DE102008010363A1 - Sgk1 as a therapeutic and diagnostic target for carcinomatous diseases - Google Patents

Sgk1 as a therapeutic and diagnostic target for carcinomatous diseases Download PDF

Info

Publication number
DE102008010363A1
DE102008010363A1 DE200810010363 DE102008010363A DE102008010363A1 DE 102008010363 A1 DE102008010363 A1 DE 102008010363A1 DE 200810010363 DE200810010363 DE 200810010363 DE 102008010363 A DE102008010363 A DE 102008010363A DE 102008010363 A1 DE102008010363 A1 DE 102008010363A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substance
sgk1
carcinomas
con
substance according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE200810010363
Other languages
German (de)
Inventor
Florian Lang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to DE200810010363 priority Critical patent/DE102008010363A1/en
Priority to PCT/EP2009/001127 priority patent/WO2009103494A2/en
Publication of DE102008010363A1 publication Critical patent/DE102008010363A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
    • G01N2333/9121—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen für die Therapie und Diagnose von Karzinomen unter Verwendung von sgk1 (serum and glucocorticoid dependent kinase 1) als therapeutisches bzw. diagnostisches Target.The present invention relates to substances for the therapy and diagnosis of carcinomas using sgk1 (serum and glucocorticoid dependent kinase 1) as a therapeutic or diagnostic target.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen zur therapeutischen Behandlung und zur Diagnose von Karzinomen, ein Diagnoseverfahren sowie ein diesbezügliches Diagnosekit.The The present invention relates to therapeutic treatment substances and for the diagnosis of carcinomas, a diagnostic method and a related diagnostic kit.

Die Serum- und Glucocorticoid-abhängige Kinase-1 (sgk1, serum and glucocorticoid dependent kinase1) ist ein in eukaryotischen Zellen ubiquitär vorkommendes Protein. Sgk1 steht dabei unter der Kontrolle von zellulärem Stress, wie beispielsweise Zellschrumpfung, und Hormonen, wie beispielsweise Gluco- und Mineralcorticoiden. Sgk1 wird durch Insulin und Wachstumsfaktoren über die Phosphatidylinositol-3-Kinase und PDK1 (3-Phosphoinositide dependent kinase-1) aktiviert.The Serum and glucocorticoid-dependent kinase-1 (sgk1, serum and glucocorticoid dependent kinase1) is one in eukaryotic Cells ubiquitous protein. Sgk1 stands by under the control of cellular stress, such as Cell shrinkage, and hormones, such as gluco- and mineral corticoids. Sgk1 is released by insulin and growth factors via the Phosphatidylinositol 3-kinase and PDK1 (3-phosphoinositide dependent kinase-1).

Sgk1 wurde ursprünglich aus Rattenmammakarzinomazellen kloniert ( Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482–11485, 1993 ; Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031–2040, 1993 ). Die humane Kinase hsgk wurde als zellvolumenreguliertes Gen aus Leberzellen kloniert ( Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997 ). Es zeigte sich, daß die Rattenkinase ( Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514–2519, 1999 ; Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G. J. Biol. Chem. 274: 16973–16978, 1999 ) den epithelialen Na+-Kanal (ENaC) stimuliert. Weiter wurde gezeigt, daß eine gesteigerte Aktivität des ENaC mit Hypertonie einhergeht ( Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998 ).Sgk1 was originally cloned from rat breast carcinoma cells ( Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482-11485, 1993 ; Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031-2040, 1993 ). The human kinase hsgk was cloned as a cell volume-regulated gene from liver cells ( Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997 ). It was found that the rat kinase ( Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514-2519, 1999 ; Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth GJ Biol. Chem. 274: 16973-16978, 1999 ) stimulates the epithelial Na + channel (ENaC). It has also been shown that an increased activity of the ENaC is associated with hypertension ( Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998 ).

