DE102009016719A1 - HMG-CoA Reduktase Hemmer in Kombination mit vesikulär strukturiertem Coenzym Q10 zur Prophylaxe und Therapie von HMG-CoA Reduktasehemmern verursachten Myopathien - Google Patents

HMG-CoA Reduktase Hemmer in Kombination mit vesikulär strukturiertem Coenzym Q10 zur Prophylaxe und Therapie von HMG-CoA Reduktasehemmern verursachten Myopathien Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend einen oder mehrere HMG-CoA Reduktasehemmer und einen Feststoff, der vesikulär strukturiertes Coenzym Qund/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate sowie eine pharmazeutische Zubereitung, die eine solche Zusammensetzung umfasst.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend einen oder mehrere HMG-CoA Reduktasehemmer und einen Feststoff, der vesikulär strukturiertes Coenzym Q10 und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate sowie eine pharamzeutische Zubereitung, die eine solche Zusammensetzung umfasst.
  • HMG-CoA Reduktase-Hemmer sind eine gut bekannte Substanzklasse, die eingesetzt werden zur Senkung des Cholesteringehalts im Plasma. HMG-CoA Reduktasehemmer hemmen die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, kurz HMG-CoA, zu Mevalonat, welches der Schlüsselschritt der Cholesterinbiosynthese ist. Bemerkenswert ist, dass die Hemmung der HMG-CoA Reduktase ebenfalls die Synthese des Coenzym Q10 inhibiert. Dadurch sinkt der Coenzym Q10 Spiegel im Körper.
  • Als HMG-CoA-Reduktasehemmer sind die sogenannten Statine bekannt.
  • Als Statin wird im allgemeinen medizinischen Sprachgebrauch ein Arzneistoff bezeichnet, der der pharmakologischen Substanzklasse der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-(HMG-CoA-Reduktase-)Inhibitoren angehört. Da HMG-CoA ein Zwischenprodukt der menschlichen Cholesterinsynthese ist, werden Statine bislang hauptsächlich bei Fettstoffwechselstörungen als Cholesterinsenker eingesetzt. Von allen Medikamenten, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, weisen sie die höchste Potenz auf.
  • Statine sind auch unter dem Begriff CSE-Hemmer (Cholesterinsyntheseenzymhemmer) bekannt.
  • Als Statine werden auch die Inhibiting-Hormone bezeichnet.
  • Die Wirkung von Statinen als Lipidsenker beruht auf ihrer Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Da HMG-CoA ein Stoff ist, den der Körper zur Biosynthese von Cholesterin benötigt, wird unter Einwirkung von Statinen weniger Cholesterin vom Körper selbst gebildet als ohne. Da in den Zellen ein relativer Cholesterinmangel herrscht, produzieren sie vermehrt LDL-Rezeptoren, die das Lipoprotein geringer Dichte aus dem Blut durch Endozytose aufnehmen. LDL ist hauptverantwortlich für die meisten Schäden des Körpers, die durch einen zu hohen Cholesterinspiegel erzeugt werden. LDL wird so aus dem Blutkreislauf entfernt, wodurch sich der LDL-Spiegel im Blut und damit auch Wirkungen des LDL, wie Arteriosklerose verringern.
  • Wichtig für diese (Schutz-)Wirkung ist offenbar auch die Einnahmetreue (Compliance): Schlechte Compliance kann tödlich sein. Eine Analyse stützt sich auf etwa 31.500 Patienten, die einen Herzinfarkt mindestens 15 Monate überlegt hatten und denen Statine, Betablocker und/oder Calciumantagonisten verordnet worden waren. Die Compliance wurde als gut beurteilt, wenn die Patienten mindestens 80% der verordneten Medikamente einlösten, als mäßig, wenn sie 40–79% und als schlecht, wenn sie weniger als 40% einlösten. Die Mortalität innerhalb von 2,4 Jahren lag bei Patienten mit mäßiger Compliance gegenüber Statinen um 12%, bei schlechter um 25% höher als bei Patienten mit guter Compliance. Bei den Betablockern lagen die entsprechenden Werte bei 1 und 13%, bei den Calciumantagonisten ergab sich keine Beziehung zwischen Mortalität und Zuverlässigkeit. [Zitiert nach "Schlechte Compliance ist tödlich", MMW-Fortschr. Med. Nr. 5/2007 (149. Jg.), S. 22, zitiert nach Rasmussen JN, Chong A, Alter DA. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and long-term mortality after acute myocardial infarction. JAMA. 2007 Jan 10; 297 (2): 177–86. PMID 17213401. Volltext (engl.), abgerufen am 29. September 2008]
  • Während die obige Übersichtsarbeit aus dem Jahr 1999 eine deutliche Reduktion an Herzinfarkten und Todesfällen durch die Gabe von Statinen bescheinigt, erbrachte eine andere Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2006 (Analyse von 8 Studien mit n = 63695), dass die Lipide zwar gesenkt wurden, jedoch keine signifikanten Unterschiede an Infarkten oder Todesfällen durch Einnahme von Pravastatin, Simvastatin oder Atorvastatin in ihrer Standarddosierung festzustellen waren. [Zhou Z, Rahme E, Pilote L. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J. 2006 Feb; 151 (2): 273–81. PMID 16442888]
  • Eine der häufigsten Nebenwirkungen, die bei Verabreichung von HMG-CoA Reduktasehemmern auftreten, sind Myopathien also unter anderem myokardilale Pumpschwächen.
