DE102010030187A1 - New 4-cyano-2-sulfonylphenyl-pyrazolyl-substituted pyridinones and pyrazinones compounds are human neutrophil elastase inhibitors, useful to treat and prevent e.g. pulmonary arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease - Google Patents

New 4-cyano-2-sulfonylphenyl-pyrazolyl-substituted pyridinones and pyrazinones compounds are human neutrophil elastase inhibitors, useful to treat and prevent e.g. pulmonary arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease

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Abstract

4-Cyano-2-sulfonylphenyl-pyrazolyl-substituted pyridinone and pyrazinone compounds (I) are new. 4-Cyano-2-sulfonylphenyl-pyrazolyl-substituted pyridinone and pyrazinone compounds of formula (I) and their salts, solvates or solvates of the salts, are new. A : CH or N; R1 : CH 3or ethyl; R2, R3 : (1-4C)-alkyl or H; R4 : H, F or Cl; and R5 : (1-6C)-alkyl (optionally substituted with (1-4C)-alkoxy, di(1-4C)-alkylamino, (3-6C)-cycloalkyl, phenyl or 6-membered heteroaryl or up to five times with F). Independent claims are included for: (1) the preparation of (I); and (2) a medicament comprising (I) in combination with one or more inert, non-toxic excipients. [Image] ACTIVITY : Hypotensive; Respiratory-Gen.; CNS-Gen.; Antiasthmatic; Antiinflammatory; Antitussive; Virucide; Antiallergic; Cardiant; Vasotropic; Antibacterial; Immunosuppressive; Antiarteriosclerotic; Uropathic; Antiarthritic; Antirheumatic; Dermatological; Ophthalmological; Anticoagulant; Thrombolytic; Nephrotropic; Antiarrhythmic; Cerebroprotective; Antilipemic; Hemostatic; Analgesic; Antianginal; Antidiabetic; Metabolic; Anorectic; Cytostatic; Gastrointestinal-Gen.; Antidiarrheic; Hepatotropic; Neuroprotective; Nootropic; Antiparkinsonian; Anticonvulsant; Antidepressant; Immunomodulator; Antithyroid; Antipsoriatic; Antiseborrheic; Osteopathic. MECHANISM OF ACTION : Human neutrophil elastase inhibitor; Cytochrome P450 inhibitor. The human neutrophil elastase inhibiting activity of (I) was tested in vitro. The results showed that 5-{1-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carboxamide exhibited an IC 50value of 0.5 nM.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue thioarylhaltige Pyrazinon und Pyridon Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen der Lunge und des Herz-Kreislauf-Systems. The present application relates to novel thioarylhaltige pyrazinone and pyridone derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for producing medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of diseases of the lungs and cardiovascular system.
  • Die Humane Leukozyten-Elastase (HLE, EC 3.4.21.37), auch Humane Neutrophile Elastase (HNE, hNE) genannt, gehört zur Familie der Serinproteasen. Human leukocyte elastase (HLE, EC 3.4.21.37), also Human neutrophils elastase (HNE, hNE), belongs to the family of serine proteases. Das proteolytische Enzym findet sich in den azurophilen Granula der polymorphkernigen Leukozyten (engl. polymorphonuclear leukocytes, PMN leukocytes). The proteolytic enzyme is found in the azurophilic granules of polymorphonuclear leukocytes (Engl. Polymorphonuclear leukocytes PMN leukocytes). Die intrazelluläre Elastase nimmt eine wichtige Funktion in der Pathogenabwehr wahr, indem über Phagozytose aufgenommene Fremdpartikel abgebaut werden. Intracellular elastase performs an important function in the defense against pathogens by recorded via phagocytosis foreign particles are removed. Aktivierte neutrophile Zellen setzen die HNE aus den Granula in den Extrazellulärraum frei (extrazelluläre HNE), wobei ein Teil der freigesetzten HNE an der Außenseite der neutrophilen Zellmembran verbleibt (membranständige HNE). Activated neutrophilic cells release the HNE from the granules into the extracellular space free (extracellular HNE), with part of the released HNE remaining on the outside of the neutrophilic cell membrane remains (membrane-associated HNE). Das hochaktive Enzym ist in der Lage, eine Vielzahl von Bindegewebsproteinen abzubauen, z. The highly active enzyme is capable of degrading a variety of connective tissue proteins, eg. B. die Proteine Elastin, Kollagen und Fibronektin. As the proteins elastin, collagen and fibronectin. Elastin kommt in hohen Konzentrationen in allen Gewebetypen vor, die eine hohe Elastizität zeigen, z. Elastin occurs in high concentrations in all tissue types showing high elasticity, for example. B. in der Lunge und in Arterien. As in the lungs and arteries. Bei einer Vielzahl von pathologischen Prozessen (z. B. Gewebeverletzungen) spielt die HNE eine Rolle beim Gewebeab- und -umbau (engl. tissue remodeling). HNE (tissue remodeling Engl.) in a variety of pathological processes (eg., tissue injuries) plays a role in the tissue breakdown and conversion. Darüber hinaus ist die HNE ein wichtiger Modulator bei entzündlichen Prozessen. In addition, the HNE is an important modulator of inflammatory processes. HNE induziert beispielsweise eine erhöhte Genexpression von Interleukin-8 (IL-8). HNE induces for example increased gene expression of interleukin-8 (IL-8).
  • Es wird daher angenommen, dass die HNE bei vielen Erkrankungen, Verletzungen und pathologischen Veränderungen, deren Entstehung und/oder Progression mit einem entzündlichen Geschehen und/oder einem proliferativen und hypertrophen Gewebe- und Gefäßumbau in Zusammenhang steht, eine wichtige Rolle spielt. It is therefore assumed that the HNE in many diseases, injuries and pathological changes whose formation and / or progression with an inflammatory process and / or proliferative and hypertrophic tissue and vascular remodeling is associated, plays an important role. Dies können insbesondere Erkrankungen und/oder Schädigungen der Lunge oder des Herz-Kreislauf-Systems sein, oder es kann sich hierbei um eine Sepsis, um Krebs-Erkrankungen oder um andere entzündliche Erkrankungen handeln. This may be particularly diseases and / or damage to the lungs or cardiovascular system, or it may be both sepsis to or acting cancer disease to other inflammatory diseases.
  • In diesem Zusammenhang zu nennende Erkrankungen und Schädigungen der Lunge sind insbesondere die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (engl. chronic obstructive pulmonary disease, COPD), das akute Atemwegssyndrom (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS), die zystische Fibrose (engl. cystic fibrosis, CF; auch Mukoviszidose genannt), das Lungenemphysem (engl. lung emphysema) und die akute Lungenschädigung (engl. acute lung injury, ALI). In this context, to be named diseases and lung damage in particular chronic obstructive pulmonary disease (Engl. Chronic obstructive pulmonary disease, COPD), acute respiratory syndrome (Engl. Acute respiratory distress syndrome, ARDS), cystic fibrosis (Engl. Cystic fibrosis , CF; lung emphysema) and acute lung injury (English also called cystic fibrosis), pulmonary emphysema (English acute lung injury, ALI)... Erkrankungen und Schädigungen des Heiz-Kreislauf-Systems, in denen die HNE involviert ist, sind zum Beispiel Gewebeveränderungen bei einer Herzinsuffizienz und Reperfusionsschäden nach einem Myokardinfarkt (engl. acute myocardial infarct, AMI), der kardiogene Schock, das akute Koronarsyndrom (engl. acute coronary syndrome, ACS) sowie Aneurysmen. Diseases and damage to the heating circulation system in which HNE is involved are, for example, tissue changes at a heart failure and reperfusion damage after myocardial infarction (engl. Acute myocardial infarct, AMI), cardiogenic shock, acute coronary syndrome (engl. Acute coronary syndrome, ACS) and aneurysms. Erkrankungen in Zusammenhang mit einer Sepsis sind beispielsweise eine systemische entzündliche Reaktion (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS), die schwere Sepsis, der septische Schock und das multiple Organversagen (engl. multi-organ failure, MOF; multi-organ dysfunction, MODS) sowie die intravaskuläre Gerinnung (engl. disseminated intravascular coagulation, DIC). Conditions associated with sepsis are, for example, a systemic inflammatory reaction which severe sepsis, septic shock and multiple organ failure (engl multi-organ failure, MOF (engl systemic inflammatory response syndrome, SIRS.). Multi-organ dysfunction, MODS . disseminated intravascular coagulation) and the intravascular coagulation (English, DIC). Beispiele für einen Gewebeab- und -umbau bei Krebsprozessen sind das Einwandern von Krebszellen in das gesunde Gewebe (Metastasenbildung) und die Neuausbildung von versorgenden Blutgefäßen (Neo-Angiogenese). Examples of tissue breakdown and conversion in cancer processes are the migration of cancer cells in the healthy tissue (metastasis) and the retraining of supplying blood vessels (neo-angiogenesis). Andere entzündliche Krankheiten, bei denen die HNE eine Rolle spielt, sind rheumatoide Erkrankungen, zum Beispiel die rheumatoide Arthritis, chronische Darmentzündungen (engl. inflammatory bowel disease, IBD; Morbus Crohn, engl. Crohn's disease, CD; Colitis ulcerosa, engl. ulcerative colitis, UC) und die Arteriosklerose. Other inflammatory diseases where HNE plays a role are rheumatoid diseases, such as rheumatoid arthritis, chronic inflammatory bowel disease (English inflammatory bowel disease, IBD. Crohn's disease, English Crohn's disease, CD;.. Ulcerative colitis, English ulcerative colitis UC) and atherosclerosis.
  • Im Allgemeinen geht man davon aus, dass Elastase-vermittelten pathologischen Prozessen ein verschobenes Gleichgewicht zugrunde liegt zwischen der freien Elastase und dem körpereigenen Elastase-Inhibitorprotein (hauptsächlich das alpha-1-Antitrypsin, AAT) [ In general, it is assumed that elastase-mediated pathological processes a shifted equilibrium is based between the free elastase and endogenous elastase inhibitor protein (mainly alpha-1 antitrypsin, AAT) [ ]. ]. AAT liegt im Plasma im hohen Überschuss vor und neutralisiert so sehr schnell freie HNE. AAT is present in plasma in high excess and neutralized as quickly free HNE. In verschiedenen pathologischen Prozessen ist die Konzentration an freier Elastase erhöht, so dass lokal die Balance zwischen Protease und Protease-Inhibitor zu Gunsten der Protease verschoben ist. In various pathologic processes, the concentration is increased to free elastase, so that locally the balance between protease and protease inhibitor is shifted in favor of the protease. Zudem ist die membranständige Elastase der aktivierten PMN-Zellen vor einer Inhibition durch AAT weitestgehend geschützt. In addition, the membrane-associated elastase of the activated PMN cells from inhibition is largely protected by AAT. Gleiches gilt für die freie Elastase, die sich in einem erschwert zugänglichen Mikrokompartiment zwischen der neutrophilen Zelle und der angrenzenden Gewebezelle (z. B. Endothelzelle) befindet. The same applies to free elastase, resulting in a difficult to access microcompartment between the neutrophilic cell and the adjoining tissue cell (eg. B. endothelial cell) is located. Zusätzlich herrschen stark oxidierende Bedingungen im Umfeld von aktivierten Leukozyten (engl. oxidative burst), wodurch AAT oxidiert wird und in der inhibitorischen Wirkung mehrere Größenordnungen verliert. In addition, highly oxidizing conditions in the vicinity of activated leukocytes rule (Engl. Oxidative burst), thus AAT is oxidized and the inhibitory effect loses several orders of magnitude.
  • Neue Elastase-inhibierende Wirkstoffe (exogen verabreichte Inhibitoren der HNE) sollten demnach ein niedriges Molekulargewicht aufweisen, um in der Lage zu sein, auch die membranständige HNE und die im geschützten Mikrokompartiment befindliche HNE (so) zu erreichen und zu inhibieren. Novel elastase-inhibiting active compounds (exogenously administered inhibitors of HNE) ought accordingly to have a low molecular weight in order to be able to (see above) to reach the membrane-associated HNE and the HNE present in the protected microcompartment and inhibit. Hierzu ist auch eine gute Stabilität der Substanzen in vivo notwendig (geringe in vivo-Clearance). For this is also a good stability of the substances in vivo is necessary (low in vivo clearance). Außerdem sollten diese Verbindungen stabil sein unter oxidativen Bedingungen, um im Krankheitsgeschehen nicht an inhibitorischer Potenz zu verlieren. In addition, these compounds should be stable under oxidative conditions in order not to lose inhibitory power in the pathological.
  • Die Pulmonale Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. The pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive lung disease after diagnosis if untreated within an average of 2.8 years to death. Eine zunehmende Verengung der Lungenstrombahn führt zu einer Mehrbelastung des rechten Herzens, die bis zum Rechtsherzversagen gehen kann. An increasing constriction of the pulmonary circulation leads to increased stress on the right heart, which may develop into right heart failure. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). By definition, is a chronic pulmonary hypertension, a pulmonary arterial pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg during exercise before (normal value <20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und Remodeling der Pulmonalgefäße. The pathophysiology of pulmonary arterial hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels. Bei der chronischen PAH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. In chronic PAH there is an neomuscularization of initially unmuscularized pulmonary vessels and the vascular muscles of the already muscularized vessels increase in size. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet ( This increasing obliteration of the pulmonary circulation leads to a progressive stress on the right heart, which leads to reduced cardiac output of the right heart and eventually ends in right heart failure ( ). ). Mit einer Prävalenz von 1–2 pro einer Million handelt es sich bei PAH um eine äußerst seltene Erkrankung. With a prevalence of 1-2 per million is in PAH is an extremely rare disease. Das mittlere Alter der Patienten wurde auf 36 Jahre geschätzt, nur 10% der Patenten waren über 60 Jahre alt. The mean age of patients was estimated to be 36 years, only 10% of patents were over 60 years old. Deutlich mehr Frauen als Männer sind betroffen ( Significantly more women than men are affected ( ). ).
