DE102009051799A1 - Bifunctional prodrugs and Drugs - Google Patents

Bifunctional prodrugs and Drugs

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Lutz F. Prof. Dr. Dr. H.C. Tietze
Jan Marian Dr. von Hof
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Georg-August-Universitaet Goettingen
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Abstract

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue Verbindungen, genauer auf neue bifunktionale Prodrugs und Drugs. The present invention is directed to novel compounds, more specifically to new bifunctional prodrugs and drugs. In einem weiteren Aspekt richtet sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Prodrugs und Drugs sowie deren Verwendung als Zytostatika in der Tumortherapie. In a further aspect, the present invention, these prodrugs and drugs and their use as cytotoxic agents in tumor therapy is directed to pharmaceutical compositions comprising. Die erfindungsgemäßen Verbindungen beruhen dabei auf CC-1065 Analoga. The compounds of the invention first, using CC-1065 analogs.

Description

  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue Verbindungen, genauer auf neue bifunktionale Prodrugs und Drugs. The present invention is directed to novel compounds, more specifically to new bifunctional prodrugs and drugs. In einem weiteren Aspekt richtet sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Prodrugs und Drugs sowie deren Verwendung als Zytostatika in der Tumortherapie. In a further aspect, the present invention, these prodrugs and drugs and their use as cytotoxic agents in tumor therapy is directed to pharmaceutical compositions comprising. Die erfindungsgemäßen Verbindungen beruhen dabei auf CC-1065 Analoga. The compounds of the invention first, using CC-1065 analogs.
  • Stand der Technik State of the art
  • Die vielfältigen Erscheinungsformen der Krebserkrankung erfordern individuelle Therapiekonzepte. The various manifestations of cancer require individual treatment concepts. Als Reaktion auf die Komplexität einer Tumorerkrankung stellen die meisten heute klinisch angewandten Behandlungsmethoden Kombinationen verschiedener Therapieansätze dar. Einerseits wird bei gut zugänglichen und klar umgrenzenden Tumoren eine chirurgische Entfernung des entarteten Gewebes als die Methode der Wahl herangezogen. In response to the complexity of a tumor disease, most now clinically used treatment methods are a combination of different therapeutic approaches. On the one hand, surgical removal of the degenerated tissue is used as the method of choice for easily accessible and clearly circumscribed tumors. Ist der Tumor allerdings schwerer zugänglich oder betrifft es lebenswichtige Strukturen, so ist eine Strahlenbehandlung die Methode der Wahl. If the tumor, however, difficult to access or does it concern vital structures, so radiation therapy is the method of choice. In einem fortgeschritteneren Stadium, in dem es bereits zur Bildung von Metastasen gekommen ist oder zumindest die Gefahr einer Metastasierung besteht, erfolgt meist umgehend eine Chemotherapie. In a more advanced stage in which it has already come to the formation of metastases, or at least the risk of metastasis is usually immediate chemotherapy. Weiterhin werden die Methoden der Hormontherapie, der Immuntherapie sowie die Therapie mit Angiogenesehemmern und Kinaseinhibitoren in der Tumortherapie verwendet. Furthermore, the methods of hormone therapy, immunotherapy and treatment with angiogenesis inhibitors and kinase inhibitors for tumor therapy can be used.
  • Im Fall einer bereits nachgewiesenen oder zu befürchteten Metastasierung sowie im Fall systemischer Tumoren ist die Chemotherapie die derzeit wichtigste Behandlungsmethode, obwohl sie oftmals mit schweren Nebenwirkungen, wie Störung des Blutbildes, Immunschwäche, Mucositis, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, etc., verbunden ist. In the case of an already proven or feared metastasis and in the case of systemic tumors, chemotherapy is currently the main treatment method, although it is often associated with severe side effects, such as disturbance of the blood picture, immune deficiency, mucositis, fever, nausea, vomiting, etc.,. Üblicherweise werden die Chemotherapeutika über den Blutkreislauf in den gesamten Körper verteilt, so dass diese alle Zellen erreichen können. Usually the chemotherapy drugs are distributed via the bloodstream throughout the body so that they can reach all the cells. Chemotherapeutika wirken auf die menschlichen Zellen zytostatisch, dh, sie verhindern die Zellvermehrung, oder sie wirken zytotoxisch, dh, sie bewirken das Absterben der Zellen. Chemotherapeutic agents act on the human cells cytostatic, that is, they prevent cell proliferation, or they are cytotoxic, meaning they cause the death of the cells.
  • Da die meisten Zytostatika ihren Wirkmechanismus bei proliferierenden Zellen aufzeigen und Tumorzellen zu den schnell proliferierenden Zellentypen gehören, werden sie als Chemotherapeutika verwendet. Since most cytostatics reveal their mechanism of action in proliferating cells and tumor cells belong to the rapidly proliferating cell types, they are used as chemotherapeutic agents. Allerdings sind auch die Nicht-Tumorzellen der behandelten Person betroffen, insbesondere solche des Knochenmarks, der Haarwurzeln oder Schleimhautzellen. However, the non-tumor cells of the treated person are affected, particularly those of the bone marrow, hair follicles or mucosal cells.
  • Die derzeit bekannten, in der Chemotherapie eingesetzten Zytostatika werden gemäß ihrer Wirkmechanismen in die Klassen Alkylantien, Antimetabolitika, Mitosehemmstoffe, Topoisomerase-Hemmstoffe und zytostatische Antibiotika eingeteilt. The currently known, used in chemotherapy cytostatics are classified according to their mechanisms of action in the classes alkylating agents, Antimetabolitika, mitosis inhibitors, topoisomerase inhibitors and cytostatic antibiotics.
  • Die Alkylantien stellen eine zahlenmäßig bedeutende, strukturell sehr vielfältige Klasse äußerst reaktiver Substanzen dar. Nach einer gegebenenfalls vorhergehenden Aktivierung des Medikaments zum Carbokation reagiert der Wirkstoff als elektrophil, insbesondere mit Nukleinsäuren unter Ausbildung kovalenter Bindungen. The alkylating agents provide a numerically significant, structurally diverse class of highly reactive substances. According to an optionally preceding activation of the drug to the active ingredient carbocation reacts as electrophilic, especially with nucleic acids to form covalent bonds. Als Folge treten Quervernetzungen der DNA, abnorme Basenpaarungen oder Strangbrüche auf, die eine Replikation verhindern und schließlich zum Zelltod führen. As a result, cross-links occur the DNA, abnormal base pairs or strand breaks, which prevent replication and eventually lead to cell death. Typische Beispiele von Alkylantien sind Cyclophosphamid aber auch Cisplatin. Typical examples of alkylating agents are cyclophosphamide also cisplatin. Zu einer Gruppe der besonders wirksamen Alkylantien gehören darüber hinaus, das natürliche Antibiotikum CC-1065, die Duocarmycine, das Yatakemycin sowie Derivate und Analoge dieser Naturstoffklasse. about a group of particularly effective alkylating agents include, the natural antibiotic CC-1065, the duocarmycins that Yatakemycin and derivatives and analogues of natural products.
  • Aufgrund der Notwendigkeit chemotherapeutischer Behandlungen, der starken Nebenwirkungen eines Großteils klinisch verwendeten Wirkstoffe, sowie dem Auftreten von Resistenzen gegen viele bekannte Chemotherapeutika, ist eine ständige Weiterentwicklung im Bereich der Chemotherapeutika notwendig. Due to the need chemotherapy treatments, the severe side effects of the majority of drugs used clinically, and the emergence of resistance to many known chemotherapeutics, continuous development in the field of chemotherapy is necessary.
  • Eine Chemotherapie maligner Erkrankung ist heute mit schweren Nebenwirkungen verbunden, da eine Differenzierung zwischen gesunden und malignen Gewebe lediglich über die gesteigerte Proliferationsrate von Krebszellen erfolgt. Chemotherapy of malignant disease is now associated with severe side effects, since a differentiation between healthy and malignant tissue only about the increased proliferation rate of cancer cells occurs. Es wurden daher neue Konzepte entwickelt, die genotypische und phenotypische Eigenschaften von Tumorzellen ausnutzen und eine gezielte Aktivierung von reversiblen detoxifizierten Prodrug direkt am Wirkort ermöglichen. new concepts have been developed, therefore, take advantage of the genotypic and phenotypic characteristics of tumor cells and allow selective activation of reversible detoxified prodrug directly at the site of action. Eine solche gezielte Aktivierung kann z. Such selective activation may z. B. durch einen geänderten ph-Wert, z. For example, by an amended pH, z. B. eine ph-Wert-Senkung, erfolgen. For example, a pH-lowering, done. Eine weitere Möglichkeit ist das so genannte ADEPT-Konzept (Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapie). Another option is the so-called ADEPT concept (Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy). Hierbei werden Antikörper-Enzym-Konjugate genutzt, die direkt am Tumor eine Umwandlung des untoxischen Prodrugs in das Drug bewirkt und eine hohe Selektivität erzielen. Here, antibody-enzyme conjugates are used, which causes directly on the tumor a conversion of the non-toxic prodrug to the drug and achieve high selectivity. Dieser binäre Therapieansatz besteht aus zwei Schritten. This binary therapeutic approach consists of two steps. Zunächst wird eine bestimmte Menge eines Antikörper-Enzym-Konjugats appliziert, dieses wird dann durch den Blutkreislauf im gesamten Organismus verteilt. First, a certain amount of an antibody-enzyme conjugate is administered, it is then distributed by the blood circulation in the whole organism. Das Konjugat bindet an spezifische Antigene auf Tumorzelloberflächen oder wird vom Körper abgebaut bzw. ausgeschieden. The conjugate binds to specific antigens on tumor cell surfaces or is degraded and excreted from the body. Wenn sich das ungebundene Antikörper-Enzym-Konjugat nicht mehr nachweisen lässt, erfolgt im zweiten Schritt die Applikation des Prodrugs. When the unbound antibody-enzyme conjugate can no longer be detected, in the second step the application of the prodrug. Das möglichst untoxische Prodrug wird ebenfalls im gesamten Organismus verteilt und aufgrund des idealerweise nur an der Tumoroberfläche in Form des Antikörper-Enzym-Konjugats vorhandenen Enzyms gezielt im Tumorgewebe toxifiziert. The non-toxic prodrug is possible also distributed in the whole organism and due to the toxified ideally existing only at the tumor surface in the form of the antibody-enzyme conjugate enzyme specifically in tumor tissue. Das freigesetzte Drug entfaltet dann nach Penetration durch die Zellmembran seine toxische Wirkung, während das Enzym an der Außenseite der Tumorzelle weiterhin aktiv bleibt und weitere Prodrug-Moleküle aktivieren kann. The released Drug then deployed to penetration through the cell membrane its toxic effect, while the enzyme on the outside of the tumor cell remains active and can activate additional prodrug molecules. Eine Spaltung der Prodrugs durch körpereigene Enzymsysteme sollte im Rahmen dieses Ansatzes möglichst nicht erfolgen, da ansonsten die Aktivität der Therapie vermindert oder aufgehoben wäre. Cleavage of the prodrugs by endogenous enzyme systems Do not apply in the context of this approach, as would otherwise decreases the activity of therapy or canceled. Nachteile bisher bekannter Prodrugs sind aber ein zu geringer Zytotoxitätsunterschied zwischen dem Prodrug und dem daraus generierten Drug sowie eine zu geringe Zytotoxität des gebildeten Drugs selbst. However, disadvantages of previously known prodrugs are a too low Zytotoxitätsunterschied between the prodrug and the generated therefrom Drug and too low cytotoxicity of the drugs formed itself.
  • Als Richtlinie bei der Entwicklung von Verbindungen für das ADEPT-Konzept gilt, dass der QIC 50 -Wert (QIC 50 = IC 50 (Prodrug)/IC 50 (Prodrug in Anwesendheit des Enzyms)) größer 1000 sein sollte und die Zytotoxität des zu Grunde liegenden Drugs einen IC 50 -Wert (Toxinkonzentration, bei der das Zellwachstum um 50% unterbunden wird) kleiner 10 nM aufweisen sollte. As a guide in the development of compounds for the ADEPT concept applies that the QIC (50 = IC 50 (prodrug) IC 50 (pro-drug to Present awareness of the enzyme) QIC /) should be greater than 1000 50 value and the cytotoxicity of the underlying lying drugs IC should have a 10 nM 50 (toxin concentration at which cell growth is inhibited by 50%) is smaller.
  • Ein weiterer Ansatz im Rahmen einer gezielten Behandlung maligner Tumoren stellt die Prodrug-Monotherapie dar. Diese basiert auf dem Vorliegen von in Tumoren überexprimierten Enzymen, die in der Lage sind, ein entsprechendes Prodrug unter Freisetzung des korrespondierenden Drugs zu spalten. Another approach in the context of a specific treatment of malignant tumors is the prodrug monotherapy. This is based on the presence of overexpressed in tumors enzymes which are capable of cleaving a corresponding prodrug with release of the corresponding drugs. Ein mögliches Enzym ist z. A possible enzyme is such. B. die β-D-Glucuronidase, die in erhöhten Konzentrationen in nekrotischen Bereichen von Tumorgeweben nachgewiesen werden konnte. For example, the β-D-glucuronidase, which could be found in elevated concentrations in necrotic areas of tumor tissues. Alternativ können auch Konjugate aus Wirkstoffen und tumorspezifischen Liganden für ein selektives Targeting in der Krebstherapie verwendet werden. Alternatively, conjugates can be in active substances and tumor-specific ligands used for selective targeting in cancer therapy. Hier kommt es nach einer selektiven Bindung des Liganden an einen Rezeptor auf der Tumoroberfläche zu einer Internalisierung des Konjugats und im Folgenden zu einer intrazellulären Freisetzung. Here it comes after selective binding of the ligand to a receptor on the tumor surface to an internalization of the conjugate and in the following to an intracellular release.
  • Weitere Verfahren neben dem oben beschriebenen ADEPT-Verfahren sind die dem Fachmann bekannten Verfahren PDEPT (Polymer-Directed Enzyme Prodrug-Therapy) oder MDEPT (Macromolecular-Directed Enzyme Prodrug Therapy) sowie die VDEPT (Virus-Directed Enzyme Prodrug Therapy) oder GDEPT (Gene-Directed Enzyme Prodrug Therapy). Other methods in addition to the above-described ADEPT methods known to the skilled worker PDEPT (Polymer Directed Enzyme Prodrug Therapy) or MDEPT are (Macromolecular-Directed Enzyme Prodrug Therapy) and the VDEPT (virus-directed enzyme prodrug therapy) or GDEPT (Gene -directed enzyme prodrug Therapy). Insbesondere die beiden letzten genannte stellen Möglichkeiten dar, die oben genannte Prodrug-Monotherapie zu verstärken. In particular, the last two mentioned are the ways to reinforce the above prodrug monotherapy.
  • Für das ADEPT-Konzept wurden bereits klinische Studien durchgeführt. For the ADEPT concept clinical studies have been performed. Es zeigte sich, dass das ADEPT-Konzept per se für eine selektive Tumortherapie geeignet ist, das jedoch noch Verbesserungsbedarf hinsichtlich verschiedener Punkte besteht, um eine selektive und effiziente Therapie zu ermöglichen. It was found that the ADEPT approach is suitable per se for selective tumor therapy, which, however, could be improved with regard to various points to permit selective and efficient therapy. Eine dieser wesentlichen Verbesserungspunkte umfasst die Bereitstellung neuer und effektiver Prodrugs, die einen hohen Zytotoxitätsunterschied zwischen dem Prodrug und dem korrespondierenden Drug, eine hohe Zytotoxität des Drugs und eine kurze Plasmahalbwertszeit des Drugs aufweisen. One of these points substantial improvement comprises the provision of new and more effective prodrugs, which have a high Zytotoxitätsunterschied between the prodrug and the corresponding drug, a high cytotoxicity of the drugs and a short plasma half-life of drugs.
  • Es besteht daher nach wie vor ein Bedarf entsprechende Prodrugs bereitzustellen, die zu dem Drug einen hohen Zytotoxitätsunterschied aufweisen und als Prodrug selbst eine geringe Zytotoxität aufzeigen. There is therefore still a need to provide corresponding prodrugs, which have a high Zytotoxitätsunterschied to the Drug and to show as a prodrug even a slight cytotoxicity. Der gebildete Wirkstoff (Drug) selbst soll eine möglichst hohe Zytotoxität aufweisen. The active substance formed (Drug) itself is to have a very high cytotoxicity.
  • Für Analoga des Antibiotikums CC-1065 und der Duocarmycine wurden verschiedenste Versuche durchgeführt, das oben genannte Ziel zu erreichen. For analogues of the antibiotic CC-1065 and the duocarmycins various tests were carried out to achieve the above objective. Das CC-1065 selbst weist einen IC 50 -Wert von 20 pmol auf, führte aber in Tierversuchen zu verzögerter letaler Hepatoxizität und ist daher für klinische Anwendungen nicht geeignet. The CC-1065 itself has an IC 50 of 20 pmol, but resulted in animal studies to delayed lethal hepatotoxicity and is therefore not suitable for clinical applications. Daher wurde versucht, entsprechende Analoga dieser Verbindung darzustellen. Therefore, an attempt was made to prepare corresponding analogues of this compound. So wurde die DNA-Bindestruktureinheit verändert, aber auch des Pharmakophors selbst wurde in verschiedenster Form modifiziert. Thus, the DNA-binding moiety is modified, but also the pharmacophore itself was modified in verschiedenster form. Darüber hinaus wurden seco- und Prodrug-Verbindungen synthetisiert, die im Allgemeinen ähnliche Toxitäten und Selektivitäten wie die Spirocyclopropylverbindungen, z. In addition, seco and prodrug compounds were synthesized generally similar Toxitäten and selectivities as the Spirocyclopropylverbindungen such. B. CC-1065 oder Duocarmycine aufweisen. B. CC-1065 or have duocarmycins. So wurden z. Thus, were. B. durch Tietze CC-1065 Analoga beschrieben, die reversibel durch Glycosidierung des detoxifizierten anti-Methyl-seco-CBI-DMAI-β-D-Galactosid (+)-(1S,10R)-Verbindung ein hervorragendes Ergebnis bezüglich der Zytotoxität und den Quotienten der Zytotoxität des Prodrugs und des Prodrugs in Anwesendheit des aktivierten Enzyms erzielen. As described by Tietze CC-1065 analogs that reversibly by glycosidation of the detoxified anti-methyl-seco-CBI-DMAI-β-D-galactoside (+) - (1S, 10R) compound an excellent result with respect to the cytotoxicity and the achieve quotient of the cytotoxicity of the prodrug and the prodrug in Present awareness of the activated enzyme. Es wurden QIC 50 -Werte von über 4500 erzielt. There were obtained 50 values of over 4500 QIC.
  • Bifunktionale Alkylantien sind solche mit zwei reaktiven Zentren. Bifunctional alkylating agents are those having two reactive centers. Sie besitzen die Möglichkeit Intra- oder Interstrang-Quervernetzungen der DNA zu verursachen. You have to create the possibility of intra or inter-strand cross-links the DNA. In Bezug auf die Interstrang-Quervernetzungen werden besonders gute Schädigungen der Zellen und somit ein Zelltod erzielt. In terms of inter-strand crosslinks particularly good damage to the cells and thus cell death can be achieved. Diese Verbindungen weisen eine hohe Zytoxität auf. These compounds have a high Zytoxität. Bifunktionale Derivate von z. Bifunctional derivatives of such. B. Pyrrolobenzodiazidpine sind in der Literatur beschrieben. B. Pyrrolobenzodiazidpine are described in the literature. Solche bifunktionalen Derivate befinden sich derzeit in Phase 1 klinische Studien. Such bifunctional derivatives are currently in Phase 1 clinical trials. Auch für Analoga von CC-1050 wurden bifunktionale Verbindung synthetisiert, For analogs of CC-1050 bifunctional compound synthesized ; ; . , Es besteht aber nach wie vor ein Bedarf an für Chemotherapeutika geeignete Drugs und Prodrugs. However, there is still a need for suitable for chemotherapy drugs and prodrugs.
  • Beschreibung der Erfindung Description of the Invention
  • Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen bereitgestellt, die bifunktionale Alkylantien insbesondere zur Anwendung in einer selektiven Tumortherapie darstellen. According to the invention novel compounds are provided that represent bifunctional alkylating agents in particular for use in a selective tumor therapy. Die hierin beschriebenen neuen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass diese neuen Dimere zytotoxischer als die monomeren Prodrugs oder Drugs sind. The novel compounds described herein are characterized by that these new dimers are more cytotoxic than the monomeric prodrugs or drugs. Üblicherweise ist der IC 50 -Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen im pmol Bereich. Typically, the IC 50 value of the compounds of the invention in pmol range. Des Weiteren wird ein viel größerer QIC 50 -Wert erzielt. Furthermore, a much larger QIC achieved 50. D. h., der Quotient zwischen Zytotoxität des Drugs und der Zytotoxität des Prodrugs ist wesentlich größer. D. h., The ratio between the cytotoxicity of the drugs and the cytotoxicity of the prodrug is much greater. Damit kann eine bessere therapeutische Effektivität verbunden mit einer geringeren Zytotoxität des Prodrugs und damit geringeren Nebenwirkungen bei Applikationen bei den Patienten erreicht werden. This can achieve better therapeutic efficacy associated with a lower cytotoxicity of the prodrug and thus fewer side effects in applications in patients.
  • In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, der allgemeinen Struktur In a first aspect, the present invention provides compounds of the general structure
    ALB ALB
    wobei A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Strukturen I oder II where A and B are independently selected from the structures I or II
    Figure 00060001
    mit R 1 ausgewählt aus einem Halogen und OSO 2 R u , wobei R u ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituierten C 1 -C 6 alkyl, C 1-6 Perhaloalkyl, Benzyl und Phenyl; with R 1 selected from a halogen and OSO 2 R wherein R is selected u u, optionally substituted from C 1 -C 6 alkyl, C1-6 perhaloalkyl, benzyl, and phenyl;
    R 2 ist ausgewählt aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl; R 2 is selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl;
    R 3 , R 3' , R 4 und R 4' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl, wobei zwei oder mehrere von R 2 , R 3 , R 3' , R 4 und R 4' gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenstoffzyklen oder Heterozyklen auszubilden; R 3, R 3 ', R 4 and R 4' are independently selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl, wherein two or more of R 2, R 3, R 3 ', R 4 and R 4', if appropriate are joined together to form one or more optionally substituted carbon rings or heterocycles;
    X 2 ist ausgewählt aus O, C(R 14 )(R 14' ) und NR 14' , wobei R 14 ausgewählt ist aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl oder C 1-8 Acyl und wobei R 14' nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl oder C 1-8 Acyl; X 2 is selected from O, C (R 14) (R 14 ') and NR 14' wherein R 14 is selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl or C 1-8 acyl and wherein R 14 'is not present or is selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl or C 1-8 acyl;
    R 5 , R 5' , R 6 , R 6' , R 7 und R 7' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H, OH, SH, CF 3 , CN, C(O)NH 2 , C(O)H, C(O)OH, Halogen, R k , SR k , S(O)R k , S(O) 2 R k , S(O)OR k , S(O) 2 OR k , OS(O)R k , OS(O) 2 R k , OS(O)OR k , OS(O) 2 R k , OR k , P(O)(OR k )(OR L ), OP(O)(OR k )(OR L ), SiR k R L R m , C(O)R k , C(O)OR k , C(O)N(R L )R k , OC(O)R k , OC(O)R k , OC(O)OR k , OC(O)N(R k )R L wobei R k , R L und R m unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und gegebenenfalls substituierte C 1-4 Alkyl, C 1-4 Heteroalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, C 3-7 Heterocycloalkyl, C 4-12 Aryl oder C 4-12 Heteroaryl Gruppen, zwei oder mehr von R k , R L und R m bilden gegebenenfalls miteinander ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenstoffzyklen oder Heterozyklen aus; R 5, R 5 ', R 6, R 6', R 7 and R 7 'are independently selected from H, OH, SH, CF 3, CN, C (O) NH 2, C (O) H, C (O) OH, halogen, R k, SR k, S (O) R k, S (O) 2 R k, S (O) OR k, S (O) 2 OR k, OS (O) R k, OS (O) 2 R k, OS (O) OR k, OS (O) 2 R k, OR k, P (O) (OR k) (OR L), OP (O) (OR k) (OR L ), SiR k R l R m, C (O) R k, C (O) OR k, C (O) N (R L) R k, OC (O) R k, OC (O) R k, OC (O) OR k, OC (O) N (R k) R l wherein R k, R l and R m are independently selected from H and optionally substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3- 7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 4-12 aryl or C 4-12 heteroaryl groups, two or more of R k, R l and R m together, may form one or more optionally substituted aliphatic or aromatic carbon rings or heterocycles from;
    und/oder R 5' und R 6' und/oder R 6' und R 7' und/oder R 7' und R 14' sind nicht vorhanden, dh, sie bilden eine im Ring vorhandene Doppelbildung zwischen den mit den entsprechenden substituierten Atomen aus, nämlich R 5' und R 6' , und/oder R 6' und R 7' , und/oder R 7' und R 14' ; and / or R 5 'and R 6' and / or R 6 'and R 7' and / or R 7 'and R 14' are not present, that is, they form an existing in the ring double bond between with the corresponding substituted atoms , namely, R 5 'and R 6', and / or R 6 'and R 7' and / or R 7 'and R 14';
    zwei oder mehrere von R 5 , R 5' , R 6' , R 7' , R 14 , und R 14' können gegebenenfalls miteinander verbunden sein, um ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenstoffzyklen oder Heterozyklen auszubilden; two or more of R 5, R 5 ', R 6', R 7 ', R 14, and R 14' may optionally be connected together to form one or more optionally substituted aliphatic or aromatic carbon rings or heterocycles;
    und/oder R 5 + R 5' , und/oder R 6 + R 6' und/oder R 7 + R 7' sind unabhängig voneinander =O, =S oder =NR 12 , wobei R 12 ausgewählt ist aus H und gegebenenfalls substituierten C 1-6 Alkyl; and / or R 5 + R 5 'and / or R 6 + R 6' and / or R 7 + R 7 'are independently = O, = S or = NR 12, wherein R 12 is selected from H and optionally substituted C 1-6 alkyl;
    X 6 ist ausgewählt aus C oder N; X 6 is selected from C or N;
    R DB ist ausgewählt aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl oder gegebenenfalls substituierten C 1-8 Acyl; R DB is selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl or optionally substituted C 1-8 acyl;
    X 1 ist ausgewählt aus O, S, und NR 13 , wobei R 13 ausgewählt ist aus H und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl; X 1 is selected from O, S, and NR 13, wherein R 13 is selected from H and optionally substituted C 1-8 alkyl;
    R ist ausgewählt aus Wasserstoff oder ein enzymatisch abspaltbares Substrat; R is selected from hydrogen or an enzymatically cleavable substrate;
    a und b sind unabhängig voneinander ausgewählt aus 0 und 1; a and b are independently selected from 0 and 1;
    c ist ausgewählt aus 0, 1 und 2; c is selected from 0, 1 and 2;
    d ist ausgewählt aus 0 oder 1; d is selected from 0 or 1;
    L ist eine Verbindungsgruppe zur kovalenten Verbindung von A und B; L is a linking group for covalent connection of A and B; und pharmazeutisch annehmbare Salze oder pharmazeutisch annehmbare Solvate hiervon. and pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable solvates thereof.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten in in vitro-Experimenten hervorragende Zytotoxitätswerte mit IC 50 -Werten im pmol-Bereich, teilweise unterhalb des pmol-Bereichs. The compounds of the invention showed in in vitro experiments excellent Zytotoxitätswerte with IC 50 values in pmol range, partially below the pmol range. Des Weiteren zeigten die Verbindungen einen hervorragenden Quotienten des IC 50 . Furthermore, the compounds showed excellent quotient of the IC 50th Der QIC 50 -Wert der getesteten Verbindungen lag über 1000, besonders geeignete Verbindungen zeigten Werte über 100.000 auf. The QIC 50 of the compounds tested was higher than in 1000, particularly suitable compounds showed values above 100,000.