Die hsgk wird auch im Gehirn exprimiert ( Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997 ), wo sie die spannungsabhängigen K+-Kanäle Kv1.3 reguliert. Es wurde gezeigt, daß diese K+-Kanäle des Kv1.3-Typs involviert sind in der Regulation der neuronalen Erregbarkeit ( Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69–88, 1992 ), der Regulation von Zellproliferation ( Cahalan MD und Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997 ) sowie der Regulation von apoptiotischem Zelltod ( Szabo I, Gulbins E, Apfel H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang F. J. Biol. Chem. 271: 20465–20469, 1999 ; Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. News Physiol. Sci. 14: 194–200, 1999 ). Kv1.3 ist ferner wichtig bei der Regulation der Lymphozytenproliferation und -funktion ( Cahalan MD und Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997 ). Es wurden zwei weitere Mitglieder der sgk-Familie kloniert, die sgk2 und sgk3 ( Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189–197, 1999 ). Ferner zeigte sich, dass die sgk eine Serin-Threonin-Proteinkinase-Familie bilden, die transkriptionell und posttranskriptionell reguliert werden können. Wie die sgk1, werden auch die sgk2 und sgk3 durch z. B. Insulin und IGF1 über den PI3-Kinase-Weg aktiviert. Eine vollständige Charakterisierung der sgk Proteinfamilie hat aber bis jetzt nicht stattgefunden.The hsgk is also expressed in the brain ( Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997 ), where it regulates the voltage-dependent K + channels Kv1.3. It has been shown that these K + channels of the Kv1.3 type are involved in the regulation of neuronal excitability ( Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69-88, 1992 ), regulation of cell proliferation ( Cahalan MD and Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997 ) as well as the regulation of apoptotic cell death ( Szabo I, Gulbins E, Apple H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang FJ Biol. Chem. 271: 20465-20469, 1999 ; Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. News Physiol. Sci. 14: 194-200, 1999 ). Kv1.3 is also important in the regulation of lymphocyte proliferation and function ( Cahalan MD and Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997 ). Two other members of the sgk family have been cloned, the sgk2 and sgk3 ( Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189-197, 1999 ). Furthermore, it has been shown that the sgk form a serine-threonine protein kinase family that can be transcriptionally and post-transcriptionally regulated. Like the sgk1, the sgk2 and sgk3 are replaced by z. For example, insulin and IGF1 are activated via the PI3 kinase pathway. However, complete characterization of the sgk protein family has not yet taken place.

In der Zwischenzeit ist sgk1 auch als wertvolles Target für therapeutische und diagnostische Anwendungen erkannt worden.In In the meantime, sgk1 is also a valuable target for therapeutic and diagnostic applications have been recognized.

In der DE 197 08 173 konnte beispielsweise gezeigt werden, daß die hsgk1 bei vielen Erkrankungen, die durch Zellvolumenänderung pathophysiologisch beeinflußt werden, wie beispielsweise Hypernatriämie, Hyponatriämie, Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, Hyperkatabolismus, hepatische Encephalopathie und mikrobielle oder virale Infektionen, ein beträchtliches diagnostisches Potential besitzt.In the DE 197 08 173 For example, it has been shown that hsgk1 has considerable diagnostic potential in many pathophysiological-influenced diseases such as hypernatremia, hyponatremia, diabetes mellitus, renal insufficiency, hypercatabolism, hepatic encephalopathy and microbial or viral infections.

In der DE 199 17 990 sind Kinase-Hemmstoffe, wie beispielsweise Staurosporin, Chelerythrin oder transdominant inhibitorische Kinase beschrieben worden, die bei der Therapie zellvolumenabhängiger Erkrankungen eingesetzt werden können.In the DE 199 17 990 Kinase inhibitors, such as staurosporine, chelerythrine or transdominant inhibitory kinase have been described, which can be used in the therapy of cell volume-dependent diseases.

Darüber hinaus ist aus der WO 2004/079003 A1 die Verwendung von sgk1 als diagnostisches und therapeutisches Target für Koagulopathien, Angiopathien, pulmonale Hypertonie und Arteriosklerose bekannt.In addition, from the WO 2004/079003 A1 the use of sgk1 as a diagnostic and therapeutic target for coagulopathies, angiopathies, pulmonary hypertension and arteriosclerosis.

Die Rolle von sgk1 bei der Entstehung von Tumoren wird in der Fachliteratur dagegen sehr kontrovers und widersprüchlich diskutiert.The Role of sgk1 in the development of tumors is in the literature contrast, very controversial and contradictory discussed.

Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, therapeutische und diagnostische Anwendungen für karzinomatöse Erkrankungen unter Verwendung von sgk1 als Zielmolekül (Target) bereitzustellen.The Invention is therefore the task of therapeutic and diagnostic Applications for carcinomatous diseases under Use of sgk1 as target molecule (target).

