DE102010012556A1

DE102010012556A1 - Mittel zur Anwendung bei Blutzuckerstoffwechselstörungen einschließlich Diabetes und/oder beim metabolischen Syndrom

Info

Publication number: DE102010012556A1
Application number: DE102010012556A
Authority: DE
Inventors: wird später genannt werden Erfinder
Original assignee: Vitacare GmbH and Co KG
Current assignee: Vitacare GmbH and Co KG
Priority date: 2010-03-23
Filing date: 2010-03-23
Publication date: 2011-09-29

Abstract

Es wird ein Mittel zur Anwendung bei Blutzuckerstoffwechselstörungen einschließlich Diabetes und/oder metabolischem Syndrom beschrieben, welches mit Hilfe von Glucose-Isomerase den Fructosegehalt der Nahrung und sonstiger Stoffe reduziert.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel zur Anwendung bei Diabetes und/oder beim metabolischen Sydnrom, welches den Fructosegehalt der Nahrung und sonstiger verzehrter Stoffe reduziert. Dabei werden unter dem Begriff „Diabetes” im Sinne dieser Patenanmeldung sämtliche Formen gestörten Blutzuckerstoffwechsels, auch leichterer Art, einschließlich aller Formen von Diabetes, wie z. B. Diabetes I einschließlich LADA-Diabetes (latent autoimmune diabetes in adults), Diabetes II und Schwangerschaftsdiabetes verstanden. Die Erfindung ist demnach auch für Personen geeignet, deren Blutzuckerstoffwechsel nur geringfügig gestört ist, so daß sie (noch) nicht als Diabetiker im medizinischen Sinne bezeichnet werden.
Unter fructosehaltig werden im Sinne dieser Patentanmeldung alle Stoffe und Nahrungsmittel verstanden, welche entweder Fructose in Reinform enthalten, oder aus denen im Verdauungstrakt Frcutsoe freigesetzt werden kann, wie z. B. aus Saccharose. Aus dieser wird im Darm durch enzymatische Spaltung Glucose und Fructose zu gleichen Teilen freigesetzt.
Diabetes ist ein sehr weit verbreitets Problem und das Vorkommen von Diabetes ist in Westeuropa und Nordamerika kontinuierlich gestiegen. Die beiden wichtigsten Formen sind der Typ 1-Diabetes (ca. 5–10%) und der Typ 2-Diabetes (ca. 90%). So leiden z. B. in der Bundesrepublik Deutschland über 6 Millionen Menschen an Diabetes und darüber hinaus weitere ca. 3,9 Millionen Menschen an einer sogenannten gestörten Glucosetoleranz. Die Folgen von Diabetes sind ein Anstieg der Blutglucosekonzentration, eine Glucosurie und später Folgen der erhöhten Blutglucosekonzentration an verchiedenen Organsystemen, Fettstoffwechselstörungen, etc. Je nachdem, ob es sich um durch die langjährigen zu hohen durchschnittlichen Blutzuckerwerte verursachten vielfältigen Schäden, wie z. B. an Augen, Nieren und Nerven, handelt oder um durch kurzfristige Blutzuckerspitzen verursachte Schäden, wie z. B. einer vorzeitigen Wandschädigung der großen arteriellen Gefäße, spricht man von Mikro- oder Makroangiopathischen Folgeerkrankungen. Die Liste der möglichen Komplikationen und diabetischen Spätschäden ist lang und diese sind in der Fachliteratur gut dokumentiert
Die bisherigen Therapien bei Blutzuckerstoffwechselstörungen beschränken sich im Wesentlichen darauf, den Insulingehalt im Blut zu erhöhen (durch das Zuführen von Insulin oder durch das Verstärken der Insulinausschüttung) bzw. die Insulinwirksamkeit zu verstärken. Ein anderer Weg besteht in der Verzögerung der Aufnahme von Kohlenhydraten (Resorptionsverzögerer) mit der Folge von abdominellen Beschwerden wegen des bakteriellen Abbaus der in die unteren Darmabschnitte gelangenden Kohlenhydrate. Trotz aller bisher gefundenen Behandlungsmöglichkeiten von Diabetes besteht weiterhin ein Bedarf an Mitteln, die auf schonende Weise das Ansteigen des Blutzuckerspiegels in Folge der Zufuhr glucosehaltiger Nahrung und Stoffe verhindern oder verringern. In den letzten Jahren hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass die Aufnahme von Fructose bei Diabetes nachteilig ist. Fructose wird insulinunabhängig verstoffwechselt und erzeugt daher Sättigungsgefühl. Dies führt dazu, dass die Betroffenen mehr essen, als eigentlich notwendig. Fructose wird insbesondere deswegen und weil sie in großem Umfang von der Lebensmittelindustrie als Süssstoff eingesetzt wird (auch in Form von high fructose corn syrup, Syn. HFCS) auch mit dem Entstehen des sehr weit verbreiteten metabolischen Syndroms in Verbindung gebracht. Auch wird Fructose immer noch als vorteilhafter Süssstoff für Diabetiker propagiert und in großem Umfang in Diabetikernahrungsmitteln verwendet. Wegen der höheren Süsskraft und weil es ein natürlicher Süsstoff ist, wird es insbesondere in Süssigkeiten, Milchspeisen und Getränken (Softdrinks) häufig eingesetzt. Der Anteil der Menschen, die an dem metabolischen Syndrom leiden hat in den letzten Jahrzehnten dramatisch zugenommen und dies wird mit dem in dieser Zeit stark gestiegenem Einsatz von Fructose und HFCS in Verbindung gebracht.