  • Im Stand der Technik wurde daher vorgeschlagen, Coenzym Q10 parallel zur Gabe von HMG-CoA Reduktasehemmern zu verabreichen. Coenzym Q10 ist essentiell für die mitochondriale und extramitochondriale Energiebereitstellung. Weiterhin fungiert es als Antioxidans bezüglich des LDL-Cholesterins und spielt darüber hinaus eine wichtige Rolle in der zytosolisch ablaufenden Glykolyse. Die höchsten Coenzym Q10 Konzentrationen befinden sich daher in Organen mit hohem Energiebedarf, vor allem im Herzmuskelgewebe. Niedrige Coenzym Q10 Serum- und Gewebespiegel sind mit degenerativen Erkrankungen assoziiert und treten folglich im Alter vermehrt auf [Crane FL: Biochemical functions of coenzym Q10. J Am Coll Nutr 2001; 20: 591–598].
  • Zur Therapie der Herzinsuffiziens wird Coenzym Q10 seit längerer Zeit empfohlen. Die ältesten Publikationen wurden bereits in den 1960er Jahren in Japan veröffentlicht [Yammamura Y et al.: Clinical use of coenzym Q for treatment of cardionascular disease Jpn Circ J 1967; 31: 168].
  • In medizinischen Kreisen wird teilweise seit Längerem vor ungünstigen Langzeitfolgen durch Statine, insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz durch Verschlechterung der myokardialen Pumpfunktion gewarnt. Die durch Statine induzierte Minderung der endogenen Coenzym Q10 Synthese wird dabei als Wesentlich angeführt. In einem von Langsjoen publizierten Beitrag aus dem Jahr 2003 [Langsjoen PH, Langsjoen AM: The clinical use of HMG-CoA-reductase inhibitors and the associated depletion of coenzym Q10. A review of animal and human publicadientions. Biofactors 2003; 18: 101–111] werden u. a. neun kontrollierte Studien publiziert, die Statine im Hinblick auf den Coenzym Q10-Status untersuchen. In acht dieser neun kontrollierten Studien werden signifikante Beeinträchtigungen des Coenzym Q10 Status unter Statingabe beschrieben. In einer Untersuchung an achtzig Patienten mit Hypercholesterinämie, die Statine erhielten, fand sich neben dem Absinken der Coenzym Q10 Serumkonzentration ein gleichzeitiger Anstieg des Laktat/Pyruvat Verhältnisses, verglichen zur Kontrollgruppe. Dies wurde als mitochondriale Dysfunktion mit Beeinträchtigung der Energiebereitstellung durch Statine interpretiert [De Pinieux G., Chariot P. Ammi-Said M. et al.: Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors an serum ubiquinone and blond lactate/pyruvate ratio. British J Clin Pharmacol 1996; 42: 333–337].
  • Auch in Tierversuchen zeigte sich bei sechs verschiedenen Spezies ein dosisabhängiges Absinken der Coenzym Q10-Spiegel unter Statingabe. Vorbehandlungen unter Simvastatin und Atorvastatin verschlechterten u. a. die Erholungsfähigkeit des Myokards im Reperfusionsmodell am Hund [Satoh K., Ichiara K.: Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitors increase myocardial stunning in dogs. J Cardivasc Pharmacol 2000; 35: 256–262]. Zudem wurde die Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion durch Statine als grundsätzlicher Mechanismus experimentell belegt [Sugiyama S: HMG-CoA reductase inhibitors accelerate aging effects an diaphragm mitochondrial respiratory functions in rats. Biochem Mol Biol Int 1998; 46: 923–931].
  • US 4,929,437 und US 4,933,165 offenbaren Zusammensetzungen, die sowohl ein Statin als auch Coenzym Q10 in Pulverform enthalten.
  • Des Weiteren wird in einer Publikation [Schröder et al.: Int 3 of Card 2005 98: 413–419] eine flüssige Coenzym Q10 Nanoformulierung neben Cerivastatin eingesetzt. Diese flüssige Coenzym Q10 Formulierung kann aber nicht ohne weiteres in einem Trockungsverfahren zu einem Pulver verarbeitet werden, da diese mengenmäßig zum größten Teil aus Glycerol und ca. 10–15 Gew.-% Ethanol besteht und daher kein Pulver ergeben kann. Dadurch ist es nicht möglich diese Formulierung z. B. in einer herkömmlichen Hartgelatinekapsel direkt mit dem Statin zusammen zu kombinieren.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die die im Stand der Technik aufgetretenen Probleme löst, insbesondere die durch HMG-CoA-Reduktasehemmer induzierte Myopathien zu vermeiden.