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche 1, 9 und 12 bis 15. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen genannt. Der Inhalt aller dieser Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.These The object is achieved by the subject matter of independent claims 1, 9 and FIGS. 12 to 15. Preferred embodiments are disclosed in FIGS called dependent claims. The content of all this Claims are hereby incorporated by reference Description made.

Überraschenderweise konnte anhand von Tierversuchen festgestellt werden, dass sgk1 als therapeutisches und diagnostisches Zielmolekül zur Prophylaxe und Behandlung von karzinomatösen Erkrankungen geeignet ist.Surprisingly it could be determined on the basis of animal experiments that sgk1 as therapeutic and diagnostic target molecule for prophylaxis and treatment of carcinomatous disorders is.

Erfindungsgemäß wird daher eine Substanz zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Karzinomen bereitgestellt, wobei die Substanz die Expression und/oder Aktivität von sgk1 beeinflusst. Grundsätzlich kann besagte Substanz die Expression bzw. Aktivität von sgk1 stimulieren. Vorzugsweise inhibiert bzw. hemmt die besagte Substanz die Expression und/oder Aktivität von sgk1.According to the invention therefore, a substance is provided for the prophylaxis and / or treatment of carcinomas, wherein the substance is the expression and / or activity of sgk1 influenced. Basically, said substance can the Stimulate expression or activity of sgk1. Preferably inhibits or inhibits said substance expression and / or Activity of sgk1.

Unter Aktivität im Sinne der vorliegenden Erfindung soll vor allem die Enzymaktivität von sgk1 verstanden werden.Under Activity within the meaning of the present invention is intended to be In particular, the enzyme activity of sgk1 is understood.

In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um eine gegen sgk1 gerichtete Substanz. Vorzugsweise ist die besagte Substanz ein gegen sgk1 gerichteter Antikörper. Die Herstellung von gegen sgk1 gerichteten Antikörpern, bei welchen es sich um mono- oder polyklonale Antikörper handeln kann, ist dem Fachmann hinreichend bekannt. Entsprechende Antikörper können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass Tieren, beispielsweise Schweinen oder Pferden, Proteinfragmente von sgk1 zu Immunisierungszwecken verabreicht werden. Nach Verabreichung der sgk1-Fragmente produzieren diese Tiere spezifisch gegen sgk1 gerichtete Antikörper, welche mit Hilfe von Standardverfahren isoliert und aufgereinigt werden können.In a preferred embodiment is in the Substance around a substance directed against sgk1. Preferably said substance is an anti-sgk1 antibody. The production of anti-sgk1 antibodies, which are monoclonal or polyclonal antibodies can act, the skilled person is well known. Appropriate For example, antibodies can be made thereby be that animals, such as pigs or horses, protein fragments of sgk1 for immunization purposes. After administration The sgk1 fragments produce these animals specifically against sgk1 directed antibodies produced by standard methods isolated and purified.

In einer weiteren Ausführungsform ist die Substanz gegen Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren, biologische Vorläufer, Varianten, insbesondere isoformen von sgk1 gerichtet. Die vorstehend aufgelisteten Verbindungen können beispielsweise up- und/oder downstream liegende Mitglie der der sgk1-Signaltransduktionskaskade, Transkriptionsfaktoren, welche für das Expressionsniveau von sgk1 verantwortlich sind, und/oder Proteasen sein, welche für den proteolytischen Abbau von Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren, biologischen Vorläufern bzw. Varianten von sgk1 verantwortlich sind. Geeignete Aktivatoren sind beispielsweise die eingangs erwähnten Phosphatidylinositol-3-Kinase und PDK1. Als Inhibitor kommt beispielsweise die Ubiquitin-Ligase Nedd4-2 in Betracht. Bei den Transkriptionsfaktoren kann es sich beispielsweise um mindestens einen Faktor aus der Gruppe Forkhead-transcription-factor-FKHRL1, β-Catenin und NFκB (nuclear-factor-kappa-B) handeln.In In another embodiment, the substance is against activators, Inhibitors, regulators, biological precursors, variants, in particular isoforms of sgk1 directed. The ones listed above For example, compounds can be up and / or downstream lying members of the sgk1 signal transduction cascade, transcription factors, which is responsible for the expression level of sgk1 are, and / or proteases, which are for the proteolytic Degradation of activators, inhibitors, regulators, biological precursors or variants of sgk1 are responsible. Suitable activators are, for example, the phosphatidylinositol-3-kinase mentioned in the introduction and PDK1. As an inhibitor, for example, the ubiquitin ligase Nedd4-2 into consideration. The transcription factors may be for example, by at least one factor from the group Forkhead transcription factor FKHRL1, β-catenin and NFκB (nuclear factor kappa B).