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Mittel zur Verfügung zu stellen, welches den Fructosegehalt der Nahrung erheblich vermindert, insbesondere um die Einnahme üblicherweise fructosehaltiger Lebensmittel auch bei Diabetes und/oder beim metabolischen Sydnrom zu ermöglichen, ohne dass dies zu negativen gesundheitlichen Folgen führen würde. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung Diabetikern und Menschen mit metabolischen Syndrom Lebensmittel zugänglich zu machen, die Ihnen bisher aufgrund ihres Fructosegehalts zu verzehren verwehrt waren bzw. deren Verzehr für die Betroffenen mit negativen gesundheitlichen Folgen verbunden waren. Des Weiteren soll ein Mittel bereit gestellt werden, welches nach Einnahme von Fructose die bei Diabetes und/oder beim metabolischen Sydnrom damit verbundenen negativen Folgen für die Gesundheit verringern oder verhindern kann.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Mittel, welches die vorstehend beschriebenen Probleme lösen kann. Das Mittel enthält Glucoseisomerase (syn. Xylose-Isomerase) Das Enzym Glucoseisomerase bewirkt die Umwandlung von Fructose in Glucose und umgekehrt. Hierbei stellt sich – je nach vorliegender Temperatur – ein Gleichgewicht mit etwa 50% Glucose und 50% Fructose ein. Eine Glucoseisomerase im Sinne dieser Erfindung ist ein Enzym, das in der Lage ist, Glucose in Fructose zu überführen. Diese Umwandlung kann auch durch eine Xylose Isomerase erfolgen. Im Sinne dieser Erfindung ist somit auch eine Xylose Isomerase eine Glucoseisomerase. Eine mögliche Methode zu Herstellung einer Xylose Isomerase wird in Yamanaka, Biochimica et Biophysika Acta, Ausgabe 151 (3), 1968, 670–680, "Purification, Crystallization and Properties of the D-Xylose-Isomerase from Lactobacillus brevis" und in Yamanaka, Methods in Enzymology, Ausgabe 41, 1971, 466–471, "D-Xylose Isomerase from Lactobacillus brevis" beschrieben, wobei diese Dokumente hiermit durch Bezugnahme aufgenommen werden.
Die erfindungsgemäße Wirkung der Glucoseisomerase sei am Beispiel eines Fruchtsafts erläutert. Da aus einem Fruchtsaft nach dem Verzehr vor allem Fructose als Monosaccharid freigesetzt wird, wird diese von der Glucoseisomerase – zumindest teilweise – in Glucose überführt, Da die so entstehende Glucose schneller resorbiert wird als die Fructose, wird die Glucoseisomerase so lange Fructose in Glucose umwandeln, bis keine bzw. nur noch wenig Fructose im Speisebrei vorhanden ist. Dieser Prozess hat auch den Vorteil, dass die Glucose langsamer zur Verfügung gestellt und resorbiert wird, als dies der Fall wäre, wenn glucosehaltige Speisen (z. B. sacharose- und/oder stärkehaltige Speisen) verzehrt würden. Diese langsam entstehende Glucose stellt in der Regel kein Problem für eine Vielzahl von – meistens gut eingestellten – Menschen mit Diabetes und leichten Glucosestoffwechselstörungen dar. Dies gilt auch für Menschen mit metabolischem Syndrom
Je nach dem wie hoch die Enzymaktivität pro Dosiseinheit und wie hoch der Fructosegehalt der jeweiligen Mahlzeit ist, lässt sich die Menge an Glucose und Fructose, die der Körper resorbiert, beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Mittel zur Anwendung bei Diabetes und/oder beim metabolischen Sydnrom, das eine Glucoseisomerase enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Mittel, welches mit Hilfe einer Glucoseisomerase in die Bioverfügbarkeit von Fructose im menschlichen oder tierischen Organismus reduziert.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Mittel zur Verminderung des verwertbaren Fructosegehalts der Nahrung, welches eine Glucoseisomerase enthält.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Glucoseisomerase bei Diabetes und/oder beim metabolischen Sydnrom und bei mit Diabetes und/oder beim metabolischen Sydnrom einhergehenden gesundheitlichen Problemen und Erkrankungen.