  • D. h., die vorliegend dargestellten Verbindungen, die neue dimere Prodrugs und Drugs von CC-1065 Analoga darstellen, weisen als Drug eine sehr hohe Zytotoxität auf, während die Prodrugs nur eine geringere Zytotoxität aufzeigen. D. h., Representing the compounds shown herein, the new dimeric prodrugs and Drugs of CC-1065 analogs that have as a drug to a very high cytotoxicity, while the prodrugs exhibit only a low cytotoxicity. Dadurch sollten diese Verbindungen in der therapeutischen Anwendung wesentlich sicherer sein. Thus, these compounds should be much safer in the therapeutic application. Die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Dinieren sind des Weiteren wesentlich zytotoxischer als die monomeren Prodrugs oder Drugs. The compounds of the invention of dining are furthermore significantly more cytotoxic than the monomeric prodrugs or drugs. Die Verbindungen zeigen sich also durch eine hohe Wirksamkeit bei geringeren Nebenwirkungen in der Anwendung aus. The compounds thus show themselves by a high efficacy with fewer side effects in the application.
  • Frühere bifunktionale CC-1065- und Duocarmycin-Analoga zeigten nur eine geringe Selektivität auf und auch die Zytotoxitätswerte waren ähnlich der monomeren Analoga, teilweise noch geringer. Earlier bifunctional CC-1065 and analogues Duocarmycin showed only a low selectivity and the Zytotoxitätswerte were similar to the monomeric analogues, some even less. Jia, G. und Lown, JW, supra, untersuchten bifunktionale Verbindungen, die Zytotoxitätswerte in nanomolaren-Bereich aufzeigten. Jia, G. and Lown, JW, supra, investigated bifunctional compounds which Zytotoxitätswerte aufzeigten in the nanomolar range.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie Zytotoxitätswerte im pmol-Bereich aufzeigen und einen sehr großen Quotienten der IC 50 -Werte des Drugs zum Prodrugs haben. The compounds of the invention are characterized in that they show Zytotoxitätswerte in pmol range and have a very large ratio of the IC 50 values of drugs to prodrugs.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen einen Linker L auf, ausgewählt aus i) ZC(R CH ) 2 ) n -Z', wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist, Z und Z' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus C=O, OC=O, SO 2 , NR z , NR z C=O, C=ONR z wobei jedes R CH und R z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierten Alkyl oder gegebenenfalls substituierten Acyl, bevorzugt aus gegebenenfalls substituierten C 1 -C 8 Alkyl oder gegebenenfalls substituierten C 1 -C 8 Acyl, oder ii) L ist ein Oligopeptid mit 1 bis 10 Aminosäuren; In a preferred embodiment, the compounds have a linker L to selected from i) ZC (R CH) 2) n -Z ', where n is an integer from 1 to 20, Z and Z' are independently selected from C = O, OC = O, SO 2, NR z, NR z C = O, C = ONR z wherein each R is CH and R z are independently selected from hydrogen or optionally substituted alkyl or optionally substituted acyl, preferably from optionally substituted C 1 -C 8 alkyl or optionally substituted C 1 -C 8 acyl, or ii) L is an oligopeptide of 1 to 10 amino acids; oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Substrate hiervon. or pharmaceutically acceptable salts or substrates thereof.
  • In einer daraus bevorzugten Ausführungsform ist der Linker einer, worin Z, Z' eine Gruppe C=O darstellt und R CH jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff. In a preferred embodiment, the linker from one in which Z, Z 'represents a group C = O and CH R are each independently hydrogen. In einer Ausführungsform ist n ein Wert von 1 bis 6, besonders bevorzugt 3, 4 oder 5. In einer weiteren Ausführungsform ist R CH jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH 3 , n ist eine ganze Zahl von 1 bis 20 und Z und Z' sind C=O, wobei X 6 Stickstoff ist. In one embodiment, n is a value from 1 to 6, particularly preferably 3, 4 or 5. In another embodiment, R is CH are each independently hydrogen or CH 3, n is an integer from 1 to 20 and Z and Z 'are C = O, where X is 6 nitrogen.
  • Weiterhin ist bevorzugt, dass in der allgemeinen Struktur I a null ist. Furthermore, it is preferable that in the general structure I, a is zero.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist derart, dass in den Strukturen I und II die Reste R 6 , R 6' , R 7 , R 7' und R 2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe -CH 3 - darstellt. A further preferred embodiment is such that in structures I and II the radicals R 6, R 6 ', R 7, R 7' and R 2 are each independently a hydrogen or a methyl radical -CH 3 - represents.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Strukturen I und II um solche CC-1065 Analoga, wie sie z. In a further preferred embodiment, in the structures I and II are those CC-1065 analogs as described, for. B. in der B. WO 2007/089149 WO 2007/089149 und and WO 01/83448 WO 01/83448 offenbart sind, auf die hiermit vollständig Bezug genommen wird. which is hereby fully incorporated by reference are disclosed.
  • Der Ausdruck „substituiert”, wie er hierin insbesondere in Bezug auf Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl verwendet wird, bezieht sich darauf, dass diese Gruppen ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend OH, =O, =S, =NR h , =N-OR h , S h , NH 2 , NO 2 , NO, N 3 , CF 3 , CN, OCN, SCN, NCO, NCS, C(O)NH 2 , C(O)H, C(O)OH, Halogen, R h , SR h , S(O)R h , S(O)OR h , S(O) 2 R h , S(O) 2 OR h , OS(O)R h , OS(O)OR h , OS(O) 2 R h , OS(O) 2 OR h , OP(O)(OR h )(OR i ), P(O)(OR h )(OR i ), OR h , NHR i , N(R h )R i , + N(R h )(R i )R j , Si(R h )(R i )R j , Si(R h )(R i )(R j ), C(O)R h , C(O)OR h , C(O)N(R i )R h , OC(O)R h , OC(O)OR h , OC(O)N(R h )R i , N(R i )C(O)R h , N(R i )C(O)OR h , N(R i )C(O)N(R j )R h , und die Thioderivate dieser Substituenten, oder eine protonierte oder deprotonierte Form dieser Substituenten, wobei R h , R i , und R j unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H and gegebenenfalls substituierte C 1- The term "substituted", as used herein particularly with respect to alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, acyl, refers to the fact that these groups one or more substituents selected from the group consisting of OH, = O, = S, = NR h, = N-OR h, S h, NH 2, NO 2, NO, N 3, CF 3, CN, OCN, SCN, NCO, NCS, C (O) NH 2, C (O ) H, C (O) OH, halogen, R h, SR h, S (O) R h, S (O) OR h, S (O) 2 R h, S (O) 2 OR h, OS (O ) R h, OS (O) OR h, OS (O) 2 R h, OS (O) 2 OR h, OP (O) (OR h) (OR i), P (O) (OR h) (OR i) OR h, NHR i, N (R h) R i, + N (R h) (R i) R j, Si (R h) (R i) R j, Si (R h) (R i ) (R j), C (O) R h, C (O) OR h, C (O) N (R i) R h, OC (O) R h, OC (O) OR h, OC (O) N (R h) R i, N (R i) C (O) R h, -N (R i) C (O) OR h, N (R i) C (O) N (R j) R h, and the thio derivatives of these substituents, or a protonated or deprotonated form of these substituents, wherein R h, R i and R j are independently selected from H and optionally substituted C 1- 15 Alkyl, C 1-15 Heteroalkyl, C 3-15 Cycloalkyl, C 3-15 Heterocycloalkyl, C 4-15 Aryl, oder C 4-15 Heteroaryl oder ein Kombination hiervon, zwei oder mehr von R h , R i , und R j sind gegebenenfalls miteinander verbunden, um ein oder mehrere Kohlenstoffzyklen oder Heterozyklen auszubilden. 15 alkyl, C 1-15 heteroalkyl, C 3-15 cycloalkyl, C 3-15 heterocycloalkyl, C 4-15 aryl, or C 4-15 heteroaryl, or a combination thereof, two or more of R h, R i, and R j are optionally joined together to form one or more carbon rings or heterocycles.
  • Der Ausdruck „Alkyl”, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff-Substituenten, Beispiele der Alkylgruppen schließen ein Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Isopropyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Isopentyl, Vinyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl und dergleichen. The term "alkyl", as used herein, refers to straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon substituent, examples of the alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, isopropyl, sec butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutenyl, pentenyl, and the like.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl” oder „Kohlenstoffzyklen”, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte, nicht aromatische Kohlenwasserstoffzyklen, die aus eins, zwei oder mehr Ringen bestehen können. The term "cycloalkyl" or "carbon cycles," as used herein refers to saturated or unsaturated, non-aromatic hydrocarbon cycles, which may consist of one, two or more rings. Beispiele hiervon schließen ein: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexonyl, usw. Examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, Cyclohexonyl, etc.
  • Der Ausdruck „Heteroalkyl”, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff-Substituenten, in denen mindestens ein Kohlenstoff durch ein Heteroatom ersetzt ist. The term "heteroalkyl" as used herein refers to straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon substituent in which at least one carbon is replaced with a heteroatom. Die Heteroatome sind bevorzugt ausgewählt aus S, N, O, und P. The heteroatoms are preferably selected from S, N, O, and P.
  • Der Ausdruck „Aryl”, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf aromatische Substituenten, die aus ein oder mehreren miteinander fusionierten Ringen bestehen können. The term "aryl", as used herein, refers to aromatic substituents, which may consist of one or more fused rings together. Beispiele für Aryl schließen ein: Phenyl, Naphtyl und Antracenyl. Examples of aryl include phenyl, naphthyl and Antracenyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl”, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf aromatische Substituenten, die aus ein oder mehreren miteinander fusionierten Ringen bestehen können. The term "heteroaryl", as used herein, refers to aromatic substituents, which may consist of one or more fused rings together. Hierbei ist mindestens ein Kohlenstoffatom der aromatischen R-Gruppe durch ein Heteroatom ersetzt. Here, at least one carbon atom of the aromatic R group is replaced by a heteroatom. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen ein: Pyridinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiophenyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, und Chinolinyl. Examples of heteroaryl groups include: pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, triazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiophenyl, indolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, and quinolinyl.
  • Der Ausdruck „Heterocycloalkyl” oder „Heterozyklen”, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte, nicht aromatische zyklische Kohlenwasserstoff-Substituenten, die aus ein oder mehreren miteinander fusionierten Ringen bestehen können, dabei ist mindestens ein Kohlenstoff in einem der Ringe durch ein Heteroatom ersetzt. The term "heterocycloalkyl" or "heterocycle" as used herein refers to saturated or unsaturated non-aromatic cyclic hydrocarbon substituent, which may consist of one or more fused to each other rings, it is at least one carbon in one of the rings replaced by a heteroatom. Beispiele für Heterocycloalkyle schließen ein: Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxyzolidinyl, Decahydrochinolinyl. Examples of heterocycloalkyls include tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, piperazinyl, Oxyzolidinyl, decahydroquinolinyl.
  • Wenn Ausdrücke wie „gegebenenfalls substituiert” verwendet werden, beziebeziehen sich diese Ausdrücke auf alle sich anschließenden Reste solange nicht anders ausgeführt. If terms are used such as "optionally substituted", these expressions beziebeziehen unless stated otherwise all subsequent residues. D. h., der Ausdruck „gegenbenenfalls substituierte Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Acyl” ist als „gegebenenfalls substituierte Alkyl, gegebenenfalls substituierte Heteroalkyl, gegebenenfalls substituierte Aryl, gegebenenfalls substituierte Acyl” zu lesen. D. h., The term "against appropriate, substituted alkyl, heteroalkyl, aryl, acyl" is to be read as "optionally substituted alkyl, optionally substituted heteroalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted acyl".
  • In Abhängigkeit der Substituenten, insbesondere in Abhängigkeit des Substituenten R, können die Verbindungen einfach und gerichtet in Zellen eingebracht werden. Depending on the substituents, especially depending on the substituents R, the compounds can be incorporated easily and directed into cells. In einer Ausführungsform ist R bevorzugt Wasserstoff. In one embodiment, R is preferably hydrogen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt R ein Substrat dar, das z. In a further preferred embodiment, R represents a substrate such. B. enzymatisch abspaltbar ist, um Prodrugs, die am Substituenten R ein spaltbares Produkt aufweisen, in Drugs umzuwandeln. B. is enzymatically cleavable, to convert prodrugs which have a fissile product on the substituent R, in Drugs.
  • D. h., in einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Substrat R um ein abspaltbares Produkt. D. h., In a preferred embodiment, the substrate R to a detachable product.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Substrat R um ein abspaltbares Substrat. In a preferred embodiment, the substrate R is a cleavable substrate. Dieses abspaltbare Substrat ist bevorzugt eines, dass durch proteolytische Enzyme, Plasmin, Cathepsin, Cathepsin B, beta-Glucuronidase, Galactosidase, Mannosidase, GlUcosidase, Neuramidase, Saccharosidase, Maltase, Fructosidase, Glycosylasen, Prostate-specific Antigen (PSA), urokinase-Typ Plasminogen-Aktivator (u-PA), Metalloproteinase, oder ein Enzym, das gezielt mit Hilfe von gerichteter Enzym Prodrug Therapie, wie ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT, oder PDEPT gespalten werden kann; This cleavable substrate is preferably one that proteolytic enzyme, plasmin, cathepsin, cathepsin B, beta-glucuronidase, galactosidase, mannosidase, glucosidase, neuramidase, Saccharosidase, maltase, fructosidase, glycosylases, Prostate-specific antigen (PSA), urokinase-type plasminogen activator (u-PA), metalloproteinase or an enzyme, such as ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT, or PDEPT can be cleaved specifically by means of directed enzyme prodrug therapy; oder ein Substituent, der unter hypoxischen Bedingungen oder durch Reduktion durch Nitroreduktase abgespalten oder transformiert werden kann. or a substituent that can be cleaved or transformed through reduction under hypoxic conditions or by nitroreductase.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem Rest R um einen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid, insbesondere Hexosen, Pentosen oder Heptosen gegebenenfalls als Desoxy-Derivat oder Amino-Derivat und gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Acyl, C 1-8 Heteroalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, C 3-7 Heterocycloalkyl, C 4-12 Aryl oder C 4-12 Heteroaryl, Amino- oder Amidgruppen, oder mit Amino-, Amido- oder Carboxyleinheiten, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Acyl, C 1-8 Heteroalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, C 3-7 Heterocycloalkyl, C 4-12 Aryl oder C 4-12 Heteroaryl, Amino- oder Amidresten; It is preferable that the radical R is a selected from the group consisting of monosaccharide, disaccharide or oligosaccharide, in particular hexoses, pentoses or heptoses optionally as a deoxy derivative or amino derivative, and optionally substituted with halogen, C 1-8 alkyl, C 1 -8 acyl, C 1-8 heteroalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 4-12 aryl or C 4-12 heteroaryl, amino or amide groups, or with amino, amido, or carboxyl moieties, the may be optionally substituted with halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 acyl, C 1-8 heteroalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 4-12 aryl or C 4-12 heteroaryl, amino - or amide groups; Dextran, Dipeptid, Tripeptid, Tetrapeptid, Oligopeptid, Peptidomimetika, oder einem Antikörper oder einem Antikörperfragment, oder Kombinationen hiervon. Dextran, dipeptide, tripeptide, tetrapeptide, oligopeptide, peptidomimetics, or an antibody or antibody fragment, or combinations thereof.
  • Mit Hilfe des Substrats R ist ein Targeting der erfindungsgemäßen Verbindungen an Zielstrukturen möglich. With the aid of the substrate R targeting the compounds of the invention to target structures is possible. D. h., es ist ein zielgerichtetes Koppeln der erfindungsgemäßen Verbindungen an Zielstrukturen und ein entsprechendes Einbringen dieser erfindungsgemäßen Verbindungen in z. That is., It is a targeted coupling of the compounds of the invention to target structures and a corresponding introduction of these compounds of the invention in z. B. ausgewählte Zellen und Zellarten möglich. B. selected cells and cell types possible. Die erfindungsgemäßen Verbindungen worin R ein Substrat außer H ist, weisen eine abspaltbare oder transformierbare Gruppe auf. The compounds of the invention wherein R is a substrate other than H, have a cleavable or transformable group. Das Abspalten oder die Transformation der erfindungsgemäßen Verbindung mit R außer H kann durch chemische, photochemische, physikalische, biologische oder enzymatische Prozesse unter den entsprechenden Bedingungen erfolgen. Cleaving or transforming the compound of the invention with R except H can be made by chemical, photochemical, physical, biological or enzymatic processes under the appropriate conditions. Diese Bedingungen umfassen z. These conditions include, for. B. die Bereitstellung entsprechender Enzyme, die Änderung des umgebenen Milieus, das Einwirken von z. B. providing appropriate enzymes, the change in the surrounding environment, the action of z. B. Strahlung, wie UV-Licht usw. Dem Fachmann sind entsprechende Verfahren bekannt. B. radiation, such as UV-light, etc. The person skilled corresponding methods are known. Das Substrat ist entsprechend zugänglich für bekannte Verfahren wie ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy), PDEPT (Polymer-Directed Enzyme Prodrug Therapy) oder MDEPT (Macromolecular-Directed Enzyme Prodrug Therapy), VDEPT (Virus-Directed Enzyme Prodrug Therapy) oder GDEPT (Gen-Directed Enzyme Prodrug Therapy). The substrate is accordingly accessible to known methods such as ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy), PDEPT (Polymer Directed Enzyme Prodrug Therapy) or MDEPT (Macromolecular-Directed Enzyme Prodrug Therapy), VDEPT (virus-directed enzyme prodrug therapy) or GDEPT ( gene-Directed enzyme prodrug Therapy).
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die im Folgenden dargestellten Verbindungen: Particularly preferred compounds are the compounds shown below:
    Figure 00130001
    wobei R unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH 3 ist und n ist eine ganze Zahl aus 3, 4 oder 5. wherein R is independently hydrogen or CH 3 and n is an integer of 3, 4 or 5th
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Komponenten A und B identische Reste. In a further preferred embodiment of the present invention, the components A and B are identical radicals. Erfindungsgemäß werden Hybridverbindungen aus den Strukturen I und II bereitgestellt, bevorzugt sind die Verbindungen aber solche, in denen die Strukturen A und B identische Reste darstellen, wie in den besonders bevorzugten Verbindungen III und IV, wie sie oben dargestellt sind. According to the invention hybrid compounds of the structures I and II are provided which compounds are preferred, but those in which the structures A and B are identical radicals, as in the particularly preferred compounds III and IV, as depicted above.
  • Weiterhin richtet sich die vorliegende Anmeldung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, gegebenenfalls mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern. Furthermore, the present application is directed to pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, optionally with pharmaceutically acceptable carriers or diluents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Solvaten vorliegen. The compounds of the invention may be present in the form of pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind insbesondere Säureadditionssalze, die entsprechend an Amingruppen ausgebildet werden. Pharmaceutically acceptable salts are especially acid addition salts, which are formed corresponding to amine groups. Genauso sind Basenadditionssalze möglich oder entsprechende Zwitteradditionssalze. Equally base addition salts are possible or appropriate hermaphrodite addition salts.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare Solvate”, bezieht sich auf die Assoziierung von ein oder mehreren Lösungsmittelmolekülen und einer erfindungsgemäßen Verbindung. The term "pharmaceutically acceptable solvates" refers to the association of one or more solvent molecules and a compound of the invention. Beispiele für solche Lösungsmittelmoleküle, die pharmazeutisch annehmbare Solvate ausbilden, schließen ein: Wasser, Isopropylalkohol, Ethanol, Methanol, DSMO, Ethylacetat und Essigsäure. Examples of such solvent molecules that form pharmaceutically acceptable solvates include water, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate and acetic acid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet in der Tumortherapie. The compounds of the invention are particularly suitable for the preparation of pharmaceutical compositions useful in tumor therapy. Monomere der erfindungsgemäßen bifunktionalen Verbindungen sind als zytotoxische Verbindungen geeignet zur Tumortherapie bekannt. Monomers of the bifunctional compounds of the invention are useful as cytotoxic compounds useful for tumor therapy known. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zusammensetzungen, die neben den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnern die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. The present invention includes pharmaceutical compositions which contain, in addition to the customary excipients or diluents compounds of the invention. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Verfahren, z. The preparation of the abovementioned pharmaceutical preparations in a customary manner by known methods, eg. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe oder Trägerstoffen. For example, by mixing the active substances or excipients.
  • Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Gesamtmengen von 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht werden. In general, compounds of the invention may contain 1 to 150 mg / kg of body weight every 24 hours, if appropriate in the form of several individual doses, to achieve the desired results are administered in total amounts of from 0.5 to about 500, preferably. Dem Fachmann sind die Möglichkeiten zur Bestimmung der Dosismenge wohlbekannt. The person skilled in the ways of determining the dose amount are well known. Diese kann in Abhängigkeit vom Alter, dem Körpergewicht, der Art und Schwere der Erkrankung des Patienten, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. dem Intervall der Verabreichung erfolgen. This can be done depending on the age, body weight, the type and severity of the patient's disease, the type of preparation and the administration of the medicament and the period or interval of administration.
  • Beschreibung der Abbildungen DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • In der In the 1 1 wird die Synthese der β-D-Galactoside der bifunktionalen (1S)-seco-CBI und der (1S,10R)-anti-Methyl-seco-CBI-Derivate, sowie die entsprechenden seco-Drugs beschrieben: Synthese der β-D-Galactoside der bifunktionalen (1S)-seco-CBI- und (1S,10R)-anti-Methyl-seco-CBI-Derivate sowie der entsprechenden seco-Drugs: a) 87, BF 3 ·OEt 2 , CH 2 Cl 2 , MS (4 Å), –10°C, 3.5 h, dann BF 3 ·OEt 2 , RT, 5.5 h; the synthesis of the β-D-galactosides of the bifunctional (1S) -seco-CBI and the (1S, 10R) -anti-methyl-seco-CBI derivatives, and the corresponding seco-drugs is described: Synthesis of β-D- galactosides of the bifunctional (1S) -seco-CBI and (1S, 10R) -anti-methyl-seco-CBI derivatives, and the corresponding seco-drugs: a) 87 BF 3 · OEt 2, CH 2 Cl 2, MS (4 Å), -10 ° C, 3.5 h, then BF 3 · OEt 2, RT, 5.5 h; b) 66a–c (n = 3–5), NEt 3 , DMF, RT, 20 h; b) 66a-c (n = 3-5), NEt 3, DMF, RT, 20 h; c) Präparative HPLC: Kromasil ® 100 C18 (250 20 mm, 7 μm), A = H 2 O, B = MeOH, Gradient: A/B = 30:70 → 0:100 in 6.5 min; c) Preparative HPLC: Kromasil ® 100 C18 (250 20 mm, 7 microns), A = H 2 O, B = MeOH, gradient: A / B = 30:70 → 0: 100 in 6.5 min; d) NaOMe/MeOH, RT, 2 h; d) NaOMe / MeOH, RT, 2 h; e) Präparative HPLC: Kromasil ® 100 C18 (250 20 mm, 7 μm), A = H 2 O, B = MeOH, Gradient: A/B = 70:30 → 0:100 in 15 min; e) Preparative HPLC: Kromasil ® 100 C18 (250 20 mm, 7 microns), A = H 2 O, B = MeOH, gradient: A / B = 70:30 → 0: 100 in 15 min; f) 4 N HCl/EtOAc, RT, 3 h; f) 4 N HCl / EtOAc, RT, 3 h; g) 66a–c (n = 3–5), Pyridin, DMF, RT, 20 h; g) 66a-c (n = 3-5), pyridine, DMF, RT, 20 h; h) Präparative HPLC: Kromasil ® 100 C18 (250 20 mm, 7 μm), A = H 2 O, B = MeOH, Gradient: A/B = 30:70 → 0:100 in 6.5 min. h) Preparative HPLC: Kromasil ® 100 C18 (250 20 mm, 7 microns), A = H 2 O, B = MeOH, gradient: A / B = 30:70 → 0: 100 in 6.5 min.
  • Die The 2 2 zeigt die Racemische Syntheseroute zur Darstellung des N-Boc-seco-CBI (rac-69) mit anschließender Trennung der Enantiomeren über HPLC an chiraler stationärer Phase. shows the Racemic synthesis route for the preparation of N-Boc-seco-CBI (rac-69) with subsequent separation of the enantiomers by HPLC on a chiral stationary phase.
  • Die The 3 3 zeigt die asymmetrische Syntheseroute zur Darstellung des (1S)-N-Boc-seco-CBI ((–)-(1S)-69). illustrates the asymmetric synthesis route for the preparation of (1S) -N-Boc-seco-CBI ((-) - (1S) -69).
  • Die The 4 4 zeigt die in vitro-Zytoxitäten bestimmt in der A549-Zellline der bifunktionalen (1S,10R)-anti-Methyl-seco-CBI-Derivate mit n = 3 (o. E. = ohne Enzym, m. E. = mit Enzym). shows the in vitro Zytoxitäten determined in the A549 cell line of the bifunctional (1S, 10R) -anti-methyl-seco-CBI derivatives with n = 3 (o. E. = no enzyme, m. E. = enzyme) ,
  • Die The 5 5 zeigt die in vitro-Zytoxitäten bestimmt in der A549-Zelllinie der bifunktionalen (1S,10R)-anti-Methyl-seco-CBI-Derivate mit n = 4 (o. E. = ohne Enzym, m. E. = mit Enzym). shows the in vitro Zytoxitäten determined in the A549 cell line of the bifunctional (1S, 10R) -anti-methyl-seco-CBI derivatives with n = 4 (o. E. = no enzyme, m. E. = enzyme) ,
  • Die The 6 6 zeigt die in vitro-Zytoxitäten bestimmt in der A549-Zelllinie der bifunktionalen anti-Methyl-seco-CBI-Derivate mit n = 5 (o. E. = ohne Enzym, m. E. = mit Enzym). shows the intended in vitro Zytoxitäten in the A549 cell line of the bifunctional anti-methyl-seco-CBI derivatives with n = 5 (o. E. = no enzyme, m. E. = enzyme).
  • Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe der Bespiele näher erläutert, ohne dass die Erfindung auf diese beschränkt ist. In the following the invention by means of examples will be explained in more detail, without the invention being limited to these.
  • Beispiele Examples
  • Materialien: Materials:
  • Die verwendeten Zelllinien sind über ATCC beziehbar und wurden in den empfohlenen Medien kultiviert. The cell lines used are available through the ATCC and were cultured in the recommended media.
    Kulturmedium für A549: DMEM (Dulbecco's Modified Eagles Medium) mit 4.5 g/l Glucose (Biochrom, T043-10). Culture medium for A549: DMEM (Dulbecco's Modified Eagles Medium) with 4.5 g / l glucose (Biochrom, T043-10). Das Medium wurde mit 4 mM L-Glutamin und 3.7 g/l Natriumhydrogencarbonat supplementiert. The medium was supplemented with 4 mM L-glutamine and 3.7 g / l sodium bicarbonate.
    Medium-Zusätze: 10% FKS (Fötales Kälberserum) der Firma Biochrom, 30 min inaktiviert bei 56°C. Medium additions: 10% FCS (Fetal calf serum) Biochrom, 30 min inactivated at 56 ° C.
    Enzym: β-D-Galactosidase (EC 3.2.1.23) von Eschericha coli G 5635 (Sigma), Aktivität: 250–600 Einheiten (Units (U)) pro mg Protein bei pH 7.3 und 37°C, 1 U = 1 μmol Substratumsatz pro Minute. Enzyme: β-D-galactosidase (EC 3.2.1.23) from Escherichia coli G 5635 (Sigma), activity: 250-600 units (units (U)) per mg protein at pH 7.3 and 37 ° C, 1 U = 1 .mu.mol substrate turnover per minute.
    PBS-Puffer: Lösung der PBS-Trockensubstanz (Phosphate Buffered Saline) der Firma Biochrom KG in bidestilliertem Wasser. PBS Buffer: PBS solution of the dry substance (phosphate buffered saline) from Biochrom KG in doubly distilled water. Salzkonzentrationen in der Pufferlösung mit pH 7.4: 137.0 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 8.1 mM Na 2 HPO 4 , 1.1 mM KH 2 PO 4 . Salt concentrations in the buffer solution of pH 7.4: 137.0 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 8.1 mM Na 2 HPO 4, 1.1 mM KH 2 PO 4.
    Drehwerte: Polarimeter Modell 241 der Firma Perkin-Elmer. Rotations: polarimeter model 241 from Perkin-Elmer.
    Infrarotspektren: Modell Vector 22 der Firma Bruker. Infrared spectra: Model Vector 22 Bruker. Feststoffe wurden als KBr-Presslinge, Flüssigkeiten als Film zwischen KBr-Platten gemessen. Solids, liquids, measured as KBr pellets as a film between KBr plates. Zur Kalibrierung diente die Polystyrolbande bei 1601 cm –1 . For calibration, the polystyrene gang served at 1601 cm -1.
    UV/VIS-Spektren: Modell Lambda 2 der Firma Perkin-Elmer. UV / VIS spectra: model Lambda 2 Perkin-Elmer.
    1 H-NMR-Spektren: Modelle Mercury-200 (200 MHz), Mercury-300 und Unity-300 (jeweils 300 MHz) sowie Unity Inova-600 (600 MHz). 1 H-NMR spectra: Models Mercury-200 (200 MHz), Mercury-300 and Unity-300 (300 MHz, respectively) as well as Unity Inova-600 (600 MHz). der Firma Varian. Varian. Die chemischen Verschiebungen sind in Einheiten der δ-Skala angegeben. The chemical shifts are expressed in units of δ scale. Tetramethylsilan (δ TMS = 0.00 ppm) oder das angegebene Lösungsmittel dienten als interner Standard. Tetramethylsilane (δ TMS = 0.00 ppm), or the specified solvent were used as an internal standard. Zur Kennzeichnung der Multiplizitäten der Signale werden folgende Abkürzungen verwendet: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), m c (zentriertes Multiplett), br (breites Signal). To identify the multiplicities of the signals following abbreviations are used: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), m c (centered multiplet), br (broad signal). Zur Bezeichnung aromatischer Protonen oder Kohlenstoffatome werden folgende Abkürzungen verwendet: i (ipso), o (ortho), m (meta), p (para). To designate aromatic protons or carbon atoms, the following abbreviations are used: i (ipso), o (ortho), m (meta), p (para). Die Spektren wurden in der Regel erster Ordnung entsprechend interpretiert. The spectra were interpreted according to a rule of the first order. Die Kopplungskonstanten J sind in Hertz (Hz) angegeben. The coupling constants J are given in Hertz (Hz).
    13 C-NMR-Spektren: Modelle Mercury-200 (50 MHz), Mercury-300 und Unity-300 (jeweils 75 MHz) sowie Unity Inova-600 (150 MHz). 13 C-NMR spectra: Models Mercury-200 (50 MHz), Mercury-300 and Unity 300 (75 MHz respectively) as well as Unity Inova-600 (150 MHz). Als interner Standard diente Tetramethylsilan oder das angegebene Lösungsmittel. The internal standard tetramethylsilane or the specified solvents used. Die chemischen Verschiebungen sind den 1 H-breitbandentkoppelten Spektren entnommen, die Multiplizitäten der Signale wurden in multiplett-selection-Experimenten (APT-Pulsfolge) bestimmt. The chemical shifts are taken from the 1 H-broadband decoupled spectra, the multiplicities of the signals were in multiplet selection experiments (APT pulse sequence) is determined.
    Massenspektren: Zur Aufnahme der EI-Spektren diente ein doppelfokussierendes Sektorfeld-Massenspektrometer MAT 95 der Firma Finnigan. Mass spectra: For receiving the EI spectra a double focusing sector field mass spectrometer MAT 95 served Finnigan. ESI-Spektren wurden mit einem Ion-Trag-Massenspektrometer LCQ der Firma Finnigan aufgenommen. ESI spectra were recorded with an ion-supporting mass spectrometer LCQ Finnigan. Angegeben werden die Quotienten aus Masse zu Ladung sowie in Klammern die relativen Intensitäten bezogen auf den Basispeak (I = 100). are given the ratio of mass to charge and in brackets the relative intensities with respect to the base peak (I = 100). Die Messung der ESI-HRMS-Spektren erfolgte an einem 7 Tesla-Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance (FTICR)-Massenspektrometer APEX IV der Firma Bruker, das mit einer Apollo-ESI-Quelle der Firma Bruker und einer Spritzenpumpe 74900 series der Firma Cole-Parmer ausgestattet ist. The measurement of the ESI-HRMS spectra was performed on a 7 Tesla Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance (FTICR) mass spectrometer APEX IV Bruker, the series with an Apollo ESI source Bruker and a syringe pump 74900 of the company Cole Parmer is equipped. Der Fluss der Spritzenpumpe betrug 2 μL/min. The flow of the syringe pump was 2 .mu.l / min. Zur Aufnahme der Spektren und zur Auswertung diente das Programm XMASS der Firma Bruker. To record the spectra and evaluating the program served XMASS Bruker.
    Dünnschichtchromatographie (DC): Es wurden DC-Fertigfolien SIL G/UV254 der Firma Macherey-Nagel & Co. (Schichtdicke 0.25 mm) verwendet. Thin layer chromatography (TLC): There are (0.25mm thickness) using ready-made TLC films SIL G / UV254 Macherey-Nagel & Co.. Angegeben sind R f -Werte (Laufhöhe relativ zur Laufmittelfront). R f values are indicated (ride height relative to solvent front). Als Abkürzungen für die verwendeten Lösungsmittel werden benutzt: DMSO (Dimethylsufoxid), EtOAc (Essigsäureethylester), CH 2 Cl 2 (Dichlormethan), MeOH (Methanol). As abbreviations of the solvents used are used: DMSO (dimethylsulfoxide), EtOAc (ethyl acetate), CH 2 Cl 2 (dichloromethane), MeOH (methanol). Neben der UV-Detektion dienten eine Vanillin-Schwefelsäure-Lösung (0.5 g Vanillin, 3 mL konz. Schwefelsäure, 85 mL Methanol und 10 mL Essigsäure) und eine Molybdatophosphorsäure-Lösung (5% in Methanol) als Anfärbereagenzien. In addition to the UV-detection a vanillin-sulfuric acid solution were used (0.5 g vanillin, 3 mL of conc. Sulfuric acid, 85 mL of methanol and 10 mL acetic acid) and a phosphomolybdic acid solution (5% in methanol) as staining reagents.
    Säulenchromatographie: Alle säulenchromatographischen Trennungen wurden mit Kieselgel 60 (Korngröße: 0.032–0.063 mm) der Firma Merck durchgeführt. Column: all column chromatographic separations were performed with silica gel 60 (particle size: 0032-0063 mm) made by Merck.
    Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC): High pressure liquid chromatography (HPLC):
    Analytische HPLC: Analytische Trennungen mit Ausnahme der Oligonukleotid Experimente wurden auf einer HPLC-Anlage der Firma Jasco, ausgestattet mit einer Lösungsmittelpumpe PU-2080, einer Mischkammer LG-1590-04, einem Multiwellenlängendetektor MD-2010 Plus und der Steuerung LC-Net II/ADC, vorgenommen. Analytical HPLC: Analytical separations with the exception of the oligonucleotide experiments were performed on a HPLC instrument Jasco, equipped with a solvent pump PU-2080, a mixing chamber LG-1590-04, a multi-wavelength detector MD-2010 Plus and control LC-Net II / ADC made. Zusätzlich war ein automatischer Probenwechsler (Autosampler AS-2055) derselben Firma angeschlossen. In addition, an automatic sample changer (autosampler AS-2055) was joined the same company. Zur Bedienung, Datenerfassung und Datenauswertung wurden die Computerprogramme Borwin PDA, HSS 2000 und Borwin Chromatography der Firma Jasco eingesetzt. For operation, data acquisition and data analysis computer programs Borwin PDA, HSS 2000 and Borwin Chromatography were Jasco used. Für die analytischen Messungen wurden die Fertigsäulen Chiralcel ® OD (250 × 4.6 mm, Partikelgröße: 10 μm) der Firma Daicel Chemical Industries Ltd. For the measurements, the finished analytical column Chiralcel ® OD (250 x 4.6 mm, particle size: 10 .mu.m) Daicel Chemical Industries Ltd. sowie Kromasil 100 C18 (5 μm, 250 × 4 mm) der Firma Jasco verwendet. and Kromasil 100 C18 (5 micron, 250 x 4 mm) from Jasco used. Als Lösungsmittel dienten n-Hexan, Dichlormethan und Isopropanol in HPLC-Qualität (Chiralcel ® OD) sowie bidestilliertes Wasser (Zusatz von 0.1 Vol.-% Trifluoressigsäure zur Peptidsynthese oder 0.06 Vol.-% konzentrierte Salzsäure) und Acetonitril bzw. Methanol in HPLC-Qualität (Kromasil 100 C18). N-hexane, dichloromethane, and isopropanol were used as solvents of HPLC grade (Chiralcel ® OD) and bidistilled water (addition of 0.1 vol .-% trifluoroacetic acid for peptide synthesis or 12:06 vol .-% of concentrated hydrochloric acid) and acetonitrile or methanol in HPLC quality (Kromasil 100 C18). Alle Proben wurden membranfiltriert und die Lösungsmittel entgast. All samples were filtered through a membrane and degassed solvents.
    Präparative HPLC: Präparative Trennungen wurden auf einem HPLC-System der Firma Jasco, ausgestattet mit zwei Lösungsmittelpumpen Modell PU-2087 PLUS und einem UV-Detektor Modell UV-2075 PLUS, vorgenommen. Preparative HPLC: Preparative separations were carried out on a HPLC system manufactured by Jasco, equipped with two solvent pumps PU-2087 PLUS and a UV detector model UV-2075 PLUS, made. Eingesetzt wurden eine Fertigsäule Chiralpak ® IA (250 × 20 mm, Partikelgröße: 5 μm) sowie eine Fertigsäule des Typs Kromasil 100 C18 (7 μm, 250 × 20 mm) der Firma Jasco in Verbindung mit einer Vorsäule des Typs Kromasil 100 C18 (5 μm, 50 × 20 mm) der Firma Jasco. A finishing column Chiralpak ® IA were used (250 x 20 mm, particle size: 5 .mu.m) and a prepacked column of the type Kromasil 100 C18 (7 .mu.m, 250 x 20 mm) from Jasco 100 C18 (in conjunction with a guard column of the type Kromasil 5 microns, 50 x 20 mm) from Jasco. Als Lösungsmittel dienten n-Heptan, n-Hexan und Dichlormethan in HPLC-Qualität (Chiralpak ® IA) sowie bidestilliertes Wasser (Zusatz von 0.1 Vol.-% Trifluoressigsäure zur Peptidsynthese) und Acetonitril bzw. Methanol in HPLC-Qualität (Kromasil 100 C18). N-heptane, n-hexane and dichloromethane were used as solvents of HPLC grade (Chiralpak ® IA) and bidistilled water (addition of 0.1 vol .-% trifluoroacetic acid for peptide synthesis) and acetonitrile or methanol in HPLC grade (Kromasil 100 C18) , Alle Proben wurden membranfiltriert und die Lösungsmittel entgast. All samples were filtered through a membrane and degassed solvents.
  • Beispiel 1 example 1
  • Racemische Synthese des seco-CBI-Grundgerüstes, wie in Fig. 2 dargestellt. Racemic synthesis of seco-CBI-backbone, as shown in FIG. 2.
  • A. (E/Z)-2-Amino-4-benzyloxy-N-(tert-butyloxycarbonyl)-N-(3-chlor-2-propenyl)-1-iod-naphthalin (75) A. (E / Z) -2-amino-4-benzyloxy-N- (tert-butyloxycarbonyl) -N- (3-chloro-2-propenyl) -1-iodo-naphthalene (75)
  • Zu einer Suspension von NaH (420 mg, 10.5 mmol, 2.5 Äq.; 60%ige Suspension in Mineralöl) in absolutem DMF (30 mL) wurde via Transferkanüle eine Lösung des Amids 73 (2.00 g, 4.21 mmol, 1.0 Äq.) in absolutem DMF (20 mL) gegeben. To a suspension of NaH (420 mg, 10.5 mmol, 2.5 eq .; 60% suspension in mineral oil) in absolute DMF (30 mL) was added via transfer needle a solution of the amide 73 (2.00 g, 4.21 mmol, 1.0 eq.) In of absolute DMF (20 mL). Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, (E/Z)-1,3-Dichlorpropen (74) (870 μL, 8.42 mmol, 2.0 Äq.) zugegeben und für weitere 6 h bei Raumtemperatur gerührt. It was stirred for 2 h at room temperature, (E / Z) -1,3-dichloropropene (74) (870 uL, 8:42 mmol, 2.0 eq.) Was added and stirred for another 6 h at room temperature. Die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten NH 4 Cl-Lösung (50 mL) beendet und die Reaktionsmischung mit Essigester (100 mL) und Wasser (50 mL) versetzt. The reaction was quenched by careful addition of a saturated NH 4 Cl solution (50 mL) terminated and the reaction mixture Essigester (100 mL) and water (50 mL) was added. Anschließend wurde mit Essigester (3 × 150 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (4 × 200 mL) sowie gesättigter NaCl-Lösung (200 mL) gewaschen, über MgSO 4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Subsequently, with Essigester (3 x 150 mL), the combined organic phases with water (4 x 200 mL) and saturated NaCl solution (200 mL), dried over MgSO 4 and the solvent was removed in vacuo. Säulenchromatographie an Kieselgel (n-Pentan/EtOAc = 10:1) lieferte die Zielverbindung 75 als gelbes Öl (2.29 g, 4.16 mmol, 99%). Column chromatography on silica gel (n-pentane / EtOAc = 10: 1) afforded the target compound 75 as yellow oil (2.29 g, 4.16 mmol, 99%).
    R f = 0.51, 0.44 (n-Pentan/EtOAc = 10:1). R f = 0:51, 0:44 (n-pentane / EtOAc = 10: 1).
    1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.33/1.58 (jeweils s, zus. 9 H, C(CH 3 ) 3 ), 3.72-4.34 (m, 1H, 1'-H a ), 4.47-4.63 (m, 1H, 1'-H b ), 5.26 (s br , 2H, OC H 2 Ph), 5.93-6.18 (m, 2H, 2'-H, 3'-H), 6.65-6.79 (m, 1H, 3-H), 7.31-7.63 (m, 7H, 6-H, 7-H, 5xPh-H), 8.10, 8.22 (jeweils d, J = 8.0 Hz, jeweils 1H, 5-H, 8-H). 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3): δ = 1.33 / 1:58 (each s, total 9 H, C (CH 3) 3)., 3.72-4.34 (m, 1'-H a 1H), 4:47 -4.63 (m, 1H, 1'-H b), 5.26 (s br, 2H, OC H 2 Ph), 5.93-6.18 (m, 2H, 2'-H, 3'-H), 6.65-6.79 ( m, 1H, 3-H), 7.31-7.63 (m, 7H, 6-H, 7H, 5xPh-H), 8.10 8.22 (each d, J = 8.0 Hz, each 1H, 5-H, 8 -H).
    13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3 ): δ = 28.3/28.5 (C( C H 3 ) 3 ), 46.0/49.1 (C-1'), 70.3/70.4 (O C H 2 Ph), 80.7 ( C (CH 3 ) 3 ), 95.0/95.1 (C-1), 107.1/107.7 (C-3), 120.6/120.8 (C-3'), 122.5 (C-5), 125.5 (C-4a), 126.3, 126.4, 127.3 (C-6, C-2', Ph-C o ), 128.1/128.2 (Ph-C p ), 128.5/128.6 (C-8), 128.7 (Ph-C m ), 132.7 (C-7), 135.3 (C-8a), 136.3/136.4 (Ph-C i ), 142.4/142.8 (C-2), 153.7/153.9 (C=O), 155.3 (C-4). 13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3): δ = 28.3 / 28.5 (C (C H 3) 3), 46.0 / 49.1 (C-1 '), 70.3 / 70.4 (O C H 2 Ph), 80.7 ( C (CH 3) 3), 95.0 / 95.1 (C-1), 107.1 / 107.7 (C-3), 120.6 / 120.8 (C-3 '), 122.5 (C-5), 125.5 (C-4a), 126.3, 126.4, 127.3 (C-6, C-2 ', Ph-C o), 128.1 / 128.2 (Ph-C p), 128.5 / 128.6 (C-8), 128.7 (Ph-C m), 132.7 ( C-7), 135.3 (C-8a), 136.3 / 136.4 (Ph-C i), 142.4 / 142.8 (C-2), 153.7 / 153.9 (C = O), 155.3 (C-4).
  • B. rac-5-Benzyloxy-3-(tert-butyloxycarbonyl)-1-chlormethyl-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol (rac-58) B. rac-5-benzyloxy-3- (tert-butyloxycarbonyl) -1-chloromethyl-1,2-dihydro-3H-benz [e] indole (rac-58)
  • Der Iodaromat 75 (2.29 g, 4.16 mmol, 1.0 Äq.) wurde in Toluol (50 mL) gelöst und die Lösung gründlich durch Einleiten eines Argon-Gasstromes entgast. The Iodaromat 75 (2.29 g, 4.16 mmol, 1.0 eq.) Was dissolved in toluene (50 mL) and the solution was degassed thoroughly by introducing an argon gas stream. Nach Zugabe von Tris-(trimethylsilyl)-silan (1.46 mL, 4.58 mmol, 1.1 Äq.) sowie AIBN (171 mg, 1.04 mmol, 0.25 Äq.) wurde das Gemisch für 4 h bei 80°C gerührt. After the addition of tris (trimethylsilyl) silane (1.46 mL, 4.58 mmol, 1.1 eq.) And AIBN (171 mg, 1.04 mmol, 0.25 eq.) The mixture for 4 h at 80 ° C was stirred. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit einer 10%igen wässrigen KF-Lösung (50 mL) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. After cooling the reaction mixture with a 10% aqueous KF solution (50 mL) was added and stirred for 1 h at room temperature. Die organische Phase wurde über MgSO 4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradient: n-Pentan/EtOAc = 50:1 → 20:1) gereinigt. The organic phase was dried over MgSO 4, the solvent was removed in vacuo and the residue purified by column chromatography on silica gel (gradient n-pentane / EtOAc = 50: 1: 1 → 20) cleaned. Das Produkt rac-58 wurde als weißer Feststoff (1.38 g, 3.26 mmol, 78%) erhalten. The product rac-58 as a white solid (1.38g, 3.26 mmol, 78%).
    R f = 0.50 (n-Pentan/EtOAc = 10:1). R f = 12:50 (n-pentane / EtOAc = 10: 1).
    1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.62 (s, 9H, C(CH 3 ) 3 ), 3.44 (t, J = 10.9 Hz, 1H, 10-H a ), 3.92-4.01 (m, 2H, 1-H, 10-H b ), 4.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H, 2-H a ), 4.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 2-H b ), 5.27 (s, 2H, OC H 2 Ph), 7.31-7.56 (m, 7H, 7-H, 8-H, 5xPh-H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 9-H), 7.87 (s br , 1H, 4-H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 6-H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 1.62 (s, 9H, C (CH 3) 3), 3:44 (t, J 10.9 Hz =, 1H, 10-H a), 3.92-4.01 (m , 2H, 1H, 10-H b), 4.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H, 2H a), 4.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 2H b), 5.27 (s , 2H, OC H 2 Ph), 7:31 to 7:56 (m, 7H, 7H, 8-H, 5xPh-H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 9-H 1H,), 7.87 (br s , 1H, 4-H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 6-H 1H,).
    13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3 ): δ = 28.5 (C( C H 3 ) 3 ), 41.6 (C-1), 46.5 (C-10), 53.0 (C-2), 70.3 (O C H 2 Ph), 81.2 ( C (CH 3 ) 3 ), 96.4 (C-4), 114.0 (C-9b), 122.4 (C-5a), 121.7, 123.1, 123.6 (C-6, C-7, C-9), 127.5 (Ph-C o ), 127.6 (C-8), 128.0 (Ph-C p ), 128.5 (Ph-C m ), 130.2 (C-9a), 136.7 (Ph-C i ), 143.4 (C-3a), 152.6 (C=O), 156.0 (C-5). 13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3): δ = 28.5 (C (C H 3) 3), 41.6 (C-1), 46.5 (C-10), 53.0 (C-2), 70.3 (O C H 2 Ph), 81.2 (C (CH 3) 3), 96.4 (C-4), 114.0 (C-9b), 122.4 (C-5a), 121.7, 123.1, 123.6 (C-6, C-7, C-9), (127.5 Ph-C o), 127.6 (C-8), 128.0 (Ph-C p), 128.5 (Ph-C m), 130.2 (C-9a), 136.7 (Ph-C i) , 143.4 (C-3a), 152.6 (C = O), 156.0 (C-5).
  • C. rac-3-(tert-Butyloxycarbonyl)-1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol (rac 69) C. rac-3- (tert-butyloxycarbonyl) -1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indole (rac 69)
  • Zu einer Lösung des Benzylethers rac-58 (200 mg, 472 μmol, 1.0 Äq.) in frisch destilliertem THF wurden bei 35°C zunächst Palladium auf Aktivkohle (10%ig, 100 mg, 94 μmol, 0.2 Äq. bzgl. Pd) und anschließend Ammoniumformiat (25%ige wässrige Lösung, 1.0 mL) gegeben. To a solution of the benzyl ether rac-58 (200 mg, 472 .mu.mol, 1.0 eq.) In freshly distilled THF palladium were incubated at 35 ° C initially on activated carbon (100 mg, 94 .mu.mol, 0.2 eq 10%. Regard. Pd) optionally followed by ammonium formate (25% aqueous solution, 1.0 mL). Nach 25 min Rühren bei 30°C wurde sofort über eine Celite-Schicht vom Feststoff abfiltriert, wobei gründlich mit Aceton (400 mL) nachgespült wurde. After 25 min stirring at 30 ° C was immediately filtered through a pad of celite, the solid, wherein thoroughly with acetone (400 mL) was rinsed. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und nach Säulenchromatographie an Kieselgel (n-Pentan/EtOAc = 5:1) wurden 147 mg eines nicht trennbaren Gemisches (83:17) aus der Zielverbindung rac-58 (124 mg, 372 μmol, 79%) und dem dechlorierten racemischen Nebenprodukt (23 mg, 75.5 μmol, 16%) erhalten. The solvent was removed in vacuo, and after column chromatography on silica gel (n-pentane / EtOAc = 5: 1) 147 mg of an inseparable mixture (83:17) of the title compound rac-58 (124 mg, 372 .mu.mol, 79% ) and the dechlorinated racemic byproduct (23 mg, 75.5 .mu.mol, receive 16%).
    R f = 0.54 (n-Pentan/EtOAc = 5:1). R f = 12:54 (n-pentane / EtOAc = 5: 1).
    C 18 H 20 CINO 3 (333.82). C 18 H 20 CINO 3 (333.82). ber.: 334.1205 calc .: 334.1205
    gef.: 334.1205, [M+H] + (ESI-HRMS). Found .: 334.1205, [M + H] + (ESI-HRMS).
