungsweise einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D). 1 is a graphical representation of the median plasma concentration of quetiapine after administration of the reference product (Seroquel ® Prolong) or a tablet according to the invention (Formulation D).

2 zeigt die Freisetzungsprofile des Referenzproduktes (Seroquel® Prolong) bei verschiedenen pH-Werten. 2 shows the release profiles of the reference product (Seroquel ® Prolong) at different pH values.

3 zeigt die Freisetzungsprofile einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D) bei verschiedenen pH-Werten. 3 shows the release profiles of a tablet according to the invention (formulation D) at different pH values.

4 zeigt die Freisetzungsprofile einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung E) bei verschiedenen pH-Werten. 4 shows the release profiles of another tablet according to the invention (formulation E) at different pH values.

5 zeigt die Freisetzungsprofile des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong), einer erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 2 (Formulierung D) und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 3 (Formulierung E), bei pH 6,8. 5 shows the release profiles of the reference product (Seroquel ® Prolong), a tablet according to the invention according to Example 2 (Formulation D) and another tablet of the invention according to Example 3 (Formulation E), at pH 6.8.

6 zeigt die Freisetzungsprofile des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong), einer erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 2 (Formulierung D) und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 3 (Formulierung E), bei pH 4,5. 6 shows the release profiles of the reference product (Seroquel ® Prolong), a tablet according to the invention according to Example 2 (Formulation D) and another tablet of the invention according to Example 3 (Formulation E), at pH 4.5.

Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen im Vergleich zum Stand der Technik verbesserte Eigenschaften auf. So erfolgt die Wirkstofffreisetzung aus den erfindungsgemäßen Tabletten in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 im Wesentlichen pH-unabhängig. Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Tabletten eine retardierte, kontinuierliche Wirkstofffreisetzung auf, die einen lang anhaltenden Blutspiegel ermöglicht. Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Tabletten außerdem eine vergleichsweise hohe initiale Wirkstofffreisetzung auf, was grundsätzlich von Vorteil ist. Dies wird im Folgenden anhand der Beispiele und der 1 bis 6 näher erläutert.The tablets according to the invention have improved properties compared to the prior art. Thus, the release of active ingredient from the tablets according to the invention in a pH range of 4.0 to 8.0 substantially independent of pH. In addition, the tablets according to the invention have a sustained-release, continuous release of active substance, which makes possible a long-lasting blood level. Surprisingly, the tablets according to the invention also have a comparatively high initial release of active ingredient, which is fundamentally advantageous. This will be explained below with reference to the examples and the 1 to 6 explained in more detail.

BeispieleExamples

Beispiel 1: Zusammensetzung von Seroquel® ProlongExample 1: Composition of Seroquel ® Prolong

Das herkömmliche Produkt Seroquel® Prolong enthält als Wirkstoff Quetiapinhemifumarat und besteht aus einem Tablettenkern und einer Tablettenhülle.The conventional product Seroquel ® Prolong contains quetiapine hemifumarate as active ingredient and consists of a tablet core and a tablet shell.

Der Tablettenkern besteht aus Mikrokristalliner Cellulose, Natriumcitrat 2·H2O, Laktose Monohydrat, Magnesiumstearat, Hypromellose und die Tablettenhülle besteht aus: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxidhydrat.The tablet core consists of microcrystalline cellulose, sodium citrate 2 · H 2 O, lactose monohydrate, magnesium stearate, hypromellose and the tablet shell consists of: hypromellose, macrogol 400, titanium dioxide (E 171), iron (III) hydroxide oxide hydrate.

Beispiel 2: Erfindungsgemäße Tablette (Formulierung D):Example 2: Tablet According to the Invention (Formulation D)

Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Granulats und einer erfindungsgemäßen Tablette: Formulierung D [mg] Funktion Granulat Quetiapinhemifumarat 57.500 Wirkstoff Eudragit L 100-55 Ph. Eur. 5.750 Gerüstbildner und Bindemittel Sorbitol Ph. Eur. 11.020 Füllstoff Tablettenkern Natriumstearylfumarat Ph. Eur. 4.390 Schmiermittel Mannitol Ph. Eur. 8.250 Füllstoff Film1 Hypromellose Ph. Eur. 1.738 Filmbildner Propylenglykol Ph. Eur. 0.174 Weichmacher Talkum Ph. Eur. 0.869 Fließmittel 89.691 1Nicht-funktioneller Lack The following table shows the composition of a granulate according to the invention and of a tablet according to the invention: Formulation D [mg] function granules Quetiapinhemifumarat 57,500 active substance Eudragit L 100-55 Ph. Eur. 5750 Scaffolding agent and binder sorbitol Ph. Eur. 11020 filler tablet core sodium stearyl Ph. Eur. 4390 lubricant mannitol Ph. Eur. 8250 filler Movie 1 hypromellose Ph. Eur. 1738 film formers propylene glycol Ph. Eur. 0174 softener talc Ph. Eur. 0869 superplasticizer 89691 1 non-functional paint