  • Überraschend wurde nun gefunden, dass eine Zusammensetzung, die sowohl HMG-CoA-Reduktasehemmer, als auch einen Feststoff, in dem vesikulär strukturiertes Coenzym Q10 und/oder vesikulär strukturierte physiologisch akzeptable Derivate des Coenzym Q10's vorliegen, neben der Cholesterinsenkung die myokaridale Pumpleistung erheblich verbessert werden konnte.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Zusammensetzung, umfassend
    • a) einen oder mehrere HMG-CoA Reduktasehemmer und
    • b) einen Feststoff, der vesikulär strukturiertes Coenzym Q10 und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate umfasst.
  • Bevorzugt umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zusätzlich Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate.
  • Weiterhin bevorzugt sind erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die zusätzlich ein oder mehrere Polyol(e), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aldosen, Ketosen, reduzierte Aldosen, reduzierte Ketosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Ketosen, C4-C6-Tri-, Tetra-, Penta-, Hexaole oder Maltodextrin umfassen.
  • Ein wesentlicher Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein Feststoff, der vesikulär strukturiertes Coenzym Q10 und/oder vesikulär strukturierte physiologisch akzeptable Derivate des Coenzym Q10 umfasst.
  • Vesikulär strukturiertes Coenzym Q10 oder vesikulär strukturierte physiologisch akzeptable Derivate des Coenzym Q10 können durch Trocknen, d. h. Entzug von Lösungsmitteln, von Emulsionen erhalten werden, in denen Coenzym Q10, bzw. die physiologisch akzeptablen Derivate des Coenzym Q10 in stabilen Vesikeln vorliegen. Es hat sich überraschend gezeigt, dass stabile nanoskalige Vesikel, die Coenzym Q10 und/oder Derivate des Coenzym Q10 enthalten, durch wässrige Emulsionen erhalten werden können, die sowohl Coenzym Q10 und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate, Lecithin und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate und einen Vesikelstabilisatoraufweisen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Zusammensetzung, umfassend
    • a) einen oder mehrere HMG-CoA Reduktasehemmer und
    • b) einen Feststoff, der erhältlich ist durch Trocknen einer flüssigen wässrigen Formulierung, umfassend: i) 1–60 Gew.-% Coenzym Q10 und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate, ii) 0,1–30 Gew.-% Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate und iii) 5–90 Gew.-% eines Vesikel-Stabilisators ausgewählt aus einem oder mehreren Polyol(en) aus der Gruppe bestehend aus Aldosen, Ketosen, reduzierte Aldosen, reduzierte Ketosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Ketosen, C4-C6-Tri-, Tetra-, Penta-, Hexaole oder Maltodextrin, wobei sich die Gewichtsangaben jeweils auf die gesamte Emulsion beziehen.
  • Es hat sich überraschend gezeigt, dass in den getrockneten Feststoffen die mizellare Struktur erhalten bleibt, sodass beim Auflösen des Feststoffs in Wasser die ursprüngliche vesikulär strukturierte Emulsion zurückgewonnen werden kann. Dies hat erhebliche Vorteile, da sich so die erfindungsgemäße Zusammensetzung einfach als pharmazeutische Feststoffzubereitung formulieren lässt, was insbesondere hinsichtlich der Compliance bei der Verabreichung der Medikamente an Patienten einen entscheidenden Vorteil darstellt.
  • Bevorzugt erfolgt die Trocknung der Emulsion durch Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung. Diese Trocknungsverfahren sind dem Fachmann geläufig. Zum besseren Erhalt der vesikulären Struktur hat es sich jedoch als vorteilhaft herausgestellt, die Trocknung bei Temperaturen unterhalb von 100°C, vorzugsweise unterhalb von 90°C, insbesondere bevorzugt bei Temperaturen unterhalb von 70°C durchzuführen.
  • Komponente (i) der flüssigen wässrigen Formulierung ist Coenzym Q10 auch Ubichinon genannt oder deren physiologisch akzeptable Derivate. Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten zählen Coenzym Q3, Coenzym Q4, Coenzym Q5, Coenzym Q6, Coenzym Q7, Coenzym Q8 oder Coenzym Q9.
  • Die Komponente (i) liegt in einer Menge von von 1–60 Gew.-%, vorzugsweise 3–30 Gew.-%, besonders bevorzugt 5–25 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte flüssige wässrige Formulierung vor.