  • D. Trennung der Enantiomere von rac-3-(tert-Butyloxycarbonyl)-1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol (rac-69) D. Separation of the enantiomers of rac-3- (tert-butyloxycarbonyl) -1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indole (rac-69)
  • rac-69 wurde in einem Gemisch aus n-Hexan/iso-Propanol (1:1) gelöst (c = 25 mg/mL) und je 1 mL dieser Lösung in das präparative HPLC-System (Säule: Chiralpak ® IA, 250 × 20 mm, Partikelgröße: 5 μm, mobile Phase: n-Hexan/iso-Propanol = 97:3, Fluss: 18 mL/min, Druck: 5.7 MPa) injiziert. rac-69 / iso-propanol was dissolved in a mixture of n-hexane (1: 1) (c = 25 mg / mL) and 1 mL of this solution into the preparative HPLC system (column: Chiralpak ® IA, 250 x 20 mm, particle size: 5 .mu.m; mobile phase: 5.7 MPa) was injected: n-hexane / iso-propanol = 97: 3, flow: 18 mL / min, pressure. Fraktionierendes Auffangen des Eluates (UV-Detektor: λ = 255 nm) lieferte die Enantiomere (+)-(1R)-69 und (–)-(1S)-69. Fractionating collecting the eluate (UV detector: λ = 255 nm) gave the enantiomers (+) - (1R) -69 and (-) - (1S) -69. Analytische Daten für (+)-(1R)-69: Analytical data for (+) - (1R) -69:
    HPLC (präparativ): HPLC (preparative): t R : t R: 11.9 min 11.9 min
    Fraktion: Fraction: 11.1–13.0 min 11.1-13.0 min
    HPLC (analytisch): HPLC (analytical): Säule: Pillar: Chiralcel OD, 250 × 4.6 mm, 10 μm Chiralcel OD, 250 x 4.6 mm, 10 micron
    Eluens: eluent: 2% iso-Propanol in n-Hexan 2% isopropanol in n-hexane
    Fluss: River: 0.8 mL/min 0.8 mL / min
    t R : t R: 16.4 min, 99.9% ee 16.4 min, 99.9% ee
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = +48.6° (c = 0.28, CHCl 3 ). = + 48.6 ° (c = 0.28 CHCl 3). Analytische Daten für (–)-(1S)-69: Analytical data for (-) - (1S) -69:
    HPLC (präparativ): HPLC (preparative): t R : t R: 14.0 min 14.0 min
    Fraktion: Fraction: 13.6–15.8 min 13.6-15.8 min
    HPLC (analytisch): HPLC (analytical): Säule: Pillar: Chiralcel® OD, 250 × 4.6 mm, 10 μm CHIRALCEL® OD, 250 x 4.6 mm, 10 micron
    Eluens eluent 2% iso-Propanol in n-Hexan 2% isopropanol in n-hexane
    Fluss: River: 0.8 mL/min 0.8 mL / min
    t R : t R: 19.3 min, 99.9% ee 19.3 min, 99.9% ee
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –45.8° (c = 0.24, CHCl 3 ). = -45.8 ° (c = 0.24 CHCl 3).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 208.5 nm (4.236), 220.0 (4.216), 255.0 (4.853), 303.5 (3.933), 314.5 (3.992), 342.0 (3.489). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 208.5 nm (4,236), 220.0 (4,216) 255.0 (4,853) 303.5 (3,933) 314.5 (3,992) 342.0 (3,489).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3368, 2977, 1682, 1629, 1585, 1522, 1480, 1413, 1339, 1236, 1143, 1058, 911, 852, 758, 674. IR (KBr): v (cm -1) = 3368, 2977, 1682, 1629, 1585, 1522, 1480, 1413, 1339, 1236, 1143, 1058, 911, 852, 758, 674th
    1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.62 (s, 9H, C(CH 3 ) 3 ), 3.41 (t, J = 11.4 Hz, 10-H a ), 3.90-3.98 (m, 2H, 1-H, 10-H b ), 4.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H, 2-H a ), 4.25 (d, J = 11.5 Hz, 1H, 2-H b ), 7.33 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H, 7-H), 7.49 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H, 8-H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 9-H), 7.82 (s br , 1H, 4-H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 6-H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 1.62 (s, 9H, C (CH 3) 3), 3.41 (t, J = 11.4 Hz, 10-H a), 3.90-3.98 (m, 2H , 1H, 10-H b), 4.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H, 2-H a), 4.25 (d, J = 11.5 Hz, 1H, 2-H b), 7:33 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 7-H 1H,), 7:49 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H, 8-H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 9-H 1H,), 7.82 (s br, 1H, 4-H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 6-H).
    13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ = 28.5 (C( C H 3 ) 3 ), 41.8 (C-1), 46.5 (C-10), 53.1 (C-2), 81.8 ( C (CH 3 ) 3 ), 99.1 (C-4), 114.3 (C-9b*), 121.6 (C-5*), 121.7 (C-9), 122.9 (C-7), 123.6 (C-6), 127.6 (C-8), 130.4 (C-9a), 141.1 (C-3a), 153.3 (C=O), 154.1 (C-5). 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3): δ = 28.5 (C (C H 3) 3), 41.8 (C-1), 46.5 (C-10), 53.1 (C-2), 81.8 (C ( CH 3) 3), 99.1 (C-4), 114.3 (C-9b *), 121.6 (C-5 *), 121.7 (C-9), 122.9 (C-7), 123.6 (C-6), 127.6 (C-8), 130.4 (C-9a), 141.1 (C-3a), 153.3 (C = O), 154.1 (C-5).
    MS (ESI): m/z (%) = 334.1 (15) [M+H] + , 278.1 (100) [MC 4 H 8 +H] + . MS (ESI): m / z (%) = 334.1 (15) [M + H] +, 278.1 (100) [MC 4 H 8 + H] +.
    C 18 H 20 ClNO 3 (333.82). C 18 H 20 ClNO 3 (333.82). ber.: 334.1205 calc .: 334.1205
    gef.: 334.1205, [M+H] + (ESI-HRMS). Found .: 334.1205, [M + H] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 2 example 2
  • Asymmetrische Synthese des (1S)-seco-CBI-Grundgerüstes, wie in Fig. 3 gezeigt. Asymmetric Synthesis of (1S) -seco-CBI-backbone, as shown in Fig. 3.
  • A. (+)-(2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat ((+)-(S)-77) A. (+) - (2S) -glycidyl 3-nitrobenzenesulfonate ((+) - (S) -77)
  • Eine Lösung von (+)-(R)-Glycidol (76) (4.85 g, 65.5 mmol, 1.0 Äq.) und Triethylamin (10.9 mL, 7.95 g, 78.6 mmol, 1.2 Äq.) in absolutem Toluol (130 mL) wurde auf 0°C gekühlt und portionsweise mit m-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid (14.5 g, 65.5 mmol, 1.0 Äq.) versetzt. A solution of (+) - (R) -glycidol (76) (. 4.85 g, 65.5 mmol, 1.0 eq) and triethylamine (. 10.9 mL, 7.95 g, 78.6 mmol, 1.2 eq) in absolute toluene (130 mL) was cooled to 0 ° C and treated portionwise with m-nitrobenzenesulfonyl chloride (14.5 g, 65.5 mmol, 1.0 eq.) was added. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde für 1 h bei dieser Temperatur gerührt, das Gemisch anschließend über Celite und wenig Kieselgel filtriert und mit Toluol (250 mL) nachgewaschen. After warming to room temperature for 1 h stirred at this temperature, the mixture is then filtered through Celite and a little silica gel and diluted with toluene (250 mL) washed. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohprodukt bei 40°C in Ethanol (max. 20 mL/g) gelöst und durch langsames Abkühlen auf –30°C kristallisiert. After removal of the solvent in vacuo the crude product at 40 ° C in ethanol (max. 20 mL / g) was dissolved and crystallized by slow cooling to -30 ° C. Die Zielverbindung (+)-(S)-77 (7.70 g, 29.7 mmol, 45%; (R)-Enantiomer nicht detektierbar) wurde in Form farbloser Nadeln erhalten. The object compound (+) - (S) -77 (7.70 g, 29.7 mmol, 45% (R) -enantiomer undetectable) was obtained in the form of colorless needles. Analytische Daten für (–)-(R)-77: Analytical data for (-) - (R) -77:
    HPLC (analytisch): HPLC (analytical): Säule: Pillar: Chiralpak ® IA, 250 × 4.6 mm, 5 μm Chiralpak ® IA, 250 x 4.6 mm, 5 micron
    Eluens eluent 14% THF in n-Hexan 14% THF in n-hexane
    Fluss: River: 0.8 mL/min 0.8 mL / min
    t R : t R: 52.3 min 52.3 min
    Analytische Daten für (+)-(S)-77: Analytical data for (+) - (S) -77:
    HPLC (analytisch): HPLC (analytical): Säule: Pillar: Chiralpak ® IA, 250 × 4.6 mm, 5 μm Chiralpak ® IA, 250 x 4.6 mm, 5 micron
    Eluens eluent 14% THF in n-Hexan 14% THF in n-hexane
    Fluss: River: 0.8 mL/min 0.8 mL / min
    t R : t R: 48.4 min 48.4 min
    R f = 0.67 (Et 2 O). R f = 0.67 (Et 2 O).
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = +22.7° (c = 2.14, CHCl 3 ). = + 22.7 ° (c = 2.14, CHCl 3).
    1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 2.63 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H, 3'-H a ), 2.85 (m c , 1H, 3'-H b ), 3.23 (m c , 1H, 2'-H), 4.05 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H, 1'-H a ), 4.50 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H, 1'-H b ), 7.83 (t, J = 8.1 Hz, 1H, 5-H), 8.27 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.2 Hz, 1H, 6-H), 8.54 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H, 4-H), 8.78 (m c , 1H, 2-H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 2.63 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H, 3'-H a), 2.85 (m c, 1H, 3'-H b), 3.23 ( m c, 1H, 2'-H), 4:05 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H, 1'-H a), and 4.50 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H, 1'-H b) , 7.83 (t, J = 8.1 Hz, 1H, 5-H), 8.27 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.2 Hz, 1H, 6-H), 8:54 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H, 4-H), 8.78 (m c, 1H, 2-H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ): δ = 44.5 (C-3'), 48.7 (C-2'), 71.7 (C-1'), 123.2 (C-2), 128.4 (C-4), 130.8 (C-5), 133.3 (C-6), 138.0 (C-1), 148.3 (C-3). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 44.5 (C-3 '), 48.7 (C-2'), 71.7 (C-1 '), 123.2 (C-2), 128.4 (C-4 ), 130.8 (C-5), 133.3 (C-6), 138.0 (C-1), 148.3 (C-3).
  • B. (+)-{(2'R)-2-Amino-4-benzyloxy-N-(tert-butyloxycarbonyl)-N-(2,3-epoxypropyl)-1-iod-naphthalin} ((+)(2'R)-78) B. (+) - {(2'R) -2-amino-4-benzyloxy-N- (tert-butyloxycarbonyl) -N- (2,3-epoxypropyl) -1-iodo-naphthalene} ((+) ( 2'R) -78)
  • Das Amid 73 (4.76 g, 10.0 mmol, 1.0 Äq.) wurde in DMF (125 mL) gelöst und auf 40°C erwärmt. The amide 73 (4.76 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.) Was dissolved in DMF (125 mL) and heated to 40 ° C. Nach Zugabe von NaH (721 mg, 30.1 mmol, 3.0 Äq.; 60%ige Suspension in Mineralöl) und des Nosylats (+)-(S)-77 (3.90 g, 15.0 mmol, 1.5 Äq.) wurde das Gemisch für 3 h bei 40°C gerührt. After the addition of NaH (721 mg, 30.1 mmol, 3.0 eq .; 60% suspension in mineral oil) and the Nosylats (+) - (S) -77 (. 3.90 g, 15.0 mmol, 1.5 eq), the mixture for 3 stirred at 40 ° C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Suspension mit gesättigter NH 4 Cl-Lösung (250 mL) versetzt, mit Et 2 O (3 × 200 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (200 mL) und gesättigter NaCl-Lösung (2 × 200 mL) gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. After cooling to room temperature the suspension with saturated NH 4 Cl solution (250 mL) was treated with Et 2 O (3 x 200 mL), the combined organic phases with water (200 mL) and saturated NaCl solution (2 × 200 mL), dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed in vacuo. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (n-Pentan/EtOAc = 5:1) lieferte das Produkt (+)-(2'R)-78 (5.08 g, 9.56 mmol, 96%) als Gemisch von Atropisomeren in Form eines weißen Feststoffes. Purification by column chromatography on silica gel (n-pentane / EtOAc = 5: 1) afforded the product (+) - (2'R) -78 (5:08 g, 9:56 mmol, 96%) as a mixture of atropisomers in the form of a white solid.
    R f = 0.53 (n-Pentan/EtOAc = 7:3). R f = 12:53 (n-pentane / EtOAc = 7: 3).
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = +8.0° (c = 0.6, CHCl 3 ) = + 8.0 ° (c = 0.6, CHCl 3)
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 216.0 nm (4.682), 243.5 (4.437), 304.0 (3.948). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 216.0 nm (4,682), 243.5 (4,437) 304.0 (3,948).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3063, 2978, 2929, 1701, 1617, 1591, 1562, 1503, 1454, 1404, 1370, 1326, 1261, 1231, 1156, 1102, 1029, 973, 912, 879, 841, 760, 736, 697, 642. IR (KBr): v (cm -1) = 3063, 2978, 2929, 1701, 1617, 1591, 1562, 1503, 1454, 1404, 1370, 1326, 1261, 1231, 1156, 1102, 1029, 973, 912, 879, 841, 760, 736, 697, 642nd
    1 H-NMR (300 MHz, Tetrachlorethan-d 2 , 100°C; die jeweiligen Signale der beiden Atropisomere sind mit (a) und (b) bezeichnet): δ = 1.46 (s, 18H, 2xC(CH 3 ) 3 ), 2.46 (dt, J = 4.7, 2.6 Hz, 2H, 3'-H a (a), 3'-H a (b)), 2.73 (dt, J = 4.8, 9.0 Hz, 2H, 3'-H b (a), 3'-H b (b)), 3.12-3.19 (m, 1H, 2'-H(a)), 3.28 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H, 1'-H a (a)), 3.35-3.42 (m, 1H, 2'-H(b)); 1 H-NMR (300 MHz, tetrachloroethane-d 2, 100 ° C; the respective signals of the two atropisomers are denoted by (a) and (b)): δ = 1:46 (s, 18H, 2xC (CH 3) 3) , 2.46 (dt, J = 4.7, 2.6 Hz, 2H, 3'-H a (a), 3'-H a (b)), 2.73 (dt, J = 4.8, 9.0 Hz, 2H, 3'-H b (a), 3'-H b (b)), 3:12 to 3:19 (m, 1H, 2'-H (a)), 3.28 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H, 1'-H a (a)), 3:35 to 3:42 (m, 1H, 2'-H (b)); 3.49 (dd, J = 14.7, 4.9 Hz, 1H, 1'-H a (b)), 4.09-4.17 (m, 2H, 1'-H b (a), 1'-H b (b)), 5.32, 5.33 (2xs, 4H, OC H 2 Ph(a), OC H 2 Ph(b)), 6.89, 6.99 (2xs, 2H, 3-H(a), 3-H(b)), 7.34-7.67 (m, 14H, 6-H(a), 6-H(b), 7-H(a), 7-H(b), 5xPh-H(a) 5xPh-H(b)), 8.25 (m c , 2H, 8-H(a), 8-H(b)), 8.36 (m c , 2H, 5-H(a) and 5-H(b) 3:49 (dd, J = 14.7, 4.9 Hz, 1H, 1'-H a (b)), 4:09 to 4:17 (m, 2H, 1'-H b (a), 1'-H b (b)), 5.32 5:33 (2xs, 4H, OC H 2 Ph (a), OC H 2 Ph (b)), 6.89, 6.99 (2xs, 2H, 3-H (A) 3-H (b)), 7.34- 7.67 (a) 7-H m, 14H, 6-H (a), 6-H (b), 7-H (, (b), 5xPh-H (a) 5xPh-H (b)), (8.25 m c, 2H, 8-H (a), 8-H (b)), 8.36 (m c, 2H, 5-H (a) and 5-H (b)
    13 C-NMR (75 MHz, Tetrachlorethan-d 2 , 100°C; die jeweiligen Signale der beiden Atropisomere sind mit (a) und (b) bezeichnet): δ = 29.8 (2 Signale) (2xC( C H 3 ) 3 ), 47.3, 47.5 (C-3'(a), C-3'(b)), 51.0 (C-2'(a)), 51.5 (C-2'(b)), 52.9 (C-1'(b)), 54.5 (C-1'(a)), 72.2, 72.3 (2xO C H 2 Ph), 82.1 (2 Signale) (2x C (CH 3 ) 3 ), 96.2, 96.3 (C-1(a), C-1(b)), 109.6, 109.7 (C-3(a), C-3(b)), 123.9 (C-5(a), C-5(b)), 127.2 (C-4a(a), C-4a(b)), 127.7 (2 Signale), 128.6, 128.8, 129.4, 129.8, 129.9, 130.0 (2 Signale) (C-6(a), C-6(b), C-7(a), C-7(b), C-8(a), C-8(b), 2xPh-C o (a), 2xPh-C o (b), 2xPh-C m (a), 2xPh-C m (b), Ph-C p (a), Ph-C p (a)), 136.9 (2 Signale) (C-8a(a), C-8a(b)), 137.9, 138.0 (Ph-C i (a), Ph-C i (b)), 144.8, 145.3 (C-2(a), C-2(b)), 155.0, 155.2 (C=O(a), C=O(b)), 157.0, 157.1 (C-4(a), C-4(b)). 13 C-NMR (75 MHz, tetrachloroethane-d 2, 100 ° C; the respective signals of the two atropisomers are denoted by (a) and (b)): δ = 29.8 (2 signals) (2xC (C H 3) 3 ), 47.3, 47.5 (C-3 '(a), C-3' (b)), 51.0 (C-2 '(a)), 51.5 (C-2' (b)), 52.9 (C-1 '(b)), 54.5 (C-1' (a)), 72.2, 72.3 (2xO C H 2 Ph), 82.1 (2 signals) (2x C (CH 3) 3), 96.2, 96.3 (C-1 (a) C-1 (b)), 109.6, 109.7 (C-3 (a), C-3 (b)), 123.9 (C-5 (a), C-5 (b)), 127.2 ( C-4a (a), C-4a (b)), 127.7 (2 signals), 128.6, 128.8, 129.4, 129.8, 129.9, 130.0 (2 signals) (C-6 (a), C 6 (b) , C-7 (a), C-7 (b), C-8 (a), C-8 (b), 2xPh-C o (a), 2xPh-C o (b), 2xPh-C m ( a), 2xPh-C m (b), Ph-C p (a), Ph-C p (a)), 136.9 (2 signals) (C-8a (a), C-8a (b)), 137.9 , 138.0 (Ph-C i (a), Ph-C i (b)), 144.8, 145.3 (C-2 (a), C-2 (b)), 155.0, 155.2 (C = O (a), C = O (b)), 157.0, 157.1 (C-4 (a), C-4 (b)).
    MS (ESI): m/z (%) = 1085.2 (100) [2M+Na] + , 554.1 (97) [M+Na] + . MS (ESI): m / z (%) = 1085.2 (100) [2M + Na] +, 554.1 (97) [M + Na] +.
    C 25 H 26 INO 4 (531.38). C 25 H 26 INO 4 (531.38). ber.: 554.0799 calc .: 554.0799
    gef.: 554.0802, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 554.0802, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • C. (+)-{(1S)-5-Benzyloxy-3-(tert-butyloxycarbonyl)-1-hydroxymethyl-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol} ((+)-(1S)-79) C. (+) - {(1S) -5-benzyloxy-3- (tert-butyloxycarbonyl) -1-hydroxymethyl-1,2-dihydro-3H-benz [e] indole} ((+) - (1S) - 79)
  • Eine Lösung von frisch sublimiertem ZnCl 2 (1.36 g, 9.96 mmol, 2.11 Äq.) in absolutem THF (80 mL) wurde auf 0°C gekühlt, langsam mit Methyllithium (24.9 mL einer 1.6 M Lösung in Et 2 O, 39.8 mmol, 8.42 Äq.) versetzt und für 30 min bei dieser Temperatur gerührt. A solution of freshly sublimed ZnCl 2 (1:36 g, 9.96 mmol, 2.11 eq.) In absolute THF (80 mL) was cooled to 0 ° C, slowly (with methyllithium 24.9 mL of a 1.6 M solution in Et 2 O, 39.8 mmol, offset 8:42 eq.) and stirred for 30 min at this temperature. Anschließend wurde die Lösung auf –78°C gekühlt, tropfenweise mit TMS-NCS (1.42 mL, 1.31 g, 9.96 mmol, 2.11 Äq.) versetzt, wieder auf 0°C erwärmt und für 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Subsequently, the solution was cooled to -78 ° C, treated dropwise with TMS-NCS (1:42 mL, 1.31 g, 9.96 mmol, 2.11 eq.), Warmed to 0 ° C and stirred for 30 min at this temperature. Nach erneutem Abkühlen auf –78°C wurde zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung des Epoxids ((+)-(2'R)-78 (2.51 g, 4.73 mmol, 1.0 Äq.) in absolutem THF (80 mL) getropft und für 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach Erwärmen auf 0°C wurde die Reaktionlösung zunächst für 1.5 h bei dieser Temperatur gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und für weiter 12 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch vorsichtig mit gesättigter NH 4 Cl-Lösung (250 mL) versetzt, mit CH 2 Cl 2 (4 × 250 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na 2 SO 4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (n-Pentan/EtOAc = 4:1) lieferte die Zielverbindung (+)-(1S)-79 (1.12 g, 2.76 mmol, 58%, 96.1% ee) als weißen Feststoff. Analytische Daten für (–)-(1R)-79: (2'R)) -78 units (2.51 g, 4.73 mmol, 1.0 eq (in absolute THF 80 mL) dropwise for 30 - After cooling again to -78 ° C a solution of the epoxide ((+) was added to the reaction mixture. min stirred at that temperature. After warming to 0 ° C, the reaction solution was initially stirred for 1.5 h at this temperature, then warmed to room temperature and stirred for further 12 h. the mixture was cautiously (4 Cl-solution with saturated NH 250 mL ) was added with CH 2 Cl extracted 2 (4 x 250 mL), dried the combined organic phases over Na 2 SO 4 and the solvent removed in vacuo purification by column chromatography on silica gel (n-pentane / EtOAc = 4. 1) gave the target compound (+) - (1S) -79 (1.12 g, 2.76 mmol, 58%, 96.1% ee) as a white solid Analytical data for (-) - (1R) -79.:
    HPLC (analytisch): HPLC (analytical): Säule: Pillar: Chiralcel ® OD, 250 × 4.6 mm, 10 μm Chiralcel ® OD, 250 x 4.6 mm, 10 micron
    Eluens: eluent: 5% iso-Propanol in n-Hexan 5% isopropanol in n-hexane
    Fluss: River: 0.8 mL/min 0.8 mL / min
    t R : t R: 13.6 min 13.6 min
    Analytische Daten für (+)-(1S)-79: Analytical data for (+) - (1S) -79:
    HPLC (analytisch): HPLC (analytical): Säule: Pillar: Chiralcel ® OD, 250 × 4.6 mm, 10 μm Chiralcel ® OD, 250 x 4.6 mm, 10 micron
    Eluens: eluent: 5% iso-Propanol in n-Hexan 5% isopropanol in n-hexane
    Fluss: River: 0.8 mL/min 0.8 mL / min
    t R : t R: 14.3 min 14.3 min
    R f = 0.35 (n-Pentan/EtOAc = 3:1). R f = 12:35 (n-pentane / EtOAc = 3: 1).
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = +4.3° (c = 1.79, CH 2 Cl 2 ). = + 4.3 ° (c = 1.79, CH 2 Cl 2).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 207.5 nm (4.447), 217.5 (4.396), 255.0 (4.834), 304.0 (3.994), 315.0 (4.072), 341.0 (3.550). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 207.5 nm (4,447), 217.5 (4,396) 255.0 (4,834) 304.0 (3,994) 315.0 (4,072) 341.0 (3,550).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3446, 2975, 1699, 1626, 1582, 1517, 1460, 1407, 1332, 1268, 1142, 1032, 906, 845, 760, 696, IR (KBr): v (cm -1) = 3446, 2975, 1699, 1626, 1582, 1517, 1460, 1407, 1332, 1268, 1142, 1032, 906, 845, 760, 696,
    1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.59 (s, 9H, C(CH 3 ) 3 ), 3.72-3.87 (m, 2H, 1-H, 10-H a ), 3.91-3.97 (m, 1H, 10-H b ), 4.08-4.15 (m, 1H, 2-H a ), 4.19-4.23 (m, 1H, 2-H b ), 5.26 (s br , 2H, OC H 2 Ph), 7.28-7.55 (m, 7H, 7-H, 8-H, 5xPh-H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 9-H), 7.89 (s br , 1H, 4-H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 6-H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 1:59 (s, 9H, C (CH 3) 3), 3.72-3.87 (m, 2H, 1-H, 10-H a), 3.91-3.97 ( m, 1H, 10-H b), 4:08 to 4:15 (m, 1H, 2H a), 4:19 to 4:23 (m, 1H, 2H b), 5.26 (s br, 2H, OC H 2 Ph) , 7:28 to 7:55 (m, 7H, 7H, 8-H, 5xPh-H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 9-H), 7.89 (s br, 1H, 4-H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 6-H 1H,).
    13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ = 28.5 (C( C H 3 ) 3 ), 41.3 (C-1), 52.4 (C-2), 64.7 (C-10), 70.3 (O C H 2 Ph), 80.7 ( C (CH 3 ) 3 ), 96.5 (C-4), 114.4 (C-9b), 122.3 (C-5a), 122.2 (C-9), 122.9 (C-7), 123.4 (C-6), 127.3 (C-8), 127.5, 127.9, 128.5 (5xPh-CH), 130.6 (C-9a), 136.9 (Ph-C i ), 141.9 (C-3a), 152.7 (C=O), 155.6 (C-5). 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3): δ = 28.5 (C (C H 3) 3), 41.3 (C-1), 52.4 (C-2), 64.7 (C-10), 70.3 (O C H 2 Ph), 80.7 (C (CH 3) 3), 96.5 (C-4), 114.4 (C-9b), 122.3 (C-5a), 122.2 (C-9), 122.9 (C-7), 123.4 (C-6), 127.3 (C-8), 127.5, 127.9, 128.5 (5xPh-CH), 130.6 (C-9a), 136.9 (Ph-C i), 141.9 (C-3a), 152.7 (C = O), 155.6 (C-5).
    MS (ESI): m/z (%) = 350.1 (100) [MC 4 H 8 +H] + , 406.2 (44) [M+H] + , 428.2 (22) [M+Na] + , 828.4 (24) [M+NH 4 ] + . MS (ESI): m / z (%) = 350.1 (100) [MC 4 H 8 + H] +, 406.2 (44) [M + H] +, 428.2 (22) [M + Na] +, 828.4 ( 24) [M + NH 4] +.
    C 25 H 27 NO 4 (405.49). C 25 H 27 NO 4 (405.49). ber.: 406.2013 calc .: 406.2013
    gef.: 406.2013, [M+H] + (ESI-HRMS). Found .: 406.2013, [M + H] + (ESI-HRMS).