Beispiel 3: Erfindungsgemäße Tablette (Formulierung E):Example 3 Tablet According to the Invention (Formulation E)

Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung eines weiteren erfindungsgemäßen Granulats und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette: Formulierung E [mg] Funktion Granulat Quetiapinhemifumarat 57.500 Wirkstoff Eudragit L 100-55 Ph. Eur. 11.500 Gerüstbildner und Bindemittel Mannitol Ph. Eur. 36.750 Füllstoff Tablettenkern Natriumstearylfumarat Ph. Eur. 5.000 Schmiermittel Mikrokristalline Cellulose Ph. Eur. 20.000 Füllstoff Film2 Hypromellose Ph. Eur. 2.615 Filmbildner Talkum Ph. Eur. 1.308 Fließmittel 134.673 2Nicht-funktioneller Lack.The following table shows the composition of a further granulate according to the invention and a further tablet according to the invention: Formulation E [mg] function granules Quetiapinhemifumarat 57,500 active substance Eudragit L 100-55 Ph. Eur. 11,500 Scaffolding agent and binder mannitol Ph. Eur. 36750 filler tablet core sodium stearyl Ph. Eur. 5000 lubricant Microcrystalline cellulose Ph. Eur. 20,000 filler Movie 2 hypromellose Ph. Eur. 2615 film formers talc Ph. Eur. 1308 superplasticizer 134673 2 non-functional paint.

Beispiel 4: Herstellung einer erfindungsgemäßen TabletteExample 4: Preparation of a tablet according to the invention

Eine erfindungsgemäße Tablette kann wie folgt hergestellt werden:A tablet according to the invention can be prepared as follows:

Granulierung:granulation:

Die Granulierung wird in einem Schnellmischer (Diosna) durchgeführt. Der Wirkstoff sowie der Zuckeralkohol werden zuerst im Schnellmischer gemischt, anschließend wird Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50) (Eudragit L 100-55) in einer wässrigen Suspension oder in einer organischen Isopropanol- oder Ethanollösung zugegeben. Diese Mischung wird für 4–10 Minuten geknetet.The granulation is carried out in a high-speed mixer (Diosna). The active ingredient and the sugar alcohol are first mixed in a high-speed mixer, then poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50) (Eudragit L 100-55) is added in an aqueous suspension or in an organic isopropanol or ethanol solution. This mixture is kneaded for 4-10 minutes.

Trocknung:drying:

Das Granulat wird in der Wirbelschicht (z. B. Aeromatic, Innojet Ventilus) bei einer Zulufttemperatur von 40–70°C getrocknet, bis eine Restfeuchte von 3,0% erreicht ist.The granules are dried in the fluidized bed (eg Aeromatic, Innojet Ventilus) at a supply air temperature of 40-70 ° C until a residual moisture of 3.0% is reached.

Die Restfeuchtebestimmung der erfindungsgemäßen Granulate erfolgt gravimetrisch, d. h. mittels Thermogravimetrie. Dabei wird eine Materialprobe gewogen und dann mit Infrarotlicht (IR) bestrahlt, bis sich Gewichtskonstanz bei aufeinanderfolgenden Wägungen einstellt. Aus der Differenz der Wägung („loss on drying”) wird der Wassergehalt der Materialprobe ermittelt: (mfeucht – mtrocken)/mtrocken The residual moisture content of the granules according to the invention is determined gravimetrically, ie by means of thermogravimetry. In this process, a material sample is weighed and then irradiated with infrared light (IR) until constant weight is obtained during successive weighings. From the difference of the weighing ("loss on drying") the water content of the material sample is determined: (m wet - m dry ) / m dry

Mahlung:grinding:

Das trockene Granulat wird über ein Sieb der Maschenweite 0.6–1.2 mm gebrochen (z. B. Frewitt, Comill).The dry granules are broken through a sieve with a mesh size of 0.6-1.2 mm (eg Frewitt, Comill).