  • Komponente (ii) der flüssigen wässrigen Formulierung ist Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Phosphatidylcholin gewonnen aus Soja- oder Eilecithin. Weiterhin besonders bevorzugt sind Gemische aus mehreren Phospholipiden. Bevorzugte Phospholipide sind Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin und Phosphatidsäure mit einem Gehalt von minimal 50 bis maximal 85 Gew.-% Phosphatidylcholin. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Phospholipiden gewonnen aus Soja- oder Eilecithin. Weiterhin besonders bevorzugt sind Phosphatidylcholine charakterisiert durch eine Kettenlänge der Fettsäure von C6 bis C20.
  • Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz von Gemischen aus Phospholipiden eine wichtige Funktion für die Stabilisierung und Emulgierung der wässrigen Formulierung übernimmt.
  • Komponente (ii) liegt in einer Menge von 0,1–30 Gew.-%, vorzugsweise 1–15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3–8 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte flüssige wässrige Formulierung, vor.
  • Komponente (iii) der flüssigen wässrigen Formulierung ist ausgewählt aus der Gruppe der Polyole, umfassend Aldosen und Ketosen, sowie reduzierte Aldosen und Ketosen oder physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen und Ketosen sowie Inositol. Bevorzugt sind Stoffe, die 4 bis 10, besonders bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyol ausgewählt aus der Gruppe der C4-C6-Tri, -Tetra- -Penta- oder -Hexaole, vorzugsweise Glucose, Fructose, Glycerin, Pentite, weiter bevorzugt Xylit oder Hexit, insbesondere Sorbit, Mannit, Gulit oder Inositol, sowie dessen physiologisch akzeptable Derivate wie z. B. Inositoltriphosphat oder Dinatriuminositat. Komponente (iii) liegt in einer Menge von 5–90 Gew.-%, vorzugsweise 15–80 Gew.-%, besonders bevorzugt 25–70 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte flüssige wässrige Formulierung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Polyol bei 25°C als Feststoff vor.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die flüssigen wässrigen Formulierungen im wesentlichen frei von primären, leicht flüchtigen Alkoholen, beispielsweise Ethanol.
  • Die flüssigen wässrigen Formulierungen bilden vesikuläre Strukturen aus. Die Ausbildung der vesikulären Strukturen macht es zudem möglich, konzentrierte flüssige Formulierungen herzustellen, die beispielsweise einen Wassergehalt unterhalb von 35 Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung, aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die flüssigen wässrigen Formulierungen als Emulsion in Form eines vesikulären Konzentrates vor. Die Vesikel in den flüssigen wässrigen Formulierungen weisen bevorzugt einen mittleren Durchmesser von weniger als 300 nm, bevorzugt von 20 bis 250 nm, weiter bevorzugt von 50 bis 230 nm und insbesondere 100 bis 210 nm auf. In einer bevorzugten Ausführungsform können die flüssigen wässrigen Formulierungen transparent vorliegen.
  • Der mittlere Durchmesser der Vesikel kann mit dem Fachmann geläufigen Verfahren bestimmt werden, beispielsweise einem Coulter Counter N24. Hierzu werden bei Raumtemperatur (25°C) wenige Tropfen einer Probe mit destilliertem Wasser verdünnt und in eine Küvette gegeben. Anschließend wird die mittlere Partikelgröße mittels Lichtstreuung bestimmt. Die Herstellung der Emulsionen kann über handelsübliche Hochdruckhomogenisatoren erfolgen, mit denen die erfindungsgemäßen Formulierungen homogenisiert werden. Insbesondere, wenn die vorliegenden Formulierungen als vesikulär strukturierte Emulsionen (mittlerer Durchmesser der Vesikel 10–250 nm) vorliegen, können die Formulierungen schnell vom Körper aufgenommen werden. Es hat sich überraschend gezeigt, dass die Formulierungen, insbesondere die vesikulär strukturierten Konzentrate zu einer deutlich schnelleren und erhöhten Resorption von Coenzym Q10 führen.
  • Es hat sich als besonders vorteilhaft gezeigt, dass die Feststoffe, die vesikulär strukturiertes Coenzym Q10 und/oder dessen physiologisch akzeptablen Derivate aufweisen gegenüber den herkömmlichen Coenzym Q10 Darreichungsformen, nämlich kristallines Coenzym Q10 oder in Öl gelöstes Coenzym Q10 auch bei Auflösen in einen wässrigen Milieu zu stabilen nanoskaligen Vesikeln führen. Die Vesikel weisen eine sehr große spezifische Oberfläche auf, wodurch sich eine große Interaktionsfläche ergibt. Zusätzlich werden die Vesikel durch eine Phospholipidschicht stabilisiert. Die Coenzym Q10-Vesikel weisen eine modifizierte Partikeloberfläche auf, die hydrophil ist und ermöglicht daher die freie Beweglichkeit der Vesikel im wässrigen Milieu. Überraschend wurde zudem gefunden, dass die nanoskaligen Coenzym Q10-Vesikel einen erhöhten Lösungsdruck aufweisen, was die Resorptionsfähigkeit deutlich verbessert. Weiterhin wurde bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beobachtet, dass im Gastro-Intestinaltrakt keine Rekristallisierung des Coenzym Q10 erfolgt und, dass die Vesikel im sauren Magenmilieu stabil sind.