Weiterhin kann es sich bei der Substanz um ein Polynukleotid handeln, welches für ein Peptid, vorzugsweise Polypeptid, codiert, das die Expression und/oder Aktivität von sgk1 beeinflusst, insbesondere inhibiert.Farther The substance may be a polynucleotide which for a peptide, preferably polypeptide encoded by the Expression and / or activity of sgk1 influenced, in particular inhibited.

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um ein „small molecular compound", vorzugsweise ein „small molecular compound" mit einem Molekulargewicht (MG) < 1000. Erfindungsgemäß kann es dabei insbesondere vorgesehen sein, dass es sich bei der Substanz um einen Kinase-Inhibitor handelt. Bevorzugt ist die Substanz aus der Gruppe Staurosporin, Chelerythrin, SB 203580 (MG 377,4), SB 202190 (MG 331,3) und davon abgeleiteten Derivaten ausgewählt. Bei den Kinaseinhibitoren SB 203580 und SB 202190 handelt es sich um Imidazol-Derivate, die beispielsweise von Cal Biochem. kommerziell vertrieben werden.In a further embodiment is in the Substance around a "small molecular compound", preferably a "small molecular compound" with a molecular weight (MG) <1000. According to the invention it should be provided in particular that it is the substance is a kinase inhibitor. Preferably, the substance is made the group staurosporine, chelerythrine, SB 203580 (MG 377.4), SB 202190 (MW 331.3) and derivatives derived therefrom. The kinase inhibitors SB 203580 and SB 202190 are imidazole derivatives described, for example, by Cal Biochem. commercially to be expelled.

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um ein Mandelsäurehydrazidderivat. Vorzugsweise handelt es sich bei der Substanz um eine Verbindung der Formel I