  • Trotz aller Fortschritte in der Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Despite all the advances in the treatment of pulmonary arterial hypertension, there is yet no prospect of curing this serious disease. Auf dem Markt befindliche Standardtherapien (z. B. Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Standard therapies available on the market (eg. As prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors) are able to improve the quality of life, exercise capacity and prognosis of the patients. Hierbei handelt es sich um primär hämodynamische Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen, jedoch keinen direkten Einfluss auf die pathogenen Remodeling-Prozesse haben. This is primarily hemodynamic therapy principles that affect vascular tone but have no direct impact on the pathogenic remodeling processes. Darüber hinaus ist die Anwendbarkeit dieser Medikamente durch die z. In addition, the applicability of these drugs by the z. T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. T. serious side effects and / or complicated types of administration restricted. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten verbessert oder stabilisiert werden kann, ist begrenzt (z. B. aufgrund einer Toleranzentwicklung). The period of time under a specific monotherapy clinical situation of the patients can be improved or stabilized via is limited (z. B. due to development of tolerance). Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. It Eventually the therapy escalates and thus a combination therapy in which several drugs must be given at the same time.
  • Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie. New combination therapies are one of the most promising future therapeutic options for the treatment of pulmonary arterial hypertension. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PAH von besonderem Interesse ( In this context, exploring new pharmacological mechanisms for the treatment of PAH (of particular interest ; ; ; ; ). ). Vor allem solche Therapieoptionen, die direkt in das Remodeling-Geschehen eingreifen (anti-Remodeling-Mechanismen, reverse-Remodeling-Mechanismen), könnten Grundlage einer mehr ursächlichen Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen. Especially those treatment options that intervene directly in the remodeling event (anti-remodeling mechanisms reverse remodeling mechanisms) could be the basis for a more causal treatment and thus be of great benefit to patients. Neue Therapien sollten hierbei mit den bekannten kombinierbar sein. New therapies should be combined with the known here. Um in einer solchen Kombinationstherapie das Risiko für störende Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten zu minimieren, sollten diese neuen Wirkstoffe metabolisierende P450 CYP-Enzyme nicht oder in nur sehr geringem Maße hemmen. To minimize the risk of interfering interactions between the drugs in such a combination therapy, these new active ingredients metabolizing P450 CYP enzymes should not or inhibit to a very limited extent.
  • Heute geht man davon aus, dass die Elastase beim pathologischen Remodeling eine zentrale Rolle spielt. Today it is believed that elastase plays a central role in pathological remodeling. In Tiermodellen und in Patienten mit einem erhöhten arteriellen Lungenblutdruck (pulmonale arterielle Hypertension) konnte eine Fragmentierung des Bindegewebes (interne elastische Lamina) festgestellt werden [ In animal models and in patients with elevated pulmonary arterial blood pressure (pulmonary arterial hypertension) a fragmentation of connective tissue (internal elastic lamina) could be detected [ ], und in Tiermodellen für die pulmonale arterielle Hypertension (hypoxisches Ratten- und Mausmodell, Monocrotalin Rattenmodell) konnte eine erhöhte Elastase-Aktivität gezeigt werden, die mit der Fragmentierung des Bindegewebes einherging [ ] And in animal models of pulmonary arterial hypertension (hypoxic rat and mouse model, monocrotaline rat model) showed an increased elastase activity, which was accompanied by the fragmentation of connective tissue [ ]. ]. Man vermutet, dass der zu beobachtende Gewebeumbau im Verlauf des Krankheitsgeschehens der pulmonalen arteriellen Hypertonie durch ein Elastase-vermitteltes Freisetzen von bindegewebsständigen Wachstumsfaktoren induziert wird, z. It is believed that the observed tissue remodeling is induced in the course of the disease process of pulmonary arterial hypertension by an elastase-mediated release of bindegewebsständigen growth factors, z. B. des basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktors (engl. basic fibroblast growth factor, bFGF) [ As basic fibroblast growth factor (engl. Basic fibroblast growth factor, bFGF) [ ]. ]. Im hypoxischen Mausmodell für die pulmonale arterielle Hypertension konnte ein positiver Effekt mit einem überexprimierten Elastase-Inhibitorprotein gezeigt werden [ In hypoxic mouse model of pulmonary arterial hypertension, a positive effect with an overexpressed elastase inhibitor protein has been shown [ ]. ]. Im Monocrotalin-Rattenmodell für die pulmonale arterielle Hypertension konnte eine positive Wirkung mit synthetischen, niedermolekularen Elastase-Inhibitoren gezeigt werden; In the monocrotaline rat model of pulmonary arterial hypertension a positive effect could be demonstrated with synthetic, low molecular weight elastase inhibitors; hierbei war auch ein günstiger Effekt beim Gewebeumbau zu verzeichnen [ this was also a beneficial effect [recorded during tissue remodeling ]. ]. Alle bisher bekannten niedermolekularen Elastase-Inhibitoren sind jedoch wenig selektiv, chemisch reaktiv und/oder nur begrenzt oral verfügbar, was eine klinische Entwicklung eines oralen Elastase-Inhibitors in diesen Indikationen bisher vereitelte. However, all the known low molecular weight elastase inhibitors have low selectivity, are chemically reactive and / or have only limited oral availability, thus foiled a clinical development of an oral elastase inhibitor for these indications so far.
  • Der Begriff ”pulmonale arterielle Hypertonie” umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z. The term "pulmonary arterial hypertension" includes certain forms of pulmonary hypertension as such. B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind ( B. by the World Health Organization (WHO) have been defined ( ; ; ). ).
  • Die pulmonale arterielle Hypertonie beinhaltet nach dieser Einteilung die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie, PPH, bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH), die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen sowie die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z. B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen und Splenektomie. The pulmonary arterial hypertension includes according to this classification, idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, formerly also called primary pulmonary hypertension, PPH, hereinafter), the familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), persistent pulmonary hypertension of the newborn, as well as the associated pulmonary arterial hypertension (APAH) which is associated with collagenoses, congenital systemic-to-pulmonary shunts, portal hypertension, HIV infections, intake of particular drugs and medicaments (for. example of appetite suppressants), with disorders having a significant venous / capillary involvement, such as the pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid disease, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders and splenectomy.
  • Andere Formen der pulmonalen Hypertonie umfassen beispielsweise die mit Linksherzerkrankungen assoziierte pulmonale Hypertonie, z. Other types of pulmonary hypertension include, for example associated with left heart disease, pulmonary hypertension, for example. B. bei ventrikulären oder valvulären Erkrankungen, die mit Erkrankungen der Atemwege und/oder der Lunge assoziierte pulmonale Hypertonie, z. As in ventricular or valvular diseases associated with respiratory disorders and / or lung pulmonary hypertension, z. B. bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenkrankheit oder Lungenfibrose, die auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführende pulmonale Hypertonie, z. As in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease or pulmonary fibrosis due to chronic thrombotic and / or embolic disease, pulmonary hypertension, eg. B. bei thromboembolischer Obstruktion von Lungenarterien, sowie die durch allgemein entzündliche Krankheitsprozesse oder durch spezielle Ursachen hervorgerufene pulmonale Hypertonie (z. B. bei Schistosomiasis, Sarkoidose und Tumorerkrankungen). B. associated with thromboembolic obstruction of pulmonary arteries, as well as caused by generally inflammatory disease processes or by special causes pulmonary hypertension (eg. As in schistosomiasis, sarcoidosis and tumor diseases).
  • Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine langsam fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine Behinderung der Atemströmung charakterisiert ist, welche durch ein Lungenemphysem und/oder eine chronische Bronchitis hervorgerufen wird. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a slowly progressive lung disease characterized by obstruction of the respiratory flow, which is caused by pulmonary emphysema and / or chronic bronchitis. Die ersten Symptome der Erkrankung zeigen sich in der Regel ab dem vierten bis fünften Lebensjahrzehnt. The first symptoms of the disease show up normally from the fourth or fifth decade of life. In den darauffolgenden Lebensjahren verschlimmert sich häufig die Kurzatmigkeit und es manifestiert sich Husten, verbunden mit einem ausgiebigen und stellenweise eitrigen Auswurf und einer Stenose-Atmung bis hin zu einer Atemnot (Dyspnoe). In the ensuing years of life often breathlessness worse and it manifests cough, associated with a substantial and sometimes purulent sputum, and a stenosis-breathing to a shortness of breath (dyspnea). COPD ist in erster Linie eine Krankheit von Rauchern: Rauchen ist verantwortlich für 90% aller COPD-Fälle und 80–90% aller COPD-Todesfälle. COPD is primarily a disease of smokers: smoking is responsible for 90% of all COPD cases and 80-90% of COPD deaths. COPD ist ein großes medizinisches Problem und stellt weltweit die sechsthäufigste Todesursache dar. Von den über 45-jährigen Menschen sind ca. 4–6% betroffen. COPD is a major medical problem and provides free World's sixth most common cause of death. Of the more than 45-year-old man about 4-6% are affected.
  • Obwohl die Behinderung der Atemströmung nur partiell und zeitlich befristet sein kann, ist COPD nicht heilbar. Although the obstruction of the respiratory flow can be only partial and limited in time, COPD is not curable. Behandlungsziel ist folglich eine Verbesserung der Lebensqualität, die Linderung der Symptome, die Verhinderung akuter Verschlechterungen und die Verlangsamung der fortschreitenden Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Consequently, treatment goal is to improve the quality of life, relieving symptoms, preventing acute deterioration and slowing the progressive impairment of lung function. Bestehende Pharmakotherapien, die sich seit den letzten zwei bis drei Jahrzehnten kaum geändert haben, sind das Verwenden von Bronchodilatoren, um blockierte Atemwege zu öffnen, und in bestimmten Situationen Kortikosteroide, um die Entzündung der Lunge einzudämmen [ Existing pharmacotherapies, which have hardly changed since the last two to three decades, are the use of bronchodilators to open blocked airways, and in certain situations corticosteroids to control the inflammation of the lungs [ ]. ]. Die chronische Entzündung der Lunge, hervorgerufen durch Zigarettenrauch oder andere Reizstoffe, ist die treibende Kraft der Krankheitsentwicklung. The chronic inflammation of the lungs caused by cigarette smoke or other irritants, is the driving force of the disease development. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet Immunzellen, die im Zuge der inflammatorischen Reaktion der Lunge verschiedene Chemokine ausschütten. The underlying mechanism involves immune cells that secrete various chemokines as part of the inflammatory response of the lungs. Hierdurch werden neutrophile Zellen und im weiteren Verlauf alveolare Makrophagen zum Lungenbindegewebe und Lumen gelockt. In this way, neutrophils and alveolar later in macrophages are attracted to the lung connective tissue and lumen. Neutrophile Zellen sezemieren einen Protease-Cocktail, der hauptsächlich HNE und Proteinase 3 enthält. Neutrophil cells secrete a protease cocktail which contains mainly HNE and protease. 3 Hierdurch wird lokal die Protease/Antiprotease-Balance zu Gunsten der Proteasen verschoben, was ua zu einer unkontrollierten Elasase-Aktivität und in Folge hiervon zu einem überschießenden Abbau des Elastins der Alveolaren führt [ In this way, the protease / antiprotease balance is shifted in favor of the proteases locally, which inter alia results in an uncontrolled Elasase activity and in consequence to an excessive degradation of elastin alveolar [ ; ; ; ; ; ; ]. ]. Dieser Gewebeabbau verursacht einen Kollaps der Bronchien. This tissue breakdown caused a collapse of the bronchi. Dies geht einher mit einer verminderten Elastizität der Lunge, was zu einer Behinderung der Atemströmung und beeinträchtigter Atmung führt. This is accompanied by a reduced elasticity of the lungs, resulting in impairment of respiratory flow and impaired breathing. Darüber hinaus kann eine häufige und andauernde Entzündung der Lunge zu einem Remodeling der Bronchien und in der Folge zu einer Ausbildung von Läsionen führen. In addition, can lead to a remodeling of the bronchi and subsequently to a formation of lesions frequent and persistent inflammation of the lungs. Solche Läsionen tragen zum Auftreten des chronischen Hustens bei, der eine chronische Bronchitis kennzeichnet. Such lesions contribute to the occurrence of chronic cough, which characterizes chronic bronchitis.
  • Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist ein kleines körpereigenes Protein und stellt, wie oben erwähnt, den wichtigsten endogenen Elastase-Hemmer dar. Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Defizienz dieses Proteins (AATD) ist die Protease/Antiprotease-Balance verschoben. Alpha-1-antitrypsin (AAT) is a small endogenous protein and represents, as mentioned above, the most important endogenous elastase inhibitor. In patients with a genetic deficiency of this protein (AATD), the protease / antiprotease balance shifted. Der Wirkradius und die Wirkdauer der HNE ist in AATD-Patienten entsprechend um einen Faktor 2.5 bzw. 6.5 erhöht [ The effective radius and the duration of action of HNE is increased in AATD patients accordingly by a factor of 2.5 and 6.5 [ ]. ]. AATD-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, ein Lungenemphysem oder COPD zu entwickeln, und bei vielen AATD-Patienten ist eine Lungentransplantation indiziert. AATD patients have to develop an increased risk of emphysema or COPD, and many AATD patients a lung transplant is indicated.
  • Die akute Lungenschädigung (ALI) sowie die ausgeprägtere Form hiervon, das akute Lungenversagen (ARDS), sind schwerwiegende Erkrankungen, die mit einer Mortalität von 50–60% einhergehen. Acute lung injury (ALI) and the more distinctive form thereof, acute respiratory distress syndrome (ARDS), are serious diseases that are associated with a mortality of 50-60%. Nach der Definition der North American-European Consensus Conference (NAECC) von 1994 sind ALI und ARDS definiert durch eine akute auslösende Erkrankung, bilaterale radiologisch sichtbare Infiltrate, einen PaO 2 /FiO 2 -Index von ≤ 300 mmHg (ALI) bzw. ≤ 200 mmHg (ARDS), einen pulmonal-kapillären Verschlussdruck von < 18 mmHg bzw. fehlende klinische Hinweise auf linksatriale Hypertension. According to the definition of the North American-European Consensus Conference (NAECC) 1994 ALI and ARDS are defined by an acute triggering disorder, bilateral radiologically visible infiltrates, a PaO2 / FiO2 index of ≤ 300 mmHg (ALI) or ≤ 200 mmHg (ARDS), a pulmonary capillary wedge pressure of <18 mmHg or lack of clinical evidence of left atrial hypertension.