Erfindungsgemäß kann eine Glucoseisomerase auch zum Verringern des verwertbaren Fructosegehalts in einem Lebensmittel verwendet werden. Zu den Lebensmitteln im Sinne dieser Erfindung zählen unter anderem auch diätetische Lebensmittel, diätetische Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke, Nahrungsergänzungsmittel, und Lebensmittelzusätze.
Die Erfindung erlaubt es auf besonders einfache Weise Fructose in einem Lebensmittel in eine Form zu überführen, die nicht zu den negativen Folgen für die Gesundheit führt, die von Fructose ausgehen. Die Erfindung ermöglicht somit auch solche Lebensmittel dem Verzehr durch Diabetiker zugänglich zu machen, die wegen ihres Frcutosegehaltes bisher von den Betroffenen gemieden werden mussten.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß Glucoseisomerase als Medizinprodukt bereit gestellt. Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend auch ein Medizinprodukt, das aus Glucoseisomerase besteht oder Glucoseisomerase neben einem oder mehreren anderen Wirkstoffen enthält.
Die Erfindung wird nachfolgend in ihren verschiedenen Aspekten weiter beschrieben. Soweit nachfolgend von einem Mittel gesprochen wird, ist dabei immer auch ein Lebensmittel, Medizinprodukt oder Arzneimittel gemeint.
Die Glucoseisomerase ist eine seit über 40 Jahren bekannte Verbindung, die bisher ausschließlich in der Stärkeverzuckerung eingesetzt wird. Industriell wird sie in immobilisierter Form sowohl zur Umwandlung von Glucose in Fructose als auch für die Umwandlung von Fructose in Glucose verwendet.
Das erfindungsgemäße Mittel kann peroral vor den Mahlzeiten, zu den Mahlzeiten oder unmittelbar danach eingenommen werden, damit es im Nahrungsbrei seine Wirkung auf die Glucose entfalten kann. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Mittel unmittelbar vor den Mahlzeiten während den Mahlzeiten oder unmittelbar nach den Mahlzeiten eingenommen. Das erfindungsgemäße Mittel kann das Enzym ohne weitere Zusatzstoffe enthalten. Es ist jedoch bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Mittel weiterhin pharmazeutisch verträgliche und/oder lebensmittelunbedenkliche Zusatzstoffe enthält, wie beispielsweise Streckmittel, Bindemittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe etc. Solche Zusatzstoffe sind für die Zubereitung von Arzneimitteln, Medizinprodukten, Lebensmitteln, diätetischen Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und Lebensmittelzusätzen üblich und gut bekannt, und der Fachmann auf dem Gebiet weiß, welche Zusatzstoffe in welchen Mengen für bestimmte Darreichungsformen geeignet sind. Besonders bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Mittel als Zusatzstoffe Di-Calcium-Phosphat, Lactose, modifizierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Maltodextrin und/oder Fibersol.
Das erfindungsgemäße Mittel kann einem Lebensmittel auch vor dem Verzehr zugesetzt werden. Es kann dem Lebensmittel sogar schon bei der Herstellung mit dem Ziel zugesetzt werden, seine Wirkung erst nach dem Verzehr des Lebensmittels zu entfalten. Dies könnte gegebenenfalls z. B. durch eine Mikroverkapselung erreicht werden. Dadurch würde der verwertbare Fructosegehalt des Lebensmittels auf besonders vorteilhafte Weise ohne Nachteile für dessen Geschmack reduziert werden. Bevorzugt sind deshalb Zubereitungen enthaltend Glucoseisomerase, die dieses Enzym zumindest teilweise im Verdauungstrakt eines Menschen oder Tieres freisetzt oder anderweitig wirksam werden läßt, insbesondere im Magen oder Dünndarm. Die Erfindung könnte daher zum Beispiel bei der Herstellung von Süßspeisen, Fruchtzubereitungen (z. B. Apfelmus), Marmelade, Honig, Schokolade und Schokoladenerzeugnissen, Backwaren (z. B. Kekse und Kuchen), Brotwaren, Teigwaren, Gemüsespeisen, Kartoffelspeisen, Eiskrem, Cerealien, Milchspeisen (z. B. Fruchtjoghurt und Pudding), fructosehaltigen Getränken, fructosehaltigen Saucen (z. B. Tomatenketchup) und fructosehaltigen Süßstoffen verwendet werden. Bei Speisen, die gekocht oder gebacken werden, könnte das erfindungsgemäße Mittel nach dem Abkühlen z. B. untergemischt oder aufgestreut werden.