Endmischung:final mix:

Die Bestandteile der äußeren Phase werden in einem Freifallmischer (z. B. Turbula) homogen verteilt. Diese Endmischung wird zu Tabletten gepresst. Diese Tabletten werden mit einem nicht-funktionellen Lack überzogen. Wahlweise können die Tabletten mit dem erfindungsgemäßen funktionellen Lack überzogen werden.The components of the outer phase are homogeneously distributed in a free-fall mixer (eg Turbula). This final mixture is pressed into tablets. These tablets are coated with a non-functional varnish. Optionally, the tablets may be coated with the functional varnish of the invention.

Beispiel 5: Vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie (Fig. 1)Example 5: Comparative Bioavailability Study (Fig. 1)

In einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie wurde die mediane Plasmakonzentration von Quetiapin nach Verabreichung des Referenzproduktes (Seroquel® Prolong) und einer erfindungsgemäßen Tablette bestimmt; wie in 1 wiedergegeben.In a comparative bioavailability study, the median plasma concentration of quetiapine upon administration of the reference product (Seroquel ® Prolong) and a tablet of this invention was determined; as in 1 played.

Dabei wurde das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) und eine erfindungsgemäße Tablette (Formulierung D) an 19 gesunden, erwachsenen männlichen Testpersonen verabreicht (Einmalgabe, nüchtern). Dabei erfüllte die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Tablette die Kriterien, die auf eine Bioäquivalenz mit dem Referenzprodukt hindeuten. Bioäquivalenz zwischen Test- und Referenzprodukt liegt vor, wenn die Quotienten der Cmax und AUC-Werte von Testprodukt/Original in einem 90% Vertrauensintervall im Bereich 80–125% liegen. Parameter (Einheit) Verhältnis der geometrischen Mittel basierend auf Methode der kleinsten Quadrate (D/A)% 90% Vertrauensintervall (Parametrisch) n = 19 Cmax (ng/ml) 105.9 90.7–123.7 AUC0-T (ng·h/ml) 92.5 81.9–104.5 AUC0-∞ (ng·h/ml) 95.0 83.8–107.7 Cmax: Maximale Plasmakonzentration AUC0-T: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten messbaren Konzentration AUC0-∞: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis Unendlich In this case, the reference product (Seroquel ® Prolong) and a tablet (Formulation D) according to the invention to 19 healthy adult male subjects were given (single dose, fasted). The bioavailability of the tablet according to the invention fulfilled the criteria which indicate bioequivalence with the reference product. Bioequivalence between test and reference product is present when the quotients of C max and AUC values of test product / original in a 90% confidence interval are in the range 80-125%. Parameter (unit) Geometric mean ratio based on least squares method (D / A)% 90% confidence interval (parametric) n = 19 C max (ng / ml) 105.9 90.7-123.7 AUC 0-T (ng · h / ml) 92.5 81.9-104.5 AUC 0-∞ (ng · h / ml) 95.0 83.8-107.7 C max : Maximum plasma concentration AUC 0-T : Area under the plasma concentration-time curve from time 0 to to the last measurable concentration AUC 0-∞ : Area under the plasma concentration-time curve from time 0 to infinitely

Beispiel 6: In-vitro FreisetzungstestsExample 6: In Vitro Release Tests

In-vitro Freisetzungstests wurden durchgeführt mit den erfindungsgemäßen Tabletten und dem Referenzprodukt (Seroquel® Prolong). Die experimentellen Bedingungen sind nachfolgend aufgeführt.In vitro release tests were carried out with the tablets of the invention and the reference product (Seroquel ® Prolong). The experimental conditions are listed below.

DissolutionsgerätDissolutionsgerät

Ein Dissolutionsgerät (Sotax AT7 Smart) mit Kolbenpumpe und einem geeigneten Spektrophotometer wurde für die in-vitro Untersuchung der Wirkstofffreisetzung verwendet.A dissolution apparatus (Sotax AT7 Smart) with a piston pump and a suitable spectrophotometer was used for the in vitro drug release assay.