Figure 00060001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, CHO oder Acetyl,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander
H, A, OSO2A, Hal, NO2, OR12, N(R12)2, CN, O-COA, -[C(R12)2]nCOOR12, O-[C(R12)2]0COOR12, SO3H, -[C(R12)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R12)2]nAr, -[C(R12)2]nHet, -[C(R12)2]nC≡CH, O-[C(R12)2]nC≡CH, -[C(R12)2]nCON(R12)2, -[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, O-[C(R12)2]nCON(R12)2, O-[C(R12)2]oCONR12N(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr, SO2NR12 oder S(O)mA,
R3 und R4 zusammen auch CH=CH-CH=CH,
R3 und R4, R7 und R8 oder R8 und R9 zusammen auch Alkylen mit 3, 4 oder 5 C-Atomen,
worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
oder cylisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, -[C(R12)2]n-COOR12 und/oder -O[C(R12)2]o-COOR12 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gestättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2NR12, S(O)mA, =S, =NR12 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R12 H oder A,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3,
o 1, 2 oder 3
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.In a further embodiment, the substance is a mandelic acid hydrazide derivative. The substance is preferably a compound of the formula I.
Figure 00060001
wherein
R 1 , R 2 are each independently H, CHO or acetyl,
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 are each independently
H, A, OSO 2 A, Hal, NO 2 , OR 12 , N (R 12 ) 2 , CN, O-COA, - [C (R 12 ) 2 ] n COOR 12 , O- [C (R 12 ) 2 ] 0 COOR 12 , SO 3 H, - [C (R 12 ) 2 ] n Ar, -CO-Ar, O- [C (R 12 ) 2 ] n Ar, - [C (R 12 ) 2 ] n Het, - [C (R 12 ) 2 ] n C≡CH, O- [C (R 12 ) 2 ] n C≡CH, - [C (R 12 ) 2 ] n CON (R 12 ) 2 , - [ C (R 12 ) 2 ] n CONR 12 N (R 12 ) 2 , O- [C (R 12 ) 2 ] n CON (R 12 ) 2 , O- [C (R 12 ) 2 ] o CONR 12 N ( R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 CON (R 12 ) 2 , NR 12 SO 2 A, N (SO 2 A) 2 , COR 12 , S (O) m Ar, SO 2 NR 12 or S (O ) m A,
R 3 and R 4 together also CH = CH-CH = CH,
R 3 and R 4 , R 7 and R 8 or R 8 and R 9 together also alkylene having 3, 4 or 5 C atoms,
wherein one or two CH 2 groups may be replaced by oxygen,
A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
or cyclic alkyl having 3-7 C atoms,
Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 12 , N (R 12 ) 2 , NO 2 , CN, phenyl, CON (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 CON (R 12 ) 2 , NR 12 SO 2 A, COR 12 , SO 2 N (R 12 ) 2 , S (O) m A, - [C (R 12 ) 2 ] n -COOR 12 and / or -O [C (R 12 ) 2 ] o -COOR 12 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, the one, two or three times by Hal, A, OR 12 , N (R 12 ). 2 , NO 2 , CN, COOR 12 , CON (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 SO 2 A, COR 12 , SO 2 NR 12 , S (O) m A, = S, = NR 12 and / or = O (carbonyl oxygen) may be substituted,
R 12 H or A,
Hal F, Cl, Br or I,
m 0, 1 or 2,
n 0, 1, 2 or 3,
o 1, 2 or 3
mean,
and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Die Substanz kann insbesondere aus der Gruppe 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2'(3,4-difluor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-phenoxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-(2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-triflourmethyl-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-acetoxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-fluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,5-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-(2-hydroxy-2-(2,3,4,5,6-pentafluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-(2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-acetyl)-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-5-chlor-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 3-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[(R)-2-(3-chlor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]-hydrazid, 2-Chlor-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2-Methyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2-Ethyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2-Methyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-(2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-methyl-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-5-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-formyloxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-ethyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid und 4-Hydroxy-2-ethyl-3-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid ausgewählt sein.The Substance can in particular be selected from the group consisting of 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- [2' (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxyacetyl] hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-phenoxy-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid N '- (2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-chloro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-triflourmethyl-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid N '- [2-acetoxy-2- (3-chloro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-fluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3,5-difluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid N '- (2-hydroxy-2- (2,3,4,5,6-pentafluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-Dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- (2-benzo [1,3] dioxol-5-yl-2-hydroxyacetyl) hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid -N '- [2-hydroxy-2- (3-hydroxy-4-methoxy-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-5-chloro-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-chloro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 3-Chloro-2-ethyl-4-hydroxybenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-chloro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid-N '- [(R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-acetyl] -hydrazide, 2-chloro-4,6-dihydroxy-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-hydroxy-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2-methyl-4,6-dihydroxy-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-hydroxy-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2-ethyl-4,6-dihydroxy-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-hydroxy-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2-methyl-4,6-dihydroxy-benzoic acid N '- (2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) -hydrazide, 2,4-Dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-methylphenyl) acetyl] hydrazide, 2,4-dihydroxy-5-methylbenzoic acid N' [2-hydroxy-2- (3,4-difluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoic acid N '- [2-formyloxy-2- (3,4-difluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-ethyl-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3,4-difluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide and 4-hydroxy-2-ethyl-3-methyl-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3,4-difluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide be selected.