  • Der Entstehung einer akuten Lungenschädigung können sowohl pulmonale als auch extrapulmonale Erkrankungen vorausgehen. The development of acute lung injury may precede both pulmonary and extrapulmonary disease. Als lungenspezifische prädisponierende Faktoren gelten Aspiration von Mageninhalt, Pneumonien, Rauchgasvergiftung, Lungenkontusion sowie ein Beinahe-Ertrinken. As lung-specific predisposing factors aspiration of gastric contents, pneumonia, smoke inhalation, pulmonary contusion and a near-drowning apply. Vor allem Magensaftaspiration und Pneumonien werden häufig als Ausgangserkrankung für ALI/ARDS pulmonalen Ursprungs gesehen. Especially Magensaftaspiration and pneumonia are often seen as a starting condition for ALI / ARDS of pulmonary origin. Als indirekte Ereignisse kommen vor allem Polytrauma, Sepsis, mehrfache Bluttransfusionen, akute Pankreatitis und Verbrennungen vor. Indirect events, especially those multiple trauma, sepsis, multiple blood transfusions, acute pancreatitis and burns occur. Die Inzidenz liegt bei 17.9 Fällen für ALI bzw. 13.5 Fällen für ARDS pro 100 000 Einwohner und Jahr [ The incidence is 17.9 cases for ALI and 13.5 cases for ARDS per 100 000 population and year [ ]. ].
  • Eine zentrale Rolle für die Entstehung dieser Erkrankungen stellen die massiven entzündlichen Veränderungen in der Lunge dar, die durch ein weitverzweigtes System von Mediatoren ausgelöst werden. A central role for the development of these diseases are the massive inflammatory changes in the lungs, which are triggered by a widely branched system of mediators. Eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Lungenschädigung spielen auch die neutrophilen Granulozyten, deren Anzahl sich mit dem Andauern des entzündlichen Prozesses ständig erhöht [ An important role in the development of lung injury also play the neutrophils, the number of which is constantly increasing with the persistence of the inflammatory process [ ]. ]. Die Wirkung der Mediatoren bedingt eine Schädigung der alveolokapillären Membranen, hieraus resultiert eine Permeabilitätserhöhung der alveolär-kapillären Barriere. The effect of the mediators caused damage to the alveolocapillary membranes, it results in a increase in permeability of the alveolar-capillary barrier. Durch die Permeabilitätserhöhung kann proteinreiche Flüssigkeit in die Alveolen und auch in das Interstitium eindringen; By permeability increase protein-rich fluid can penetrate into the alveoli and into the interstitial spaces; es bildet sich ein pulmonales Niederdrucködem aus. it forms a pulmonary Niederdrucködem. Charakteristisch für ALI/ARDS ist, dass es sich hierbei um ein nicht-kardiogen induziertes Ödem handelt. It is characteristic of ALI / ARDS that this is a non-cardiogenic induced edema. Die Ödemflüssigkeit enthält vor allem Fibrin, Erythrozyten, Leukozyten, hyaline Membranen und andere Proteine. The edema fluid contains mainly fibrin, erythrocytes, leukocytes, hyaline membranes and other proteins. Das proteinreiche Exsudat führt zusammen mit den Produkten von aktivierten Neutrophilen zu einer Dysfunktion des Surfactants. The protein-rich exudate, together with the products of activated neutrophils to a dysfunction of the surfactant. Die inflammatorischen Prozesse führen zur Schädigung und zum Verlust von Pneumozyten des Typs II, die Surfactant bilden, so dass ein Herabsinken der Surfactant-Produktion resultiert. The inflammatory processes cause damage and loss of type II pneumocytes, form the surfactant, so that results in a droop of surfactant production. Durch den Surfactant-Mangel erhöht sich die Oberflächenspannung in den Alveolen; By surfactant deficiency, the surface tension increases in the alveoli; Alveolen kollabieren, es bilden sich Atelektasen aus. Alveoli collapse, are formed atelectasis from. Bei weiter bestehender Perfusion entsteht somit eine Ventilations-Perfusions-Störung, die in einer Erhöhung des pulmonalen Rechts-Links-Shunts mündet. For further existing perfusion a ventilation-perfusion disorder that leads into an increase in pulmonary right-left shunt thus created. Des Weiteren sinkt die Compliance herab, der alveoläre Totraum hingegen nimmt zu, denn es gibt auch Areale, die zwar belüftet, aber aufgrund einer pulmonalen Hypertension nicht mehr ausreichend perfundiert werden. Furthermore, the Compliance sinks, the alveolar dead space, however, is increasing, because there are areas which, although ventilated but are no longer sufficiently perfused due to pulmonary hypertension.
  • In der bronchoalveolaren Waschflüssigkeit von ARDS-Patienten (HALF) konnte eine erhöhte Elastase-Aktivität gemessen werden, die mit dem Schweregrad der Lungenschädigung einhergeht. In bronchoalveolar lavage fluid from ARDS patients (HALF) an increased elastase activity could be measured, which is associated with the severity of lung injury. In Tiermodellen, in denen die Lunge geschädigt wird (z. B. durch Gabe von LPS), kann dieser Effekt nachgestellt werden. In animal models where the lung is injured (for. Example, by administration of LPS), this effect can be adjusted. Eine Behandlung mit Elastase-Hemmern (z. B. Sivelestat oder Elafin, su) vermindert hier deutlich die Elastase-Aktivität in der RALF und verbessert die Lungenfunktion. Treatment with elastase inhibitors (for. Example sivelestat or elafin, see below) is reduced here clearly shows the elastase activity in the Ralf and improves lung function.
  • Zur Behandlung einer akuten Lungenschädigung, die mit SIRS assoziiert ist, ist ein Elastase-Hemmer in Japan und Südkorea zugelassen (Sivelestat, Elaspol ® ). For the treatment of acute lung injury associated with SIRS, an elastase inhibitor in Japan and South Korea is approved (Sivelestat, Elaspol ®). Die reversible, aber reaktive Verbindung besitzt nur eine relativ schwache Wirksamkeit gegenüber der HNE (K, 200 nM) und wirkt ebenfalls gegenüber der Elastase des Pankreas (IC 50 5.6 μM). The reversible, but reactive compound has only a relatively weak activity against the HNE (K, 200 nM) and also acts against the elastase of the pancreas (IC50 5.6 uM). Der Wirkstoff wird intravenös verabreicht, eine orale Applikation ist nicht möglich. The active ingredient is administered intravenously, oral administration is not possible.
  • Auch Elafin und strukturelle Analoga werden als therapeutisch nutzbare Elastase-Inhibitoren untersucht. Also Elafin and structural analogs are investigated as therapeutically useful elastase inhibitors. Elafin ist ein körpereigenes kleines Protein, welches sowohl Elastase als auch Proteinase 3 hemmt. Elafin is an endogenous small protein which inhibits both elastase and proteinase. 3 Aufgrund des proteinergen Charakters ist jedoch eine orale Verabreichung von Elafin nicht möglich. Due to the proteinergen character, however, oral administration of elafin is not possible.
  • In In WO 2004/024700 WO 2004/024700 , . WO 2004/024701 WO 2004/024701 , . WO 2005/082863 WO 2005/082863 und and WO 2005/082864 WO 2005/082864 werden verschiedene 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivate als HNE-Inhibitoren zur Behandlung von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, akutem Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz offenbart. various 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-one derivatives as HNE inhibitors for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases, acute coronary syndrome, myocardial infarction and congestive heart failure is disclosed. Di- und Multimere solcher Verbindungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen werden in Di- and multimers of such compounds for treating respiratory diseases in WO 2006/082412 WO 2006/082412 , . WO 2006/136857 WO 2006/136857 und and WO 2007/042815 WO 2007/042815 beansprucht. claimed. 4-Aryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivate als Inhibitoren der Calciumkanal-Funktion zur Behandlung von Hypertonie werden in 4-aryl-dihydropyrimidin-2-one derivatives as inhibitors of the calcium channel function for the treatment of hypertension are in WO 2005/009392 WO 2005/009392 beschrieben. described. In In WO 2007/129060 WO 2007/129060 werden Tetrahydropyrrolopyrimidindione und Multimere hiervon als HNE-Inhibitoren offenbart. are disclosed thereof as HNE inhibitors Tetrahydropyrrolopyrimidindione and multimers. Zwischenzeitlich ist in is meantime in WO 2008/003412 WO 2008/003412 die Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie beschrieben worden. been described the use of 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-one derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension.
  • WO 2007/129962 WO 2007/129962 offenbart 2-Pyridon Derivate als Elastase Inhibitoren discloses 2-pyridone derivatives as elastase inhibitors WO 2007/129963 WO 2007/129963 offenbart Pyrazinon Derivate als Elastase Inhibitoren, deren Wirkstärke (IC 50) und metabolische Stabilität noch verbesserungswürdig sind, um so ein besseres therapeutisches Fenster zu erschliessen. discloses pyrazinone derivatives as elastase inhibitors, their potency (IC 50) and metabolic stability could be improved in order to open up so a better therapeutic window.
  • WO 2009/061271 WO 2009/061271 offenbart spezifische Dihydropyrazinderivate und zwar 6-heteroaryl-5-methyl-3-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazin-2-carboxamid Derivate als Elastase Inhibitoren. discloses specific Dihydropyrazinderivate namely 6-heteroaryl-5-methyl-3-oxo-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydropyrazin-2-carboxamide derivatives as elastase inhibitors.
  • WO 2009/080199 WO 2009/080199 offenbart 4-Cyanophenyl/pyridyl dihydropyrimidinone welche weiterhin eine Trifluorophenyl sowie eine Sulfonylsubstitution aufweisen, Die Bereitstellung weiterer Strukturklassen mit einer möglichst hohen Wirkstärke (IC 50) und hoher metabolischer Stabilität ist ein generelles Bedürfnis, um beispielsweise eine gewünschte Dosierung (eg once daily) oder auch kleinere Tablettenform zu erreichen. discloses 4-cyanophenyl / pyridyl dihydropyrimidinone further comprising a trifluorophenyl and exhibit Sulfonylsubstitution, the provision of further structural classes with the highest possible potency (IC 50) and high metabolic stability is a general need, for example, a desired dosage (eg once daily) or to achieve smaller tablet form.
  • Es wurde nun gefunden, dass sich bestimmte Pyridon und Pyrazinon Derivate in besonderem Maße für die Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen eignen. It has now been found that certain pyridone and pyrazinone derivatives themselves are especially suitable for the treatment and / or prevention of diseases. Diese im Folgenden beschriebenen Verbindungen sind niedermolekulare, nicht-reaktive und selektive Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), die überraschenderweise eine deutlich stärkere Inhibition (IC 50) und höhere metabolische Stabilität aufweisen im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen Diese Substanzen stellen somit vielversprechende Ausgangspunkte für neue Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von Erkrankungen der Lunge und des Herz-Kreislauf-Systems dar. These compounds described below are low molecular weight, non-reactive and selective inhibitors of human neutrophil elastase (HNE) which, surprisingly, a much stronger inhibition (IC 50) and higher metabolic stability which, in comparison to the processes known from the prior art compounds, these substances thus represent promising starting points for novel therapeutics for the treatment and / or prevention of particular diseases of the lungs and the cardiovascular system.
  • Die Pyrazinone und Pyridone der vorliegenden Erfindung zeichnen sich strukturell im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch einen Sulfonyl-Substituenten in der ortho-Position zum 5-Ringheterocyclus aus, welcher überraschenderweise zu den oben beschriebenen verbesserten Eigenschaften der Verbindungen führt. The pyrazinones and pyridones of the present invention are distinguished structurally as compared with the compounds of the prior art by a sulfonyl substituent in the ortho-position to the 5-heterocycle from which surprisingly leads to the above-described improved properties of the compounds.
  • Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Specifically, the present invention relates to compounds of the general formula (I)
    Figure 00090001
    in welcher in which
    A für CH oder N steht, A is CH or N,
    R 1 steht für Methyl oder Ethyl, R 1 is methyl or ethyl,
    R 2 und R 3 stehen unabhängig voneinander für (C 1 -C 4 )-Alkyl oder Wasserstoff, R 2 and R 3 independently of one another, represent (C 1 -C 4) alkyl or hydrogen
    R 4 steht für H, F oder Cl welches in meta oder para Position zum 6-Ringheterocyclus den Phenylring substituiert, R 4 is H, F or Cl, which substitutes the phenyl ring in the meta or para position to the 6-heterocycle,
    R 5 steht für (C 1 -C 6 )-Alkyl, das mit (C 1 -C 4 )-Alkoxy, Di-(C 1 -C 4 )-Alkylamino, (C 3 -C 6 )-Cycloalkyl, Phenyl oder 6-gliedrigem Heteroaryl oder bis zu fünffach Fluor substituiert sein kann. R 5 is (C 1 -C 6) alkyl substituted with (C 1 -C 4) -alkoxy, di- (C 1 -C 4) alkylamino, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, phenyl or 6-membered heteroaryl or up to five times fluorine may be substituted.
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and the salts, solvates and solvates of the salts.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachstehend aufgeführten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Compounds of the invention the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprised by formula (I) compounds of the formulas and below, their salts, solvates and solvates of the salts thereof and the of formula (I) are included, subsequently, is not already acting as embodiments of said compounds and salts, solvates and solvates of the salts, so far as encompassed by formula (I) mentioned below are salts, solvates and solvates of the salts.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, dh in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). The compounds of the invention may exist, depending on their structure, exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or, if appropriate, also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those at atropisomers). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. The present invention therefore relates to the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically homogeneous constituents can be isolated in a known manner.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds of the invention may exist in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. As salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds of the invention are preferred. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Also included are salts that are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used for example for the isolation or purification of compounds of the invention.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. For example, salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention also include salts of conventional bases such as for example and preferably alkali metal salts (eg., Sodium and potassium salts), alkaline earth (for. Example, calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Solvates for the purposes of the invention are those forms of the compounds of the invention which in the solid or liquid state through coordination with solvent molecules a complex. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Hydrates are a special form of solvates in which the coordination takes place with water. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Hydrates are preferred as solvates in the context of the present invention.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Moreover, the present invention also encompasses prodrugs of the inventive compounds. Der Begriff ”Prodrugs” umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). The term "prodrugs" encompasses compounds which may be biologically active or inactive themselves, but are converted to compounds of the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: In the present invention, the substituents, unless otherwise specified, the following meanings:
    (C 1 -C 6 )-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. (C 1 -C 6) -alkyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl, Neopentyl und n-Hexyl Preferred examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl, neopentyl and n-hexyl
    (C 1 -C 4 )-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. (C 1 -C 4) alkoxy in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy. Preferred examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
    Di-(C 1 -C 4 )-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Di- (C 1 -C 4) -alkylamino stands for the purposes of the invention an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents having in each case 1 to 4 carbon atoms. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-Nn-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Isopropyl-Nn-propylamino, N,N-Diisopropylamino, Nn-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino. Preferred examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N, N-diisopropylamino, Nn-butyl-N-methylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
    (C 3 -C 6 )-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. (C 3 -C 6) cycloalkyl in the invention for a monocyclic saturated cycloalkyl group having 3 to 6 ring carbon atoms. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Examples which may be preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
    6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. 6-membered heteroaryl stands for the purposes of the invention for an aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 6 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, and via a ring carbon atom or, where appropriate, a ring nitrogen atom is linked. Bevorzugt sind, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl. Preferred are pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. If residues are substituted in the inventive compounds, the radicals can, unless specified otherwise, be mono- or poly-substituted. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. In the context of the present invention applies that their meanings are independent of each other for all radicals which occur more than once. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. Most preferably, the substitution with one substituent.
  • Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen gemäß Formel (Ia), Of particular importance are compounds of the formula (Ia),
    Figure 00120001
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 und R 5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 each have the meanings indicated above,
    und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Besonders bevorzugt steht R 1 für Methyl. More preferably R 1 is methyl.
  • Weiterhin besonders bevorzugt steht R 4 für Wasserstoff. 4 also preferably R is hydrogen.
  • In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform stehen R 2 und R 3 für Methyl oder Wasserstoff, besonders bevorzugt steht R 2 für Methyl und R 3 für H. In a likewise preferred embodiment R 2 and R 3 is methyl or hydrogen, more preferably R 2 is methyl and R 3 is H.
  • R 5 steht in einer bevorzugten Ausführungsform für (C 1 -C 6 )-Alkyl, welches bis zu 5fach Fluor substituiert sein kann. R 5 is in a preferred embodiment is (C 1 -C 6) alkyl containing up to 5-fold fluorine may be substituted.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Defmitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Defmitionen anderer Kombinationen ersetzt. The respective in the combinations or preferred combinations of radicals given in detail residue Defmitionen be replaced, independently of the respective given combination of radicals, also by radical Defmitionen other combinations.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Most particularly preferred are combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel (I) in welcher A further preferred embodiment relates to compounds of formula (I) in which
    A für CH oder N steht, A is CH or N,
    R 1 für Methyl oder Ethyl, R 1 is methyl or ethyl,
    R 2 und R 3 unabhängig voneinander für Methyl oder H, R 2 and R 3 are each independently methyl or H,
    R 4 steht für H, F oder Cl welches in meta oder para Position zum 6-Ringheterocyclus den Phenylring substituiert ist, R 4 is H, F or Cl which is substituted in meta or para position to the 6-heterocycle to the phenyl ring,
    R 5 für (C 1 -C 6 )-Alkyl welches bis zu 5fach Fluor substituiert sein kann steht, R 5 is (C 1 -C 6) alkyl which may be up to 5-fold substituted by fluorine is,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and the salts, solvates and solvates of the salts.
  • Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in welcher R 2 und R 3 unabhängig voneinander für Methyl oder H stehen. Particularly preferred compounds of formula (I) in which R 2 and R 3 are independently H or methyl.
  • In einer besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) in der In a particularly preferred embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) in the
    A für N oder CH steht, A represents N or CH,
    R 1 , R 2 und R 5 für Methyl stehen und R 1, R 2 and R 5 is methyl and
    R 3 und R 4 für H stehen. R 3 and R 4 stand for H.
  • Eine ebenfalls bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel (I) in welcher Another preferred embodiment relates to compounds of formula (I) in which
    A für CH oder N steht, A is CH or N,
    R 1 steht für Methyl R 1 is methyl
    R 2 und R 3 stehen unabhängig voneinander für (C 1 -C 4 )-Alkyl oder Wasserstoff, R 2 and R 3 independently of one another, represent (C 1 -C 4) alkyl or hydrogen
    R 4 steht für H, R 4 is H,
    R 5 steht für (C 1 -C 6 )-Alkyl, das mit (C 1 -C 4 )-Alkoxy, Di-(C 1 -C 4 )-alkylamino, (C 3 -C 6 )-Cycloalkyl, Phenyl oder 6-gliedrigem Heteroaryl oder bis zu fünffach Fluor substituiert sein kann. R 5 is (C 1 -C 6) alkyl substituted with (C 1 -C 4) -alkoxy, di- (C 1 -C 4) alkylamino, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, phenyl or 6-membered heteroaryl or up to five times fluorine may be substituted.
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and the salts, solvates and solvates of the salts.
  • In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform stehen R 2 und R 3 unabhängig voneinander für Methyl oder H. In a further preferred embodiment, R 2 and R 3 are independently methyl or H.
  • Besonders bevorzugt steht R 5 für (C 1 -C 6 )-Alkyl welches bis zu 5fach Fluor substituiert sein kann. Particularly preferably, R 5 is (C 1 -C 6) alkyl which may be substituted up to 5-fold fluorine.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) The invention further relates to a process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II)
    Figure 00140001
    in welcher in which
    R 1 für Methyl oder Ethyl, R 1 is methyl or ethyl,
    R 2 und R 3 unabhängig voneinander für (C 1 -C 4 )-Alkyl oder Wasserstoff und R 2 and R 3 are each independently (C 1 -C 4) -alkyl or hydrogen, and
    R 4 für H, F oder Cl welches in meta oder para Position zum 6-Ringheterocyclus den Phenylring substituiert, R 4 is H, F or Cl which the substituted phenyl ring in the meta or para position to the 6-heterocycle,
    R 6 unabhängig voneinander für (C 1 -C 4 )-Alkyl R 6 are independently (C 1 -C 4) -alkyl
    stehen, stand,
    in Gegenwart eines Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt mit einer Verbindung der Formel III in the presence of a catalyst and if appropriate in the presence of a base with a compound of formula III
    Figure 00140002
    in welcher R 5 für (C 1 -C 6 )-Alkyl, das mit (C 1 -C 4 )-Alkoxy, Di-(C 1 -C 4 )-alkylamino, (C 3 -C 6 )-Cycloalkyl, Phenyl oder 6-gliedrigem Heteroaryl oder bis zu fünffach Fluor substituiert sein kann, steht. in which R 5 is (C 1 -C 6) alkyl substituted with (C 1 -C 4) -alkoxy, di- (C 1 -C 4) alkylamino, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, phenyl or 6-membered heteroaryl or up to five times fluorine may be substituted stands.
  • Verbindungen der Formel (II) können palladiumkatalysiert aus den entsprechenden Halogeniden der Formel IV Compounds of formula (II) can palladium catalysis from the corresponding halides of the formula IV
    Figure 00150001
    in welcher R 1 , R 2 , R 3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben, in which R 1, R 2, R 3 and R 4 have the abovementioned meaning,
    durch Umsetzung mit geeigneten Zinnverbindungen hergestellt werden, wobei X Brom oder Iod sein kann. be prepared by reaction with suitable tin compounds, wherein X is bromine or iodine can be. Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV ist in The preparation of compounds of the formula IV is in WO 2007/129962 WO 2007/129962 und and WO 2007/129963 WO 2007/129963 offenbart. disclosed.
  • Verbindungen der Formel III werden durch Oxidation mit geeigneten Oxidationsmitteln der entsprechenden thiosubstituierten Vorläufer V Compounds of formula III are prepared by oxidation with suitable oxidizing agents to the corresponding thio-substituted precursor V
    Figure 00150002
  • In welcher R 5 die oben genannte Bedeutung hat, In which R 5 has the abovementioned meaning,
    gewonnen, won
    welche ihrerseits durch Umsetzung der entsprechenden fluorhaltigen Verbindungen VI which in turn by reacting the corresponding fluorine-containing compounds VI
    Figure 00150003
    mit Thiolen oder Thiolaten der Formel R 5 -SH oder R 5 -S in Gegenwart einer Base hergestellt werden können. with thiols or thiolates of formula R 5 -SH, or R 5 -S - can be prepared in the presence of a base.
  • Verbindung VI wird erhalten aus Verbindung VII Compound VI is obtained from Compound VII
    Figure 00160001
    durch eine Sandmeier Reaktion. by a sand Meier reaction. VII wird hergestellt aus dem Hydrazin VIII VII is prepared from the hydrazine VIII
    Figure 00160002
    durch säurevermittelte Reaktion mit 3,3-Dimethoxypropionitril. by acid-mediated reaction with 3,3-dimethoxypropionitrile. Das Hydrazin VIII wird gewonnen durch Umsetzung von käuflichem 3,4-Difluorbenzonitril mit Hydrazin. The hydrazine VIII is obtained by reaction of commercial 3,4-difluorobenzonitrile with hydrazine.
    und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. and optionally the compounds of the formula (I) obtained is separated by methods known to the skilled worker into their enantiomers and / or diastereomers and / or with the appropriate (i) solvents and / or (ii) bases or acids into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. For the process step (II) + (III) → (I) suitable solvents are the customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). These include, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloromethane or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, acetonitrile, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Bevorzugt wird 1,4-Dioxan verwendet. 1,4-Dioxane is preferably used.
  • Als Base für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I) eignen sich übliche anorganische Basen wie beispielsweise Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Suitable bases for process step (II) + (III) → (I) are customary inorganic bases such as sodium carbonate, cesium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate. Die Basen können als wässrige Lösung eingesetzt werden. The bases can be used as an aqueous solution. Bevorzugt wird Natriumcarbonat verwendet. Sodium carbonate is preferably used. Die Base wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 100 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (III), eingesetzt. The base is used generally in an amount of 0.25 mol to 100 mol, based on 1 mole of the compound (III) employed.
  • Als Katalysatoren für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I) eignen sich palladiumenthaltende Reagenzien wie beispielsweise Palladium-triphenylphosphan(1:4). Suitable catalysts for process step (II) + (III) → (I) are palladium-containing reagents such as palladium-triphenylphosphine (1: 4). Darüberhinaus können auch Kombinationen aus palladiumenthaltenden Reagenzien und Kupfer(I)iodid wie beispielsweise Palladium-triphenylphosphan(1:4) und Kupfer(I)iodid eingesetzt werden. Moreover, combinations of a palladium-containing reagents and copper (I) iodide such as palladium-triphenylphosphine (1: 4) and copper (I) iodide may be used. Bevorzugt wird Palladium-triphenylphosphan(1:4) verwendet. is preferably palladium-triphenylphosphine (1: 4). Der Katalysator wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.01 Mol bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (III), eingesetzt. The catalyst is generally used in an amount of 0.01 mol to 10 mol, based on 1 mole of the compound (III) employed.
  • Der Verfahrensschritt (II) + (III) → (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +200°C, bevorzugt bei +60°C bis +120°C, besonders bevorzugt bei +120°C durchgeführt. The process step (II) + (III) → (I) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 200 ° C, preferably at + 60 ° C to + 120 ° C, carried out particularly preferably at + 120 ° C , Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 20 bar). The reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for. Example, from 0.5 to 20 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei erhöhtem Druck (Eigendruck des Lösungsmittels) im geschlossenen Gefäß in einer Mikrowellenapparatur. In general, the reaction is carried out at elevated pressure (autogenous pressure of the solvent) in a closed vessel in a microwave apparatus.
  • Für den Verfahrensschritt (IV) → (II) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. For process step (IV) → (II) suitable solvents are the customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methyl-tert.-butylketon, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). These include, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloromethane or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl tert-butyl ketone, acetonitrile, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP ). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Bevorzugt wird 1,4-Dioxan verwendet. 1,4-Dioxane is preferably used.
  • Als Zinnreagenz für den Verfahrensschritt (IV) → (II) eignen sich übliche Distannane und organische Zinnhalogenide wie beispielsweise Hexamethyldistannan, Hexabutyldistannan und Tri-n-butylzinnchlorid. As tin reagent for the process step (IV) → (II) are customary organic distannanes and tin halides such as hexamethyldistannane, hexabutyldistannane and tri-n-butyltin chloride. Bevorzugt wird Hexamethyldistannan verwendet. Hexamethyldistannane is preferably used. Das Zinnreagenz wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (IV), eingesetzt. The tin reagent is generally used in an amount of 0.25 mol to 10 mol, based on 1 mole of the compound (IV) used.
  • Als Katalysatoren für den Verfahrensschritt (IV) → (II) eignen sich palladiumenthaltende Reagenzien wie beispielsweise Palladium-triphenylphosphan(1:4). Suitable catalysts for process step (IV) → (II) are suitable palladium-containing reagents such as palladium-triphenylphosphine (1: 4). Darüberhinaus können Additivs wie beispielsweise Lithiumchlorid und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol zugesetzt werden. In addition, the additive such as lithium chloride and 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol may be added. Bevorzugt wird Palladium-triphenylphosphan(1:4) verwendet. is preferably palladium-triphenylphosphine (1: 4). Der Katalysator wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.01 Mol bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (IV), eingesetzt. The catalyst is generally used in an amount of 0.01 mol to 10 mol, based on 1 mole of the compound (IV) used.
  • Der Verfahrensschritt (IV) → (II) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +200°C, bevorzugt bei +60°C bis +120°C, besonders bevorzugt bei +120°C durchgeführt. The process step (IV) → (II) from 20 ° C to + 200 ° C, preferably at + 60 ° C is performed to + 120 ° C, particularly preferably at + 120 ° C in general in a temperature range from +. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). The reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for. Example, from 0.5 to 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. It is generally conducted at atmospheric pressure.
  • Für den Verfahrensschritt (V) → (III) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. For process step (V) → (III) suitable solvents are the customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). These include, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloromethane or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, acetonitrile, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Bevorzugt wird Dichlormethan verwendet. Dichloromethane is preferably used.
  • Als Oxidationsmittel für den Verfahrensschritt (V) → (III) eignet sich Wasserstoffperoxid, Natriummetaperiodat, Oxone, sowie übliche Persäuren und Hydroperoxide wie beispielsweise 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure und tert-Butylhydroperoxid. As the oxidizing agent for process step (V) → (III) is hydrogen peroxide, sodium metaperiodate, Oxone, as well as conventional peracids and hydroperoxides, such as for example 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid and tert-butyl hydroperoxide. Bevorzugt wird 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure verwendet. 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid is preferably used. Das Oxidationsmittel wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (V), eingesetzt. The oxidizing agent is generally used in an amount of 0.25 mol to 10 mol, based on 1 mole of the compound (V) employed.