  • Die Feststoffe, die vesikulär strukturiertes Coenzym Q10 umfassen werden sehr schnell resorbiert. Das Anfluten im Serum erfolgt bereits nach ca. 15–20 Minuten im Gegensatz zu ca. einer Stunde bei herkömmlichen Zubereitungen. Die im Serum bestimmten Q10-Konzentrationen liegen um das 4–5-fache höher als bei herkömmlichen in Öl Zubereitungen.
  • Pharmakokinetisch wird das Coenzym Q10 durch die die vesikulär struktierte Form deutlich effektiver und schneller aufgenommen.
  • Darüber hinaus weisen die für die Herstellung der Feststoffe, umfassend vesikulär strukturiertes Coenzym Q10, eingesetzten wässrigen, flüssigen Formulierungen im Allgemeinen einen geringen Wassergehalt auf und benötigen darüber hinaus vorzugsweise keine Konservierungsmittel.
  • Die flüssigen, wässrigen Formulierungen können direkt, unverändert und ohne weitere Hilfsstoffe einem geeigneten Trocknungsverfahren, z. B. Gefriertrocknung zugeführt werden und liefern nanoskalige vesikulär strukturierte Pulver.
  • In diesen Feststoffen bleibt die nanoskalige, vesikuläre Struktur erhalten. D. h. nach dem Auflösen im wässrigen Milieu z. B. im Gasto-Instetinaltrakt bilden sich die ursprünglichen nanoskaligen vesikulär strukturierten Emulsionen wieder aus.
  • Ein weiterer wesentlicher Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die HMG-CoA-Reduktasehemmer. HMG-CoA-Reduktasehemmer sind bereits aus dem Stand der Technik bekannt. Bevorzugte HMG-CoA-Reduktasehemmer sind solche, ausgewählt aus der Gruppe der Statine, insbesondere solche, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Mevastatin, und Pitavastatin sowie beliebige Mischungen hiervon.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die Zusammensetzungen zusätzlich Triglyceride enthaltend mehrfach ungesättigte Fettsäuren und/oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren und/oder deren Ethylester. Bevorzugt eingesetzt werden Öle oder Fette, die mindestens eine Fettsäure ausgewählt aus Linolsäure, alpha-Linolensäure, Di-homo-Gamma-Linolensäure, Gamma-Linolensäure und konjugierte-Linolsäure, umfasst. Besonders bevorzugt ist Fischöl, Krillöl oder Omega-3-Fettsäureethylester.
  • Die Öle oder Fette zeichnen sich dadurch aus, dass sie die oben genannten Fettsäuren in einer Mengen von 3 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Öl oder Fett, enthalten.
  • Fischöl und Krillöl zeichnen sich dadurch aus, das sie 10 bis 35 Gew.-% Eicosapenteansäure und Docosahexaensäure in Form ihrer Triglyceride, bezogen auf das Fischöl enthalten.
  • Omega-3-Fettsäureethylester zeichnen sich dadurch aus, dass sie 10 bis 90 Gew.-% Omega-Fettsäuren enthalten.
  • Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mittelkettige Triglyceride mit einer Kettenlänge der Fettsäure von C8-C14.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zusätzlich L-Ascorbinsäure und/oder deren physiologisch akzeptable Derivate. Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten zählen die Alkali und/oder Erdalkalimetallsalze, wie Na-, K-, Mg-, oder Calciumascorbat. Weiterhin zählt zu den physiologisch akzeptablen Derivaten das L-Ascorbyl-6-palmitat.
  • L-Ascorbinsäure und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate können in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,8 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, vorliegen.
  • Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zusätzlich Stärke und/oder eine Polycarbonsäure, vorzugsweise Zitronensäure und/oder Polycarbonsäuresalz, vorzugsweise Zitronensäuresalz, insbesondere Calcium und/oder Magnesiumcitrat oder Glucosäure und/oder Gluconsäuresalz, insbesondere Na-, Mg- oder Ca-Gluconate.
  • Der erfindungsgemäß einzusetzende Feststoff kann galenisch direkt mit einer herkömmlichen Statinformulierung z. B. in einer Hartgelatinekapsel, Tablette oder einem Dragee eingesetzt werden.
  • So kann in einem einzigen Präparat nicht nur der Cholesterinspiegel gesenkt, sondern gleichzeitig dem Körper, Coenzym Q10, in bislang nicht beschriebener Effektivität und Schnelligkeit zugeführt werden.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist daher bevorzugt eine pharmazeutische Zubereitung.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung bietet darüber hinaus für die medikamentöse Therapie des Patienten einen unschätzbaren Vorteil: eine verbesserte Compliance. Statine werden statistisch an Menschen oberhalb des vierzigsten Lebensjahres verordnet. Dabei stehen Statine situationsgemäß nicht selten am Beginn eines metabolischen Syndroms, was zu weiterer Medikation führt. In diesen Zusammenhang werden zusätzlich ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten, Betablocker, Anticoagulantien oder Diuretika verordnet. Nicht selten sind also neben dem Statin noch zwei oder drei weitere Präparate täglich einzunehmen. Dabei haben diese Patienten meist noch keinen akuten Leidensdruck. Allein dieser Umstand ist bereits eine Herausforderung für die Compliance.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend die erfindungsgemäße Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eignet sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose.