Die im vorherigen Abschnitt genannten Substanzen sind in der WO 2007/093264 A1 als Verbindungen „A1" bis „A23" aufgeführt. Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten sowie der Herstellung dieser Verbindungen wird daher auf die WO 2007/093264 A1 verwiesen, deren Offenbarungsgehalt durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Beschreibung gemacht wird.The substances mentioned in the previous section are in the WO 2007/093264 A1 listed as compounds "A1" to "A23". With regard to further features and details and the production of these compounds is therefore on the WO 2007/093264 A1 the content of which is incorporated herein by express reference.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Substanz zur Diagnose von Karzinomen, wobei die Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk1 in eukaryotischen Zellen verwendet wird. Bei der Substanz kann es sich um eine gegen sgk1 gerichtete Substanz, vorzugsweise um einen gegen sgk1 gerichteten Antikörper, handeln. Ein derartiger Antikörper kann im Rahmen von dem Fachmann bekannten Nachweisverfahren, beispielsweise ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay), eingesetzt werden. Bei diesem Immunoassay wird der gegen das zu bestimmende Antigen (sgk1) gerichtete spezifische Antikörper (bzw. bei Antikörperbestimmungen homologe Testantigene) an ein Trägermaterial, beispielsweise Cellulose oder Polystyrol, gebunden. Auf dem Trägermaterial bilden sich nach der Inkubation mit einer Probe, welche das Antigen (sgk1) enthält, Immunkomplexe. In einem nachfolgenden Schritt wird diesen Immunkomplexen ein markierter Antikörper, welcher ebenfalls gegen das Antigen (sgk1) gerichtet ist aber zweckmäßigerweise an einer anderen Stelle bindet als der auf dem Trägermaterial gebundene Antikörper, hinzugegeben. Bei diesem markierten Antikörper handelt es sich gewöhnlich um ein Antikörper-Enzym-Konjugat, wobei es sich bei dem Enzym in der Regel um alkalische Phosphatase oder Meerretichperoxidase handelt. Durch die Zugabe des markierten Antikörpers entstehen letztendlich ternäre Komplexe aus dem Antigen (sgk1) und den beiden jeweils gegen das Antigen (sgk1) gerichteten Antikörpern. Diese ternären Komplexe lassen sich durch Zugabe von chromogenen Substraten, beispielsweise Para-Nitrophenol, sichtbar machen. Hieraus kann die Antigenkonzentration (Konzentration von sgk1) in der Probe über eine photometrische Bestimmung der immunkomplex-gebundenen Markerenzyme durch Vergleich mit Standards bekannter Enzymaktivität ermittelt werden. Ebenso ist es möglich, gegen sgk1 gerichtete Antikörper im Rahmen von ELISPOT-Verfahren einzusetzen. Diese Verfahren sind dem Fachmann hinreichend vertraut, so dass auf weitere Ausführungen hierzu verzichtet wird. Als Genmodifikation von sgk1 kommen vor allem Nukleotidpolymorphismen und/oder Insertionsmutationen in Betracht. Bei den Proben handelt es sich gewöhnlich um Körperproben eines Patienten, welche eukaryotische Zellen enthalten. Als Proben kommen insbesondere Gewebeproben aber auch Proben von Körperflüssigkeiten, beispielsweise Blut, in Frage.The invention further relates to a substance for the diagnosis of carcinomas, wherein the substance is used to detect the expression, activity and / or a gene modification of sgk1 in eukaryotic cells. The substance may be an anti-sgk1 substance, preferably an anti-sgk1 antibody. Such an antibody can be used in the context of detection methods known to those skilled in the art, for example ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay). In this immunoassay, the specific antibody directed against the antigen to be determined (sgk1) (or test antigens homologous in the case of antibody determination) is bound to a carrier material, for example Cel cellulose or polystyrene, bound. Upon incubation with a sample containing the antigen (sgk1), immune complexes form on the support material. In a subsequent step, these immune complexes a labeled antibody, which is also directed against the antigen (sgk1) but expediently binds at a different site than the bound on the support antibody added. This labeled antibody is usually an antibody-enzyme conjugate, which enzyme is usually alkaline phosphatase or horseradish peroxidase. The addition of the labeled antibody ultimately produces ternary complexes of the antigen (sgk1) and the two antibodies directed against the antigen (sgk1). These ternary complexes can be visualized by the addition of chromogenic substrates, such as para-nitrophenol. From this, the antigen concentration (concentration of sgk1) in the sample can be determined by a photometric determination of the immunocomplex-bound marker enzymes by comparison with standards of known enzyme activity. It is also possible to use antibodies directed against sgk1 in the context of ELISPOT methods. These methods are sufficiently familiar to the person skilled in the art, so that further explanations on this are dispensed with. As a gene modification of sgk1, nucleotide polymorphisms and / or insertion mutations may be considered. The samples are usually body samples from a patient containing eukaryotic cells. In particular, tissue samples but also samples of body fluids, such as blood, come into question as samples.