  • Der Verfahrensschritt (V) → (III) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +100°C, bevorzugt bei –20°C bis +25°C, besonders bevorzugt bei 0°C durchgeführt. The process step (V) → (III) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at -20 ° C to + 25 ° C, particularly preferably at 0 ° C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). The reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for. Example, from 0.5 to 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. It is generally conducted at atmospheric pressure.
  • Für den Verfahrensschritt (VI) → (V) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. For process step (VI) → (V) suitable solvents are the customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). These include, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloromethane or chlorobenzene, or other solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Bevorzugt wird N,N-Dimethylformamid verwendet. N, N-dimethylformamide is preferably used.
  • Als schwefelenthaltender Reaktionspartner für den Verfahrensschritt (VI) → (V) eignen sich sowohl Thiole als auch anorganische Salze von Thiolen wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Caesiummethanthiolat. As a sulfur-containing reactant for the process step (VI) → (V) are suitable both thiols and inorganic salts of thiols such as lithium, sodium, potassium or Caesiummethanthiolat. Die Thiolkomponente wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VI), eingesetzt. The thiol component is generally used in an amount of 0.25 mol to 10 mol, based on 1 mole of the compound (VI), are used.
  • Als Base für den Verfahrensschritt (VI) → (V) eignen sich übliche anorganische Basen wie beispielsweise Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Suitable bases for process step (VI) → (V) are customary inorganic bases such as sodium carbonate, cesium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat verwendet. Potassium carbonate is preferably used. Die Base wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 100 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VI), eingesetzt. The base is used generally in an amount of 0.25 mol to 100 mol, based on 1 mole of the compound (VI), are used.
  • Der Verfahrensschritt (VI) → (V) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +120°C, bevorzugt bei 0°C bis +80°C, besonders bevorzugt bei +25°C durchgeführt. The process step (VI) → (V) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 120 ° C, preferably at 0 ° C to + 80 ° C, particularly preferably carried out at + 25 ° C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). The reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for. Example, from 0.5 to 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. It is generally conducted at atmospheric pressure.
  • Für den Verfahrensschritt (VII) → (VI) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. For process step (VII) → (VI) suitable solvents are the customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methyl-tert.-butylketon, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). These include, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloromethane or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl tert-butyl ketone, acetonitrile, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP ). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet. Acetonitrile is preferably used.
  • Als Diazotierungsmittel für den Verfahrensschritt (VII) → (VI) eignen sich übliche organische und anorganische Nitrite wie beispielsweise 1,1-Dimethylethylnitrit, Natriumnitrit, tert-Butylnitrit, Isoamylnitrit, n-Butylnitrit oder n-Pentylnitrit. as diazotizing agent for process step (VII) → (VI) are customary organic and inorganic nitrites such as 1,1-Dimethylethylnitrit, sodium nitrite, tert-butyl nitrite, isoamyl nitrite, n-butyl nitrite or n-pentyl. Bevorzugt wird n-Pentylnitrit verwendet. n-pentyl nitrite is preferably used. Das Diazotierungsmittel wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VII), eingesetzt. The diazotizing agent is generally used in an amount of 0.25 mol to 10 mol, based on 1 mole of the compound (VII), are used.
  • Zur Einführung des Broms im Verfahrensschritt (VII) → (VI) eignen sich in einer Sandmeier Reaktion üblicherweise verwendbare Reagenzien wie beispielsweise Gemische aus Kupfer(I)- und Kupfer(II)bromid, Bromwasserstoffsäure und Kupfer, Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, Tribrommethan und Brom. For the introduction of the bromine in step (VII) → (VI) are useful in a sand Meier reaction usually usable reagents such as mixtures of copper (I) - and copper (II) bromide, hydrobromic acid and copper, hydrobromic acid and acetic acid, tribromomethane and bromine. Bevorzugt werden Gemische aus Kupfer(I)- und Kupfer(II)bromid verwendet. Mixtures of copper (I) are preferred - and copper (II) bromide. Das bromenthaltende Reagenz wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 100 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VII), eingesetzt. The bromine-containing tend reagent is generally used in an amount of 0.25 mol to 100 mol, based on 1 mole of the compound (VII), are used. Kupfer(II)bromid wird in katalytischen Mengen zugesetzt. Copper (II) bromide is added in catalytic amounts.
  • Der Verfahrensschritt (VII) → (VI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +120°C, bevorzugt bei 0°C bis +80°C, besonders bevorzugt bei +25°C durchgeführt. The process step (VII) → (VI) is generally in a temperature range from -20 ° C to + 120 ° C, preferably at 0 ° C to + 80 ° C, particularly preferably carried out at + 25 ° C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). The reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for. Example, from 0.5 to 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. It is generally conducted at atmospheric pressure.
  • Für den Verfahrensschritt (VIII) → (VII) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. For the process step (VIII) → (VII) Suitable solvents are customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. Dazu zählen beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). These include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloromethane or chlorobenzene, or other solvents such as N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. Ethanol is preferably used.
  • Als Säure für den Verfahrensschritt (VIII) → (VII) eignen sich übliche organische und anorganische Säuren wie beispielsweise konzentrierte Salzsäure, verdünnte Salzsäure, oder Schwefelsäure. As the acid for the process step (VIII) → (VII) are customary organic and inorganic acids such as concentrated hydrochloric acid, diluted hydrochloric acid, or sulfuric acid. Bevorzugt wird konzentrierte Salzsäure verwendet. of concentrated hydrochloric acid is preferably used. Die Säure wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 100 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VIII), eingesetzt. The acid is generally used in an amount of 0.25 mol to 100 mol, based on 1 mole of the compound (VIII), are used.
  • Der Verfahrensschritt (VIII) → (VII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +180°C, bevorzugt bei +80°C bis +120°C, besonders bevorzugt bei +100°C durchgeführt. The process step (VIII) → (VII) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 180 ° C, particularly preferably preferably carried out at + 80 ° C to + 120 ° C at + 100 ° C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). The reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for. Example, from 0.5 to 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. It is generally conducted at atmospheric pressure.
  • Für den Verfahrensschritt 3,4-Difluorbenzonitril + Hydrazin → (VIII) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. For process step 3,4-difluorobenzonitrile + hydrazine → (VIII) suitable solvents are the customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). These include, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloromethane or chlorobenzene, or other solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet. Acetonitrile is preferably used.
  • Der Verfahrensschritt 3,4-Difluorbenzonitril + Hydrazin → (VIII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C, besonders bevorzugt bei +80°C durchgeführt. The process step 3,4-difluorobenzonitrile + hydrazine → (VIII) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C, particularly preferably at + 80 ° C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). The reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for. Example, from 0.5 to 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. It is generally conducted at atmospheric pressure. Schema 1: Scheme 1:
    Figure 00210001
    Schema 2: Scheme 2:
    Figure 00220001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. The novel compounds have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind niedermolekulare, nicht-reaktive und selektive Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die überraschenderweise eine deutlich stärkere Inhibition dieser Protease im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen zeigen. The compounds of the invention are low molecular weight, non-reactive and selective inhibitors of human neutrophil elastase which, surprisingly, show a significantly stronger inhibition of this protease in comparison to the processes known from the prior art compounds. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen unerwartet eine niedrigere in vitro-Clearance gegenüber Hepatozyten auf und verfügen damit über eine verbesserte metabolische Stabilität. In addition, the compounds of the invention unexpectedly lower in vitro clearance of hepatocytes and thus have improved metabolic stability.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solchen, bei denen im Zuge eines Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus die neutrophile Elastase (HNE) involviert ist. therefore the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which in the course of an inflammatory process and / or a tissue or vascular remodeling neutrophil elastase (HNE) is involved.
  • Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen wie die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), das akute Atemwegssyndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), Lungenfibrose, Lungenemphysem, zystische Fibrose (CF), akutes Koronarsyndrom (ACS), Herzmuskelentzündungen (Myokarditis) und andere autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Myokardinfarkt, kardiogener Schock, Herzinsuffizienz, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiples Organversagen (MODS, MOF), Arteriosklerose, entzündliche Erkrankungen der Niere, chronische Darmentzündungen (IBD, CD, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoide Erkrankungen, entzündliche Hauterkrankungen sowie entzündliche Augenerkrankungen. These include, within the meaning of the present invention in particular disorders such as pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha 1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema, cystic fibrosis (CF), acute coronary syndrome (ACS), heart muscle inflammation (myocarditis) and other autoimmune heart disorders (pericarditis, endocarditis, Valvolitis, aortitis, cardiomyopathies), myocardial infarction, cardiogenic shock , heart failure, aneurysms, sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), atherosclerosis, inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, CD, UC), pancreatitis, peritonitis, rheumatoid disorders, inflammatory skin disorders and inflammatory eye diseases.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktives Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z. B. Heuschnupfen) und von Polypen. The compounds of the invention can still be used for the treatment and / or prevention of asthmatic disorders of varying severity with intermittent or persistent course (refractive asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, through drugs or by dust-induced asthma), of different forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), of bronchiolitis obliterans, bronchiectasia, pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold diseases (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), rhinitis (including rhinitis medicamentosa, vasomotor rhinitis and seasonal dependent , allergic rhinitis, z. B. hayfever) and of polyps.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, diabetischer und nicht-diabetischer Nephropathie, der Glomerulonephritis, der Glomerulosklerose, des nephrotischen Syndroms, der hypertensiven Nephrosklerose, der Mikroalbuminurie, der akuten und chronischen Niereninsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidymititis, Oophoritis, Salpingitis, Vulvovaginitis, erektiler Dysfunktion, Hunner-Geschwür, Peyronie-Krankheit, arterieller Hypertonie, Schock, atrialen und ventrikulären Arrhythmien, transitorischen und ischämischen Attacken, Herzmuskelschwäche, Hirnschlag, endothelialer Dysfunktion, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem und Moreover, the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thromboses, diabetic and non-diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, microalbuminuria, acute and chronic renal failure, acute and chronic kidney failure, cystitis, urethritis, prostatitis, Epidymititis, oophoritis, salpingitis, vaginitis, erectile dysfunction, Hunner ulcer, Peyronie's disease, arterial hypertension, shock, atrial and ventricular arrhythmias, transitory and ischemic attacks, heart failure, stroke, endothelial dysfunction, peripheral and cardiac vascular diseases, peripheral circulatory disturbances, edema formation such as for example pulmonary edema, cerebral edema, renal edema and Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, bei erhöhtem Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie bei erhöhten Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), von Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien) sowie metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), Krebserkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Knochenmarktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Le Congestive heart failure-related edema, restenoses such as after thrombolysis treatments, percutaneous-transluminal angioplasties (PTA), transluminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass operations (with increased levels of fibrinogen and LDL low density and in elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 PAI-1), (dyslipidemias, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, increased concentrations of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias) and metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance, obesity (obesity), diabetic late complications such as retinopathy, nephropathy and neuropathy), cancer (skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, of the Le ber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie bösartige Tumore des lymphoproliferativen Systems wie z. about, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and of the genital tract, and malignant tumors of the lymphoproliferative system such. B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis wie z. B. Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammoniacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis autogenica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis combustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliat As Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma), (diseases of the gastrointestinal tract and abdomen glossitis, gingivitis, periodontitis, oesophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis , pancreatitis and cholecystitis), diseases of the central nervous system and neurodegenerative (interference stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), immune disorders, thyroid disease (hyperthyroidism), skin diseases (psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, multiple forms of dermatitis, such. as dermatitis abacribus, dermatitis actinica, dermatitis allergica, dermatitis ammoniacalis, dermatitis artefacta, dermatitis autogenica, dermatitis atrophicans, dermatitis calorica, dermatitis combustionis, dermatitis congelationis, dermatitis cosmetica, dermatitis escharotica, dermatitis exfoliate iva, Dermatitis gangraenose, Dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, infektiöse Dermatitis, pyogene Dermatitis und Rosszea-artige Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z. iva, dermatitis gangraenose, dermatitis haemostatica, dermatitis herpetiformis, dermatitis lichenoides, dermatitis linearis, dermatitis maligna, dermatitis medimencatosa, dermatitis palmaris et plantaris, dermatitis parasitaria, dermatitis photoallergica, dermatitis phototoxica, dermatitis pustularis, seborrhoeic dermatitis, dermatitis solaris, dermatitis toxica, dermatitis colitis, dermatitis veneata, infectious dermatitis, pyogenic dermatitis and Rosszea-like dermatitis, and keratitis, Bullosis, vasculitis, cellulitis, panniculitis, lupus erythematosus, erythema, lymphoma, skin cancer, Sweet's syndrome, Weber-Christian disease, scarring, warts, chilblains), (inflammatory eye diseases Saccoidosis, blepharitis, conjunctivitis, iritis, uveitis, chorioiditis, ophthalmitis), viral diseases (by influenza, adeno and corona viruses, such. B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis wie z. B. Arthritis alcaptonurica, Arthritis ankylosans, Arthritis dysenterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, atypische Arthritis, hämophile Arthritis, juvenile chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis und metastatische Arthritis, des weiteren das Still-Syndrom, Felty-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Clutton-Syndrom, Poncet-Syndrom, Pott-Syndrom und Reiter-Syndrom, vielfältige Formen der Arthropathien wie z. B. Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica und Arthropathie tabica, systemische Sklerosen, vielfältige Formen der entzündlichen Myopathien wie z. B. Myo B. HPV, HCMV, HIV, SARS), of disorders of the skeletal bone and the joints and skeletal muscle (various forms of arthritis, such. As arthritis alcaptonurica, arthritis ankylosans, arthritis dysenterica, arthritis, exudative arthritis fungosa, gonococcal arthritis, arthritis mutilans, psoriatic arthritis, purulent arthritis, arthritis rheumatica, arthritis serosa, arthritis, syphilitic, tuberculous arthritis, gouty arthritis, arthritis villonodularis pigmentosa, atypical arthritis, hemophilic arthritis, juvenile chronic arthritis, rheumatoid arthritis and metastatic arthritis, furthermore, the Still's disease, Felty's syndrome, Sjögren's syndrome, Clutton syndrome, Poncet syndrome, Pott syndrome and Reiter syndrome, multiple forms of arthropathy, such. as deformans arthropathy, arthropathy neuropathica, arthropathy ovaripriva, psoriatic arthropathy and arthropathy Tabica, systemic sclerosis , various forms of inflammatory myopathies such. B. Myo pathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica und Myopathie typhosa, sowie das Günther-Syndrom und das Münchmeyer-Syndrom), von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z. pathy epidemica, myopathy fibrosa, myopathy myoglobinurica, myopathy ossificans, myopathy ossificans neurotica, purulenta myopathy ossificans progressiva multiplex, myopathy, myopathy rheumatica, myopathy trichinosa, myopathy tropica and myopathy typhosa, and also the Günther syndrome and münchmeyer syndrome), of inflammatory arterial changes (various forms of arteritis such. B. Endarteritis, Mesarteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi-Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden. B. endarteritis, Mesarteritis, periarteritis, panarteritis, arteritis rheumatica, arteritis deformans, arteritis temporalis, arteritis cranialis, arteritis gigantocellularis and arteritis granulomatosa, and also Horton syndrome, Churg-Strauss syndrome and Takayasu arteritis), Muckle-Well -Syndroms, the Kikuchi disease, of polychondritis, scleroderma as well as other diseases with an inflammatory or immunological component, such as, for example, cataract, cachexia, osteoporosis, gout, incontinence, lepra, Sezary syndrome and paraneoplastic syndrome, for rejection reactions after organ transplants and for wound healing and angiogenesis, in particular in chronic wounds.