Das erfindungsgemäße Mittel kann auch einem Lebensmittel zugesetzt werden, um seine Wirkung nach dem Verzehr an der aus einem anderen Lebensmittel stammenden Glucose zu entfalten. Ein Beispiel hierfür wäre der Zusatz des erfindungsgemäßen Mittels zu einem Brotaufstrich, so dass die Reduzierung der im Brot enthaltenen verwertbaren Glucose nach dem Verzehr des Brotes eintritt, ohne den Geschmack des Brotes zu beeinträchtigen. Weitere Beispiele wären Gewürzmischungen und Mayonnaise für die Verwendung mit Pommes Frites.
Das erfindungsgemäße Mittel kann auch in immobilisierter Form verwendet werden. Dies ist insbesondere zweckmäßig zum Behandeln flüssiger Lebensmittel, Beispielsweise können die Enzyme in einer glucosedurchlässigen Matrix eingebettet sein: Wenn ein glucosehaltiges flüssiges Lebensmittel an der enzymhaltigen Matrix entlanggeströmt wird, dann wird dem Lebensmittel unter der Einwirkung des Enzyms Fructose entzogen und zu Glucose umgesetzt Erfindungsgegenstand sind auch Mittel, die neben anderen Wirkstoffen zusätzlich noch Glucoseisomerase, enthalten.
Die Erfindung kann in jeder für den beabsichtigten Verabreichungsweg geeigneten Form formuliert sein. Für die orale Verabreichung ist das erfindungsgemäße Mittel vorzugsweise in der Form von überzogenen oder nicht überzogenen Pellets, Kristallen, Kapseln (überzogen oder nicht überzogen), Tabletten (überzogen oder nicht überzogen), Kapseln, die überzogene oder nicht überzogene Pellets, Granulat oder Mikro bzw. Minitabletten enthalten, Tabletten, die aus überzogenen oder nicht überzogenen Pellets, Dragees oder Mikro- bzw. Minitabletten gepreßt sind, Gelkappen oder in flüssiger Form als Lösung, Tropfen, Suspension oder Gel formuliert. Die Erfindung kann auch als getrocknete orale Ergänzung oder feuchte orale Ergänzung vorliegen. Die Formulierung des erfindungsgemäßen Mittels als Pulver eignet sich besonders zur Beimischung zu einem Lebensmittel. Das Pulver kann auf eine Mahlzeit aufgestreut werden, oder es kann einem Brei oder einem Getränk untergemischt werden. Besonders zweckmäßig ist es, wenn das als loses Pulver angebotene Mittel in einzelnen Dosierungsmengen abgepackt wird, wie beispielsweise in einzelnen Beuteln oder Kapseln, oder wenn es in einem Dosierspender bereitgestellt wird. Ganz besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Mittel als Pulver oder Granulat in Kapseln oder als Tablette formuliert, die oral verabreicht werden. Die kristalline Glucoseisomerase kann auch quervernetzt werden. Dadurch kann ein gewisser Schutz der Glucoseisomerase vor der Magensäure und den Proteasen erzielt werden. Auf eine magensaftresistente Beschichtung könnte dann bei einer oralen Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels gegebenenfalls verzichtet werden oder aber diese in geringerem Umfang zum Einsatz kommen. Eine Quervernetzung kann durch bekannte Verfahren erreicht werden ((z. B. Vallejo-Becerra et al. (J Agric Food Chem. 2008 Feb. 0; 56(4): 1392–1397) oder Wenzel et. al (FEBS Lett. 1991, March 11; 280(1): 147–151)).
Zur oralen Verabreichung kann der Wirkstoff Glucoseisomerase in verträglichen Exzipienten und/oder Trägern enthalten sein. Der Ausdruck „verträglicher Träger” bezieht sich auf einen Träger, zur pharmazeutischen Verwendung bzw. zur Verwendung zur Herstellung eines Lebensmittels, welcher den Wirkstoff zu seiner Wirkungsstelle liefert und dem Empfänger Mensch oder Tier keinen erheblichen Schaden zufügen wird. Die konkrete Form des Trägers ist jedoch nicht entscheidend.