  • Insbesondere hat sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung als geeignet zur Prophylaxe und Therapie von HMG-CoA-Reduktasehemmern verursachten Myopathien herausgestellt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird im Allgemeinen so dosiert, dass die Gesamtmengen der dem Körper zugeführten Mengen in einer Kapsel 0,2 bis 40 mg HMG CoA Reduktase Hemmer und 20 bis 100 mg, vorzugsweise 30 bis 90 mg, besonders bevorzugt 50 bis 80 mg vesikulär struktuiertes Coenzym Q10 aufweist.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann bezüglich des vorzugsweise nanoskaligen vesikulär strukturierten hochbioverfügbaren Coenzym Q10 über den Tag hinweg verabreicht werden.
  • Ein weiterer Gegenstand ist daher eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Prophylaxe und Therapie von HMG-CoA-Reduktasehemmern verursachten Myopathien.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Therapie und Prophylaxe von Fettstoffwechselstörungen bei Mensch und Tier eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Therapie und Prophylaxe von Fettstoffwechselstörungen bei Mensch und Tier.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Arzneimittelportion, umfassend die erfindungsgemäße Zusammensetzung oder das erfindungsgemäße Arzneimittel.
  • Bevorzugt liegt die Arzneimittelportion in Form einer Kapsel, einer Tablette oder eines Dragees vor, besonders bevorzugt als Hartgelatinekapsel.
  • Die Möglichkeit HMG-CoA-Reduktasehemmer zusammen mit hochbioverfügbarem Coenzym Q10 oder Coenzym Q10-Derivaten in einer einzelnen Arzneimittelportion applizieren zu können, stellt einen entschiedenen Vorteil bezüglich der Compliance für Patienten dar.
  • Beispiele
  • Ausführungsbeispiel 1:
  • Rohstoff Menge in Gewichtsprozent
    Sojaphospholipid (Phospholipon® 86 G) 3
    Wasser 39
    Glucose 25
    MCT 20
    Coenzym Q10 13
  • Die Rohstoffe werden in Wasser dispergiert und mit Sojaphospholipid homogenisiert. Homogenisator: Panda 2K, NS 1012 von der Fa. Niro Soavi; Temp 25°C, bei 400 bar.
  • Das gewonnene Homogenisat wird gefriergetrocknet. 280 mg des getrockneten vesikulär strukturierten Pulvers (entsprechend 60 mg hochbioverfügbaren Coenzym Q10) werden in einer spezifischen Anwendung mit 20 mg Simvastatin in 200 mg mikrokristalliner Cellulose in einer Hartgelatinekapsel vereinigt.
  • Ausführungsbeispiel 2:
  • Rohstoff Menge in Gewichtsprozent
    Nanoskalig, vesikulär strukturiertes Granulat (mittlere Vesikelgröße 120 nm) hergestellt aus getrockneter Emulsion bestehend aus Lecithin, Ascorbylpalmitat, Maltodextrin und Kochsalz (Soluthin MD® *)) 71,4
    Coenzym Q10 28,6
    • *) Soluthin MD® ex Phospholipid GmbH, Köln
  • Das Granulat aus Soluthin MD® wird bei 60°C im Trockenturm mit einer 10%igen ethanolischen Coenzym Q10 Lösung besprüht. Dabei wird das Granulat mit dem Coenzym Q10 ummantelt. Dieses Granulat setzt mit Wasser, schon in der Mundhöhle wieder eine nanoskalig vesikulär strukturierte Emulsion wieder frei.
  • 270 mg dieses Granulates (entsprechend 60 mg hochbioverfügbaren Coenzym Q10) werden in einer weiteren Anwendung mit 20 mg Simvastatin und 200 mg mikrokristalliner Cellulose in einer Hartgelatinekapsel vereinigt.