  • Aufgrund ihres Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), akuter Lungenschädigung (ALI), akutem Atemwegssyndrom (ARDS), Lungenemphysem, alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), zystischer Fibrose (CF), Sepsis und systemisch-inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS), multiplem Organversagen (MOF, MODS), entzündlichen Darmerkrankungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis), chronischer Bronchitis, Bronchiolitis, Asthma, Rhinitis, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Haut- und Augenkrankheiten, Arteriosklerose und Krebserkrankungen. The property profile of the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute lung injury (ALI), acute respiratory syndrome (ARDS ), pulmonary emphysema, alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD), cystic fibrosis (CF), sepsis and systemic-inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ failure (MOF, MODS), inflammatory bowel diseases (IBD, Crohn's disease, ulcerative ), chronic bronchitis, bronchiolitis, asthma, rhinitis, rheumatoid arthritis, inflammatory skin and eye diseases, arteriosclerosis and cancer.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. The present invention further relates to the use of the inventive compounds for the treatment and / or prevention of disorders, especially of the aforementioned diseases.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. The present invention further relates to the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of disorders, especially of the aforementioned diseases.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. The present invention further relates to the use of the compounds according to the invention in a method of treatment and / or prevention of disorders, especially of the aforementioned diseases.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. The present invention further provides a method for the treatment and / or prevention of disorders, especially of the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. The compounds of the invention can be used alone or if necessary in combination with other agents. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. the present invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Suitable combination active ingredients are exemplary and preferably are:
    • • die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren; • the signal transduction inhibitory compounds, for example and preferably from the group of the kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
    • • Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12); • compounds which inhibit the decomposition and conversion of the extracellular matrix, for example and preferably inhibitors of matrix metalloproteases (MMPs), in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (here in particular of MMP-1, MMP-3, MMP 8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) and the metallo elastase (MMP-12);
    • • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
    • • NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in • NO-independent, but haem-dependent stimulators of soluble guanylate cyclase, such as in particular in WO 00/06568 WO 00/06568 , . WO 00/06569 WO 00/06569 , . WO 02/42301 WO 02/42301 und and WO 03/095451 WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen; Compounds described;
    • • NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in • NO and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase, such as in particular in WO 01/19355 WO 01/19355 , . WO 01/19776 WO 01/19776 , . WO 01/19778 WO 01/19778 , . WO 01/19780 WO 01/19780 , . WO 02/070462 WO 02/070462 und and WO 02/070510 WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; Compounds described;
    • • Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol; • prostacyclin analogs, for example and preferably, iloprost, beraprost, treprostinil or epoprostenol;
    • • Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-1-yl-3-{5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff; • dodecanoic acid compounds which inhibit soluble epoxide hydrolase (sEH), such as N, N'-dicyclohexylurea, 12- (3-adamantan-1-yl-ureido) or 1-adamantan-1-yl-3- {5- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] pentyl} urea;
    • • den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine; • the energy metabolism of the heart-influencing compounds, for example and preferably, etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
    • • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (CAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; • compounds which inhibit the breakdown of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (CAMP) inhibit, such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
    • • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; • means antithrombotic action, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, of anticoagulants or of profibrinolytic substances;
    • • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; • blood pressure lowering agents, for example and preferably from the group of the calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha receptor blockers, beta-receptor blockers mineralocorticoid receptor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics;
    • • bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Formoterol oder Salmeterol, oder aus der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid; • means bronchodilatory effect, for example and preferably from the group of beta-adrenergic receptor agonists, such as especially albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, formoterol or salmeterol, or from the group of the anticholinergics, such as in particular ipratropium bromide;
    • • anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Glucocorticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason; • means anti-inflammatory effect, for example and preferably from the group of glucocorticoids, such as in particular prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone; und/oder and or
    • • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. • lipid metabolism-altering substances, for example and preferably from the group of the thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as for example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, of ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha-, PPAR-gamma- and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid, bile acid reabsorption and lipoprotein (a) antagonists.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bortezomib, Canertinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Peltinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Fasudil, Lonidamin, Leflunomid, BMS-3354825 oder Y-27632, eingesetzt. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a kinase inhibitor such as by way of example and preferably bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Peltinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib, Tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudil, lonidamine, leflunomide, BMS-3354825 or Y-27632, are used.
  • Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Under antithrombotic agent compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, of anticoagulants or of profibrinolytic substances are preferably understood.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as for example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole is administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a thrombin inhibitor such as by way of example and preferably ximelagatran, melagatran, bivalirudin or clexane.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, are administered by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD -503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428, administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight(LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a vitamin K antagonist, are administered by way of example and preferably coumarin.
  • Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden. Among the blood pressure lowering agents are preferably compounds selected from the group of the calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha receptor blockers, beta receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists understood, Rho kinase inhibitors and diuretics.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a calcium antagonist, such as for example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with an alpha-1 receptor blockers are administered by way of example and preferably prazosin.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, Carazalol, sotalol are metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, Landiolol, nebivolol, Epanolol or bucindolol administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with an angiotensin AII antagonist, such as for example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, Quinopril, perindopril or Trandopril administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with an endothelin antagonist, such as for example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800 administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as for example and preferably spironolactone or eplerenone administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a Rho kinase inhibitor such as by way of example and preferably fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049 administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a diuretic are administered by way of example and preferably furosemide.
  • Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Lipid metabolism-modifying agents are preferably compounds selected from the group of the CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, of ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha-, PPAR -gamma- and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and lipoprotein (a) antagonists understood.
  • Bei einer bevorzugten Ausfübrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. In a preferred Ausfübrungsform of the invention, compounds of the invention in combination with a CETP inhibitor such as, for example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJ T-705 or CETP vaccine (Avant) administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a thyroid receptor agonist such as, for example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3) are CGS 23425 or Axitirome (CGS 26214) administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of the statins, such as for example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as for example and preferably BMS-188494 or TAK-475 are administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with an ACAT inhibitor such as, for example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797, is administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with an MTP inhibitor, R-103757 or JTT-130 administered as for example and preferably implitapide, BMS-201038.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a PPAR-gamma agonist such as by way of example administered and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a PPAR-delta agonist such as, for example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as for example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside are administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a lipase inhibitor, administered as for example and preferably orlistat.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as for example and preferably cholestyramine, colestipol, colesolvam, CholestaGel or colestimide administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT(= IBAT)-Inhibitoren wie z. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, as shown for example and preferably ASBT (= IBAT) inhibitors such. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635, administered.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, compounds of the invention in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as for example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. The present invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and their use for the aforementioned purposes.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. The compounds of the invention can act systemically and / or locally. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. For this purpose, they can be administered in a suitable manner such. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. , Oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as implant or stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. For these administration routes, the inventive compounds can be administered in suitable administration forms.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. Suitable for oral administration are functioning according to the prior art, the compounds of the invention rapidly and / or in modified form containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For example, tablets (uncoated or coated tablets, resolution for example with gastric juice-resistant or delayed or insoluble coatings which control the release of the present compound), (in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilizates, capsules, for example hard - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Parenteral administration can take place with avoidance of an absorption step (for. Example, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with inclusion of absorption (for. Example, inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen ua Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. For parenteral administration, suitable administration forms inter alia, injection and infusion in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilizates or sterile powders.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. For the other administration routes are, for suitable. B. Inhalationsarzneiformen (ua Pulverinhalatoren, Nebulizer, Aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. B. pharmaceutical forms for inhalation (inter alia powder inhalers, nebulizers, aerosols), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal administration, tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (for. example patches), milk, pastes, foams, dusting powders, implants or stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation. oral or parenteral administration, in particular oral, intravenous and inhalation administration are preferred.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. The compounds of the invention can be converted into the stated administration forms. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, nontoxic, pharmaceutically suitable excipients. Zu diesen Hilfsstoffen zählen ua Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. These excipients include inter alia carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg. As liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitan oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers ( for example albumin), stabilizers (eg. for example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg. as inorganic pigments, for example iron oxides) and taste and / or odors.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. It has generally proved advantageous to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight to achieve effective results in parenteral administration. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. On oral administration the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and very particularly preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. It may nevertheless be necessary where appropriate to deviate from the amounts mentioned, namely depending on body weight, administration route, individual behavior toward the active ingredient, type of preparation and time or interval at which administration. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. So it may be sufficient in some cases to manage with less than the abovementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. In the event of administration of larger amounts it may be advisable to divide these into several individual doses over the day.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. The invention is not limited to the examples.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; The percentages in the following tests and examples are, unless indicated otherwise, percentages by weight; Teile sind Gewichtsteile. Parts are by weight. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen. , Solvent ratios, dilution ratios and concentrations of liquid / liquid solutions are, unless otherwise specified, each volume.
  • A. Beispiele A. EXAMPLES
  • Abkürzungen: Abbreviations:
    • aq. aq.
      wässrig, wässrige Lösung aqueous, aqueous solution
      c c
      Konzentration concentration
      cat. cat.
      katalytisch catalytic
      DC DC
      Dünnschichtchromatographie TLC
      DCI DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS) direct chemical ionization (in MS)
      dest. least.
      destilliert distilled
      DIEA DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin N, N-diisopropylethylamine
      DMAP DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin 4-N, N-dimethylaminopyridine
      DMF DMF
      Dimethylformamid dimethylformamide
      DMSO DMSO
      Dimethylsulfoxid dimethyl sulfoxide
      d. d. Th. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute) of theory (for yield)
      ee ee
      Enantiomerenüberschuss enantiomeric excess
      ent ent
      enantiomerenrein, Enantiomer enantiomerically pure enantiomer
      eq. eq.
      Äquivalent(e) Equivalent (s)
      ESI IT I
      Elektrospray-Ionisation (bei MS) Electrospray ionization (in MS)
      Et et
      Ethyl ethyl
      GC-MS GC-MS
      Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie Gas chromatography-coupled mass spectrometry
      h H
      Stunde(n) Hour (s)
      HPLC HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie High pressure, high performance liquid chromatography
      konz. conc.
      konzentriert concentrated
      LC-MS LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie Liquid chromatography-coupled mass spectrometry
      mCPBA mCPBA
      meta-Chlorperbenzoesäure meta-chloroperbenzoic
      Me me
      Methyl methyl
      min. minute
      Minute(n) Minute (s)
      MPLC MPLC
      Mitteldruckflüssigchromatographie medium pressure
      MS MS
      Massenspektrometrie Mass spectrometry
      MTBE MTBE
      Methyl-tert.-butylether Methyl tert-butyl ether
      NMR NMR
      Kernresonanzspektrometrie nuclear magnetic resonance spectrometry
      nPentONO nPentONO
      n-Pentylnitrit n-pentyl
      Ph Ph
      Phenyl phenyl
      quant. quant.
      quantitativ (bei Ausbeute) quantitative (in yield)
      rac rac
      racemisch, Racemat racemic, racemate
      RT RT
      Raumtemperatur room temperature
      R t R t
      Retentionszeit (bei HPLC) Retention time (in HPLC)
      Schmp. Mp.
      Schmelzpunkt melting point
      tBu Bu
      tert.-Butyl tert-butyl
      TFA TFA
      Trifluoressigsäure trifluoroacetic
      TFAA TFAA
      Trifluoressigsäureanhydrid trifluoroacetic
      THF THF
      Tetrahydrofuran tetrahydrofuran
      UV UV
      Ultraviolett-Spektrometrie Ultraviolet spectrometry
      v/v v / v
      Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung) Volume to volume ratio (of a solution)
  • HPLC-, LC-MS- und GC-MS-Methoden: HPLC, LC-MS and GC-MS methods:
  • Methode 1 method 1
    • Gerätetyp MS: Waters ZQ; MS instrument type: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; Equipment type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% Fluss: 2,5 ml/min, Ofen: 55°C; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% Flow: 2.5 ml / min, Oven: 55 ° C; Fluss 2/ml; Flow 2 / ml; UV-Detektion: 210 nm. UV detection: 210 nm.
  • Methode 2 method 2
    • Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC system; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 × 1 mm; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A furnace: 50 ° C; Fluss: 0.40 ml/min; Flow: 0.40 ml / min; UV-Detektion: 210–400 nm. UV detection: 210-400 nm.
  • Methode 3 method 3
    • Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; MS instrument type: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Device type HPLC: Agilent 1100 series; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 × 4 mm; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Flow 2.5 ml) → 5.00 min 100% A; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4:01 min 100% A (flow 2.5 ml) → 5:00 min 100% A; Ofen: 50°C; Oven: 50 ° C; Fluss: 2 ml/min; Flow: 2 ml / min; UV-Detektion: 210 nm UV detection: 210 nm
  • Methode 4 method 4
    • Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 × 1 mm; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A furnace: 50 ° C; Fluss: 0.33 ml/min; Flow: 0.33ml / min; UV-Detektion: 210 nm. UV detection: 210 nm.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate: Starting Materials and Intermediates:
  • Beispiel 1A, 5-Iod-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid Example 1A, 5-iodo-N, 6-dimethyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
    Figure 00360001
  • Die Herstellung erfolgte wie in Prepared as in WO 2007/129962 WO 2007/129962 beschrieben. described. Beispiel 2A, 3-Fluor-4-hydrazinobenzonitril Example 2A 3-fluoro-4-hydrazinobenzonitril
    Figure 00370001
  • 20 g (0.141 mol) 3,4-Difluorbenzonitril wurden in 250 ml Acetonitril vorgelegt und tropfenweise mit 35.6 ml (0.719 mol) Hydrazinhydrat (1:1) versetzt. 20 g (0.141 mol) of 3,4-difluorobenzonitrile were initially charged acetonitrile in 250 ml and treated dropwise with 35.6 ml (0.719 mol) of hydrazine hydrate (1: 1) was added. Anschließend wurde über Nacht bei 70°C gerührt. The mixture was then stirred overnight at 70 ° C. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zuerst mit Wasser und dann mit Diethylether verrührt und abgesaugt. The reaction mixture was concentrated, the residue was first stirred with water and then with diethyl ether and suction filtered. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. The solid was washed with diethyl ether and dried under high vacuum. Man erhielt 20.17 g (95 d. Th.) der Zielverbindung. (Th. 95 d.) Of the target compound was obtained 20:17 g.