Weiterhin kann es sich bei der Substanz um ein Oligonukleotid handeln, welches beispielsweise mit Hilfe der sogenannten Polymerase-Kettenreaktion (PCR) dazu geeignet ist, selektiv bestimmte DNA-Abschnitte von sgk1 zu amplifizieren und auf diese Weise einen vorzugsweise quantitativen Nachweis von sgk1 zu erbringen.Farther The substance may be an oligonucleotide which for example with the help of the so-called polymerase chain reaction (PCR) is capable of selectively targeting certain DNA segments of sgk1 to amplify and in this way a preferably quantitative To provide evidence of sgk1.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann es sich bei der Substanz um ein Oligo- oder Polynukleotid handeln, welches mit sgk1 unter stringenten Bedingungen hybridisiert. Mit Hilfe von derartigen Oligo- bzw. Polynukleotiden können beispielsweise Southern oder Northern Blots durchgeführt werden, um auf diese Weise den DNA- oder RNA-Gehalt an sgk1 nachzuweisen. Entsprechende Methoden sind dem Fachmann ebenfalls hinreichend geläufig. Beispielsweise kann auf diese Weise auch die Transkriptionsrate von sgk1 untersucht werden.According to one Another embodiment may be in the substance to act an oligo- or polynucleotide, which with sgk1 under stringent conditions hybridized. With the help of such oligo- or polynucleotides, for example, Southern or Northern blots are done in this way to detect the DNA or RNA content of sgk1. Appropriate methods are also sufficiently familiar to the person skilled in the art. For example In this way, the transcription rate of sgk1 can also be investigated become.

Die Karzinome der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt aus der Gruppe Colonkarzinom, Mammakarzinom, Magenkarzinom und Lungenkarzinom ausgewählt.The Carcinomas of the present invention are preferably selected from the group Colon carcinoma, breast carcinoma, gastric carcinoma and lung carcinoma selected.

Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren auch ein Diagnosekit zur Diagnose von Karzinomen. Dieser umfasst zumindest eine Substanz, die zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk1 geeignet ist. Bezüglich weiterer Merkmale und Eigenschaften des Diagnosekits wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.The The present invention further relates to a diagnostic kit for the diagnosis of carcinomas. This comprises at least one substance, for the detection of expression, activity and / or a Gene modification of sgk1 is suitable. Regarding further Features and characteristics of the diagnostic kit will be on the previous Description Reference.

Weiterhin umfasst die Erfindung ein in vitro-Verfahren zur Diagnose von Karzinomen, wobei die Expression, Aktivität und/oder eine Genmodifikation von sgk1 durch einen vorzugsweise quantitativen Nachweis in einer Körperprobe eines Patienten mit gegen sgk1 gerichteten Antikörpern, mit Oligonukleotiden, mit welchen beispielsweise in einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestimmte DNA-Abschnitte von sgk1 amplifiziert werden, und/oder mit Polynukleotiden, die mit DNA oder mRNA von sgk1 unter stringenten Bedingungen hybridisieren, detektiert wird. Wie bereits erwähnt, kommen als Körperproben vor allem Gewebe- und/oder Blutproben in Betracht. Bei diesem Verfahren ist es insbesondere vorgesehen, mittels der vorstehend genannten Substanzen auch bestimmte Mutationen, beispielsweise Insertionsmutationen, oder Polymorphismen in sgk1 zu detektieren.Farther the invention comprises an in vitro method for the diagnosis of carcinomas, wherein the expression, activity and / or a gene modification of sgk1 by preferably quantitative detection in one Body sample of a patient with anti-sgk1 Antibodies, with oligonucleotides, with which, for example in a polymerase chain reaction (PCR) certain DNA sections are amplified by sgk1, and / or with polynucleotides, the hybridize with DNA or mRNA of sgk1 under stringent conditions, is detected. As already mentioned, come as body samples especially tissue and / or blood samples into consideration. In this process it is provided in particular by means of the above Substances include certain mutations, such as insertion mutations, or to detect polymorphisms in sgk1.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Karzinomen, insbesondere bei Immundefizienten Patienten, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz, welche die Expression und/oder Aktivität von sgk1 beeinflusst, vorzugsweise inhibiert. Bezüglich der in Frage kommenden Substanzen wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen. Bei den immundefizienten Patienten kann es sich insbesondere um Patienten handeln, die unter zytostatischer oder immunsupressiver Therapie stehen oder bereits an einem Karzinom erkrankt waren. Des Weiteren kann es sich bei den Patienten auch um Patienten handeln, die eine genetische Prädisposition für Karzinomerkrankungen aufweisen.Farther The present invention also relates to a method for prophylaxis and / or treatment of carcinomas, especially in immunodeficiencies A patient comprising the administration of a therapeutically effective Amount of a substance showing the expression and / or activity influenced by sgk1, preferably inhibited. In terms of the substances in question are referred to the previous description. In particular, immunodeficient patients may be Patients who are taking cytostatic or immunosuppressive Therapy are or already had a carcinoma. Furthermore Patients may also be patients who have a genetic predisposition to carcinoma diseases exhibit.