Dissolutionsmediumdissolution medium

Drei verschiedene Lösungen wurden eingesetzt um die Freisetzungsprofile einer erfindungsgemäßen Tablette bei unterschiedlichen pH-Werten zu untersuchen:

  • (a) Medium: 0.1 M HCl
  • (b) Acetatpuffer-Lösung pH 4.5 Herstellung gemäß Europäischer Pharmakopöe EP 07/2010:51701
  • (c) Phosphatpuffer-Lösung pH 6.8 Herstellung gemäß Europäischer Pharmakopöe EP 07/2010:51701
Experimentelle Bedingungen Apparatur: Körbchen (USP I) Prüfgefäß: Plastikmaterial Rührgeschwindigkeit: 100 rpm Medium: (a), (b) & (c); siehe ”Dissolutionsmedium” Volumen: 1000 ml Temperatur: 37 ± 0.5°C Pumpvolumen: 25 ml Detektion: Online Absorptionsmessung bei 290 nm mit Durchflusszellen; optischer Pfad 2.5 mm; Filter: Glasfaser-Mikrofilter (z. B. Whatman GF/D) Testzeit: 1200 min Three different solutions were used to study the release profiles of a tablet according to the invention at different pH values:
  • (a) Medium: 0.1 M HCl
  • (b) Acetate Buffer Solution pH 4.5 Manufactured according to European Pharmacopoeia EP 07/2010: 51701
  • (c) Phosphate buffer solution pH 6.8 Manufactured according to European Pharmacopoeia EP 07/2010: 51701
Experimental conditions Apparatus: Cups (USP I) test vessel: plastic stirring speed: 100 rpm Medium: (a), (b) &(c); see "Dissolution medium" Volume: 1000 ml Temperature: 37 ± 0.5 ° C Pumping volume: 25 ml detection: Online absorption measurement at 290 nm with flow cells; optical path 2.5 mm; Filter: Fiberglass microfilters (eg Whatman GF / D) Test time: 1200 min

Verfahrenmethod

In jedes Prüfgefäß wurden 1000 ml Dissolutionsmedium gegeben und die Temperatur des Mediums auf 37°C ± 0.5°C eingestellt. Dann wurde ein Tablettenkern in jedes Prüfgefäß gegeben und die Dissolution gestartet. Die Konzentrationen an gelöster Wirksubstanz wurden zu bestimmten Zeitpunkten automatisch mit einem UV/VIS-Spektrophotometer gemessen und erfasst. Die Daten wurden anschließend graphisch als Prozent Freisetzung (% Freisetzung) gegen Zeit (Zeit in Minuten ab Testbeginn) bei unterschiedlichen pH-Werten aufgetragen.1000 ml of dissolution medium were added to each test vessel and the temperature of the medium was adjusted to 37 ° C ± 0.5 ° C. Then a tablet core was placed in each test vessel and the dissolution started. The concentrations of dissolved active substance were measured and recorded automatically at certain times using a UV / VIS spectrophotometer. The data were then graphed as percent release (% release) versus time (time in minutes from the start of the test) at different pH values.

Es wurden drei unterschiedliche Freisetzungstests (Beispiele 6a bis 6c) durchgeführt. Untersucht wurde die Freisetzung des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong) gemäß Beispiel 1 (Beispiel 6a) und die Freisetzung einer erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 2 bzw. 3 (Beispiele 6b und 6c).Three different release tests (Examples 6a to 6c) were carried out. Analyzes release of the reference product (Seroquel ® Prolong) according to Example 1 (Example 6a) and the release of a tablet according to the invention according to Example 2 and 3 (examples 6b and 6c) was.

Beispiele 6a bis 6c: In vitro FreisetzungstestExamples 6a to 6c: In vitro release test

Die Beispiele 6a bis 6c beschreiben jeweils in-vitro Freisetzungtests des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong), einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D) gemäß Beispiel 2 und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung E) gemäß Beispiel 3.Examples 6a to 6c respectively describe the in vitro release test of the reference product (Seroquel Prolong ®), a tablet according to the invention (formulation D) according to Example 2 and a further tablet (formulation E) according to the invention according to Example 3. FIG.