  • D. (–)-{(1S)-3-(tert-Butyloxycarbonyl)-1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol} ((–)(1S) 58) D. (-) - {(1S) -3- (tert-butyloxycarbonyl) -1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indole} ((-) (1S) 58)
  • Eine Lösung von (+)-(1S)-58 (2.15 g, 5.30 mmol, 1.0 Äq.) in absolutem CH 2 Cl 2 (20 mL) wurde bei Raumtemperatur mit Triphenylphosphan (4.17 g, 15.9 mmol, 3.0 Äq.) und CCl 4 (4.60 mL, 7.34 g, 47.7 mmol, 9.0 Äq.) versetzt und für 3 h bei dieser Temperatur gerührt. A solution of (+) - (1S) -58 (. 2.15 g, 5.30 mmol, 1.0 eq) in absolute CH 2 Cl 2 (20 mL) was treated at room temperature with triphenylphosphine (4.17 g, 15.9 mmol, 3.0 eq.) And CCl 4 (4.60 mL, 7:34 g, 47.7 mmol, 9.0 eq.) and stirred for 3 h at this temperature. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließender säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (n-Pentan/EtOAc = 20:1) wurde die Zielverbindung (–)(1S)-58 (2.13 g, 5.03 mmol, 95%, 96.1% ee) als weißer Feststoff erhalten. After removal of the solvent in vacuo and subsequent purification by column chromatography on silica gel (n-pentane / EtOAc = 20: 1) was the target compound (-) (1S) -58 (2.13 g, 5:03 mmol, 95%, 96.1% ee) as a white get solid. Analytische Daten für (+)-(1R)-58: Analytical data for (+) - (1R) -58:
    HPLC (analytisch): HPLC (analytical): Säule: Pillar: Chiralcel ® OD, 250 × 4.6 mm, 10 μm Chiralcel ® OD, 250 x 4.6 mm, 10 micron
    Eluens: eluent: 2% iso-Propanol in n-Hexan 2% isopropanol in n-hexane
    Fluss: River: 0.8 mL/min 0.8 mL / min
    t R : t R: 9.6 min 9.6 min
    Analytische Daten für (–)-(1S)-58: Analytical data for (-) - (1S) -58:
    HPLC (analytisch): HPLC (analytical): Säule: Pillar: Chiralcel ® OD, 250 × 4.6 mm, 10 μm Chiralcel ® OD, 250 x 4.6 mm, 10 micron
    Eluens: eluent: 2% iso-Propanol in n-Hexan 2% isopropanol in n-hexane
    Fluss: River: 0.8 mL/min 0.8 mL / min
    t R : t R: 13.4 min 13.4 min
  • Die weiteren Schritte wurden wie im Beispiel 1, Schritt C. durchgeführt, um die Verbindung enatiomeren -3-(tert-Butyloxycarbonyl)-1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol (rac 69) Verbindungen zu erhalten. The remaining steps were as in Example 1, Step C. performed enantiomeric compound -3- (tert-butyloxycarbonyl) -1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indole (rac to obtain 69) connections.
  • Beispiel 3 example 3
  • Synthese der bifunktionalen seco-CBI-Derivate und der entsprechenden β-D-Galactoside Synthesis of the bifunctional seco-CBI derivatives, and the corresponding β-D-galactoside
  • A. (–)-{1,5-Bis[(1S)-1-Chlormethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]pentan-1,5-dion]} ((–)-(1'S)-55a, n = 3) A. (-) - {1,5-bis [(1S) -1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3-yl] pentane-1,5-dione ]} ((-) - (1'S) -55, n = 3)
    Figure 00280001
  • Das Phenol (–)-(1S)-69 (61.0 mg, 183 μmol, 2.0 Äq.) wurde in 4 M HCl/Essigester (4.5 mL) gelöst und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The phenol (-) - (1S) -69 (. 61.0 mg, 183 .mu.mol, 2.0 eq) was dissolved in 4 M HCl / Essigester (4.5 mL) and the solvent removed in vacuo after 1 h stirring at room temperature. Der Rückstand wurde 1 h im Vakuum getrocknet, in DMF (5 mL) gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und mit Glutarsäurechlorid (66a) (12.0 μL, 15.4 mg, 91.4 μmol, 1.0 Äq.) sowie Pyridin (29.5 μL, 28.9 mg, 365 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The residue was 1 h was dried in vacuo, dissolved in DMF (5 mL), the solution cooled to 0 ° C and treated with Glutarsäurechlorid (66a) (12.0 uL, 15.4 mg, 91.4 .mu.mol, 1.0 eq.) And pyridine (29.5 uL, added 28.9 mg, 365 .mu.mol, 4.0 eq.). Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit DMF (5 mL) verdünnt und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. After 20 h stirring at room temperature the reaction mixture with DMF (5 mL) was diluted in consecutive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (–)-(1'S)-55a (38.9 mg, 69.0 μmol, 76%) wurde als weißer Feststoff erhalten. The product (-) - (1'S) -55 (38.9 mg, 69.0 .mu.mol, 76%) was obtained as a white solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: - -
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–6.0 0-6.0 30/70 → 0/100 30/70 → 0/100
    6.0–8.5 6.0-8.5 0/100 0/100
    8.5–9.5 8.5-9.5 0/100 → 30/70 0/100 → 30/70
    9.5–15 9.5-15 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 8.4 min 8.4 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –32.7° (c = 0.257, DMSO). = -32.7 ° (c = 0.257, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 205.5 nm (4.550), 2225 (4.406), 256.5 (4.909), 264.5 (4.921), 319.0 (4.332). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 205.5 nm (4,550) 2225 (4,406) 256.5 (4,909) 264.5 (4,921) 319.0 (4,332).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3122, 2926, 1633, 1584, 1522, 1459, 1426, 1394, 1253, 1131, 1075, 1024, 857, 756, 717. IR (KBr): v (cm -1) = 3122, 2926, 1633, 1584, 1522, 1459, 1426, 1394, 1253, 1131, 1075, 1024, 857, 756, 717th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.98 (m c , 2H, 3-H 2 ), 2.57-2.62 (m, 2H, 2-H a , 4-H a ), 2.68-2.74 (m, 2H, 2-H b , 4-H b ), 3.79 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 2H, 2x10'-H a ), 3.99 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 2H, 2x10'-H b ), 4.14-4.20 (m, 4H, 2x1'-H, 2x2'-H a ), 4.34 (m c , 2H, 2x2'-H b ), 7.32 (m c , 2H, 2x7'-H), 7.49 (m c , 2H, 2x8'-H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.02 (s, 2H, 2x4'-H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.31 (s, 2H, 2xOH). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.98 (m c, 2H, 3-H 2), 2.57-2.62 (m, 2H, 2H a, 4-H a), 2.68- 2.74 (m, 2H, 2H b, 4-H b), 3.79 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 2H, 2x10'-H a), 3.99 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 2H, 2x10'-H b), 4:14 to 4:20 (m, 4H, H-2x1', 2x2'-H a), (4:34 m c, 2H, 2x2'-H b), 7:32 (m c, 2H, 2x7 ' -H), (m c 7:49, 2x8' H-2H,), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2x9'-H) 8.02 (s, 2H, 2x4'-H), 8:09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.31 (s, 2H, 2xOH).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 19.3 (C-3), 34.4 (C-2, C-4), 40.7 (2xC-1'), 47.6 (2xC-10'), 52.6 (2xC-2'), 99.7 (2xC-4'), 113.6 (2xC-5a'), 121.5 (2xC-9b'), 122.3 (2xC-9'), 122.4 (2xC-7'), 122.9 (2xC-6'), 127.0 (2xC-8'), 129.8 (2xC-9a'), 141.8 (2xC-3a'), 154.0 (2xC-5'), 170.4 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 19.3 (C-3), 34.4 (C-2, C-4), 40.7 (2 × C-1 '), 47.6 (2 × C-10'), 52.6 (2 × C-2 '), 99.7 (2 × C-4'), 113.6 (2xC-5a '), 121.5 (2xC-9b'), 122.3 (2xC-9 '), 122.4 (2xC-7'), 122.9 ( 2 × C-6 '), 127.0 (2xC-8'), 129.8 (2xC-9a), 141.8 (2xC-3a '), 154.0 (2xC-5'), 170.4 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 1125.4 (8) [2M-H] , 561.2 (96) [MH] , 525.2 (100) [M-2H-Cl] . MS (ESI): m / z (%) = 1125.4 (8) [2M-H] -, 561.2 (96) [MH] -, 525.2 (100) [M-2H-Cl] -.
    C 31 H 28 Cl 2 N 2 O 4 (563.47). C 31 H 28 Cl 2 N 2 O 4 (563.47). ber.: 585.1318 calc .: 585.1318
    gef.: 585.1317, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 585.1317, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 4 example 4
  • (–)-{1,5-Bis[(1S)-1-Chlormethyl-5-(β-D-galactopyranosyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]pentan-1,5-dion]} ((–)-(1'S)-53a, n = 3) (-) - {1,5-bis [(1S) -1-chloromethyl-5- (β-D-galactopyranosyl) -1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3-yl] pentan-1 , 5-dione]} ((-) - (1'S) -53a, n = 3)
    Figure 00290001
  • Das acetylgeschützte Galactosid (1'S)-71a (148 mg, 121 μmol, 1.0 Äq.) wurde in absolutem Methanol (35 mL) suspendiert und bei 0°C mit NaOMe in Methanol (90 μL einer 5.4 M Lösung, 484 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The acetyl-galactoside (1 'S) -71a (148 mg, 121 .mu.mol, 1.0 eq.) Was dissolved in absolute methanol (35 mL) and treated (at 0 ° C with NaOMe in methanol 90 .mu.l of a 5.4 M solution, 484 .mu.mol, 4.0 eq .) was added. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und 30 min Rühren bei dieser Temperatur hatte sich das Substrat vollständig gelöst. After warming to room temperature and stirring for 30 minutes at this temperature, the substrate was completely dissolved. Es wurde noch weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung anschließend mit Wasser (3.0 mL) verdünnt und so lange saurer Ionentauscher (Amberlite-IR ® 120) zugegeben, bis die Lösung neutral war (pH = 7). Stirring was continued for a further 1.5 h at room temperature, the reaction solution followed by water (3.0 mL) and as long as acidic ion exchanger added (Amberlite IR-120 ®), until the solution was neutral (pH = 7). Das Gemisch wurde via Transferkanüle vom Ionenaustauscher abgetrennt, selbiger mit Methanol (2 × 6 mL) nachgewaschen, die organischen Phasen vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The mixture was separated via cannula transfer from the ion exchanger, Selbiger with methanol (2 x 6 mL) washed, the organic phases combined and the solvent removed in vacuo. Der erhaltene Rückstand (132 mg) wurde in DMF (5 mL) gelöst und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. The residue obtained (132 mg) was dissolved in DMF (5 mL) and successive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (–)-(1'S)-53a (95.3 mg, 107 μmol, 88%) wurde als hellgelber Feststoff erhalten. The product (-) - (1'S) -53a (95.3 mg, 107 .mu.mol, 88%) was obtained as a light yellow solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: Kromasil 100 C18, 50 × 20 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 50 x 20 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–15 0-15 70/30 → 0/100 70/30 → 0/100
    15–22 15-22 0/100 0/100
    22–23 22-23 0/100 → 70/30 0/100 → 70/30
    23–30 23-30 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 13.9 min 13.9 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –43.6° (c = 0.257, DMSO). = -43.6 ° (c = 0.257, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 209.0 nm (4.447), 254.0 (4.702), 262.5 (4.642), 304.0 (4.120), 316.0 (4.200). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 209.0 nm (4,447), 254.0 (4,702) 262.5 (4,642) 304.0 (4,120) 316.0 (4,200).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3406, 2927, 1655, 1580, 1469, 1403, 1313, 1263, 1131, 1076, 856, 760, 664. IR (KBr): v (cm -1) = 3406, 2927, 1655, 1580, 1469, 1403, 1313, 1263, 1131, 1076, 856, 760, 664th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.99 (m c , 2H, 3-H 2 ), 2.60-2.65 (m, 2H, 2-H a , 4-H a ), 2.69-2.74 (m, 2H, 2-H b , 4-H b ), 3.46-3.49 (m, 2H, 2x3''-H), 3.52-3.64 (m, 6H, 2x5''-H, 2x6''-H 2 ), 3.75-3.79 (m, 4H, 2x2''-H, 2x4''-H), 3.85-3.88 (m, 2H, 2x10'-H a ), 4.02 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 2H, 2x10'-H b ), 4.22-4.24 (m, 4H, 2x1'-H, 2x2'-H a ), 4.37-4.40 (m, 2H, 2x2'-H b ), 4.51 (d, J = 4.6 Hz, 2H, 2xOH), 4.54 (m c , 2H, 2xOH), 4.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H, 2xOH), 4.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H, 2x1''-H), 5.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H, 2xOH), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2x6'-H), 8.23 (s, 2H, 2x4'-H). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.99 (m c, 2H, 3-H 2), 2.60-2.65 (m, 2H, 2H a, 4-H a), 2.69- 2.74 (m, 2H, 2H b, 4-H b), 3:46 to 3:49 (m, 2H, 2x3 '' - H), 3.52-3.64 (m, 6H, 2x5 '' - H, 2x6 '' - H 2), 3.75-3.79 (m, 4H, 2x2 '' - H, 2x4 '' - H), 3.85-3.88 (m, 2H, 2x10'-H a), 4:02 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz , 2H, 2x10'-H b), 4:22 to 4:24 (m, 4H, H-2x1', 2x2'-H a), 4:37 to 4:40 (m, 2H, 2x2'-H b), 4:51 (d, J = 4.6 Hz, 2H, 2xOH), 4:54 (m c, 2H, 2xOH), 4.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H, 2xOH), 4.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H, 2x1 '' - H) , 5.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H, 2xOH), 7:39 (t, J = 7.7 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:54 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, H-2x6' 2H,), 8.23 ​​(s, 2H, 2x4'-H).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 19.2 (C-3), 34.5 (C-2, C-4), 40.7 (2xC-1'), 47.6 (2xC-10'), 52.6 (2xC-2'), 59.7 (2xC-6''), 67.6 (2xC-4''), 70.4 (2xC-2''), 73.1 (2xC-3''), 75.2 (2xC-5''), 101.2 (2xC-4'), 101.9 (2xC-1''), 116.6 (2xC-5a'), 122.4 (2xC-9', 2xC-9b'), 123.2 (2xC-6', 2xC-7'), 127.2 (2xC-8'), 129.4 (2xC-9a'), 141.7 (2xC-3a'), 153.7 (2xC-5'), 170.6 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 19.2 (C-3), 34.5 (C-2, C-4), 40.7 (2 × C-1 '), 47.6 (2 × C-10'), 52.6 ', 59.7 (2xC-6 (2xC-2)' '), 67.6 (2 × C-4' '), 70.4 (2 × C-2' '), 73.1 (2xC-3' '), 75.2 (2 × C-5' '), 101.2 (2xC-4'), 101.9 (2xC-1 ''), 116.6 (2xC-5a '), 122.4 (2xC-9', 2xC-9b '), 123.2 (2xC-6', 2xC- 7 '), 127.2 (2xC-8'), 129.4 (2xC-9a), 141.7 (2xC-3a '), 153.7 (2xC-5'), 170.6 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 909.2 (47) [M+Na] + , 885.3 (100) [MH] . MS (ESI): m / z (%) = 909.2 (47) [M + Na] +, 885.3 (100) [MH] -.
    C 43 H 48 Cl 2 N 2 O 14 (887.75). C 43 H 48 Cl 2 N 2 O 14 (887.75). ber.: 909.2375 calc .: 909.2375
    gef.: 909.2377, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 909.2377, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 5 example 5
  • 1,6-Bis[(1S)-1-Chlormethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]hexan-1,6-dion]}((1'S)-55b, n = 4) 1,6-bis [(1S) -1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3-yl] hexane-1,6-dione]} ((1'S) - 55b n = 4)
    Figure 00310001
  • Das Phenol (–)-(1S)-69 (58.0 mg, 174 μmol, 2.0 Äq.) wurde in 4 M HCl/Essigester (4.5 mL) gelöst und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The phenol (-) - (1S) -69 (. 58.0 mg, 174 .mu.mol, 2.0 eq) was dissolved in 4 M HCl / Essigester (4.5 mL) and the solvent removed in vacuo after 1 h stirring at room temperature. Der Rückstand wurde 1 h im Vakuum getrocknet, in DMF (5 mL) gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und mit Adipinsäurechlorid (66b) (12.9 μL, 15.9 mg, 86.9 μmol, 1.0 Äq.) sowie Pyridin (28.0 μL, 27.5 mg, 348 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The residue was 1 h was dried in vacuo, dissolved in DMF (5 mL), the solution cooled to 0 ° C and adipic acid (66b) (12.9 uL, 15.9 mg, 86.9 .mu.mol, 1.0 eq.) And pyridine (28.0 uL, added 27.5 mg, 348 .mu.mol, 4.0 eq.). Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit DMF (5 mL) verdünnt und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. After 20 h stirring at room temperature the reaction mixture with DMF (5 mL) was diluted in consecutive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Es wurden 3 mg eines Gemisches des Produkts (1'S)-55b (< 5.19 μmol, < 6%) und nicht eindeutig identifizierter Nebenprodukte als weißer Feststoff erhalten. There were 3 mg of a mixture of the product (1 'S) -55b (<5.19 .mu.mol, <6%) and not clearly identified by-products as a white solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: - -
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–6.0 0-6.0 30/70 → 0/100 30/70 → 0/100
    6.5–8.5 6.5-8.5 0/100 0/100
    8.5–9.5 8.5-9.5 0/100 → 30/70 0/100 → 30/70
    9.5–15 9.5-15 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 9.4 min 9.4 min
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.74 (m c , 4H, 3-H 2 , 4-H 2 ), 2.57 (m c , 4H, 2-H 2 , 5-H 2 ), 3.79 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 2H, 2x10'-H a ), 3.98 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 2H, 2x10'-H b ), 4.13-4.19 (m, 4H, 2x1'-H, 2x2'-H a ), 4.30-4,36 (m, 2H, 2x2'-H b ), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2x9'-H), 7.99 (s, 2H, 2x4'-H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.32 (s, 2H, 2xOH). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.74 (m c, 4H, 3-H 2, 4H 2), 2:57 (m c, 4H, 2-H 2, 5-H 2 ), 3.79 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 2H, 2x10'-H a), 3.98 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 2H, 2x10'-H b), 4:13 to 4:19 (m, 4H, 2x1'-H, 2x2'-H a), 4.30-4,36 (m, 2H, 2x2'-H b), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:48 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2x9'-H), 7.99 (s, 2H, 2x4'-H), 8:07 (d, J = 8.4 Hz , 2H, 2x6'-H), 10:32 (s, 2H, 2xOH).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 23.8 (C-3, C-4), 35.0 (C-2, C-5), 40.7 (2xC-1'), 47.7 (2xC-10'), 52.7 (2xC-2'), 99.8 (2xC-4'), 113.6 (2xC-5a'), 121.5 (2xC-9b'), 122.4 (2xC-9'), 122.5 (2xC-7'), 123.0 (2xC-6'), 127.0 (2xC-8'), 129.8 (2xC-9a'), 141.9 (2xC-3a'), 154.1 (2xC-5'), 170.6 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 23.8 (C-3, C-4), 35.0 (C-2, C-5), 40.7 (2 × C-1 '), 47.7 (2xC- 10 '), 52.7 (2 × C-2'), 99.8 (2 × C-4 '), 113.6 (2xC-5a'), 121.5 (2xC-9b '), 122.4 (2xC-9'), 122.5 (2xC-7 ' ), 123.0 (2xC-6 '), 127.0 (2xC-8'), 129.8 (2xC-9a), 141.9 (2xC-3a '), 154.1 (2xC-5'), 170.6 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 575.2 (9) [MH] , 539.2 (26) [M-2H-Cl] . MS (ESI): m / z (%) = 575.2 (9) [MH] -, 539.2 (26) [M-2H-Cl] -.
    C 32 H 30 Cl 2 N 2 O 4 (577.50). C 32 H 30 Cl 2 N 2 O 4 (577.50). ber.: 575.1510 calc .: 575.1510
    gef.: 575.1520, [MH] (ESI-HRMS). Found .: 575.1520 [MH] - (ESI-HRMS).
  • Beispiel 6 example 6
  • (–)-{1,6-Bis[(1S)-1-Chlormethyl-5-(β-d-galactopyranosyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]hexan-1,6-dion]} ((–)-(1'S)-53b, n = 4) (-) - {1,6-bis [(1S) -1-chloromethyl-5- (β-D-galactopyranosyl) -1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3-yl] hexan-1 , 6-dione]} ((-) - (1'S) -53b, n = 4)
    Figure 00330001
  • Das acetylgeschützte Galactosid (1'S)-71b (125 mg, 121 μmol, 1.0 Äq.) wurde in absolutem Methanol (35 mL) suspendiert und bei 0°C mit NaOMe in Methanol (75 μL einer 5.4 M Lösung, 404 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The acetyl-galactoside (1 'S) -71b (125 mg, 121 .mu.mol, 1.0 eq.) Was dissolved in absolute methanol (35 mL) and treated at 0 ° C with NaOMe in methanol (75 .mu.l of a 5.4 M solution, 404 .mu.mol, 4.0 eq .) was added. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und 2 h Rühren bei dieser Temperatur wurde die Suspension mit Wasser (3.0 mL) verdünnt und so lange saurer Ionentauscher (Amberlite-IR ® 120) zugegeben, bis das Gemisch neutral war (pH = 7). After warming to room temperature and stirring for 2 h at this temperature the suspension with water (3.0 mL) was diluted and so long as acidic ion exchanger (Amberlite IR-120 ®) were added until the mixture was neutral (pH = 7). Das Gemisch wurde via Transferkanüle vom Ionenaustauscher abgetrennt, selbiger mit DMF (2 × 6 mL) nachgewaschen, die organischen Phasen vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The mixture was separated via cannula transfer from the ion exchanger, Selbiger with DMF (2 x 6 mL) washed, the organic phases combined and the solvent removed in vacuo. Der erhaltene Rückstand (123 mg) wurde in DMF (5 mL) gelöst und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. The residue obtained (123 mg) was dissolved in DMF (5 mL) and successive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (–)-(1'S)-53b (76.2 mg, 84.5 μmol, 84%) wurde als hellgelber Feststoff erhalten. The product (-) - (1'S) -53b (76.2 mg, 84.5 .mu.mol, 84%) was obtained as a light yellow solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: Kromasil 100 C18, 50 × 20 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 50 x 20 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–15 0-15 70/30 → 0/100 70/30 → 0/100
    15–22 15-22 0/100 0/100
    22–23 22-23 0/100 → 70/30 0/100 → 70/30
    23–30 23-30 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 14.4 min 14.4 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –45.0° (c = 0.249, DMSO). = -45.0 ° (c = 0.249, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 208.0 nm (4.363), 254.5 (4.623), 262.5 (4.630), 304.0 (3.998), 315.0 (4.055). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 208.0 nm (4,363), 254.5 (4,623) 262.5 (4,630) 304.0 (3,998) 315.0 (4,055).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3406, 2927, 1656, 1580, 1469, 1402, 1316, 1075, 760, 665. IR (KBr): v (cm -1) = 3406, 2927, 1656, 1580, 1469, 1402, 1316, 1075, 760, 665th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.75 (m c , 4H, 3-H 2 , 4-H 2 ), 2.60 (m c , 4H, 2-H 2 , 5-H 2 ), 3.48-3.54 (m, 4H, 2x3''-H, 2x6''-H a ), 3.56-3.64 (m, 4H, 2x5''-H, 2x6''-H b ), 3.75-3.80 (m, 4H, 2x2''-H, 2x4''-H), 3.86 (m c , 2H, 2x10'-H a ), 4.02 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 2H, 2x10'-H b ), 4.22-4.23 (m, 4H, 2x1'-H, 2x2'-H a ), 4.38-4.41 (m, 2H, 2x2'-H b ), 4.50 (d, J = 4.6 Hz, 2H, 2xOH), 4.53 (m c , 2H, 2xOH), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H, 2xOH), 4.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H, 2x1''-H), 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H, 2xOH), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.29-8.30 (m, 4H, 2x4'-H, 2x6'-H). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.75 (m c, 4H, 3-H 2, 4H 2), 2.60 (m c, 4H, 2-H 2, 5-H 2 (H b), 3.75-3.80 -), 3:48 to 3:54 (m, 4H, 2x3 '' - H, 2x6 '' - H a), 3.56-3.64 (m, 4H, 2x5 '' - H, 2x6 '' m, 4H, 2x2 '' - H, 2x4 '' - H), 3.86 (m c, 2H, 2x10'-H a), 4:02 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 2H, H-2x10' b) , 4:22 to 4:23 (, 2x2'-H m, 4H, 2x1'-H a), 4:38 to 4:41 (m, 2H, 2x2'-H b), and 4.50 (d, J = 4.6 Hz, 2H, 2xOH), 4:53 (m c, 2H, 2xOH), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H, 2xOH), 4.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H, 2x1 '' - H), 5.26 (d, J = 5.1 Hz , 2H, 2xOH), 7:38 (t, J = 7.7 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:54 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H , 2x9'-H), 8:29 to 8:30 (m, 4H, H-2x4', 2x6'-H).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 23.6 (C-3, C-4), 35.0 (C-2, C-5), 40.7 (2xC-1'), 47.6 (2xC-10'), 52.6 (2xC-2'), 59.6 (2xC-6''), 67.6 (2xC-4''), 70.4 (2xC-2''), 73.1 (2xC-3''), 75.2 (2xC-5''), 101.2 (2xC-4'), 101.9 (2xC-1''), 116.5 (2xC-5a'), 122.4 (2xC-9', 2xC-9b'), 123.1 (2xC-6', 2xC-7'), 127.2 (2xC-8'), 129.4 (2xC-9a'), 141.7 (2xC-3a'), 153.6 (2xC-5'), 170.7 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 23.6 (C-3, C-4), 35.0 (C-2, C-5), 40.7 (2 × C-1 '), 47.6 (2xC- (10 '), 52.6 (2 × C-2'), 59.6 (2 × C-6 ''), 67.6 (2 × C-4 ')', 70.4 (2xC-2 ''), 73.1 (2xC-3 ''), 75.2 2 × C-5 ''), 101.2 (2xC-4 '), 101.9 (2xC-1' '), 116.5 (2xC-5a'), 122.4 (2xC-9 ', 2xC-9b'), 123.1 (2xC-6 ', 2xC-7'), 127.2 (2xC-8 '), 129.4 (2xC-9a), 141.7 (2xC-3a'), 153.6 (2xC-5 '), 170.7 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 923.3 (67) [M+Na] + , 899.3 (100) [MH] . MS (ESI): m / z (%) = 923.3 (67) [M + Na] +, 899.3 (100) [MH] -.