Die Gesamtmenge des Trägers und/oder Exzipienten für ein Glucoseisomerase enthaltendes Mittel beträgt bevorzugt zwischen 5 und 99,9 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 10 und 95 Gew.-% und noch stärker bevorzugt zwischen 25 und 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
Geeignete Exzipienten und/oder Träger schließen Maltodextrin, Calciumcarbonat, Di-Calcium-Phosphat, Tricalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Dextrose, Reismehl, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, Saccharose, pflanzliche Gummis, Lactose, Methylcellulose, Povidon, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, modifizierte Stärke, Fibersol, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen (einschließlich Gemischen davon) ein. Bevorzugte Träger schließen Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Maltodextrin, Di-Calcium-Phosphat, modifizierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Fibersol, Gelatine, Hydroxypropylmethycellulose und Gemische davon ein. Die unterschiedlichen Bestandteile und der Exzipient und/oder Träger werden vermischt und unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in die gewünschte Form geformt. Die erfindungsgemäße zur oralen Verabreichung bestimmte Darreichungsform, wie z. B. Tablette oder Kapsel, kann mit einem gegen niedrige pH-Werte resistenten Überzug, überzogen sein. Es kann auch ein Überzug zur Anwendung kommen, welcher zwar nicht gegen niedrige pH-Werte resistent ist, jedoch die Freisetzung des jeweiligen Enzyms bei niedrigen pH-Werten verzögert. Es ist auch möglich das erfindungsgemäße Mittel als überzogene (siehe oben) Pellets, Granulat oder Mikro- bzw. Minitabletten herzustellen, welche in nicht überzogene Kapseln gefüllt oder in nicht überzogene Tabletten gepreßt werden können. Geeignete Überzüge sind beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Cellulosederivate, Schellack, Polyvinylpyrrolidon-Derivate, Acrylsäure, Polyacrylsäurederivate und Polymethylmethacrylate (PMMA), wie z. B. Eudragit (der Röhm GmbH, Darmstadt), insbesondere Eudragit FS30D und Eudragit L30D-55. Durch den Zusatz von z. B. Natronlauge zum Überzugsmittel Eudragit, kann die pH-Wert Resistenz dieses Überzugsmittels zusätzlich beeinflußt werden. Weitere Details über Verfahren der Formulierung und Verabreichung können in der 21. Auflage von "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", erschienen 2005 im Verlag Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, USA und in Prof. Bauer "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 18. Auflage erschienen in 2006 im Verlag Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (ISBN 3804-72222-9) gefunden werden, wobei die Dokumente hiermit durch Bezugnahme aufgenommen werden.
Andere geeignete verträgliche Träger bzw. Hilfsstoffe zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Wasser, Mineralöl, Ethylenglycol, Propylenglycol, Lanolin, Glycerylstearat, Sorbitanstearat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Aceton, Glycerin, Phosphatidylcholin, Natriumcholat oder Ethanol.
Die Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können außerdem mindestens einen Coemulgator umfassen, welcher einschließt, aber nicht beschränkt ist auf, oxyethyleniertes Sorbitanmonostearat, Fettalkohole, wie Stearylalkohol oder Cetylalkohol, oder Ester von Fettsäuren und Polyolen, wie Glycerylstearat.
Vorzugsweise werden die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Mittel in einer stabilisierten Form zur Verfügung gestellt. Im Allgemeinen schließen Stabilisierungsmethoden und -verfahren, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, jegliche und alle auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zur Stabilisierung von chemischem oder biologischem Material ein, umfassend z. B. den Zusatz von chemischen Mitteln, Methoden auf Basis von Temperaturmodulation; Methoden auf Basis von Bestrahlung oder Kombinationen davon. Chemische Mittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen unter anderem Konservierungsmittel; Säuren, Basen; Salze; Antioxidanzien; Viskositätsverbesserer; Emulgatoren; Geliermittel; und Gemische davon ein.
Die industrielle Gewinnung von Enzymen erfolgt herkömmlicherweise auf fermentationstechnischem Wege unter Einsatz geeigneter Mikroorganismen (Bakterien, Schimmelpilze, Hefen). Die Stämme werden nach einem speziellen Screening-Programm aus natürlichen Ökosystemen entnommen, als Reinkulturen isoliert sowie in ihren Eigenschaften hinsichtlich Enzymspektrum und Biosyntheseleistung (Raum/Zeit-Ausbeute) verbessert.