Beispiel 6a:Example 6a:

Das Ergebnis des Freisetzungstests des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong) gemäß Beispiel 1 ist in 2 wiedergegeben. Demgemäß weist das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) eine pH-abhängige Wirkstofffreisetzung auf (2). Bei einem pH-Wert von 4,5, der üblicherweise im oberen Darmbereich herrscht, wird nach 4 Stunden 40% der Wirkstoffmenge freigesetzt. Dagegen wird bei einem pH-Wert von 6,8, der im unteren Darmbereich üblich ist, die gleiche Menge an Wirkstoff erst nach 9 Stunden freigesetzt. Bei pH 4,5 braucht das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) 13 Stunden um die Gesamtmenge (100%) des Wirkstoffes freizusetzen.The result of the release test of the reference product (Seroquel ® Prolong) according to Example 1 is in 2 played. Accordingly, the reference product (Seroquel ® Prolong) a pH-dependent release of active substance on ( 2 ). At a pH of 4.5, which usually prevails in the upper intestinal area, 40% of the amount of active ingredient is released after 4 hours. In contrast, at a pH of 6.8, which is common in the lower intestine, the same amount of active ingredient is released only after 9 hours. At pH 4.5 the reference product (Seroquel ® Prolong) needs 13 hours to the total amount (100%) of the active substance release.

Beispiel 6b:Example 6b:

Das Ergebnis des Freisetzungstests einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D) gemäß Beispiel 2 ist in 3 wiedergegeben. Die erfindungsgemäße Tablette gemäß Beispiel 2 (Formulierung D) setzt 40% des Wirkstoffs bei pH 4,5 nach 7 Stunden, bei pH 6,8 nach 9 Stunden frei. Das Freisetzungsprofil der Formulierung D hat im Darmbereich vorherrschenden pH-Werten einen im Wesentlichen konstanten Verlauf.The result of the release test of a tablet according to the invention (formulation D) according to example 2 is in 3 played. The inventive tablet according to Example 2 (Formulation D) releases 40% of the active compound at pH 4.5 after 7 hours, at pH 6.8 after 9 hours. The release profile of formulation D has a substantially constant course in the intestinal area of prevailing pH values.

Im Gegensatz zu dem Referenzprodukt (Seroquel® Prolong; vergleiche 2) setzt eine erfindungsgemäße Tablette (vergleiche 3) nach 13 Stunden weniger als 60% des Wirkstoffes frei und bewirkt damit einen retardierten, lang anhaltenden Blutspiegel (vergleiche 3, 5 und 6). In contrast to the reference product Seroquel ® Prolong (cf. 2 ) uses a tablet of the invention (see 3 ) releases less than 60% of the active substance after 13 hours and thus causes a retarded, long-lasting blood level (cf. 3 . 5 and 6 ).

Hinzukommt eine frühere Initialfreisetzung des Wirkstoffes als das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) (siehe 5 und 6). 20% des Wirkstoffes ist aus einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D) in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 nach 3 Stunden freigesetzt. Das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) braucht hierfür mindestens 4 Stunden (siehe 5 und 6).In addition, an earlier initial release of the drug as the reference product (Seroquel ® Prolong) (see 5 and 6 ). 20% of the active ingredient is released from a tablet according to the invention (formulation D) in a pH range of 4.0 to 8.0 after 3 hours. The reference product (Seroquel ® Prolong) needs at least 4 hours (see 5 and 6 ).

Beispiel 6cExample 6c

Das Freisetzungsprofil einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 3 (Formulierung E) bei verschiedenen pH-Werten wurde bestimmt. Das Ergebnis dieses Freisetzungstests ist in 4 wiedergegeben.The release profile of another tablet according to the invention according to Example 3 (formulation E) at different pH values was determined. The result of this release test is in 4 played.

Das Ergebnis des Freisetzungstests der weiteren erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 3 bestätigt eine im Wesentlichen pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 (siehe 4). 4 macht deutlich, dass eine erfindungsgemäße Tablette gemäß Beispiel 3 (Formulierung E) bei pH 4,5 nach 4 Stunden 60% des Wirkstoffes freisetzt. Die gleiche Menge an Wirkstoff wird bei pH 6,8 nach 6 Stunden freigesetzt.The result of the release test of the further inventive tablet according to Example 3 confirms a substantially pH-independent drug release in a pH range of 4.0 to 8.0 (see 4 ). 4 makes it clear that a tablet according to the invention according to Example 3 (Formulation E) releases 60% of the active ingredient at pH 4.5 after 4 hours. The same amount of active ingredient is released at pH 6.8 after 6 hours.

Im Vergleich zu dem Referenzprodukt (Beispiel 6a) setzt eine erfindungsgemäße Tablette nach Beispiel 3 (Formulierung E) nach 13 Stunden weniger als 100% des Wirkstoffes frei und bewirkt einen retardierten, lang anhaltenden Blutspiegel (siehe 4).Compared to the reference product (Example 6a), a tablet according to the invention according to Example 3 (Formulation E) liberates less than 100% of the active ingredient after 13 hours and causes a sustained, prolonged blood level (see 4 ).