    C 44 H 50 Cl 2 N 2 O 14 (901.78). C 44 H 50 Cl 2 N 2 O 14 (901.78). ber.: 923.2531 calc .: 923.2531
    gef.: 923.2530, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 923.2530, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 7 example 7
  • (–)-{1,7-Bis[(1S)-1-Chlormethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]heptan-1,7-dion]} ((–)-(1'S)-55c, n = 5) (-) - {1,7-bis [(1S) -1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3-yl] heptane-1,7-dione]} ((-) - (1'S) -55, n = 5)
    Figure 00350001
  • Das Phenol (–)-(1S)-69 (62.0 mg, 186 μmol, 2.0 Äq.) wurde in 4 M HCl/Essigester (4.5 mL) gelöst und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The phenol (-) - (1S) -69 (. 62.0 mg, 186 .mu.mol, 2.0 eq) was dissolved in 4 M HCl / Essigester (4.5 mL) and the solvent removed in vacuo after 1 h stirring at room temperature. Der Rückstand wurde 1 h im Vakuum getrocknet, in DMF (5 mL) gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und mit Pimelinsäurechlorid (66c) (15.5 μL, 18.3 mg, 92.9 μmol, 1.0 Äq.) sowie Pyridin (30.0 μL, 29.4 mg, 371 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The residue was 1 h was dried in vacuo, dissolved in DMF (5 mL), the solution cooled to 0 ° C and treated with Pimelinsäurechlorid (66c) (15.5 uL, 18.3 mg, 92.9 .mu.mol, 1.0 eq.) And pyridine (30.0 uL, added 29.4 mg, 371 .mu.mol, 4.0 eq.). Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit DMF (5 mL) verdünnt und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. After 20 h stirring at room temperature the reaction mixture with DMF (5 mL) was diluted in consecutive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (–)-(1'S)-55c (35.9 mg, 60.7 μmol, 65%) wurde als weißer Feststoff erhalten. The product (-) - (1'S) -55C (35.9 mg, 60.7 .mu.mol, 65%) was obtained as a white solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: - -
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–6.0 0-6.0 30/70 → 0/100 30/70 → 0/100
    6.0–8.5 6.0-8.5 0/100 0/100
    8.5–9.5 8.5-9.5 0/100 → 30/70 0/100 → 30/70
    9.5–15 9.5-15 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 8.9 min 8.9 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –33.6° (c = 0.268, DMSO). = -33.6 ° (c = 0.268, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 256.0 nm (4.531), 263.5 (4.514), 318.0 (4.006). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 256.0 nm (4,531), 263.5 (4,514) 318.0 (4,006). 1 1
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3193, 2925, 1636, 1582, 1520, 1474, 1424, 1391, 1247, 1129, 1062, 851, 774, 718. IR (KBr): v (cm -1) = 3193, 2925, 1636, 1582, 1520, 1474, 1424, 1391, 1247, 1129, 1062, 851, 774, 718th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.46-1.51 (m, 2H, 4-H 2 ), 1.70 (m c , 4H, 3-H 2 , 5-H 2 ), 2.53 (m c , 4H, 2-H 2 , 6-H 2 ), 3.78 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 2H, 2x10'-H a ), 3.98 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 2H, 2x10'-H b ), 4.12-4.18 (m, 4H, 2x1'-H 2x2'-H a ), 4.34 (m c , 2H, 2x2'-H b ), 7.31 (m c , 2H, 2x7'-H), 7.48 (m c , 2H, 2x8'-H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.00 (s, 2H, 2x4'-H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.28 (s, 2H, 2xOH). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1:46 to 1:51 (m, 2H, 4H 2), 1.70 (m c, 4H, 3-H 2, 5-H 2), 2:53 ( m c, 4H, 2H 2, 6-H2), 3.78 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 2H, 2x10'-H a), 3.98 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 2H, 2x10 '-H b), 4:12 to 4:18 (m, 4H 2x1' 2x2'-H-H, a), 4:34 (m c, 2H, 2x2'-H b), 7.31 (m c, 2H, H-2x7' ), 7:48 (m c, 2H, 2x8'-H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 8:00 (s, 2H, 2x4'-H), 8:08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.28 (s, 2H, 2xOH).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 24.0 (C-3, C-5), 28.3 (C-4), 35.0 (C-2, C-6), 40.7 (2xC-1'), 47.6 (2xC-10'), 52.6 (2xC-2'), 99.7 (2xC-4'), 113.5 (2xC-5a'), 121.4 (2xC-9b'), 122.3 (2xC-9'), 122.4 (2xC-7'), 122.9 (2xC-6'), 126.9 (2xC-8'), 129.8 (2xC-9a'), 141.9 (2xC-3a'), 154.0 (2xC-5'), 170.6 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 24.0 (C-3, C-5), 28.3 (C-4), 35.0 (C-2, C-6), 40.7 (2xC-1 '), 47.6 (2 × C-10'), 52.6 (2 × C-2 '), 99.7 (2 × C-4'), 113.5 (2xC-5a '), 121.4 (2xC-9b'), 122.3 (2xC-9 ') , 122.4 (2xC-7 '), 122.9 (2xC-6'), 126.9 (2xC-8 '), 129.8 (2xC-9a), 141.9 (2xC-3a'), 154.0 (2xC-5 '), 170.6 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 1181.5 (6) [2M-H] , 589.2 (89) [MH] , 553.2 (86) [M-2H-Cl] . MS (ESI): m / z (%) = 1181.5 (6) [2M-H] -, 589.2 (89) [MH] -, 553.2 (86) [M-2H-Cl] -.
    C 33 H 32 Cl 2 N 2 O 4 (591.52). C 33 H 32 Cl 2 N 2 O 4 (591.52). ber.: 613.1631 calc .: 613.1631
    gef.: 613.1634, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 613.1634, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 8 example 8
  • (–)-{1,7-Bis[(1S)-1-Chlormethyl-5-([β-d-galactopyranosyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]heptan-1,7-dion]} ((–)-(1'S)-53c, n = 5), (-) - {1,7-bis [(1S) -1-chloromethyl-5 - ([β-D-galactopyranosyl) -1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3-yl] heptane 1,7-dione]} ((-) - (1'S) -53c, n = 5),
    Figure 00370001
  • Das acetylgeschützte Galactosid (1'S)-71c (152 mg, 121 μmol, 1.0 Äq.) wurde in absolutem Methanol (35 mL) suspendiert und bei 0°C mit NaOMe in Methanol (90 μL einer 5.4 M Lösung, 486 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The acetyl-galactoside (1 'S) -71c (152 mg, 121 .mu.mol, 1.0 eq.) Was dissolved in absolute methanol (35 mL) and treated (at 0 ° C with NaOMe in methanol 90 .mu.l of a 5.4 M solution, 486 .mu.mol, 4.0 eq .) was added. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und 45 min Rühren bei dieser Temperatur hatte sich das Substrat vollständig gelöst. After warming to room temperature and stirring for 45 min at this temperature, the substrate was completely dissolved. Es wurde noch weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung anschließend mit Wasser (3.0 mL) verdünnt und so lange saurer Ionentauscher (Amberlite-IR ® 120) zugegeben, bis die Lösung neutral war (pH = 7). Stirring was continued for a further 1.5 h at room temperature, the reaction solution followed by water (3.0 mL) and as long as acidic ion exchanger added (Amberlite IR-120 ®), until the solution was neutral (pH = 7). Das Gemisch wurde via Transferkanüle vom Ionenaustauscher abgetrennt, selbiger mit Methanol (2 × 6 mL) nachgewaschen, die organischen Phasen vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The mixture was separated via cannula transfer from the ion exchanger, Selbiger with methanol (2 x 6 mL) washed, the organic phases combined and the solvent removed in vacuo. Der erhaltene Rückstand (142 mg) wurde in DMF (5 mL) gelöst und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.3 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. The residue obtained (142 mg) was dissolved in DMF (5 mL) and successive injections (0.3 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (–)-(1'S)-53c (98.6 mg, 108 umol, 89%) wurde als hellgelber Feststoff erhalten. The product (-) - (1'S) -53c (98.6 mg, 108 pmol, 89%) was obtained as a light yellow solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: Kromasil 100 C18, 50 × 20 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 50 x 20 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–15 0-15 70/30 → 0/100 70/30 → 0/100
    15–22 15-22 0/100 0/100
    22–23 22-23 0/100 → 70/30 0/100 → 70/30
    23–30 23-30 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 15.0 min 15.0 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –42.9° (c = 0.252, DMSO). = -42.9 ° (c = 0.252, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 208.0 nm (4.521), 254.5 (4.798), 262.0 (4.801), 303.5 (4.159), 315.0 (4.219). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 208.0 nm (4,521), 254.5 (4,798) 262.0 (4,801) 303.5 (4,159) 315.0 (4,219).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3406, 2929, 1656, 1580, 1469, 1402, 1313, 1131, 1075, 760, 664. IR (KBr): v (cm -1) = 3406, 2929, 1656, 1580, 1469, 1402, 1313, 1131, 1075, 760, 664th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.49 (m c , 2H, 4-H 2 ), 1.71 (m c , 4H, 3-H 2 , 5-H 2 ), 2.55 (m c , 4H, 2-H 2 , 6-H 2 ), 3.48-3.53 (m, 4H, 2x3''-H, 2x6''-H a ), 3.58-3.64 (m, 4H, 2x5''-H, 2x6''-H b ), 3.75-3.81 (m, 4H, 2x2''-H, 2x4''-H), 3.86 (m c , 2H, 2x10'-H a ), 4.02 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 2H, 2x10'-H b ), 4.21-4.22 (m, 4H, 2x1'-H, 2x2'-H a ), 4.36-4.40 (m, 2H, 2x2'-H b ), 4.51 (d, J = 4.6 Hz, 2H, 2xOH), 4.54 (m c , 2H, 2xOH), 4.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H, 2xOH), 4.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H, 2x1''-H), 5.27 (d, J = 5.0 Hz, 2H, 2xOH), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.29-8.30 (m, 4H, 2x4'-H, 2x6'-H). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1:49 (m c, 2H, 4H 2), 1.71 (m c, 4H, 3-H 2, 5-H 2), 2:55 (m c, 4H, 2-H 2, 6-H 2), 3:48 to 3:53 (m, 4H, 2x3 '' - H, 2x6 '' - H a), 3.58-3.64 (m, 4H, 2x5 '' - H , 2x6 '' - H b), 3.75-3.81 (m, 4H, 2x2 '' - H, 2x4 '' - H), 3.86 (m c, 2H, 2x10'-H a), 4:02 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 2H, 2x10'-H b), 4:21 to 4:22 (m, 4H, H-2x1', 2x2'-H a), 4:36 to 4:40 (m, 2H, 2x2'-H b), 4:51 (d, J = 4.6 Hz, 2H, 2xOH), 4:54 (m c, 2H, 2xOH), 4.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H, 2xOH), 4.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H, 2x1 ' '-H), 5.27 (d, J = 5.0 Hz, 2H, 2xOH), 7:38 (t, J = 7.7 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:54 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'- H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, H-2x9' 2H,), 8:29 to 8:30 (m, 4H, H-2x4', 2x6'-H).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 23.9 (C-3, C-5), 28.3 (C-4), 35.1 (C-2, C-6), 40.7 (2xC-1'), 47.6 (2xC-10'), 52.6 (2xC-2'), 59.6 (2xC-6''), 67.6 (2xC-4''), 70.4 (2xC-2''), 73.1 (2xC-3''), 75.2 (2xC-5''), 101.2 (2xC-4'), 101.9 (2xC-1''), 116.6 (2xC-5a'), 122.4 (2xC-9', 2xC-9b'), 123.2 (2xC-6', 2xC-7'), 127.2 (2xC-8'), 129.4 (2xC-9a'), 141.7 (2xC-3a'), 153.6 (2xC-5'), 170.8 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 23.9 (C-3, C-5), 28.3 (C-4), 35.1 (C-2, C-6), 40.7 (2xC-1 '), 47.6 (2 × C-10'), 52.6 (2 × C-2 '), 59.6 (2 × C-6' '), 67.6 (2 × C-4' '), 70.4 (2 × C-2') ', 73.1 (2xC- 3 ''), 75.2 (2 × C-5 ''), 101.2 (2xC-4 '), 101.9 (2xC-1' '), 116.6 (2xC-5a'), 122.4 (2xC-9 ', 2xC-9b' ), 123.2 (2xC-6 ', 2 × C-7'), 127.2 (2xC-8 '), 129.4 (2xC-9a), 141.7 (2xC-3a'), 153.6 (2xC-5 '), 170.8 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 937.3 (69) [M+Na] + , 913.3 (100) [MH] . MS (ESI): m / z (%) = 937.3 (69) [M + Na] +, 913.3 (100) [MH] -.
    C 45 H 52 Cl 2 N 2 O 14 (915.81). C 45 H 52 Cl 2 N 2 O 14 (915.81). ber.: 937.2688 calc .: 937.2688
    gef.: 937.2691, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 937.2691, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 9 example 9
  • (+)-{1,5-Bis[(1S,10R)-1-(10-Chlorethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]pentan-1,5-dion]} ((+)-(1'S,10'R)-56a, n = 3) (+) - {1,5-bis [(1S, 10R) -1- (10-Chloroethyl) -5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3-yl] pentan-1 , 5-dione]} ((+) - (1'S, 10'r) -56a, n = 3)
    Figure 00390001
  • Das Phenol (+)-(1S,10R)-109 (62.1 mg, 179 μmol, 2.0 Äq.) The phenol (+) - (1S, 10R) -109 (62.1 mg, 179 .mu.mol, 2.0 eq.)
    Figure 00390002
    wurde in 4 M HCl/Essigester (4.5 mL) gelöst und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. the solvent was dissolved in 4 M HCl / Essigester (4.5 mL) and after 1 h stirring at room temperature removed in vacuo. Der Rückstand wurde 1 h im Vakuum getrocknet, in DMF (5 mL) gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und mit Glutarsäurechlorid (66a) (11.7 μL, 15.1 mg, 89.3 μmol, 1.0 Äq.) sowie Pyridin (28.8 μL, 28.2 mg, 357 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The residue was 1 h was dried in vacuo, dissolved in DMF (5 mL), the solution cooled to 0 ° C and treated with Glutarsäurechlorid (66a) (11.7 uL, 15.1 mg, 89.3 .mu.mol, 1.0 eq.) And pyridine (28.8 uL, added 28.2 mg, 357 .mu.mol, 4.0 eq.). Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit DMF (5 mL) verdünnt und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. After 20 h stirring at room temperature the reaction mixture with DMF (5 mL) was diluted in consecutive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (+)-(1'S,10'R)-56a (42.1 mg, 71.2 μmol, 80%) wurde als weißer Feststoff erhalten. The product (+) - (1'S, 10'r) -56a (42.1 mg, 71.2 .mu.mol, 80%) was obtained as a white solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 –m Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 -m
    Vorsäule: Guard column: Kromasil 100 C18, 50 × 20 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 50 x 20 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–6.0 0-6.0 30/70 → 0/100 30/70 → 0/100
    6.0–8.5 6.0-8.5 0/100 0/100
    8.5–9.5 8.5-9.5 0/100 → 30/70 0/100 → 30/70
    9.5–15 9.5-15 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 8.7 min 8.7 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = +23.2° (c = 0.25, DMSO). = + 23.2 ° (c = 0.25, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 206.5 nm (4.576), 222.5 (4.410), 257.0 (4.948), 265.0 (4.977), 320.5 (4.355). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 206.5 nm (4,576), 222.5 (4,410) 257.0 (4,948) 265.0 (4,977) 320.5 (4,355).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3199, 1632, 1684, 1522, 1453, 1415, 1394, 1263, 1158, 1134, 1074, 1024, 859, 757. IR (KBr): v (cm -1) = 3199, 1632, 1684, 1522, 1453, 1415, 1394, 1263, 1158, 1134, 1074, 1024, 859, 757th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H, 2x10'-CH 3 ), 1.99 (m c , 2H, 3-H 2 ), 2.58-2.63 (m, 2H, 2-H a , 4-H a ), 2.70-2.75 (m, 2H, 2-H b , 4-H b ), 4.11-4.12 (m, 2H, 2x1'-H), 4.24-4.29 (m, 4H, 2x2'-H 2 ), 4.78 (m c , 2H, 2x10'-H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.01 (s, 2H, 2x4'-H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.25 (s, 2H, 2xOH). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H, 2x10'-CH 3), 1.99 (m c, 2H, 3-H 2), 2.58-2.63 (m, 2H, 2H a, 4-H a), 2.70-2.75 (m, 2H, 2H b, 4-H b), 4:11 to 4:12 (m, 2H, 2x1'-H), 4.24 -4.29 (m, 4H, 2x2'-H 2), 4.78 (m c, 2H, 2x10'-H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:47 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 8:01 (s, 2H, 2x4'-H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H , 2x6'-H), (10:25 s, 2H, 2xOH).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 19.6 (C-3), 23.2 (2xC-11'), 34.5 (C-2, C-4), 45.2 (2xC-1'), 49.6 (2xC-2'), 61.5 (2xC-10'), 99.7 (2xC-4'), 114.7 (2xC-5a'), 121.5 (2xC-9b'), 122.3 (2xC-7'), 122.5 (2xC-9'), 122.9 (2xC-6'), 126.7 (2xC-8'), 129.7 (2xC-9a'), 141.8 (2xC-3a'), 153.7 (2xC-5'), 170.1 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 19.6 (C-3), 23.2 (2 × C-11 '), 34.5 (C-2, C-4), 45.2 (2 × C-1'), 49.6 (2 × C-2 '), 61.5 (2 × C-10'), 99.7 (2 × C-4 '), 114.7 (2xC-5a'), 121.5 (2xC-9b '), 122.3 (2xC-7'), 122.5 ( 2 × C-9 '), 122.9 (2xC-6'), 126.7 (2xC-8 '), 129.7 (2xC-9a), 141.8 (2xC-3a'), 153.7 (2xC-5 '), 170.1 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 1205.3 (100) [2M+Na] + , 907.2 (23) [3M+2Na] 2+ , 613.1 (43) [M+Na] + , 589.2 (100) [MH] . MS (ESI): m / z (%) = 1205.3 (100) [2M + Na] +, 907.2 (23) [3M + 2Na] 2+, 613.1 (43) [M + Na] +, 589.2 (100) [MH] -.
    C 33 H 32 Cl 2 N 2 O 4 (591.52). C 33 H 32 Cl 2 N 2 O 4 (591.52). ber.: 589.1666 calc .: 589.1666
    gef.: 589.1694, [MH] (ESI-HRMS). Found .: 589.1694 [MH] - (ESI-HRMS).
  • Beispiel 10 example 10
  • (–)-{1,5-Bis[(1S,10R)-1-(10-Chlorethyl)-5-(β-D-galactopyranosyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]pentan-1,5-dion]} ((–)-(1'S,10'R)-54a, n = 3) (-) - {1,5-bis [(1S, 10R) -1- (10-chloroethyl) -5- (β-D-galactopyranosyl) -1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3 -yl] pentane-1,5-dione]} ((-) - (1'S, 10'r) -54a, n = 3)
    Figure 00410001
  • Ein Gemisch (96.3 mg) aus dem acetylgeschützten Galactosid (1'S,10'R)-72a und einem nicht eindeutig identifizierten Nebenprodukt wurde in absolutem Methanol (30 mL) suspendiert und bei 0°C mit NaOMe in Methanol (57 μL einer 5.4 M Lösung, 308 μmol) versetzt. A mixture (96.3 mg) from acetyl-galactoside (1'S, 10'r) -72a and a not clearly identified by-product was dissolved in absolute methanol (30 mL) and suspended (at 0 ° C with NaOMe in methanol 57 .mu.l of a 5.4 M solution , 308 .mu.mol) was added. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und 30 min Rühren bei dieser Temperatur hatte sich das Substanzgemisch vollständig gelöst. After warming to room temperature and stirring for 30 minutes at this temperature, the substance mixture had completely dissolved. Es wurde noch weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung anschließend mit Wasser (3.0 mL) verdünnt und so lange saurer Ionentauscher (Amberlite-IR ® 120) zugegeben, bis die Lösung neutral war (pH = 7). Stirring was continued for a further 1.5 h at room temperature, the reaction solution followed by water (3.0 mL) and as long as acidic ion exchanger added (Amberlite IR-120 ®), until the solution was neutral (pH = 7). Das Gemisch wurde via Transferkanüle vom Ionenaustauscher abgetrennt, selbiger mit Methanol (2 × 6 mL) nachgewaschen, die organischen Phasen vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The mixture was separated via cannula transfer from the ion exchanger, Selbiger with methanol (2 x 6 mL) washed, the organic phases combined and the solvent removed in vacuo. Der erhaltene Rückstand (68.2 mg) wurde in DMF (5 mL) gelöst und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. The residue obtained (68.2 mg) was dissolved in DMF (5 mL) and successive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (–)-(1'S,10'R)-54a (44.7 mg, 48.8 μmol, 30% über 3 Stufen und zweimaliger Reinigung mittels präparativer HPLC) wurde als hellgelber Feststoff erhalten. The product (-) - (1'S, 10'r) -54a (44.7 mg, 48.8 .mu.mol, 30% over 3 steps and two-time purification by preparative HPLC) was obtained as a light yellow solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 –m Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 -m
    Vorsäule: Guard column: Kromasil 100 C18, 50 × 20 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 50 x 20 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–15 0-15 70/30 → 0/100 70/30 → 0/100
    15–22 15-22 0/100 0/100
    22–23 22-23 0/100 → 70/30 0/100 → 70/30
    23–30 23-30 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 12.4 min 12.4 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –7.2° (c = 0.25, DMSO). = -7.2 ° (c = 0.25 DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 209.0 nm (4.221), 254.5 (4.531), 263.0 (4.489), 306.5 (3.945), 316.5 (4.021). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 209.0 nm (4,221), 254.5 (4,531) 263.0 (4,489) 306.5 (3,945) 316.5 (4,021).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3406, 2892, 1627, 1581, 1517, 1470, 1402, 1209, 1135, 1075, 854, 760, 618. IR (KBr): v (cm -1) = 3406, 2892, 1627, 1581, 1517, 1470, 1402, 1209, 1135, 1075, 854, 760, 618th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2x10'-CH 3 ), 2.00 (m c , 2H, 3-H 2 ), 2.60-2.68 (m, 2H, 2-H a , 4-H a ), 2.69-2.76 (m, 2H, 2-H b , 4-H b ), 3.45-3.50 (m, 2H, 2x3''-H), 3.52-3.66 (m, 6H, 2x5''-H, 2x6''-H 2 ), 3.75-3.82 (m, 4H, 2x2''-H, 2x4''-H), 4.18-4.22 (m, 2H, 2x1'-H), 4.26-4.36 (m, 4H, 2x2'-H 2 ), 4.52 (d, J = 4.6 Hz, 2H, 2xOH), 4.55 (m c , 2H, 2xOH), 4.80-4.87 (m, 4H, 2x10'-H, 2xOH), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2x1''-H), 5.27 (d, J = 4.9 Hz, 2H, 2xOH), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.31-8.32 (m, 4H, 2x4'-H, 2x6'-H). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2x10'-CH 3), 2:00 (m c, 2H, 3-H 2), 2.60-2.68 (m, 2H, 2H a, 4-H a), 2.69-2.76 (m, 2H, 2H b, 4-H b), 3:45 to 3:50 (m, 2H, 2x3 '' - H), 3.52-3.66 (m, 6H, 2x5 '' - H, 2x6 '' - H 2), 3.75-3.82 (m, 4H, 2x2 '' - H, 2x4 '' - H), 4:18 to 4:22 (m, 2H , 2x1'-H), 4:26 to 4:36 (m, 4H, 2x2'-H 2), 4:52 (d, J = 4.6 Hz, 2H, 2xOH), 4:55 (m c, 2H, 2xOH), 4.80-4.87 ( m, 4H, 2x10'-H, 2xOH), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2x1 '' - H), 5.27 (d, J = 4.9 Hz, 2H, 2xOH), 7:38 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:53 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 8:31 to 8:32 (m , 4H, H-2x4', 2x6'-H).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 19.4 (C-3), 23.1 (2xC-11'), 34.5 (C-2, C-4), 45.3 (2xC-1'), 49.5 (2xC-2'), 59.7 (2xC-6''), 61.3 (2xC-10'), 67.6 (2xC-4''), 70.5 (2xC-2''), 73.2 (2xC-3''), 75.3 (2xC-5''), 101.3 (2xC-4'), 102.1 (2xC-1''), 117.8 (2xC-5a'), 122.6 (2 Signale) (2xC-9', 2xC-9b'), 123.2 (2xC-7'), 123.3 (2xC-6'), 127.1 (2xC-8'), 129.5 (2xC-9a'), 141.7 (2xC-3a'), 153.6 (2xC-5'), 170.5 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 19.4 (C-3), 23.1 (2 × C-11 '), 34.5 (C-2, C-4), 45.3 (2 × C-1'), ', 59.7 (2 × C-6'), 61.3 (2 × C-10 '), 67.6 (2 × C-4' '), 70.5 (2 × C-2' '), 49.5 (2 × C-2)', 73.2 (2xC-3 '' ), 75.3 (2 × C-5 ''), 101.3 (2xC-4 '), 102.1 (2xC-1' '), 117.8 (2xC-5a'), 122.6 (2 signals) (2xC-9 ', 2xC-9b '), 123.2 (2xC-7'), 123.3 (2xC-6 '), 127.1 (2xC-8'), 129.5 (2xC-9a), 141.7 (2xC-3a '), 153.6 (2xC-5') , 170.5 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 1394.4 (8) [3M+2Na] 2+ , 937.3 (100) [M+Na] + . MS (ESI): m / z (%) = 1394.4 (8) [3M + 2Na] 2+, 937.3 (100) [M + Na] +.