Die Glucoseisomerase ist ebenfalls kommerziell erhältlich (z. B. Novozymes A/S, Dänemark oder Genencor, Niederlande) und wird üblicherweise mit Hilfe des Mikroorganismus Streptomyces spp. mikrobiologisch hergestellt. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die derzeit kommerziell erhältlichen Enzyme beschränkt, sondern betrifft ganz allgemein Enzyme, die die Umsetzung von von Fructose – spezifisch oder unspezifisch – zu Glucose bewirken können. Geeignete weitere Enzyme kann der Fachmann mit üblichen Verfahren herstellen, beispielsweise durch Mutagenese des in Streptomyces murinus oder Streptmyces ruboginosum vorhandenen Gens für Glucoseisomerase. Das Enzym läßt sich auch mit Hilfe anderer Mikroorganismen, wie z. B. Pilzen, in ausreichenden Mengen und den erforderlichen Reinheiten, auch unter Anwendung der heute üblichen gentechnischen Verfahren, herstellen. Sollte es z. B. gewünscht sein, das Enzyme mit anderen Mikroorganismen zu produzieren, so könnten die genetischen Informationen eines zunächst durch ein umfangreiches Screening gefundenen Mikroorganismus, welcher sich ebenfalls als geeignete Quelle für das Enzym mit den gewünschten Eigenschaften herausgestellt hat, auf einen der üblicherweise für die Enzymherstellung verwendeten Mikroorganismus übertragen werden. Auch die Veränderung des bzw. der Enzyme selbst und Produktion des bzw. der Enzyme unter Anwendung der heute in der industriellen Enzymentwicklung und Enzymherstellung üblichen Methoden, wie z. B. der Gentechnik, ist möglich. Der Einsatz und die Art der Durchführung aller dieser Verfahren zwecks Entwicklung und Produktion des bzw. der Enzyme in den gewünschten Reinheiten und Aktivitäten und mit den gewünschten Eigenschaften sind dem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt. Die Ausführungen in Kapitel 2 (Seite 82–Seite 130) des Lehrbuches "Lebensmittel-Biotechnologie und Ernährung" von Heinz Ruttloff, Jürgen Proll und Andreas Leuchtenberger, erschienen im Springer Verlag 1997 (ISBN 3-540-61135-5), beschreiben diese Verfahren ausführlich und werden hiermit durch Bezugnahme in die Patentanmeldung aufgenommen.
Die Aktivität der Glucoseisomerase sollte im Allgemeinen zwischen 0,01 und 100.000 GIU, vorzugsweise zwischen 0,05 und 10.000 GIU und besonders bevorzugt zwischen 0,1 bis 1.000 GIU je Dosiseinheit liegen. Eine Einheit dieses Enzyms wird als Glucoseisomerase Unit (GIU) definiert, die bei einem pH-Wert von 7,5 und einer Temperatur von 37°C aus einer anfänglich 10%-igen Lösung (Gewichtsprozent, d. h. 10 g Fructose + 90 g Wasser) in 5 Minuten 1 g Fructose in Glucose umwandelt.
Die große Bandbreite der vorstehend genannten Dosierungen erklärt sich dadurch, dass das erfindungsgemäße Mittel bei ganz verschiedenen Arten von Diabetes in ihren verschiedensten Schweregraden eingesetzt wird. Außerdem ergeben sich die unterschiedlichen Dosierungen auch dadurch, dass in Abhängigkeit von der jeweiligen Nahrung stark variierende Mengen von Frcutsoe zugeführt werden.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn das erfindungsgemäße Mittel außerdem noch Invertase (syn, Beta-Fructofuranosidase oder Beta-Fructosidase) enthält. Dieses Enzym besitzt die Eigenschaft aus fructosehaltigen Stoffen und Nahrungsmitteln Fructose freisetzen zu können
Invertase ist kommerziell erhältlich (z. B. Amano Enzymes Inc., Japan) und fand bisher in Kombination mit Glucoseisomerase noch niemals Anwendung im medizinisch-pharmazeutischen Bereich, insbesondere nicht bei Diabetes.
Wenn das erfindungsgemäße Mittel einem Lebensmittel vor dem Verzehr oder bei der Herstellung zugesetzt wird, so sollte die Aktivität der Glucoseisomerase zwischen 0,01 und 10.000 GIU, bevorzugt zwischen 0,05 und 1.000 GIU und besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 200 GIU je Gramm Fructose in dem Lebensmittel liegen.
Es kann auch vorteilhaft sein, dem erfindungsgemäßen Mittel Metal Ionen beizufügen, und zwar insbesondere Kationen, wie z. B. Mn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺, Fe²⁺, Co²⁺ oder Cu²⁺ einschließlich Gemischen davon, vorzugsweise in einem Molaren Verhältnis von 10^–6 bis 10³. Für die oben erwähnte von Yamanaka beschriebene (Xylose) Glucoseisomerase ist insbesondere Mn²⁺ eine geeignetes Kation.