Eine frühere Initialfreisetzung des Wirkstoffes ist auch durch das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tablette nach Beispiel 3 bestätigt worden (siehe 5 und 6). 20% des Wirkstoffes ist in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 bereits nach einer Stunde freigesetzt. Das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) braucht hierfür mindestens 2 Stunden (siehe 5 und 6).An earlier initial release of the drug has also been confirmed by the release profile of the tablet according to the invention according to Example 3 (see 5 and 6 ). 20% of the active ingredient is released in a pH range of 4.0 to 8.0 already after one hour. The reference product (Seroquel ® Prolong) needs at least 2 hours (see 5 and 6 ).

Die vorstehenden Beispiele zeigen, dass die erfindungsgemäßen Tabletten bei pH-Werten, die im menschlichen Dick- und Dünndarm herrschen, einen im Wesentlichen pH-unabhängigen Blutspiegel aufweisen. Darüber hinaus ermöglichen die erfindungsgemäßen Tabletten bei diesen pH-Werten eine überraschend frühe Initialfreisetzung des Wirkstoffes.The above examples show that the tablets of the present invention have a substantially pH-independent blood level at pH levels in the human large intestine and small intestine. In addition, the tablets according to the invention allow a surprisingly early initial release of the active ingredient at these pH values.

Beispiel 7a bis 7c: Funktioneller LackExamples 7a to 7c: Functional lacquer

Beispiel 7a:Example 7a:

Die erfindungsgemäßen Tabletten werden bevorzugt mit einem funktionellen Lacküberzug versehen. Die folgende Tabelle zeigt eine Zusammensetzung für einen solchen Lack: Hilfsstoff Funktion Eudragit L 30D-55 Retardierender Überzug Triethylcitrat Trägerstoff Mannitol Porenbildner Talkum Gleitmittel The tablets according to the invention are preferably provided with a functional lacquer coating. The following table shows a composition for such a varnish: excipient function Eudragit L 30D-55 Retarding coating triethylcitrate excipient mannitol pore formers talc lubricant

Eine Menge von 100 mg funktioneller Lack in Form einer Sprühsuspension wird wie folgt hergestellt:
In 18.52 g Eudragit L 30 D 55 (enthält 5.55 g Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50)) werden 0.55 g Triethylcitrat eingerührt (Suspension 1). In 67.04 g Wasser werden 11.11 g Mannitol gelöst. In dieser Lösung werden 2.78 g Talkum suspendiert (Suspension 2). Die Suspension 2 wird in die Suspension 1 eingerührt.A quantity of 100 mg of functional varnish in the form of a spray suspension is prepared as follows:
0.55 g of triethyl citrate are stirred into 18.52 g of Eudragit L 30 D 55 (containing 5.55 g of poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50)) (suspension 1). In 67.04 g of water are dissolved 11.11 g of mannitol. 2.78 g of talc are suspended in this solution (suspension 2). The suspension 2 is stirred into the suspension 1.

Der funktionelle Lack wird als Sprühsuspension mit einem Innojet Aircoater® IAC 150 auf die Tabletten aufgesprüht. Diese werden anschließend getrocknet.The functional coating material is sprayed as a spray suspension with a Innojet Aircoater ® IAC 150 to the tablets. These are then dried.

Beispiel 7b: Erfindungsgemäße Tablette überzogen mit dem funktionellen Lack (Formulierung D mit dem funktionellen Lack): Example 7b: tablet according to the invention coated with the functional lacquer (formulation D with the functional lacquer):

Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Granulats und einer erfindungsgemäßen Tablette, die mit dem erfindungsgemäßen funktionellen Lack überzogen ist: Formulierung D [mg] Funktion Granulat Quetiapinhemifumarat 57.500 Wirkstoff Eudragit L 100-55 Ph. Eur. 5.750 Gerüstbildner und Bindemittel Sorbitol Ph. Eur. 11.020 Füllstoff Tablettenkern Natriumstearylfumarat Ph. Eur. 4.390 Schmiermittel Mannitol Ph. Eur. 8.250 Füllstoff Funktioneller Lack Eudragit L 30D-55 Ph. Eur. 2.193 Retardierender Überzug Triethylcitrat Ph. Eur. 0.219 Trägerstoff Mannitol Ph. Eur. 4.386 Porenbildner Talkum Ph. Eur. 1.097 Fließmittel 94.805 The following table shows the composition of a granulate according to the invention and of a tablet according to the invention which is coated with the functional lacquer according to the invention: Formulation D [mg] function granules Quetiapinhemifumarat 57,500 active substance Eudragit L 100-55 Ph. Eur. 5750 Scaffolding agent and binder sorbitol Ph. Eur. 11020 filler tablet core sodium stearyl Ph. Eur. 4390 lubricant mannitol Ph. Eur. 8250 filler Functional paint Eudragit L 30D-55 Ph. Eur. 2193 Retarding coating triethylcitrate Ph. Eur. 0219 excipient mannitol Ph. Eur. 4386 pore formers talc Ph. Eur. 1097 superplasticizer 94805

Beispiel 7c: Erfindungsgemäße Tablette überzogen mit dem funktionellen Lack (Formulierung E mit dem funktionellen Lack):Example 7c: tablet according to the invention coated with the functional lacquer (formulation E with the functional lacquer):

Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung eines weiteren erfindungsgemäßen Granulats und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette, die mit dem erfindungsgemäßen funktionellen Lack überzogen ist: Formulierung E [mg] Funktion Granulat Quetiapinhemifumarat 57.500 Wirkstoff Eudragit L 100-55 Ph. Eur. 11.500 Gerüstbildner und Bindemittel Mannitol Ph. Eur. 36.750 Füllstoff Tablettenkern Natriumstearylfumarat Ph. Eur. 5.000 Schmiermittel Mikrokristalline Cellulose Ph. Eur. 20.000 Füllstoff Funktioneller Lack Eudragit L 30D-55 Ph. Eur. 2.193 Retardierender Überzug Triethylcitrat Ph. Eur. 0.219 Trägerstoff Mannitol Ph. Eur. 4.386 Porenbildner Talkum Ph. Eur. 1.097 Fließmittel 138.645 The following table shows the composition of a further granulate according to the invention and a further tablet according to the invention which is coated with the functional lacquer according to the invention: Formulation E [mg] function granules Quetiapinhemifumarat 57,500 active substance Eudragit L 100-55 Ph. Eur. 11,500 Scaffolding agent and binder mannitol Ph. Eur. 36750 filler tablet core sodium stearyl Ph. Eur. 5000 lubricant Microcrystalline cellulose Ph. Eur. 20,000 filler Functional paint Eudragit L 30D-55 Ph. Eur. 2193 Retarding coating triethylcitrate Ph. Eur. 0219 excipient mannitol Ph. Eur. 4386 pore formers talc Ph. Eur. 1097 superplasticizer 138645

Die Erfindung wurde anhand der obigen Beispiele ausführlich erläutert. Diese Beispiele sind jedoch nicht einschränkend auszulegen. The invention has been explained in detail with reference to the above examples. However, these examples are not intended to be limiting.

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Claims (19)