    C 45 H 52 Cl 2 N 2 O 14 (915.81). C 45 H 52 Cl 2 N 2 O 14 (915.81). ber.: 937.2685 calc .: 937.2685
    gef.: 937.2688, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 937.2688, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 11 example 11
  • (+)-{1,6-Bis[(1S,10R)-1-(10-Chlorethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]endol-3-yl]hexan-1,6-dion]}((+)-(1'S,10'R)-56b, n = 4) (+) - {1,6-bis [(1S, 10R) -1- (10-Chloroethyl) -5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] endol-3-yl] hexan-1 , 6-dione]} ((+) - (1'S, 10'r) -56b, n = 4)
    Figure 00430001
  • Das Phenol (+)-(1S,10R)-109 (59.7 mg, 172 μmol, 2.0 Äq.) Wurde in 4 M HCl/Essigester (4.5 mL) gelöst und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The phenol (+) - (1S, 10R) -109 (. 59.7 mg, 172 .mu.mol, 2.0 eq) was dissolved in 4 M HCl / Essigester (4.5 mL) and the solvent removed in vacuo after 1 h stirring at room temperature. Der Rückstand wurde 1 h im Vakuum getrocknet, in DMF (5 mL) gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und mit Adipinsäurechlorid (66b) (12.5 μL, 15.7 mg, 85.8 μmol, 1.0 Äq.) sowie Pyridin (27.7 μL, 27.2 mg, 343 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The residue was 1 h was dried in vacuo, dissolved in DMF (5 mL), the solution cooled to 0 ° C and adipic acid (66b) (12.5 uL, 15.7 mg, 85.8 .mu.mol, 1.0 eq.) And pyridine (27.7 uL, added 27.2 mg, 343 .mu.mol, 4.0 eq.). Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit DMF (5 mL) verdünnt und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. After 20 h stirring at room temperature the reaction mixture with DMF (5 mL) was diluted in consecutive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (+)-(1'S,10'R)-56b (39.4 mg, 65.1 μmol, 76%) wurde als weißer Feststoff erhalten. The product (+) - (1'S, 10'r) -56b (39.4 mg, 65.1 .mu.mol, 76%) was obtained as a white solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 –m Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 -m
    Vorsäule: Guard column: - -
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–6.0 0-6.0 30/70 → 0/100 30/70 → 0/100
    6.0–8.5 6.0-8.5 0/100 0/100
    8.5–9.5 8.5-9.5 0/100 → 30/70 0/100 → 30/70
    9.5–15 9.5-15 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 8.8 min 8.8 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = +8.2° (c = 0.269, DMSO). = + 8.2 ° (c = 0.269, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 196.5 nm (4.295), 256.5 (4.171), 264.5 (4.177), 320.0 (3.541). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 196.5 nm (4,295), 256.5 (4,171) 264.5 (4,177) 320.0 (3,541).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3210, 2924, 1665, 1633, 1582, 1522, 1394, 1253, 1135, 861, 750. IR (KBr): v (cm -1) = 3210, 2924, 1665, 1633, 1582, 1522, 1394, 1253, 1135, 861, 750th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H, 2x10'-CH 3 ), 1.76 (m c , 4H, 3-H 2 , 4-H 2 ), 2.53-2.59 (m, 2H, 2-H a , 5-H a ), 2.60-2.66 (m, 2H, 2-H b , 5-H b ), 4.10 (m c , 2H, 2x1'-H), 4.26-4.27 (m, 4H, 2x2'-H 2 ), 4.77 (m c , 2H, 2x10'-H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2x9'-H), 7.99 (s, 2H, 2x4'-H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.22 (s, 2H, 2xOH). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H, 2x10'-CH 3), 1.76 (m c, 4H, 3-H 2, 4H 2 ), 2:53 to 2:59 (m, 2H, 2H a, 5-H a), 2.60-2.66 (m, 2H, 2H b, 5-H b), 4.10 (m c, 2H, 2x1'- H), 4:26 to 4:27 (m, 4H, 2x2'-H 2), 4.77 (m c, 2H, 2x10'-H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:46 ( t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2x9'-H), 7.99 (s, 2H, 2x4'-H), 8:09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.22 (s, 2H, 2xOH).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 23.2 (2xC-11'), 23.8 (C-3, C-4), 35.0 (C-2, C-5), 45.2 (2xC-1'), 49.5 (2xC-2'), 61.5 (2xC-10'), 99.7 (2xC-4'), 114.6 (2xC-5a'), 121.5 (2xC-9b'), 122.2 (2xC-7'), 122.5 (2xC-9'), 122.9 (2xC-6'), 126.6 (2xC-8'), 129.7 (2xC-9a'), 141.8 (2xC-3a'), 153.7 (2xC-5'), 170.2 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 23.2 (2 × C-11 '), 23.8 (C-3, C-4), 35.0 (C-2, C-5), 45.2 (2xC- 1 '), 49.5 (2 × C-2'), 61.5 (2 × C-10 '), 99.7 (2 × C-4'), 114.6 (2xC-5a '), 121.5 (2xC-9b'), 122.2 (2xC-7 ' ), 122.5 (2xC-9 '), 122.9 (2xC-6'), 126.6 (2xC-8 '), 129.7 (2xC-9a), 141.8 (2xC-3a'), 153.7 (2xC-5 '), 170.2 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 627.2 (26) [M+Na] + , 603.2 (80) [MH] , 567.3 (100) [M-2H-Cl] . MS (ESI): m / z (%) = 627.2 (26) [M + Na] +, 603.2 (80) [MH] -, 567.3 (100) [M-2H-Cl] -.
    C 34 H 34 Cl 2 N 2 O 4 (605.55). C 34 H 34 Cl 2 N 2 O 4 (605.55). ber.: 603.1823 calc .: 603.1823
    gef.: 603.1837, [MH] (ESI-HRMS). Found .: 603.1837 [MH] - (ESI-HRMS).
  • Beispiel 12 example 12
  • (–)-{1,6-Bis[(1S,10R)-1-(10-Chlorethyl)-5-(β-d-galactopyranosyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]hexan-1,6-dion]} ((–)-(1'S,10'R)-54b, n = 4) (-) - {1,6-bis [(1S, 10R) -1- (10-chloroethyl) -5- (β-D-galactopyranosyl) -1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3 -yl] hexane-1,6-dione]} ((-) - (1'S, 10'r) -54b, n = 4)
    Figure 00450001
  • Ein Gemisch (97.3 mg) aus dem acetylgeschützten Galactosid (1'S,10'R)-72b und einem nicht eindeutig identifizierten Nebenprodukt wurde in absolutem Methanol (30 mL) suspendiert und bei 0°C mit NaOMe in Methanol (57 μL einer 5.4 M Lösung, 307 μmol) versetzt. A mixture (97.3 mg) from acetyl-galactoside (1'S, 10'r) -72b and a not clearly identified by-product was dissolved in absolute methanol (30 mL) and suspended (at 0 ° C with NaOMe in methanol 57 .mu.l of a 5.4 M solution , 307 .mu.mol) was added. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und 30 min Rühren bei dieser Temperatur hatten sich das Substanzgemisch vollständig gelöst. After warming to room temperature and stirring for 30 minutes at this temperature, the substance mixture had completely dissolved. Es wurde noch weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung anschließend mit Wasser (3.0 mL) verdünnt und so lange saurer Ionentauscher (Amberlite-IR ® 120) zugegeben, bis die Lösung neutral war (pH = 7). Stirring was continued for a further 1.5 h at room temperature, the reaction solution followed by water (3.0 mL) and as long as acidic ion exchanger added (Amberlite IR-120 ®), until the solution was neutral (pH = 7). Das Gemisch wurde via Transferkanüle vom Ionenaustauscher abgetrennt, selbiger mit Methanol (2 × 6 mL) nachgewaschen, die organischen Phasen vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The mixture was separated via cannula transfer from the ion exchanger, Selbiger with methanol (2 x 6 mL) washed, the organic phases combined and the solvent removed in vacuo. Der erhaltene Rückstand (75.9 mg) wurde in DMF (5 mL) gelöst und in aufeinanderfolgenden Injektionen (0.3 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. The residue obtained (75.9 mg) was dissolved in DMF (5 mL) and successive injections (0.3 mL) purified by preparative HPLC. Das Produkt (–)-(1'S,10'R)-54b (43.9 mg, 47.2 μmol, 27% über 3 Stufen) wurde als hellgelber Feststoff erhalten. The product (-) - (1'S, 10'r) -54b (43.9 mg, 47.2 .mu.mol, 27% over 3 steps) was obtained as a light yellow solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: Kromasil 100 C18, 50 × 20 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 50 x 20 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–15 0-15 70/30 → 0/100 70/30 → 0/100
    15–22 15-22 0/100 0/100
    22–23 22-23 0/100 → 70/30 0/100 → 70/30
    23–30 23-30 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 13.4 min 13.4 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –13.0° (c = 0.269, DMSO). = -13.0 ° (c = 0.269, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 199.0 nm (3.990), 255.0 (3.268), 262.5 (3.255), 304.0 (2.634), 313.5 (2.649). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 199.0 nm (3,990), 255.0 (3,268) 262.5 (3,255) 304.0 (2,634) 313.5 (2,649).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3406, 2925, 1651, 1579, 1469, 1414, 1210, 1139, 1076, 857, 761. IR (KBr): v (cm -1) = 3406, 2925, 1651, 1579, 1469, 1414, 1210, 1139, 1076, 857, 761st
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2x10'-CH 3 ), 1.77 (m c , 4H, 3-H 2 , 4-H 2 ), 2.63 (m c , 4H, 2-H 2 , 5-H 2 ), 3.47-3.55 (m, 4H, 2x3''-H, 2x6''-H a ), 3.57-3.64 (m, 4H, 2x5''-H, 2x6''-H b ), 3.74-3.81 (m, 4H, 2x2''-H, 2x4''-H), 4.16-4.21 (m, 2H, 2x1'-H), 4.28-4.34 (m, 4H, 2x2'-H 2 ), 4.51 (d, J = 4.0 Hz, 2H, 2xOH), 4.54 (m c , 2H, 2xOH), 4.80-4.85 (m, 4H, 2x10'-H, 2xOH), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2x1''-H), 5.26 (s br , 2H, 2xOH), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.29-8.30 (m, 4H, 2x4'-H, 2x6'-H). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2x10'-CH 3), 1.77 (m c, 4H, 3-H 2, 4H 2 ), 2.63 (m c, 4H, 2-H 2, 5-H 2), 3:47 to 3:55 (m, 4H, 2x3 '' - H, 2x6 '' - H a), 3.57-3.64 (m, 4H, 2x5 '' - H, 2x6 '' - H b), 3.74-3.81 (m, 4H, 2x2 '' - H, 2x4 '' - H), 4:16 to 4:21 (m, 2H, 2x1'-H), 4.28 -4.34 (m, 4H, 2x2'-H 2), 4:51 (d, J = 4.0 Hz, 2H, 2xOH), 4:54 (m c, 2H, 2xOH), 4.80-4.85 (m, 4H, H-2x10' , 2xOH), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2x1 '' - H), 5.26 (s br, 2H, 2xOH), 7:37 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:52 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H) (, d J = 8.4 Hz, 2H, 2x9'-H), 2x6'-H, 7.88, 8:29 to 8:30 (m, 4H, H-2x4' ).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 23.2 (2xC-11'), 23.7 (C-3, C-4), 35.0 (C-2, C-5), 45.3 (2xC-1'), 49.5 (2xC-2'), 59.6 (2xC-6''), 61.3 (2xC-10'), 67.6 (2xC-4''), 70.4 (2xC-2''), 73.1 (2xC-3''), 75.2 (2xC-5''), 101.1 (2xC-4'), 102.0 (2xC-1''), 117.6 (2xC-5a'), 122.4 (2xC-9b'), 122.5 (2xC-9'), 123.0 (2xC-7'), 123.2 (2xC-6'), 126.9 (2xC-8'), 129.3 (2xC-9a'), 141.6 (2xC-3a'), 153.4 (2xC-5'), 170.4 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 23.2 (2 × C-11 '), 23.7 (C-3, C-4), 35.0 (C-2, C-5), 45.3 (2xC- 1 '), 49.5 (2 × C-2'), 59.6 (2 × C-6 ''), 61.3 (2 × C-10 '), 67.6 (2 × C-4' '), 70.4 (2 × C-2') ', 73.1 (2xC -3 ''), 75.2 (2 × C-5 ''), 101.1 (2xC-4 '), 102.0 (2xC-1' '), 117.6 (2xC-5a'), 122.4 (2xC-9b '), 122.5 ( 2 × C-9 '), 123.0 (2xC-7'), 123.2 (2xC-6 '), 126.9 (2xC-8'), 129.3 (2xC-9a), 141.6 (2xC-3a '), 153.4 (2xC- 5 '), 170.4 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 1417.4 (4) [3M+2Na] 2+ , 951.3 (100) [M+Na] + . MS (ESI): m / z (%) = 1417.4 (4) [3M + 2Na] 2+, 951.3 (100) [M + Na] +.
    C 46 H 54 Cl 2 N 2 O 14 (929.83). C 46 H 54 Cl 2 N 2 O 14 (929.83). ber.: 951.2844 calc .: 951.2844
    gef.: 951.2839, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 951.2839, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 13 example 13
  • (–)-{1,7-Bis[(1R,10S)-1-(10-Chlorethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]heptan-1,7-dion]} ((–)-(1'R,10'S)-56c, n = 5) (-) - 1,7-bis {[(1R, 10S) -1- (10-Chloroethyl) -5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3-yl] heptan-1 , 7-dione]} ((-) - (1'R, 10 's) -56c, n = 5)
    Figure 00470001
  • Das Phenol (–)-(1R,10S)-109 (41.3 mg, 119 μmol, 2.0 Äq.) wurde in 4 M HCl/Essigester (3.0 mL) gelöst und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The phenol (-) - (1R, 10S) -109 (. 41.3 mg, 119 .mu.mol, 2.0 eq) was dissolved in 4 M HCl / Essigester (3.0 mL) and the solvent removed in vacuo after 1 h stirring at room temperature. Der Rückstand wurde 1 h im Vakuum getrocknet, in DMF (3.5 mL) gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und mit Pimelinsäurechlorid (66c) (9.9 μL, 11.7 mg, 59.4 μmol, 1.0 Äq.) sowie Pyridin (19.2 μL, 18.8 mg, 237 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The residue was 1 h was dried in vacuo, dissolved in DMF (3.5 mL), the solution cooled to 0 ° C and treated with Pimelinsäurechlorid (66c) (9.9 uL, 11.7 mg, 59.4 .mu.mol, 1.0 eq.) And pyridine (19.2 uL, added 18.8 mg, 237 .mu.mol, 4.0 eq.). Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit DMF (3.5 mL) verdünnt und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. After 20 h stirring at room temperature the reaction mixture with DMF (3.5 mL) was diluted in consecutive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (–)-(1'S,10'R)-56c (28.5 mg, 46.0 μmol, 77%) wurde als weißer Feststoff erhalten. The product (-) - (1'S, 10'r) -56c (28.5 mg, 46.0 .mu.mol, 77%) was obtained as a white solid. HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: Kromasil 100 C18, 50 × 20 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 50 x 20 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–6.0 0-6.0 30/70 → 0/100 30/70 → 0/100
    6.0–8.5 6.0-8.5 0/100 0/100
    8.5–9.5 8.5-9.5 0/100 → 30/70 0/100 → 30/70
    9.5–15 9.5-15 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 9.1 min 9.1 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –10.7° (c = 0.252, DMSO). = -10.7 ° (c = 0.252, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 206.5 nm (4.587), 222.5 (4.409), 256.5 (4.950), 264.0 (4.950), 320.0 (4.338). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 206.5 nm (4,587), 222.5 (4,409) 256.5 (4,950) 264.0 (4,950) 320.0 (4,338).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3191, 2930, 1631, 1584, 1522, 1454, 1425, 1394, 1322, 1263, 1157, 1134, 1071, 1024, 860, 757. IR (KBr): v (cm -1) = 3191, 2930, 1631, 1584, 1522, 1454, 1425, 1394, 1322, 1263, 1157, 1134, 1071, 1024, 860, 757th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.50 (m c , 2H, 4-H 2 ), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2x10'-CH 3 ), 1.71 (m c , 4H, 3-H 2 , 5-H 2 ), 2.54 (m c , 4H, 2-H 2 , 6-H 2 ), 4.09 (m c , 2H, 2x1'-H), 4.24-4.25 (m, 4H, 2x2'-H 2 ), 4.76 (m c , 2H, 2x10'-H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2x9'-H), 7.99 (s, 2H, 2x4'-H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.22 (s, 2H, 2xOH). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1:50 (m c, 2H, 4-H 2), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2x10'-CH 3), 1.71 (m c, 4H, 3-H 2, 5-H 2), 2.54 (m c, 4H, 2H 2, 6-H2), 4.09 (m c, 2H, 2x1'-H), 4:24 to 4:25 ( m 2x2'-H, 4H, 2), 4.76 (m c, 2H, 2x10'-H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:46 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2x9'-H), 7.99 (s, 2H, 2x4'-H), 8:09 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2x6 ' -H), (10:22 s, 2H, 2xOH).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 23.2 (2xC-11'), 24.1 (C-3, C-5), 28.4 (C-4), 35.1 (C-2, C-6), 45.2 (2xC-1'), 49.6 (2xC-2'), 61.5 (2xC-10'), 99.7 (2xC-4'), 114.6 (2xC-5a'), 121.5 (2xC-9b'), 122.2 (2xC-7'), 122.5 (2xC-9'), 122.9 (2xC-6'), 126.6 (2xC-8'), 129.7 (2xC-9a'), 141.8 (2xC-3a'), 153.7 (2xC-5'), 170.2 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 23.2 (2 × C-11 '), 24.1 (C-3, C-5), 28.4 (C-4), 35.1 (C-2, C- 6), 45.2 (2 × C-1 '), 49.6 (2 × C-2'), 61.5 (2 × C-10 '), 99.7 (2 × C-4'), 114.6 (2xC-5a '), 121.5 (2xC-9b') , 122.2 (2xC-7 '), 122.5 (2xC-9'), 122.9 (2xC-6 '), 126.6 (2xC-8'), 129.7 (2xC-9a), 141.8 (2xC-3a '), 153.7 (2xC-5 '), 170.2 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 1261.4 (43) [2M+Na] + , 641.2 (43) [M+Na] + , 617.2 (74) [MH] , 581.3 (80) [M-2H-Cl] . MS (ESI): m / z (%) = 1261.4 (43) [2M + Na] +, 641.2 (43) [M + Na] +, 617.2 (74) [MH] -, 581.3 (80) [M- 2H-Cl] -.
    C 35 H 36 Cl 2 N 2 O 4 (619.58). C 35 H 36 Cl 2 N 2 O 4 (619.58). ber.: 641.1944 calc .: 641.1944
    gef.: 641.1956, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 641.1956, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 14 example 14
  • (+)-{1,7-Bis[(1S,10R)-1-(10-Chlorethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]heptan-1,7-dion]} ((+)-(1'S,10'R)-56c, n = 5) (+) - {1,7-bis [(1S, 10R) -1- (10-Chloroethyl) -5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3-yl] heptan-1 , 7-dione]} ((+) - (1'S, 10'r) -56c, n = 5)
    Figure 00490001
  • Das Phenol (+)-(1S,10R)-109 (59.4 mg, 171 μmol, 2.0 Äq.) wurde in 4 M HCl/Essigester (4.5 mL) gelöst und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The phenol (+) - (1S, 10R) -109 (. 59.4 mg, 171 .mu.mol, 2.0 eq) was dissolved in 4 M HCl / Essigester (4.5 mL) and the solvent removed in vacuo after 1 h stirring at room temperature. Der Rückstand wurde 1 h im Vakuum getrocknet, in DMF (5 mL) gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und mit Pimelinsäurechlorid (66c) (14.2 μL, 16.8 mg, 85.4 μmol, 1.0 Äq.) sowie Pyridin (27.6 μL, 27.0 mg, 342 μmol, 4.0 Äq.) versetzt. The residue was 1 h was dried in vacuo, dissolved in DMF (5 mL), the solution cooled to 0 ° C and treated with Pimelinsäurechlorid (66c) (14.2 uL, 16.8 mg, 85.4 .mu.mol, 1.0 eq.) And pyridine (27.6 uL, added 27.0 mg, 342 .mu.mol, 4.0 eq.). Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit DMF (5 mL) verdünnt und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. After 20 h stirring at room temperature the reaction mixture with DMF (5 mL) was diluted in consecutive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (+)-(1'S,10'R)-56c (41.6 mg, 67.1 μmol, 79%) wurde als weißer Feststoff erhalten. The product (+) - (1'S, 10'r) -56c (41.6 mg, 67.1 .mu.mol, 79%) as a white solid. HPLC (analytisch): HPLC (analytical):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 4.0 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 250 x 4.0 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–6 0-6 30/70 → 0/100 30/70 → 0/100
    6–9.5 6-9.5 0/100 0/100
    9.5–10.0 9.5-10.0 0/100 → 30/70 0/100 → 30/70
    10.0–15 10.0-15 30/70 30/70
    Fluss: River: 0.8 mL min –1 0.8 mL min -1
    t R : t R: 9.9 min 9.9 min
    HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: Kromasil 100 C18, 50 × 20 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 50 x 20 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–6.0 0-6.0 30/70 → 0/100 30/70 → 0/100
    6.0–8.5 6.0-8.5 0/100 0/100
    8.5–9.5 8.5-9.5 0/100 → 30/70 0/100 → 30/70
    9.5–15 9.5-15 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 9.1 min 9.1 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = +11.6° (c = 0.251, DMSO). = + 11.6 ° (c = 0.251, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 206.5 nm (4.566), 222.5 (4.401), 256.5 (4.953), 264.0 (4.952), 320.0 (4.337). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 206.5 nm (4,566), 222.5 (4,401) 256.5 (4,953) 264.0 (4,952) 320.0 (4,337).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3184, 2931, 1631, 1584, 1522, 1454, 1424, 1393, 1262, 1157, 1134, 1066, 1024, 860, 756, 632, 413. IR (KBr): v (cm -1) = 3184, 2931, 1631, 1584, 1522, 1454, 1424, 1393, 1262, 1157, 1134, 1066, 1024, 860, 756, 632, 413th
    1 H-NMR (600 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H, 2x10'-CH 3 ), 1.68-1.77 (m, 4H, 3-H a , 4-H 2 , 5-H a ), 2.07 (m c , 2H, 3-H b , 5-H b ), 2.44-2.50 (m, 4H, 2x1'-H, 2-H a , 6-H a ), 2.56-2.61 (m, 2H, 2-H b , 6-H b ), 3.20 (t, J = 9.6 Hz, 2H, 2x2'-H a ), 3.77 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 2H, 2x2'-H b ), 4.18 (m c , 2H, 2x10'-H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2x9'-H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 2x8'-H), 8.05 (s, 2H, 2x4'-H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.65 (s, 2H, 2xOH). 1 H-NMR (600 MHz, CDCl 3): δ = 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H, 2x10'-CH 3), 1.68-1.77 (m, 4H, 3-H a, 4 H 2, 5-H a), 2:07 (m c, 2H, 3-H b, 5-H b), 2:44 to 2:50 (m, 4H, H-2x1', 2H a, 6-H a), 2.56- 2.61 (m, 2H, 2H b, 6-H b), 3.20 (t, J = 9.6 Hz, 2H, 2x2'-H a), 3.77 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 2H, 2x2 ' -H b), 4.18 (m c, 2H, 2x10'-H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2x9'-H), 7:34 (t, J = 7.4 Hz, 2H, H-2x7' ), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 2x8'-H), 8.05 (s, 2H, 2x4'-H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2x6'-H), 10.65 ( s, 2H, 2xOH).
    13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ = 23.6 (C-3, C-5), 23.8 (2xC-11'), 28.6 (C-4), 36.1 (C-2, C-6), 45.7 (2xC-1'), 51.1 (2xC-2'), 60.0 (2xC-10'), 100.7 (2xC-4'), 114.7 (2xC-5a'), 122.3 (2xC-7'), 122.4 (2 Signale) (2xC-9', 2xC-9b'), 123.8 (2xC-6'), 126.0 (2xC-8'), 129.7 (2xC-9a'), 141.3 (2xC-3a'), 154.4 (2xC-5'), 171.7 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3): δ = 23.6 (C-3, C-5), 23.8 (2 × C-11 '), 28.6 (C-4), 36.1 (C-2, C-6) 45.7 (2 × C-1 '), 51.1 (2 × C-2'), 60.0 (2 × C-10), 100.7 (2xC-4 '), 114.7 (2xC-5a'), 122.3 (2xC-7 '), 122.4 (2 signals) (2xC-9 ', 2xC-9b'), 123.8 (2xC-6 '), 126.0 (2xC-8'), 129.7 (2xC-9a), 141.3 (2xC-3a '), 154.4 ( 2 × C-5 '), 171.7 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 1261.4 (41) [2M+Na] + , 641.2 (57) [M+Na] + , 617.2 (52) [MH] , 581.3 (100) [M-2H-Cl] . MS (ESI): m / z (%) = 1261.4 (41) [2M + Na] +, 641.2 (57) [M + Na] +, 617.2 (52) [MH] -, 581.3 (100) [M 2H-Cl] -.
    C 35 H36Cl 2 N 2 O 4 (619.38). C 35 H36Cl 2 N 2 O 4 (619.38). ber.: 619.2125 calc .: 619.2125
    gef.: 619.2125, [M+H] + (ESI-HRMS). Found .: 619.2125, [M + H] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 15 example 15
  • (–)-{1,7-Bis[(1S,10R)-1-(10-Chlorethyl)-5-(β-D-galactopyranosyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-3-yl]heptan-1,7-dion]} ((–)-(1'S,10'R)-54c, n = 5) (-) - {1,7-bis [(1S, 10R) -1- (10-chloroethyl) -5- (β-D-galactopyranosyl) -1,2-dihydro-3H-benz [e] indol-3 -yl] heptane-1,7-dione]} ((-) - (1'S, 10'r) -54c, n = 5)
    Figure 00510001
  • Ein Gemisch (126 mg) aus dem acetylgeschützten Galactosid (1'S,10'R)-72c und einem nicht eindeutig identifizierten Nebenprodukt wurde in absolutem Methanol (35 mL) suspendiert und bei 0°C mit NaOMe in Methanol (73 μL einer 5.4 M Lösung, 394 μmol) versetzt. A mixture (126 mg) from acetyl-galactoside (1'S, 10'r) -72c and a not clearly identified by-product was dissolved in absolute methanol (35 mL) and suspended (at 0 ° C with NaOMe in methanol 73 .mu.l of a 5.4 M solution , 394 .mu.mol) was added. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und 30 min Rühren bei dieser Temperatur hatte sich das Substanzgemisch vollständig gelöst. After warming to room temperature and stirring for 30 minutes at this temperature, the substance mixture had completely dissolved. Es wurde noch weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung anschließend mit Wasser (3.0 mL) verdünnt und so lange saurer Ionentauscher (Amberlite-IR ® 120) zugegeben, bis die Lösung neutral war (pH = 7). Stirring was continued for a further 1.5 h at room temperature, the reaction solution followed by water (3.0 mL) and as long as acidic ion exchanger added (Amberlite IR-120 ®), until the solution was neutral (pH = 7). Das Gemisch wurde via Transferkanüle vom Ionenaustauscher abgetrennt, selbiger mit Methanol (2 × 6 mL) nachgewaschen, die organischen Phasen vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The mixture was separated via cannula transfer from the ion exchanger, Selbiger with methanol (2 x 6 mL) washed, the organic phases combined and the solvent removed in vacuo. Der erhaltene Rückstand (114 mg) wurde in DMF (5 mL) gelöst und in aufeinanderfolgenden Injektionen (jeweils 0.4 mL) mittels präparativer HPLC gereinigt. The residue obtained (114 mg) was dissolved in DMF (5 mL) and successive injections (0.4 mL each) purified by preparative HPLC. Das Produkt (–)-(1'S,10'R)-54c (65.8 mg, 69.7 μmol, 35% über 3 Stufen) wurde als hellgelber Feststoff erhalten. The product (-) - (1'S, 10'r) -54c (65.8 mg, 69.7 .mu.mol, 35% over 3 steps) was obtained as a light yellow solid. HPLC (analytisch): HPLC (analytical):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 4.0 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 250 x 4.0 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–15 0-15 70/30 → 0/100 70/30 → 0/100
    15–22 15-22 0/100 0/100
    22–23 22-23 0/100 → 70/30 0/100 → 70/30
    23–30 23-30 30/70 30/70
    Fluss: River: 0.8 mL min –1 0.8 mL min -1
    t R : t R: 15.3 min 15.3 min
    HPLC (präparativ): HPLC (preparative):
    Säule: Pillar: Kromasil 100 C18, 250 × 20 mm, 7 μm Kromasil 100 C18, 250 x 20 mm, 7 micron
    Vorsäule: Guard column: Kromasil 100 C18, 50 × 20 mm, 5 μm Kromasil 100 C18, 50 x 20 mm, 5 micron
    Gradient: Gradient: Zeit [min] Time [min] H 2 O/MeOH H 2 O / MeOH
    0 0 30/70 30/70
    0–22.5 0-22.5 70/30 → 17.5/82.5 70/30 → 17.5 / 82.5
    22.5–23.5 22.5-23.5 17.5/82.5 → 70/30 17.5 / 82.5 70/30 →
    23.5–30 23.5-30 30/70 30/70
    Fluss: River: 16 mL min –1 16 mL min -1
    λ: λ: 254 nm 254 nm
    t R : t R: 22.8 min 22.8 min
    [α] [Α] 20 / D 20 / D = –16.5° (c = 0.254, DMSO). = -16.5 ° (c = 0.254, DMSO).