  • An 2 männlichen Probanden wurde folgende Anwendungsbeobachtung unter Messung der Coenzym Q10 Plasmaspiegel durchgeführt:
    Je 6 Wochen gefolgt von einer 2-wöchigen Auswaschphase wurden folgende Zubereitungen verabreicht:
    • A) 60 mg herkömmliches Coenzym Q10 Pulver,
    • B) 60 mg gefriergetrocknetes nanoskalig vesikulär strukturiertes hochbioverfügbares Coenzym Q10 (hergestellt gemäß Beispiel 1),
    • C) 20 mg Simvastatin,
    • D) 20 mg Simvastatin in Kombination mit 60 mg herkömmlichem Coenzym Q10 Pulver,
    • E) 20 mg Simvastatin in Kombination mit 60 mg gefriergetrocknetem nanoskalig vesikulär strukturiertem hochbioverfügbarem Coenzym Q10 gemäß Beispiel 1 (erfindungsgemäße Zusammensetzung),
  • Die Gaben wurden um 8.00 Uhr morgens gegeben. Zu Beginn einer jeden Phase, danach zwei mal wöchentlich wurden nach 30 Minuten sowie 4 Stunden später Blutproben entnommen und der Coenzym Q10 Plasma-Spiegel bestimmt.
    Angaben [μg Coenzym Q10/ml Serum]
  • Zu Beginn der Studie wurde ein Coenzym Q10 Plasma-Spiegel von 0,84 +/– 0,45 bestimmt. Nach Gabe von 60 mg Coenzym Q10 Pulver (gemäß A)) wurden am ersten Tag nach 30 Minuten keine erhöhten Coenzym Q10 Plasma-Spiegel festgestellt. Nach 6 Wochen wurden Coenzym Q10 Plasma Spiegel von 1,33 +/– 0,51 bestimmt.
  • Nach Gabe von gefriergetrocknetem nanoskalig vesikulär strukturiertem hochbioverfügbarem Coenzym Q10 (gemäß B)) wurden bereits am ersten Tag nach 30 Minuten Coenzym Q10 Plasma Spiegel in Höhe von 1,40 +/– 0,41 bestimmt.
  • Nach 6 Wochen wurden Coenzym Q10 Plasma-Spiegel in Höhe von 1,83 +/– 0,78 bestimmt.
  • Nach Gabe von 20 mg Simvastatin (gemäß C)) sank der Coenzym Q10 Plasma-Spiegel von 0,92 +/– 0,51 auf 0,78 +/– 0,39 ab (gemessen nach 30 Minuten).
  • Nach Gabe von 20 mg Simvastatin und nanoskalig vesikulär strukturiertem hochbioverfügbarem Coenzym Q10 (gemäß E)) wurden bereits nach 30 Minuten Coenzym Q10 Plasma-Spiegel von 1,21 +/– 0,51 gemessen. Nach 6 Wochen wurden Coenzym Q10 Plasma-Spiegel in Höhe von 1,71 +/– 0,62 gemessen.
  • In Analogie wurde schließlich eine Kombination von 20 mg Simvastatin mit 60 mg herkömmlichen Coenzym Q10 (gemäß D)) eingesetzt. Nach 30 Minuten wurden Coenzym Q10 Plasma-Spiegel in Höhe von 0,81 +/– 0,42 bestimmt. Nach 6 Wochen wurden ein Coenzym Q10 Plasma Spiegel von 1,29 +/– 0,62 bestimmt.
  • Die Anwendungsbeobachtung zeigt, dass durch die Kombination von Simvastatin mit nanoskalig vesikulär strukturiertem hochbioverfügbarem Coenzym Q10 der Plasma Coenzym Q10 Spiegel (und dadurch die Sicherheit der Statine) gegenüber einer herkömmlichen Kombination von Simvastatin mit pulverförmigem Coenzym Q10 signifikant erhöht werden kann.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 4929437 [0015]
    • - US 4933165 [0015]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - ”Schlechte Compliance ist tödlich”, MMW-Fortschr. Med. Nr. 5/2007 (149. Jg.), S. 22 [0008]
    • - Rasmussen JN, Chong A, Alter DA. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and long-term mortality after acute myocardial infarction. JAMA. 2007 Jan 10; 297 (2): 177–86. PMID 17213401. Volltext (engl.), abgerufen am 29. September 2008 [0008]
    • - Zhou Z, Rahme E, Pilote L. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J. 2006 Feb; 151 (2): 273–81. PMID 16442888 [0009]
    • - Crane FL: Biochemical functions of coenzym Q10. J Am Coll Nutr 2001; 20: 591–598 [0011]
    • - Yammamura Y et al.: Clinical use of coenzym Q for treatment of cardionascular disease Jpn Circ J 1967; 31: 168 [0012]
    • - Langsjoen PH, Langsjoen AM: The clinical use of HMG-CoA-reductase inhibitors and the associated depletion of coenzym Q10. A review of animal and human publicadientions. Biofactors 2003; 18: 101–111 [0013]
    • - De Pinieux G., Chariot P. Ammi-Said M. et al.: Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors an serum ubiquinone and blond lactate/pyruvate ratio. British J Clin Pharmacol 1996; 42: 333–337 [0013]
    • - Satoh K., Ichiara K.: Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitors increase myocardial stunning in dogs. J Cardivasc Pharmacol 2000; 35: 256–262 [0014]
    • - Sugiyama S: HMG-CoA reductase inhibitors accelerate aging effects an diaphragm mitochondrial respiratory functions in rats. Biochem Mol Biol Int 1998; 46: 923–931 [0014]
    • - Schröder et al.: Int 3 of Card 2005 98: 413–419 [0016]
    • - NS 1012 [0067]

Claims (23)

  1. Zusammensetzung, umfassend a) einen oder mehrere HMG-CoA Reduktasehemmer und b) einen Feststoff, der vesikulär strukturiertes Coenzym Q10 und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate umfasst.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend zusätzlich Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, umfassend zusätzlich ein oder mehrere Polyol(e), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aldosen, Ketosen, reduzierte Aldosen, reduzierte Ketosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Ketosen, C4-C6-Tri-, Tetra-, Penta-, Hexaole oder Maltodextrin.