    LC-MS (Methode 1): R t = 0.82 min; LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ESpos): m/z = 153 [M+H] + . MS (ESPOS): m / z = 153 [M + H] +. Beispiel 3A, 4-(5-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluorbenzonitril Example 3A 4- (5-amino-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluorobenzonitrile
    Figure 00370002
  • 42 μ 1 (0.340 mmol) 3,3-Dimethoxypropanonitril und 62 mg (0.408 mmol) 3-Fluor-4-hydrazinobenzonitril wurden in 900 μl Ethanol vorgelegt und mit 180 μl konz. 42 μ 1 (0.340 mmol) of 3,3-Dimethoxypropanonitril and 62 mg (0.408 mmol) ethanol were placed 3-fluoro-4-hydrazinobenzonitril in 900 .mu.l and concentrated with 180 .mu.l. Salzsäure versetzt. Hydrochloric acid. Anschließend wurde 1 h bei 100°C gerührt. The mixture was then stirred for 1 hour at 100 ° C. Das Produkt wurde direkt mittels präparativer HPLC (Methanol/Wasser-Gradient) isoliert. The product was isolated directly by preparative HPLC (methanol / water gradient). Man erhielt 55 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung. This gave 55 mg (80% d. Th.) Of the target compound.
    1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.10 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.45 (d, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.10 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7:41 (d, 1H), 5:45 (d, 1H) ,
    LC-MS (Methode 4): R t = 0.58 min; LC-MS (method 4): R t = 0:58 min; MS (ESpos): m/z = 203 [M+H] + . MS (ESPOS): m / z = 203 [M + H] +. Beispiel 4A, 4-(5-Brom-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluorbenzonitril Example 4A 4- (5-bromo-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluorobenzonitrile
    Figure 00380001
  • 153 mg (0.757 mmol) 4-(5-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluorbenzonitril wurden in 3 ml Acetonitril gelöst und zu einer Lösung aus 151 μl (1.135 mmol) Pentylnitrit und 130 mg (0.908 mmol) Kupfer(I)bromid in 3 ml Acetonitril zugetropft. 153 mg (0.757 mmol) of 4- (5-amino-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluorobenzonitrile were dissolved in acetonitrile 3 ml, and a solution of 151 .mu.l (1.135 mmol) of pentyl nitrite and 130 mg (0.908 mmol) copper (I) bromide were added dropwise in 3 ml acetonitrile. Anschließend wurden 2 mg (0.009 mol) Kupfer(II)dibromid zugegeben und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Then, 2 mg (0.009 mol) of copper were (II) was added dibromide and the reaction mixture 1.5 h at room temperature. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. The product was purified by preparative HPLC (acetonitrile / water gradient). Man erhielt 101 mg (50% d. Tb.) der Zielverbindung. This gave 101 mg (50% d. Tb.) Of the target compound.
    1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.25 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 6.79 (d, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.25 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 6.79 (d, 1H) ,
    LC-MS (Methode 4): R t = 0.58 min; LC-MS (method 4): R t = 0.58 min; MS (ESpos): m/z = 203 [M+H] + . MS (ESPOS): m / z = 203 [M + H] +. Beispiel 5A, 4-(5-Brom-1H-pyrazol-1-yl)-3-(methylsulfanyl)benzonitril Example 5A 4- (5-bromo-1H-pyrazol-1-yl) -3- (methylsulfanyl) benzonitrile
    Figure 00380002
  • 290 mg (1.090 mmol) 4-(5-Brom-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluorbenzonitril wurden in 3 ml DMF vorgelegt und nacheinander mit 76 mg (1.090 mmol) Natriummethanthiolat und 376 mg (2.725 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. 290 mg (1.090 mmol) of 4- (5-bromo-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluorobenzonitrile were initially charged in 3 ml of DMF and treated successively with 76 mg (1.090 mmol) of sodium methanethiolate and 376 mg (2.725 mmol) of potassium carbonate , Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt bevor das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert wurde. It was stirred overnight at room temperature before the reaction mixture was poured onto water and extracted with Essigester. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und ges. The organic phase was separated, washed with water and sat. NaCl-Lsg. NaCl solution. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Essigester 5:1) gereinigt. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: 1: cyclohexane / Essigester 5). Man erhielt 257 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung in 95%iger Reinheit. Man (Th 77% d..) Received 257 mg of the target compound in 95% purity.
    LC-MS (Methode 4): R t = 1.12 min; LC-MS (method 4): R t = 1.12 min; MS (ESpos): m/z = 294 [M+H] + . MS (ESPOS): m / z = 294 [M + H] +. Beispiel 6A, 4-(5-Brom-1H-pyrazol-1-yl)-3-(methylsulfonyl)benzonitril Example 6A, 4- (5-bromo-1H-pyrazol-1-yl) -3- (methylsulfonyl) benzonitrile
    Figure 00390001
  • 257 mg (0.830 mmol) 4-(5-Brom-1H-pyrazol-1-yl)-3-(methylsulfanyl)benzonitril wurden in 7 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 494 mg (2.075 mmol) 72.5%iger 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure versetzt. 257 mg (0.830 mmol) of 4- (5-bromo-1H-pyrazol-1-yl) -3- (methylsulfanyl) -benzonitrile were initially charged in 7 ml of dichloromethane and, at 0 ° C with 494 mg (2.075 mmol) of 72.5% strength 3 -Chlorbenzolcarboperoxosäure added. Anschließend wurde 30 min bei 0°C gerührt bevor man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen ließ und über Nacht nachrührte. Followed by 30 min was stirred at 0 ° C before being allowed to come to room temperature the reaction mixture and nachrührte overnight. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit 1 N Natronlauge gewaschen. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed twice with 1 N sodium hydroxide solution. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated. Man erhielt 282 mg (98% d. Tb.) der Zielverbindung in 95%iger Reinheit. This gave 282 mg (98% d. Tb.) Of the target compound in 95% purity.
    LC-MS (Methode 2): R t = 0.83 min; LC-MS (Method 2): Rt = 0.83 min; MS (ESpos): m/z = 326 [M+H] + . MS (ESPOS): m / z = 326 [M + H] +. Beispiel 7A N,6-Dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-5-(trimethylstannyl)-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid Example 7A N, 6-dimethyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -5- (trimethylstannyl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
    Figure 00400001
  • 1 g (2.293 mmol) 5-Iod-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid wurde in 20 ml 1,4-Dioxan vorgelegt und nacheinander mit 570 μl (2.751 mmol) Hexamethyldistannan, 301 mg (7.107 mmol) Lithiumchlorid, 25 mg (0.0115 mmol) 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol und 265 mg (0.229 mmol) Palladium-triphenylphosphan(1:4) versetzt. 1 g (2.293 mmol) of 5-iodo-N, 6-dimethyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide was placed in 20 ml of 1,4-dioxane and treated sequentially with 570 ul (2.751 mmol) hexamethyldistannane, 301 mg (7.107 mmol) of lithium chloride, 25 mg (0.0115 mmol) of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and 265 mg (0.229 mmol) of palladium-triphenylphosphine (1 : 4) was added. Anschließend wurde 2.5 h bei 120°C unter Rückfluss gerührt. The mixture was then stirred under reflux for 2.5 h at 120 ° C. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand an Kieselgel gereinigt (Eluent: Cyclohexan/Essigester 1:1). The reaction mixture was concentrated and the residue purified on silica gel (eluent: cyclohexane / Essigester 1: 1). Man erhielt 610 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung. One 610 mg (56% of theory..) Of the target compound.
    LC-MS (Methode 2): R t = 1.20 min; LC-MS (Method 2): Rt = 1.20 min; MS (ESpos): m/z = 475 [M+H] + . MS (ESPOS): m / z = 475 [M + H] +.
  • Ausführungsbeispiele: EXAMPLES
  • Beispiel 1 example 1
  • 5-{1-[4-Cyan-2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid 5- {1- [4-cyano-2- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazol-5-yl} -N, 6-dimethyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2-dihydropyridine-3-carboxamide
    Figure 00410001
  • 69 mg (0.211 mmol) 4-(5-Brom-1H-pyrazol-1-yl)-3-(methylsulfonyl)benzonitril wurden in 2 ml 1,4-Dioxan vorgelegt und nacheinander mit 100 mg (0.211 mmol) N,6-Dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-5-(trimethylstannyl)-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid, 12 mg (0.011 mmol) Palladium-triphenylphosphan(1:4) und 211 μl (0.423 mmol) Natriumcarbonatlösung (2 M in Wasser) versetzt bevor das Reaktionsgemisch 1 h bei 120°C und 300 W in der Mikrowelle (CEM) gerührt wurde. 69 mg (0.211 mmol) of 4- (5-bromo-1H-pyrazol-1-yl) -3- (methylsulfonyl) -benzonitrile were initially charged in 2 ml of 1,4-dioxane and treated successively with 100 mg (0.211 mmol) N, 6 dimethyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -5- (trimethylstannyl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide, 12 mg (0.011 mmol) of palladium-triphenylphosphine (1: 4) and 211 ul (0.423 mmol) sodium carbonate solution (2 M in water) is added before the reaction mixture for 1 h at 120 ° C and 300 W (CEM) was stirred in the microwave. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. The product was purified by preparative HPLC (acetonitrile / water gradient). Man erhielt 30 mg (25% d. Th.) der Zielverbindung. Man (25% of theory..) Received 30 mg of the target compound.
    1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.08 (q, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.83 (t, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.71 (d, 3H), 1.95 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 9.08 (q, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.83 (t, 2H), 7.66 (d, 1H), 7:56 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.71 (d, 3H), 1.95 (s, 3H ).
    LC-MS (Methode 3): R t = 2.19 min; LC-MS (Method 3): Rt = 2.19 min; MS (ESpos): m/z = 556 [M+H] + . MS (ESPOS): m / z = 556 [M + H] +.
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B. Assessment of the Pharmacological Activity
  • Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend beschriebenen Assays gezeigt werden: The pharmacological action of the compounds of the invention can be demonstrated in the assays described below:
  • Abkürzungen: Abbreviations:
    • AMC AMC
      7-Amido-4-methylcumarin 7-amido-4-methylcoumarin
      BSA BSA
      bovine serum albumin bovine serum albumin
      HEPES HEPES
      N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-2-ethansulfonsäure N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid
      HNE HNE
      humane neutrophile Elastase human neutrophil elastase
      IC IC
      Inhibitionskonzentration inhibitory Concentration
      MeOSuc MeOSuc
      Methoxysuccinyl methoxysuccinyl
      v/v v / v
      Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung) Volume to volume ratio (of a solution)
      w/v w / v
      Gewicht zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung) Weight to volume ratio (of a solution)
  • B-1. B-1. In vitro HNE-Inhibitionstest In vitro HNE Inhibition Assay
  • Die Wirkstärke der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in einem in vitro-Hemmtest ermittelt. The potency of the inventive compounds is determined in an in vitro inhibition assay. Die HNE-vermittelte amidolytische Spaltung eines geeigneten Peptidsubstrates führt hierbei zu einer Fluoreszenzlichtzunahme. The HNE-mediated amidolytic cleavage of a suitable peptide substrate leads in this connection to a fluorescent light gain. Die Signalintensität des Fluoreszenzlichtes ist direkt proportional zur Enzymaktivität. The signal intensity of the fluorescent light is directly proportional to enzyme activity. Die Wirkkonzentration einer Testverbindung, bei der die Hälfte des Enzyms inhibiert ist (50% Signalintensität des Fluoreszenzlichtes), wird als IC 50 -Wert angegeben. The effective concentration of a test compound at which half the enzyme is inhibited (50% signal intensity of the fluorescent light) is given as the IC 50 value.
  • Ausführung: Execution:
  • In einer 384 Loch-Mikrotiterplatte werden in einem Testvolumen von insgesamt 50 μl Testpuffer (0.1 M HEPES pH 7.4, 0.5 M NaCl, 0.1% w/v BSA, 1% v/v DMSO), Enzym (80 pM HNE; Fa. Serva, Heidelberg) und Substrat (20 μM MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC; Fa. Bachem, Weil am Rhein) bei An- und Abwesenheit der Testsubstanz zwei Stunden bei 37°C inkubiert. In a 384 well microtiter plate in a test volume of 50 .mu.l of assay buffer (0.1 M HEPES pH 7.4, 0.5 M NaCl, 0.1% w / v BSA, 1% v / v DMSO), Enzyme (80 pM HNE; Fa Serva. , Heidelberg) and substrate (20 uM MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC; Bachem, Weil incubated for two hours at 37 ° C am Rhein) in the presence and absence of the test substance.. Die Fluoreszenzlichtintensität der Testansätze wird gemessen (Ex. 380 nm, Em. 460 nm). The fluorescence intensity of the assay mixtures is measured (Ex. 380 nm, Em. 460 nm). Die IC 50 -Werte werden durch eine Auftragung der Fluoreszenzlichtintensität gegenüber der Wirkstoffkonzentration ermittelt. The IC 50 values are determined by a plot of the fluorescent light intensity versus drug concentration.
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative IC 50 -Werte (bei einer HNE-Konzentration von 80 pM) sind in der folgenden Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A: Hemmung der humanen neutrophilen Elastase (HNE) A are for the inventive compounds representative IC 50 values (in a HNE concentration of 80 pM) in the following table shown: Table A: Inhibition of human neutrophil elastase (HNE)
    Ausführungsbeispiel Nr. Embodiment No.. IC 50 [nM] IC 50 [nM]
    1 1 0,5 0.5
  • Für 5-[1-(4-Cyanphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid aus For 5- [1- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-5-yl] -N, 6-dimethyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2-dihydropyridin-3- carboxamide from WO 2007/129962 WO 2007/129962 wurde in diesem Test ein IC 50 von 1,1 nM gemessen. an IC was measured 50 of 1.1 nM in this assay.