    UV (CH 3 CN): λ max (lg ε) = 206.5 nm (4.088), 255.0 (4.275), 262.5 (4.287), 304.5 (3.640), 315.0 (3.700). UV (CH 3 CN): λ max (Ig ε) = 206.5 nm (4,088), 255.0 (4,275) 262.5 (4,287) 304.5 (3,640) 315.0 (3,700).
    IR (KBr): ṽ (cm –1 ) = 3406, 2927, 1656, 1580, 1470, 1412, 1074, 758. IR (KBr): v (cm -1) = 3406, 2927, 1656, 1580, 1470, 1412, 1074, 758th
    1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.50 (m c , 2H, 4-H 2 ), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 6H, 2x10'-CH 3 ), 1.68-1.74 (m, 4H, 3-H 2 , 5-H 2 ), 2.57 (m c , 4H, 2-H 2 , 6-H 2 ), 3.48-3.65 (m, 8H, 2x3''-H, 2x5''-H, 2x6''-H 2 ), 3.75-3.81 (m, 4H, 2x2''-H, 2x4''-H), 4.18 (m c , 2H, 2x1'-H), 4.27-4.33 (m, 4H, 2x2'-H 2 ), 4.51 (d, J = 4.5 Hz, 2H, 2xOH), 4.55 (m c , 2H, 2xOH), 4.77-4.86 (m, 4H, 2x10'-H, 2xOH), 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H, 2x1''-H), 5.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H, 2xOH), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2x9'-H), 8.30-8.31 (m, 4H, 2x4'-H, 2x6'-H). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 1:50 (m c, 2H, 4-H 2), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 6H, 2x10'-CH 3), 1.68-1.74 (m, 4H, 3-H 2, 5-H 2), 2:57 (m c, 4H, 2-H 2, 6-H 2), 3.48-3.65 (m, 8H, 2x3 '' - H, 2x5 ' '-H, 2x6' '- H 2), 3.75-3.81 (m, 4H, 2x2' '- H, 2x4' '- H), 4.18 (m c, 2H, 2x1'-H), 4:27 to 4:33 ( m 2x2'-H, 4H, 2), 4:51 (d, J = 4.5 Hz, 2H, 2xOH), 4:55 (m c, 2H, 2xOH), 4.77-4.86 (m, 4H, 2x10'-H, 2xOH) , 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H, 2x1 '' - H), 5.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H, 2xOH), 7:38 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2x7'-H), 7:52 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2x8'-H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2x9'-H), 8:30 to 8:31 (m, 4H, H-2x4', 2x6'- H).
    13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 23.2 (2xC-11'), 24.0 (C-3, C-5), 28.3 (C-4), 35.1 (C-2, C-6), 45.3 (2xC-1'), 49.5 (2xC-2'), 59.7 (2xC-6''), 61.3 (2xC-10'), 67.6 (2xC-4''), 70.4 (2xC-2''), 73.1 (2xC-3''), 75.2 (2xC-5''), 101.2 (2xC-4'), 102.0 (2xC-1''), 117.6 (2xC-5a'), 122.4 (2xC-9b'), 122.5 (2xC-9'), 123.0 (2xC-7'), 123.2 (2xC-6'), 126.9 (2xC-8'), 129.4 (2xC-9a'), 141.6 (2xC-3a'), 153.4 (2xC-5'), 170.4 (2xC=O). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ = 23.2 (2 × C-11 '), 24.0 (C-3, C-5), 28.3 (C-4), 35.1 (C-2, C- 6), 45.3 (2 × C-1 '), 49.5 (2 × C-2'), 59.7 (2 × C-6 ''), 61.3 (2 × C-10 '), 67.6 (2 × C-4' '), 70.4 (2xC-2 ''), 73.1 (2xC-3 ''), 75.2 (2 × C-5 ''), 101.2 (2xC-4 '), 102.0 (2xC-1' '), 117.6 (2xC-5a'), 122.4 (2xC -9b '), 122.5 (2xC-9'), 123.0 (2xC-7 '), 123.2 (2xC-6'), 126.9 (2xC-8 '), 129.4 (2xC-9a), 141.6 (2xC-3a '), 153.4 (2xC-5'), 170.4 (2xC = O).
    MS (ESI): m/z (%) = 965.3 (100) [M+Na] + , 941.4 (100) [MH] . MS (ESI): m / z (%) = 965.3 (100) [M + Na] +, 941.4 (100) [MH] -.
    C 47 H 56 Cl 2 N 2 O 14 (943.86). C 47 H 56 Cl 2 N 2 O 14 (943.86). ber.: 965.3001 calc .: 965.3001
    gef.: 965.3036, [M+Na] + (ESI-HRMS). Found .: 965.3036, [M + Na] + (ESI-HRMS).
  • Beispiel 16 example 16
  • Zytotoxizitätstest cytotoxicity
  • Um die zytotoxische Wirkung der neu synthetisierten Substanzen auf adhärent wachsende humane Tumorzellen zu untersuchen, erfolgte ein Klonogenitätstest, der sich an den HTCFA Test anlehnt und die Proliferationsfähigkeit von einzelnen Zellen wiedergibt. To investigate the cytotoxic effect of newly synthesized compounds on adherent growing human tumor cells carried an Klonogenitätstest, which is based on the HTCFA test and reflects the proliferative capacity of individual cells. Als Zelllinie diente das adhärent wachsende humane Bronchialkarzinom der Linie A549. As a cell line which adherently growing human lung carcinoma line A549 was used. Die Aussaat der Tumorzellen erfolgte aus einer Stammkultur, in der sie in einem Kulturmedium (DMEM mit Zusatz von 10% fötalem Kälberserum, 44 mM NaHCO3 und 4 mM Glutamin) bei 37°C und 7.5% CO2 Begasung in Luft permanent gehalten wurden, in Konzentrationen von 10 2 bis 10 4 Zellen in 6 well Multischalen. The seeding of the tumor cells was carried out from a stock culture, in which it in a culture medium (DMEM supplemented with 10% fetal calf serum, 44 mM NaHCO3, and 4 mM glutamine) were kept constantly at 37 ° C and 7.5% CO2 gassing in air in concentrations from 10 2 to 10 4 cells in 6 well multi-dishes. Nach 24 Stunden wurde das Kulturmedium entfernt, die Zellen einmal mit dem serumfreien Inkubationsmedium UltraCulture gewaschen und die Zellen anschließend in diesem Medium 24 Stunden mit zehn bis zwölf verschiedenen Konzentrationen (drei dekadische Größenordnungen) der zu testenden Substanz inkubiert. After 24 hours the culture medium was removed, the cells washed once with the serum-free incubation medium Ultraculture, and then the cells were incubated in this medium for 24 hours with ten or twelve different concentrations (three decimal orders of magnitude) of the substance to be tested. Diese wurde vorher frisch in einer DMSO-Stammlösung angesetzt und mit dem Inkubationsmedium verdünnt, so dass in den Näpfen letztlich eine DMSO-Konzentration von 1% vorlag. This has previously been freshly prepared in a DMSO stock solution and diluted with the incubation medium, so that in the wells ultimately existed a DMSO concentration of 1%. Nach Entfernen der Testsubstanz und einem weiteren Waschgang mit dem Kulturmedium wurden verbliebenen Zellen 12 Tage in normalem Kulturmedium kultiviert. After removal of the test substance and a further wash cycle with the culture medium remaining cells were cultured for 12 days in normal culture medium. Anschließend wurde dieses entfernt, die gebildeten Klone wurden getrocknet, mit Löffler's Methylenblau angefärbt und ab einer Klongröße von ca. 500 μm makroskopisch ausgezählt. Subsequently, this was removed, the clones formed were dried, stained with methylene blue and Löffler's macroscopically counted from a clone size of about 500 microns. Die Bestimmung der relativen Klonbildungsraten erfolgte anhand der in Abbildung Abbildung B.14 angegebenen Formel, wobei sich die Klonzahl des Kontrollversuches aus unbehandelten Zellen ergab und gleich 100% gesetzt wurde. The determination of the relative Klonbildungsraten was carried out using the specified image in Figure B.14 formula, with the clone number of the control experiment revealed from untreated cells and equal to 100% has been set. Die Freisetzung der zytotoxischen Verbindungen aus den Prodrugs erfolgte durch Zugabe von 4.0 U/mL β-D Galactosidase. The release of the cytotoxic compounds from the prodrugs was done by addition of 4.0 U / mL β-D-galactosidase. Jede Versuchsreihe wurde in der Regel mindestens dreimal als Duplikat durchgeführt, um reproduzierbare Testergebnisse zu erhalten. Each series of tests was carried out normally at least three times in duplicate to obtain reproducible test results. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt. The results are shown in Table 1. Tabelle 1 Table 1
    Verbindungsnummer compound number IC 50 IC 50 Selektivität QIC 50 Selectivity QIC 50
    53a 53a 0,15 pmol/L (m. E.) 146.000 pmol/L (o. E.) 0.15 pmol / L (m. E.) 146,000 pmol / L (o. E.) 970.000 970000
    53b 53b 5,8 pmol/L (m. E.) 129.000 pmol/L (o. E.) 5.8 pmol / L (m. E.) 129,000 pmol / L (o. E.) 22.000 22,000
    53c 53c 1,3 pmol/L (m. E.) 180.000 pmol/L (o. E.) 1.3 pmol / L (m. E.) 180,000 pmol / L (o. E.) 140.000 140000
    54a 54a 150 pmol/L (m. E.) 326 000 pmol/l (o. E.) 150 pmol / L (m. E.) 326 000 pmol / l (o. E.) 2.200 2200
    54b 54b 2860 pmol/L (m. E.) 5.300 000 pmol/L (o. E.) 2860 pmol / L (m. E.) 5,300 000 pmol / L (o. E.) 1.900 1900
    54c 54c 260 pmol/L (m. E.) 38.300 000 pmol/L (o. E.) 260 pmol / L (m. E.) 38,300 000 pmol / L (o. E.) 150.000 150000
    55a 55a 0,11 pmol/L 0.11 pmol / L
    55c 55c 1,0 pmol/L 1.0 pmol / L
    56a 56a 160 pmol/L 160 pmol / L
    56b 56b 3140 pmol/L 3140 pmol / L
    56c 56c 170 pmol/L 170 pmol / L
    (m. E.) = mit Enzym, (o. E.) = ohne Enzym (M. E.) = enzyme, (o. E.) = no enzyme
  • Beispiel 17 example 17
  • In vivo-Evaluierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem orthotopen Brusttumor SCID-Maus-Modell unter Verwendung des ADEPT-Konzepts In vivo evaluation of the compounds according to the invention in an orthotopic breast tumor SCID mouse model using the ADEPT concept
  • Die weiblichen SCID-Mäuse werden vor Einpflanzen der Tumorzellen durch peritonale Injektion von 75 mg/g Ketaminhydrochlorid mit 15 mg/g Xylazin betäubt. The female SCID mice are anesthetized by peritoneal injection of 75 mg / g ketamine hydrochloride with 15 mg / g Xylazine prior to implantation of the tumor cells. 1 × 10 6 MDR-MB-231 Zellen (Östrogen-unabhängige humane Brustkrebszelllinie) suspendiert in 5 ml sterilen PBS werden anschließend implantiert. 1 x 10 6 MDR-MB-231 cells (estrogen-independent human breast cancer cell line) suspended in 5 ml sterile PBS are subsequently implanted. Nach Implantation werden die Mäuse täglich auf Verlust des Körpergewichts, allgemeiner Zustand und Tumorbildung hin untersucht. After implantation, the mice are examined daily for loss of body weight, condition and tumor formation down. Am Tag 21 werden die Tiere zufällig in Gruppen von 5 bis 12 Mäusen unterteilt (Kontrolle, nur Antikörper-Enzym, nur Prodrug und ADEPT-Therapie). On day 21, the animals are randomly divided into groups of 5 to 12 mice (control, only antibody enzyme, a prodrug and ADEPT therapy). An den Tagen 22 und 30 werden die Mäuse intravenös mit PBS (Kontrolle, nur Prodrug) oder 50 g eines monoklonalen anti-humanen Urokinase Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (uPAR) Antikörpers konjugiert mit β-Galactosidase, uPAR-β-Gal, in PBS (nur Antikörper-Enzym, ADEPT-Therapie) injiziert. are on days 22 and 30 the mice intravenously with PBS (control, only prodrug) or 50 g of a monoclonal anti-human urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) antibody conjugated with β-galactosidase, uPAR-β-Gal in PBS (only antibody enzyme, ADEPT therapy) injected. An den Tagen 24, 26, 28, 32, 34 und 36 werden die Mäuse intravenös mit 1%iger DMSO/NaCL-Lösung (Kontrolle, nur Antikörper-Enzym) der erfindungsgemäßen Verbindung 1%ziges DMSO/NaCL-Lösung (nur Prodrug, ADEPT-Therapie) behandelt. the mice intravenously with 1% DMSO / NaCl solution on days 24, 26, 28, 32, 34 and 36 (control, only antibody enzyme) of the compound according to the invention 1% ziges DMSO / NaCl solution (only prodrug ADEPT therapy) treatment. Die Mäuse werden am Tag 38 getötet und die Tumore herausgenommen, gewogen und im PBS-Puffer in 4% Formalin für 16 Stunden bei Raumtemperatur fixiert und in Parafin eingebettet. The mice are sacrificed on day 38 and the tumors removed, weighed and in the PBS buffer in 4% formalin for 16 hours at room temperature and embedded in paraffin. Gewebeschnitte werden auf Zellproliferation, z. Tissue sections are on cell proliferation, for example. B. mit einem Antikörper gerichtet gegen Ki-67 untersucht. As with an antibody directed tested against Ki-67. Weiterhin wird die Tumorgröße mit Hilfe von Computertomographie während der Behandlung bestimmt. Furthermore, the tumor size is determined with the aid of computed tomography during treatment.
  • Es kann sowohl Volumenreduktion als auch Reduktion der Metastasenausbildung beobachtet werden, während kein signifikanter Einfluss auf Gewicht, Leukozyten, Hämoglobin und Trombozyten zu sehen ist. It can be observed both volume reduction and reduction of metastasis formation, while no significant effect on weight, white blood cells, hemoglobin and platelets can be seen. Die Tumorwachstumsrate der ADEPT-Therapie ist geringer. The tumor growth rate of ADEPT therapy is less.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDED IN THE DESCRIPTION
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Claims (10)

  1. Verbindungen der allgemeinen Struktur ALB wobei A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Strukturen I oder II Compounds of general structure ALB wherein A and B are independently selected from the structures I or II
    Figure 00560001
    mit R 1 ausgewählt aus einem Halogen und OSO 2 R u , wobei R u ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituierten C 1 -C 6 alkyl, C 1-6 Perhaloalkyl, Benzyl und Phenyl; with R 1 selected from a halogen and OSO 2 R wherein R is selected u u, optionally substituted from C 1 -C 6 alkyl, C1-6 perhaloalkyl, benzyl, and phenyl; R 2 ist ausgewählt aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl; R 2 is selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl; R 3 , R 3' , R 4 und R 4' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl, wobei zwei oder mehrere von R 2 , R 3 , R 3' , R 4 und R 4' gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenstoffzyklen oder Heterozyklen auszubilden; R 3, R 3 ', R 4 and R 4' are independently selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl, wherein two or more of R 2, R 3, R 3 ', R 4 and R 4', if appropriate are joined together to form one or more optionally substituted carbon rings or heterocycles; X 2 ist ausgewählt aus O, C(R 14 )(R 14' ) und NR 14' , wobei R 14 ausgewählt ist aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl oder C 1-8 Acyl und wobei R 14' nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl oder C 1-8 Acyl; X 2 is selected from O, C (R 14) (R 14 ') and NR 14' wherein R 14 is selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl or C 1-8 acyl and wherein R 14 'is not present or is selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl or C 1-8 acyl; R 5 , R 5' , R 6 , R 6' , R 7 und R 7' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H, OH, SH, CF 3 , CN, C(O)NH 2 , C(O)H, C(O)OH, Halogen, R k , SR k , S(O)R k , S(O) 2 R k , S(O)OR k , S(O) 2 OR k , OS(O)R k , OS(O) 2 R k , OS(O)OR k , OS(O) 2 R k , OR k , P(O)(OR k )(OR L ), OP(O)(OR k )(OR L ), SiR k R L R m , C(O)R k , C(O)OR k , C(O)N(R L )R k , OC(O)R k , OC(O)R k , OC(O)OR k , OC(O)N(R k )R L wobei R k , R L und R m unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und gegebenenfalls substituierte C 1-4 Alkyl, C 1-4 Heteroalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, C 3-7 Heterocycloalkyl, C 4-12 Aryl oder C 4-12 Heteroaryl Gruppen, zwei oder mehr von R k , R L und R m bilden gegebenenfalls miteinander ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenstoffzyklen oder Heterozyklen aus; R 5, R 5 ', R 6, R 6', R 7 and R 7 'are independently selected from H, OH, SH, CF 3, CN, C (O) NH 2, C (O) H, C (O) OH, halogen, R k, SR k, S (O) R k, S (O) 2 R k, S (O) OR k, S (O) 2 OR k, OS (O) R k, OS (O) 2 R k, OS (O) OR k, OS (O) 2 R k, OR k, P (O) (OR k) (OR L), OP (O) (OR k) (OR L ), SiR k R l R m, C (O) R k, C (O) OR k, C (O) N (R L) R k, OC (O) R k, OC (O) R k, OC (O) OR k, OC (O) N (R k) R l wherein R k, R l and R m are independently selected from H and optionally substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3- 7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 4-12 aryl or C 4-12 heteroaryl groups, two or more of R k, R l and R m together, may form one or more optionally substituted aliphatic or aromatic carbon rings or heterocycles from; und/oder R 5' und R 6' und/oder R 6' und R 7' und/oder R 7' und R 14' sind nicht vorhanden, dh, sie bilden eine im Ring vorhandene Doppelbildung zwischen den mit den entsprechenden substituierten Atomen aus, nämlich R 5' und R 6' , und/oder R 6' und R 7' , und/oder R 7' und R 14' ; and / or R 5 'and R 6' and / or R 6 'and R 7' and / or R 7 'and R 14' are not present, that is, they form an existing in the ring double bond between with the corresponding substituted atoms , namely, R 5 'and R 6', and / or R 6 'and R 7' and / or R 7 'and R 14'; zwei oder mehrere von R 5 , R 5' , R 6' , R 7' , R 14 , und R 14' können gegebenenfalls miteinander verbunden sein, um ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenstoffzyklen oder Heterozyklen auszubilden; two or more of R 5, R 5 ', R 6', R 7 ', R 14, and R 14' may optionally be connected together to form one or more optionally substituted aliphatic or aromatic carbon rings or heterocycles; und/oder R 5 + R 5' , und/oder R 6 + R 6' und/oder R 7 + R 7' sind unabhängig voneinander =O, =S oder =NR 12 , wobei R 12 ausgewählt ist aus H und gegebenenfalls substituierten C 1-6 Alkyl; and / or R 5 + R 5 'and / or R 6 + R 6' and / or R 7 + R 7 'are independently = O, = S or = NR 12, wherein R 12 is selected from H and optionally substituted C 1-6 alkyl; X 6 ist ausgewählt aus C oder N; X 6 is selected from C or N; R DB ist ausgewählt aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl oder gegebenenfalls substituierten C 1-8 Acyl; R DB is selected from hydrogen and optionally substituted C 1-8 alkyl or optionally substituted C 1-8 acyl; X 1 ist ausgewählt aus O, S, und NR 13 , wobei R 13 ausgewählt ist aus H und gegebenenfalls substituierten C 1-8 Alkyl; X 1 is selected from O, S, and NR 13, wherein R 13 is selected from H and optionally substituted C 1-8 alkyl; R ist ausgewählt aus Wasserstoff oder ein enzymatisch abspaltbares Substrat; R is selected from hydrogen or an enzymatically cleavable substrate; a und b sind unabhängig voneinander ausgewählt aus 0 und 1; a and b are independently selected from 0 and 1; c ist ausgewählt aus 0, 1 und 2; c is selected from 0, 1 and 2; d ist ausgewählt aus 0 oder 1; d is selected from 0 or 1; und L ist eine Verbindungsgruppe zur kovalenten Verbindung von A und B; and L is a linking group for covalent connection of A and B; und pharmazeutisch annehmbare Salze oder pharmazeutisch annehmbare Solvate hiervon. and pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable solvates thereof.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei L ausgewählt ist aus i) Z-(C(R CH ) 2 ) n -Z', wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist, Z und Z' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus C=O, OC=O, SO 2 , NR z , NR z C=O, C=ONR z wobei jedes R CH und R z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierten Alkyl oder gegebenenfalls substituierten Acyl, bevorzugt aus gegebenenfalls substituierten C 1 -C 8 Alkyl oder gegebenenfalls substituierten C 1 -C 8 Acyl, oder ii) L ist ein Oligopeptid mit 1 bis 10 Aminosäuren; A compound according to claim 1, wherein L is selected from i) Z- (C (R CH) 2) n -Z ', where n is an integer from 1 to 20, Z and Z' are independently selected from C = O , OC = O, SO 2, NR z, NR z C = O, C = ONR z wherein each R is CH and R z are independently selected from hydrogen or optionally substituted alkyl or optionally substituted acyl, preferably from optionally substituted C 1 - C 8 alkyl or optionally substituted C 1 -C 8 acyl, or ii) L is an oligopeptide of 1 to 10 amino acids; oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Substrate hiervon. or pharmaceutically acceptable salts or substrates thereof.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R ausgewählt ist aus einem Substrat, das durch proteolytische Enzyme, Plasmin, Cathepsin, Cathepsin B, beta-Glucuronidase, Galactosidase, Mannosidase, Glucosidase, Neuramidase, Saccharosidase, Maltase, Fructosidase, Glycosylasen, Prostate-specific Antigen (PSA), urokinase-Typ Plasminogen-Aktivator (u-PA), Metalloproteinase, oder ein Enzym, das gezielt mit Hilfe von gerichteter Enzym Prodrug Therapie, wie ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT, oder PDEPT gespalten werden kann; A compound according to claim 1 or 2, wherein R is selected from a substrate by proteolytic enzymes, plasmin, cathepsin, cathepsin B, beta-glucuronidase, galactosidase, mannosidase, glucosidase, neuramidase, Saccharosidase, maltase, fructosidase, glycosylases, Prostate-specific antigen (PSA), urokinase-type plasminogen activator (u-PA), metalloproteinase or an enzyme that can be cleaved specifically by means of directed enzyme prodrug therapy such as ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT, or PDEPT; oder ein Substituent, der unter hypoxischen Bedingungen oder durch Reduktion durch Nitroreduktase abgespalten oder transformiert werden kann, insbesondere ist R ausgewählt aus einem Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid, insbesondere Hexosen, Pentosen oder Heptosen gegebenenfalls als Desoxy-Derivat oder Amino-Derivat und gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Acyl, C 1-8 Heteroalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, C 3-7 Heterocycloalkyl, C 4-12 Aryl oder C 4-12 Heteroaryl, Amino- oder Amidgruppen, oder mit Amino-, Amido- oder Carboxyleinheiten, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Acyl, C 1-8 Heteroalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, C 3-7 Heterocycloalkyl, C 4-12 Aryl oder C 4-12 Heteroaryl, Amino- oder Amidresten; or a substituent that can be cleaved or transformed under hypoxic conditions or by reduction by nitroreductase, in particular R is selected from a monosaccharide, disaccharide or oligosaccharide, in particular hexoses, pentoses or heptoses optionally with a deoxy derivative or amino derivative, and optionally substituted halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 acyl, C 1-8 heteroalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 4-12 aryl or C 4-12 heteroaryl, amino or amide groups, or with amino, amido, or carboxyl moieties, which may be optionally substituted with halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 acyl, C 1-8 heteroalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 4- 12 aryl, or C 4-12 heteroaryl, amino or amide groups; Dextran, Dipeptid, Tripeptid, Tetrapeptid, Oligopeptid, Peptidomimetika, oder einem Antikörper, oder Kombinationen hiervon. Dextran, dipeptide, tripeptide, tetrapeptide, oligopeptide, peptidomimetics, or an antibody or combinations thereof.
  4. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei x 6 Stickstoff ist und/oder L ist Z-(C(R CH ) 2 ) n -Z' mit n einer ganzen Zahl von 1 bis 20, Z und Z' sind C=O und jedes R CH ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH 3 . A compound according to any preceding claim, wherein X 6 is nitrogen and / or L is Z- (C (R CH) 2) n -Z 'where n is an integer from 1 to 20, Z and Z' are C = O and each R CH is independently hydrogen or CH 3.
  5. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei a null ist und/oder n ist eine ganze Zahl aus 3, 4 oder 5. A compound according to any one of the preceding claims, wherein a is zero and / or n is an integer of 3, 4 or 5th
  6. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei R 6 , R 6' , R 7 , R 7' und R 2 unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder CH 3 ist. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R 6, R 6 ', R 7, R 7' and R 2 is independently a hydrogen or CH 3.
  7. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei diese sind: A compound according to any one of the preceding claims, these being:
    Figure 00600001
    wobei R unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH 3 ist und n ist eine ganze Zahl aus 3, 4 oder 5. wherein R is independently hydrogen or CH 3 and n is an integer of 3, 4 or 5th
  8. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei A und B identisch sind. A compound according to any one of the preceding claims, wherein A and B are identical.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to. 8
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von Tumorerkrankungen, insbesondere in Säugetieren. Use of a compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of tumor diseases, in particular in mammals.
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