Ein erfindungsgemäßes Mittel in Kapseln (z. B. der Größe 3) könnte z. B. pro Kapsel 50 mg Glucose-Isomerase (Aktivität der Glucose-Isomerase 1 GIU/mg) und 55 mg Dicalciumphosphat enthalten
Ein erfindungsgemäßes Mittel in Kapseln (z. B. der Größe 0) könnte z. B. pro Kapsel 50 mg Glucose-Isomerase (Aktivität der Glucose-Isomerase 1 GIU/mg) und 55 mg Dicalciumphosphat und 150 mg Magnesiumsulfat enthalten.
Ein weiteres Zusammensetzungsbeispiel für die Herstellung von Kapseln (z. B. der Größe 00) könnte pro Kapsel, 150 mg Glucose-Isomerase (Aktivität der Glucose-Isomerase 1 GIU/mg) und 155 mg Dicalciumphosphat und 200 mg Magnesiumsulfat enthalten.
Die Erfindung kann beispielsweise pro Dosiseinheit zwischen 0,01 und 100.000 GIU (= Glucoseisomerase Units) Glucoseisomerase enthalten. Außerdem können geeignete Zusatzstoffe in erforderlicher Menge eingesetzt werden
Die Erfindung kann für medizinische Zwecke und nichtmedizinische Zwecke z. B. als Arzneimittel, Medizinprodukt, Lebensmittel, diätetisches Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, bilanzierte Diät oder Lebensmittelzusatz bereitgestellt werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Mittel können durch Diabetes unterschiedlichen Schweregrades und de metabolischen Syndrom hervorgerufene Beschwerden und gesundheitliche Beeinträchtigungen erheblich gemindert oder beseitigt werden. Die hier vorgestellte Erfindung ist insbesondere zur therapeutischen Behandlung von Diabetes un dem metabolischen Syndrom geeignet. Sie ist auch zur Anwendung in Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers geeignet, in denen eine (übermäßige) Aufnahme von Fructose verhindert werden soll.
Lebensmitteln im Sinne dieser Erfindung sind Lebensmittel im Sinne der Verordnung (EG) Nr. 178/2002 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 28.01.2002. Zu den Lebensmittel im Sinne dieser Erfindung zählen insbesondere auch diätetische Lebensmittel, diätetische Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke, Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittelzusätze.
Nahrungsergänzungsmittel im Sinne dieser Erfindung sind Nahrungsergänzungsmittel im Sinne der Richtlinie 2002/46/EG des europäischen Parlaments und des Rates vom 10. Juni 2002.
Diätetische Lebensmittel im Sinne dieser Erfindung sind diätetische Lebensmittel im Sinne der Richtlinie 2009/39/EG des europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über Lebensmittel die für eine besondere Ernährung bestimmt sind.
Diätetische Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke im Sinne dieser Erfindung sind Diätetische Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke im Sinne der Richtlinie 1999/21/EG der Kommission vom 25. März 1999 über diätetische Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke
Im Sinne dieser Erfindung ist ein Arzneimittel ein Erzeugnis, im Sinne der Richtlinie 2001/83 EG in der Fassung der Richtlinie 2004/27 EG.
Ein Medizinprodukt im Sinne dieser Patentanmeldung sind Medizinprodukte im Sinne der Richtlinie 93/42 EWG in der durch die Richtlinie 2007/47/EG geänderten Fassung.
Wenn im folgenden der Begriff Therapie verwendet wird, so ist dieser in weitem Sinne zu verstehen. Therapie bezieht sich im Sinne dieser Anmeldung nicht nur auf das Therapieren bzw. Behandeln von Krankheiten, sondern betrifft ganz allgemein die Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels bzw. der erfindungsgemäßen Mittel bei Diabetes und leichteren Glucosestoffwechselstörungen und beim metabolischen Syndrom. Therapie umfaßt im Sinne dieser Anmeldung dementsprechend insbesondere das Verwenden des erfindungsgemäßen Mittels, um das Auftreten von (a) Symptomen jeder Art und jeder Ausprägung, (b) Befindlichkeitsstörungen jeder Art und jeder Ausprägung und (c) jeder Form von gesundheitlichen Beeinträchtigungen und Beschwerden zu verhindern, zu beseitigen, zu vermindern oder diesen vorzubeugen, die infolge der Zufuhr von Frcutose oder fructosehaltigen Lebensmittel oder durch Freisetzung von Fructose im Verdauungstrakt eines Menschen oder Tieres aus anderen Stoffe wie z. B. Arzneimittel auftreten können. Therapie umfaßt im Sinne dieser Anmeldung ferner das Beseitigen, das Verringern, das Vorbeugen und das Verhindern von Übergewicht, Gewichtszunahme, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, gestörte Glucosetoleranz, pathologischer Nüchternblutzucker bzw. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Viszerale Adipositas, Mikroalbuminurie, bauchbetonten Adipositas (bei Männern Bauchumfang = 94 cm, bei Frauen = 80 cm), erhöhte Triglyceride, niedriges HDL-Cholesterin, Herz-Kreislauf-Erkrankung, koronare Herzkrankheiten, Fettleibigkeit, erhöhtem Taillenumfang und des metabolischen Syndroms.