  4. Zusammensetzung, umfassend a) einen oder mehrere HMG-CoA Reduktasehemmer und b) einen Feststoff, der erhältlich ist durch Trocknen einer flüssigen wässrigen Formulierung, umfassend: i) 1–60 Gew.-% Coenzym Q10 und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate, ii) 0,1–30 Gew.-% Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate und iii) 5–90 Gew.-% eines Vesikel-Stabilisators ausgewählt aus einem oder mehreren Polyol(en) aus der Gruppe bestehend aus Aldosen, Ketosen, reduzierte Aldosen, reduzierte Ketosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Ketosen, C4-C6-Tri-, Tetra-, Penta-, Hexaole oder Maltodextrin, wobei sich die Gewichtsangaben jeweils auf die gesamte Emulsion beziehen.
  5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Trocknung der flüssigen wässrigen Formulierung durch Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung erfolgt.
  6. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Trocknung bei Temperaturen unterhalb von 100°C, vorzugsweise unterhalb von 90°C, insbesondere bevorzugt bei Temperaturen unterhalb von 70°C erfolgt.
  7. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige wässrige Formulierung Vesikel mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 300 nm, vorzugsweise 20–250 nm, besonders bevorzugt 100–210 nm aufweist.
  8. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige wässrige Formulierung im Wesentlichen frei von primären, leicht flüchtigen Alkoholen, beispielsweise Ethanol, ist.
  9. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der HMG-CoA Reduktasehemmer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Mevastatin, und Pitavastatin sowie beliebige Mischungen hiervon.
  10. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Lecithin, bevorzugt Soja- und/oder Eilecithin ist, besonders bevorzugt Phosphatidylcholin, das einen C6-C20 Fettsäurerest, insbesondere einen C8-Fettsäurerest aufweist.
  11. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lecithin ein Gemisch verschiedener Lecithine ist, und vorzugsweise einen Gehalt von 50–85 Gew.-% Phosphatidylcholin aufweist, wobei sich die Gewichtsprozentangabe auf das Gesamtgewicht der Lecithin-Mischung bezieht.
  12. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 3 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyol bei 25°C als Feststoff vorliegt.
  13. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 3 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pentite, bevorzugt Glukose, Fruktose, Xylit oder Hexyit, insbesondere Sorbit, Manit, Gulit oder Inositol, sowie dessen physiologisch akzeptable Derivate, wie beispielsweise Inositoltriphosphat und/oder Dinatriuminositat.
  14. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zusätzlich Triglyceride, umfassend mehrfach ungesättigte Fettsäurereste und/oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren und/oder deren Ethylester enthält, bevorzugt Öle oder Fette umfassend mindestens einen Fettsäurerest, ausgewählt aus Linolsäure, alpha-Linolensäure, Di-homo-Gamma-Linolensäure, Gamma-Linolensäure, konjugierte-Linolsäure, besonders bevorzugt Fischöl, Krillöl, Omega-3-Fettsäureethylester.
  15. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung mittelkettige Triglyceride mit einer Kettenlänge der Fettsäure von C8-C14 aufweist.
  16. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zusätzlich L-Ascorbinsäure und/oder deren physiologisch akzeptable Derivate, vorzugsweise Alkali- und/oder Erdalkalisalze der Ascorbinsäure oder L-Ascorbyl-6-palmitat aufweist.
  17. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16, umfassend zusätzlich Stärke und/oder eine Polycarbonsäure, vorzugsweise Zitronensäure und/oder Polycarbonsäuresalz, vorzugsweise Zitronensäuresalz, insbesondere Calcium und/oder Magnesiumcitrat oder Glucosäure und/oder Gluconsäuresalz, insbesondere Na-, Mg- oder Ca-Gluconate.
  18. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17.
  19. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 18 zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose.
  20. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 18 zur Prophylaxe und Therapie von HMG-CoA-Reduktasehemmern verursachten Myopathien.
  21. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Therapie und Prophylaxe von Fettstoffwechselstörungen bei Mensch und Tier.
  22. Arzneimittelportion umfassend eine Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17 oder einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 21.
  23. Arzneimittelportion gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelportion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Kapsel, Tablette oder Dragee, vorzugsweise einer Hartgelatinekapsel.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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