  • B-2. B-2. CYP-Inhibitionstest CYP Inhibition Assay
  • Die Fähigkeit von Substanzen, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 im Menschen inhibieren zu können, wird untersucht mit gepoolten Human-Lebermikrosomen als Enzymquelle in Gegenwart von Standardsubstraten (su), die CYP-spezifische Metaboliten bilden. The ability of substances CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4 to inhibit in humans is investigated with pooled human liver microsomes as the enzyme source in the presence of standard substrates (see below) which form CYP-specific metabolite. Die Inhibitionseffekte werden bei sechs verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen untersucht [2.8, 5.6, 8.3, 16.7, 20 (oder 25) sowie 50 μM], mit dem Ausmaß der CYP-spezifischen Metabolitenbildung der Standardsubstrate in Abwesenheit der Testverbindungen verglichen und die entsprechenden IC 50 -Werte berechnet. The inhibitory effects are investigated with six different concentrations of the test compounds [2.8, 5.6, 8.3, 16.7, 20 (or 25) and 50 .mu.M], compared with the extent of the CYP-specific metabolite formation of the standard substrates in the absence of test compounds and the corresponding IC 50 - values ​​calculated. Ein Standard-Inhibitor, der eine einzelne CYP-Isoform spezifisch inhibiert, wird immer mit inkubiert, um Ergebnisse zwischen verschiedenen Serien vergleichbar zu machen. A standard inhibitor which specifically inhibits a single CYP isoform is always to do with incubated results comparable between different series.
  • Durchführung: Execution:
  • Die Inkubation von Phenacetin, Diclofenac, Tolbutamid, Dextromethorphan oder Midazolam mit Human-Lebermikrosomen in Gegenwart von jeweils sechs verschiedenen Konzentrationen einer Testverbindung (als potentiellem Inhibitor) wird auf einer Workstation durchgeführt (Tecan, Genesis, Crailsheim, Deutschland). Incubation of phenacetin, diclofenac, tolbutamide, dextromethorphan or midazolam with human liver microsomes in the presence of in each case six different concentrations of a test compound (as potential inhibitor) is on a workstation performed (Tecan, Genesis, Crailsheim, Germany). Standard-Inkubationsgemische enthalten 1.3 mM NADP, 3.3 mM MgCl 2 × 6 H 2 O, 3.3 mM Glukose-6-phosphat, Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (0.4 U/ml) und 100 mM Phosphat-Puffer (pH 7.4) in einem Gesamtvolumen von 200 μl. Standard incubation mixtures comprise 1.3 mM NADP, 3.3 mM MgCl 2 x 6 H 2 O, 3.3 mM glucose-6-phosphate, glucose-6-phosphate dehydrogenase (0.4 U / ml) and 100 mM phosphate buffer (pH 7.4) in a total volume of 200 ul. Testverbindungen werden bevorzugt in Acetonitril gelöst. Test compounds are preferably dissolved in acetonitrile. 96-Lochplatten werden eine definierte Zeit bei 37°C mit gepoolten Human-Lebermikrosomen inkubiert. 96-well plates are incubated for a defined time at 37 ° C with pooled human liver microsomes. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 100 μl Acetonitril, worin sich ein geeigneter interner Standard befindet, abgestoppt. The reactions are stopped by addition of 100 .mu.l of acetonitrile in which a suitable internal standard, is located. Gefällte Proteine werden durch Zentrifugation abgetrennt, die Überstände werden vereinigt und mittels LC-MS/MS analysiert. Precipitated proteins are removed by centrifugation, the supernatants are combined and analyzed by LC-MS / MS.
  • B-3. B-3. Hepatozytenassay zur Bestimmung der metabolischen Stabilität Hepatozytenassay to determine the metabolic stability
  • Die metabolische Stabilität von Testverbindungen gegenüber Hepatozyten wird bestimmt, indem die Verbindungen bei niedrigen Konzentrationen (bevorzugt unter oder um 1 μM) und bei niedrigen Zellzahlen (bevorzugt bei 1·10 6 Zellen/ml) inkubiert werden, um möglichst lineare kinetische Bedingungen im Versuch sicherzustellen. The metabolic stability of test compounds in the hepatocytes is determined by incubating the compounds at low concentrations (preferably below or near 1 uM) and with low cell counts (preferably 1 * 10 6 cells / ml) are incubated, in order to ensure as possible linear kinetic conditions in the experiment , Sieben Proben aus der Inkubationslösung werden in einem festgelegten Zeitraster für die LC-MS-Analytik entnommen, um die Halbwertszeit (dh den Abbau) der jeweiligen Verbindung zu bestimmen. Seven samples of the incubation solution are taken in a fixed time pattern for the LD-MS analysis in order (ie, decomposition) to determine the half-life of the particular compound. Aus dieser Halbwertszeit werden unterschiedliche ”Clearance”-Parameter (CL) und ”F max ”-Werte berechnet (su). From this half-life, different "clearance" parameters (CL) and "F max" values calculated (see below).
  • Die CL- und F max -Werte stellen ein Maß für den Phase 1- und Phase 2-Metabolismus der Verbindungen in den Hepatozyten dar. Um den Einfluss des organischen Lösungsmittels auf die Enzyme in den Inkubationsansätzen möglichst klein zu halten, wird dessen Konzentration im Allgemeinen auf 1% (Acetonitril) bzw. 0.1% (DMSO) begrenzt. The CL and Fmax values represent a measure of the phase 1 and phase 2 metabolism of the compounds in the hepatocytes. In order to keep the influence of the organic solvent on the enzymes in the incubation mixtures, the concentration of which is generally to 1% (acetonitrile) or 0.1% (DMSO) limited.
  • Für alle Spezies und Rassen wird mit einer Hepatozyten-Zellzahl in der Leber von 1.1·10 8 Zellen/g Leber gerechnet. For all species and breeds is expected to cell count for hepatocytes in the liver of 1.1 * 10 8 cells / g liver. CL-Parameter, deren Berechnung auf Halbwertszeiten beruhen, die wesentlich über die Inkubationszeit hinausgehen (üblicherweise 90 Minuten), können nur als grobe Richtwerte angesehen werden. CL parameters calculated based on half-lives, which go substantially beyond the incubation time (normally 90 minutes) can be regarded only as a rough guide.
  • Die berechneten Parameter und deren Bedeutung sind: The calculated parameters and their meanings are:
    Fmax well-stirred [%] Fmax well-Stirred [%] maximal mögliche Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation maximum possible bioavailability after oral administration
    Berechnung: Calculation: (1-CLblood well-stirred/QH)·100 (1-CLblood well-Stirred / QH) * 100
    CLblood well-stirred [L/(h·kg)] CLblood well-Stirred [L / (h · kg)] berechnete Blut-Clearance (well stirred-Modell) calculated blood clearance (well stirred model)
    Berechnung: Calculation: (QH·CL'intrinsic)/(QH + CL'intrinsic) (QH · CL'intrinsic) / (QH + CL'intrinsic)
    CL'intrinsic [ml/(min·kg)] CL'intrinsic [ml / (min * kg)] maximale Fähigkeit der Leber (der Hepatozyten), eine Verbindung zu metabolisieren (unter der Annahme, dass der maximum ability of the liver (of the hepatocytes) to metabolize a compound (on the assumption that the
    Leberblutfluss nicht geschwindigkeitslimitierend ist) is the liver blood flow is not rate-limiting)
    Berechnung: Calculation: CL'intrinsic, apparent·speziesspezifische Hepatozytenzahl CL'intrinsic, apparent * species-specific Hepatozytenzahl
    [1.1·108/g Leber]·speziesspezifisches Lebergewicht [g/kg] [1.1 x 108 / g of liver] * species-specific liver weight [g / kg]
    CL'intrinsic, apparent CL'intrinsic, apparent normiert die Eliminationskonstante, indem diese durch die normalizes the elimination constant by dividing it by the
    [ml/(min·mg)] [Ml / (min * mg)] eingesetzte Hepatozyten-Zellzahl x (x·106/ml) dividiert wird used hepatocyte cell count x (x * 106 / ml) is divided
    Berechnung: Calculation: kel [1/min]/(Zellzahl [x·106]/Inkubationsvolumen [ml]) kel [1 / min] / (cell count [x * 106] / incubation volume [ml])
    (QH = speziesspezifischer Leberblutfluss). (QH = species-specific hepatic blood flow).
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative Werte aus diesem Assay nach Inkubation der Verbindungen mit Ratten-Hepatozyten sind in der folgenden Tabelle B wiedergegeben: Tabelle B: berechnete Blut-Clearance und Bioverfügbarkeit nach Inkubation mit Ratten-Hepatozyten For the inventive compounds representative values ​​from this assay after incubation of the compounds with rat hepatocytes B are in the following table shown: Table B: calculated blood clearance and bioavailability after incubation with rat hepatocytes
    Ausführungsbeispiel Nr. Embodiment No.. CL blood [L/(h·kg)] CL blood [L / (h · kg)] F max [%] F max [%]
    1 1 2,7 2.7 35 35
  • Für 5-[1-(4-Cyanphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid aus For 5- [1- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-5-yl] -N, 6-dimethyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2-dihydropyridin-3- carboxamide from WO 2007/129962 WO 2007/129962 wurde in diesem Test ein CL blood von 3,6 L/(h·kg) und ein F max von 15% gemessen. in this test was measured a CL blood of 3.6 L / (hr · kg) and a F max of 15%.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDED IN THE DESCRIPTION
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Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I) Compound of formula (I)
    Figure 00460001
    in welcher A für CH oder N steht, R 1 steht für Methyl oder Ethyl, R 2 und R 3 stehen unabhängig voneinander für (C 1 -C 4 )-Alkyl oder Wasserstoff, R 4 steht für H, F oder Cl welches in meta oder para Position zum 6-Ringheterocyclus den Phenylring substituiert, R 5 steht für (C 1 -C 6 )-Alkyl, das mit (C 1 -C 4 )-Alkoxy, Di-(C 1 -C 4 )-Alkylamino, (C 3 -C 6 )-Cycloalkyl, Phenyl oder 6-gliedrigem Heteroaryl oder bis zu fünffach Fluor substituiert sein kann. in which A represents CH or N, R 1 is methyl or ethyl, R 2 and R 3 are independently (C 1 -C 4) -alkyl or hydrogen, R 4 is H, F or Cl which in meta or para position to the 6-heterocycle substituted the phenyl ring, R 5 is (C 1 -C 6) alkyl substituted with (C 1 -C 4) -alkoxy, di- (C 1 -C 4) alkylamino, ( C 3 -C 6) -cycloalkyl, phenyl or 6-membered heteroaryl or up to fluorine can be substituted to pentasubstituted. sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and the salts, solvates and solvates of the salts.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für CH steht sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Compound of the formula (I) according to claim 1, in which A is CH, and their salts, solvates and solvates of salts.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, oder 2, in welcher R 2 für Methyl und R 3 für H stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Compound of formula (I) according to claim 1 or 2, in which R 2 is methyl and R 3 is H, and the salts, solvates and solvates of salts.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher R 5 für (C 1 -C 6 )-Alkyl welches bis zu 5-fach Fluor substituiert sein kann steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, in which R 5 is (C 1 -C 6) alkyl which may be up to 5-fold substituted by fluorine is, and the salts, solvates and solvates of the salts.
  5. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) A process for the preparation of the compounds of the formula (I), characterized in that a compound of formula (II)
    Figure 00470001
    in welcher R 1 für Methyl oder Ethyl, R 2 und R 3 unabhängig voneinander für (C 1 -C 4 )-Alkyl oder Wasserstoff und R 4 für H, F oder Cl welches in meta oder para Position zum 6-Ringheterocyclus den Phenylring substituiert, R 6 unabhängig voneinander für (C 1 -C 4 )-Alkyl stehen. in which R 1 represents methyl or ethyl, R which substituted 2 and R 3 are each independently (C 1 -C 4) -alkyl or hydrogen and R 4 is H, F or Cl in a meta or para position to the 6-heterocycle to the phenyl ring , R 6 are independently (C 1 -C 4) alkyl. in Gegenwart eines Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt mit einer Verbindung der Formel III in the presence of a catalyst and if appropriate in the presence of a base with a compound of formula III
    Figure 00470002
    in welcher R 5 für (C 1 -C 6 )-Alkyl, das mit (C 1 -C 4 )-Alkoxy, Di-(C 1 -C 4 )-alkylamino, (C 3 -C 6 )-Cycloalkyl, Phenyl oder 6-gliedrigem Heteroaryl oder bis zu fünffach Fluor substituiert sein kann, steht in which R 5 is (C 1 -C 6) alkyl substituted with (C 1 -C 4) -alkoxy, di- (C 1 -C 4) alkylamino, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, phenyl or 6-membered heteroaryl or up to five times fluorine may be substituted,
  6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten. A compound as defined in any one of claims 1 to 4, for the treatment and / or prevention of diseases.
  7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), der akuten Lungenschädigung (ALI), des akuten Atemwegssyndroms (ARDS), des Lungenemphysems, der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD) und der zystischen Fibrose (CF). A compound as defined in any one of claims 1 to 4, for use in a method for the treatment and / or prevention of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), of chronic-obstructive pulmonary diseases (COPD), the acute lung injury (ALI), of acute respiratory syndrome (ARDS), of pulmonary emphysema, of alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) and of cystic fibrosis (CF).
  8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), der akuten Lungenschädigung (ALI), des akuten Atemwegssyndroms (ARDS), des Lungenemphysems, der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD) und der zystischen Fibrose (CF). Use of a compound as defined in any of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), of chronic-obstructive pulmonary diseases (COPD), of acute lung injury (ALI), of acute respiratory syndrome (ARDS), of pulmonary emphysema, of alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) and of cystic fibrosis (CF).
  9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen. A medicament comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kinase-Inhibitoren, Matrixmetalloprotease-Inhibitoren, Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren, beta-adrenerge Rezeptor-Agonisten, Anticholinergika und Glucocorticoide. A medicament comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of kinase inhibitors, matrix metalloprotease inhibitors, stimulators and activators of soluble guanylate cyclase, prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors, beta-adrenergic receptor agonists, anticholinergics and glucocorticoids.
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