Ferner umfaßt Therapie im Sinne dieser Erfindung die Verminderung der Bioverfügbarkeit von Fructose im menschlichen oder tierischen Organismus und die Verminderung der für den menschlichen oder tierischen Organismus oder für in selbigen siedelnden Darmbakterien zur Verfügung stehenden Fructosemenge.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

Yamanaka, Biochimica et Biophysika Acta, Ausgabe 151 (3), 1968, 670–680, ”Purification, Crystallization and Properties of the D-Xylose-Isomerase from Lactobacillus brevis” [0006]
Yamanaka, Methods in Enzymology, Ausgabe 41, 1971, 466–471, ”D-Xylose Isomerase from Lactobacillus brevis” [0006]
Vallejo-Becerra et al. (J Agric Food Chem. 2008 Feb. 0; 56(4): 1392–1397) [0022]
Wenzel et. al (FEBS Lett. 1991, March 11; 280(1): 147–151) [0022]
21. Auflage von ”Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, erschienen 2005 im Verlag Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, USA [0025]
Prof. Bauer ”Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie”, 18. Auflage erschienen in 2006 im Verlag Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (ISBN 3804-72222-9) [0025]
Kapitel 2 (Seite 82–Seite 130) des Lehrbuches ”Lebensmittel-Biotechnologie und Ernährung” von Heinz Ruttloff, Jürgen Proll und Andreas Leuchtenberger, erschienen im Springer Verlag 1997 (ISBN 3-540-61135-5) [0030]
Richtlinie 2002/46/EG [0044]
Richtlinie 2009/39/EG [0045]
Richtlinie 1999/21/EG [0046]
Richtlinie 2001/83 EG [0047]
Richtlinie 2004/27 EG [0047]
Richtlinie 93/42 EWG [0048]
Richtlinie 2007/47/EG [0048]

Claims

Verwendung von Glucoseisomerase in der Therapie oder Diagnose von Diabetes.
Verwendung von Glucoseisomerase in der Therapie oder Diagnose des metabolischen Syndroms.
Verwendung von Glucoseisomerase gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Therapie die Verminderung der Bioverfügbarkeit von Fructose im menschlichen oder tierischen Organismus umfasst. 4 Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Glucoseisomerse in einem Arzneimittel, Medizinprodukt oder Lebensmittel vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Lebensmittel um ein diätetisches Lebensmittel, ein diätetisches Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke, ein Nahrungsergänzungsmittel oder eine Lebensmittelzusatz handelt.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Glucoseisomerase und gegebenenfalls die 5-D-Fructose-Dehydrogenase peroral angewendet wird.
Verwendung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die Glucoseisomerase in Form von überzogenen oder nicht-überzogenen Pellets, Kristallen, einer überzogenen oder nicht überzogenen Kapsel, einer überzogenen oder nicht überzogenen Tablette, einer Kapsel, die überzogene oder nicht überzogene Pellets, Granulat oder Mikro- bzw. Minitabletten enthält, einer Tablette, die aus überzogenen oder nicht überzogenen Pellets, Dragees oder Mikro- bzw. Minitabletten gepresst ist, oder einer Gelkappe vorliegt.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Glucoseisomerase als Pulver vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug für die Kapseln, Tabletten, Pellets, die Kristalle, das Granulat, die Mikro- bzw. Minitabletten und Dragees ein Celluloseacetatphthalat-, Cellulosederivat-, Schellack-, Polyvinylpyrrolidon-Derivat-, Acrylsäure-, Polyacrylsäurederivat- oder Polymethylmethacrylat-Überzug ist.
Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymethylmethacrylat-Überzug einen Natronlaugezusatz enthält.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Glucoseisomerase in flüssiger Form vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Form Lösungen, Tropfen, Suspensionen und Gele umfasst.
Verwendung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Glucoseisomerase in Kombination mit einem Salz von einem Metall und/oder Erdalkalimetall vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Salz um Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Mangansulfat oder Manganchlorid, handelt.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 7, 9, 10, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die kristalline Glucoseisomerase quervernetzt wird.
Verwendung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Glucoseisomerase eine Xylose.Isomerase.