Granulat umfassend Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein Copolymer aus Methacrylsäureestern und einen Zuckeralkohol, wobei das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, bezogen auf Quetiapin, und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 3:1 bis 12:1, beträgt.A granule comprising quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a copolymer of methacrylic acid esters and a sugar alcohol, wherein the mass ratio of quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on quetiapine, and the copolymer of methacrylic acid esters is from 3: 1 to 12: 1. Quetiapin-Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, bezogen auf Quetiapin, und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 5:1 bis 10:1, beträgt.Quetiapine granules according to claim 1, characterized in that the mass ratio between quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on quetiapine, and the copolymer of methacrylic acid esters of 5: 1 to 10: 1, is. Quetiapin-Granulat nach einem Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol ausgewählt ist aus Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Lactilol oder Isomalt.Quetiapine granules according to claims 1 or 2, characterized in that the sugar alcohol is selected from mannitol, sorbitol, xylitol, lactilol or isomalt. Quetiapin-Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer aus Methacrylsäureestern ausgewählt ist aus Polyethyl(meth)acrylat, Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen, Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (70:30); Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (50:50); Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (30:70) oder Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50).Quetiapine granules according to any one of the preceding claims, characterized in that the copolymer of methacrylic acid esters is selected from polyethyl (meth) acrylate, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl acrylate copolymer with quaternary ammonium groups, poly (methyl methacrylate-methacrylic acid) (70 : 30); Poly (methyl methacrylate-methacrylic acid) (50:50); Poly (methyl methacrylate-methacrylic acid) (30:70) or poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50). Quetiapin-Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol und das Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50) ist.Quetiapine granules according to one of the preceding claims, characterized in that the sugar alcohol is mannitol or sorbitol and the copolymer of methacrylic acid esters is poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50). Quetiapin-Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis zwischen dem Zuckeralkohol und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 2:1 bis 6:1 beträgt.Quetiapine granules according to any one of the preceding claims, characterized in that the mass ratio between the sugar alcohol and the copolymer of methacrylic acid esters from 2: 1 to 6: 1. Quetiapin-Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis zwischen dem Zuckeralkohol und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 2:1 bis 4:1 beträgt.Quetiapine granules according to any one of the preceding claims, characterized in that the mass ratio between the sugar alcohol and the copolymer of methacrylic acid esters from 2: 1 to 4: 1. Verfahren zur Herstellung des Quetiapin-Granulats nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Trocknung des Granulats in einer Wirbelschicht bei einer Zulufttemperatur von 40°C bis 70°C ± 5°C, bis die Restfeuchtigkeit des Granulats 3,0% ± 0,2 oder weniger beträgt.Process for the preparation of quetiapine granules according to one of the preceding claims, comprising drying the granules in a fluidized bed at an inlet air temperature of 40 ° C to 70 ° C ± 5 ° C until the residual moisture of the granules is 3.0% ± 0.2 or less. Tablette, enthaltend ein Granulat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, einen Füllstoff und ein Schmiermittel.A tablet comprising a granulate according to one or more of claims 1 to 7, a filler and a lubricant. Tablette nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Schmiermittel ausgewählt ist aus Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat oder Talkum.Tablet according to claim 9, characterized in that the lubricant is selected from sodium stearyl fumarate, magnesium stearate or talc. Tablette nach Anspruch 9 oder 10 dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff ausgewählt ist aus Zuckeralkohol, Cellulose- oder Stärkederivaten.Tablet according to claim 9 or 10, characterized in that the filler is selected from sugar alcohol, cellulose or starch derivatives. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol in dem Granulat Sorbitol und der Zuckeralkohol eingesetzt als Füllstoff in der Tablette Mannitol ist.Tablet according to one of claims 9 to 11, characterized in that the sugar alcohol in the granules sorbitol and the sugar alcohol used as filler in the tablet mannitol. Tablette nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Mannitol:Sorbitol 1:2, vorzugsweise 1:1,3 beträgt.Tablet according to claim 12, characterized in that the ratio of mannitol: sorbitol is 1: 2, preferably 1: 1.3. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette nach 5 Stunden bei pH-Werten von 4,0 bis 8,0, vorzugsweise bei pH-Werten von 4,5 bis 6,8 mindestens 25% des Wirkstoffgehalts freigesetzt hat.Tablet according to one of claims 9 to 13, characterized in that the tablet liberated after 5 hours at pH values of 4.0 to 8.0, preferably at pH values of 4.5 to 6.8 at least 25% of the active ingredient content Has. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bezogen auf den wirksamen Anteil Quetiapin, in einer Menge von 10 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette enthält.A tablet according to any one of claims 9 to 14, characterized in that it contains quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the effective amount of quetiapine, in an amount of 10 to 80% by weight, based on the total weight of the tablet. Funktioneller Lack bestehend aus 0,3 bis 5,0 Gew-% Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), 0,01 bis 0,5 Gew-% Triethylcitrat, 0,5 bis 6,0 Gew.-% Mannitol und 0,1 bis 5,0 Gew.-% Talkum, bezogen auf das Gesamtgewicht einer Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 15.Functional paint consisting of 0.3 to 5.0% by weight of poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), 0.01 to 0.5% by weight of triethyl citrate, 0.5 to 6.0% by weight of mannitol and 0, 1 to 5.0% by weight of talc, based on the total weight of a tablet according to one of Claims 9 to 15. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 15 überzogen mit einem Film oder Lack.A tablet according to any one of claims 9 to 15 coated with a film or varnish. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 15 überzogen mit dem funktionellen Lack nach Anspruch 16.A tablet according to any one of claims 9 to 15 coated with the functional lacquer according to claim 16. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 15, 17 oder 18, zur Behandlung von Schizophrenie oder von Angstzuständen.A tablet according to any one of claims 9 to 15, 17 or 18 for the treatment of schizophrenia or anxiety.
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