Schließlich betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Karzinomen, wobei die Substanz die Expression und/oder Aktivität von sgk1 beeinflusst, vorzugsweise inhibiert. Weiterhin betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines diagnostischen Mittels zur Diagnose von Karzinomen, wobei die Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk1 verwendet wird. Bezüglich der in Frage kommenden Substanzen wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.Finally, the invention also relates to the use of a substance for the production of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of carcinomas, wherein the substance influences, preferably inhibits, the expression and / or activity of sgk1. Furthermore, the invention also relates to the use of egg a substance for the preparation of a diagnostic agent for the diagnosis of carcinomas, wherein the substance is used to detect the expression, activity and / or a gene modification of sgk1. With regard to the substances in question, reference is made to the previous description.

Die bestehenden und weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Verbindung mit den Unteransprüchen und den Figuren. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.The existing and other features of the invention will become apparent the following description of preferred embodiments in conjunction with the subclaims and the figures. Here, the individual features for each be realized in one or more in combination with each other.

In den Abbildungen zeigen:In show the pictures:

1: die Entwicklung von Colonkarzinomen bei sgk1-Knockout Mäusen im Vergleich zu sgk1-Wildtyp-Mäusen, 1 : development of colon carcinomas in sgk1 knockout mice compared to sgk1 wild-type mice,

2: die Hemmung von Colonkarzinomen durch einen sgk1-Inhibitor. 2 : the inhibition of colon carcinomas by a sgk1 inhibitor.

1 zeigt die Entwicklung von Colonkarzinomen bei sgk1-Knockout Mäusen (sgk1–/–-Mäusen) im Vergleich zu sgk1-Wildtyp-Mäusen (sgk+/+-Mäusen). Hierzu wurden in den Versuchstieren Colontumore chemisch induziert ( Wang JG, Wang DF, Lv BJ, Si JM: A novel mouse model for colitis-associated colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine and dextran sulfate sodium. World J Gastroenterol 2004; 10: 2958–2962 ). Ein Teil der Versuchstiere wurde in einem Alter von 8 Wochen drei Zyklen einer chemischen Tumorgenese ausgesetzt. Dazu wurden die Tiere intraperitoneal mit 20 mg/kg 1,2-Dimethylhydrazin (DMH; Sigma-Aldrich Corporation. St. Louis. MO. USA) behandelt. Beginnend eine Woche später wurde den Tieren drei Mal für 7 Tage destilliertes Wasser mit 30 g/l synthetischem Dextransulfatnatrium (DSS; Molmasse 5000; Wako Pure Chemical Industries Ltd. Japan) und für weitere 14 Tage destilliertes Wasser verabreicht (Dauer insgesamt 3 × (1 + 2 Wochen) = 9 Wochen insgesamt). Der andere Teil der Versuchstiere (Kontrolltiere) wurde stattdessen intraperitoneal per Injektion mit 20 mg/kg einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung versorgt. Alle Mäuse wurden im Alter von 22 Wochen mit Äther anästhesiert und anschließend getötet. 1 shows the development of colon carcinomas in sgk1 knockout mice (sgk1 - / - mice) compared to sgk1 wild type mice (sgk + / + mice). For this purpose colonic tumors were chemically induced in the experimental animals ( Wang JG, Wang DF, Lv BJ, Si JM: A novel mouse model for colitis-associated colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine and dextran sulfate sodium. World J Gastroenterol 2004; 10: 2958-2962 ). Part of the experimental animals were exposed to three cycles of chemical tumorigenesis at 8 weeks of age. For this purpose, the animals were treated intraperitoneally with 20 mg / kg of 1,2-dimethylhydrazine (DMH, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO, USA). Starting one week later, the animals were given distilled water three times for 7 days with 30 g / l synthetic dextran sulfate sodium (DSS; W 5000 molecular weight; Wako Pure Chemical Industries Ltd., Japan) and distilled water for a further 14 days (total duration 3 times (1 + 2 weeks) = 9 weeks in total). The other part of the experimental animals (control animals) was instead injected intraperitoneally with 20 mg / kg of a 0.9% sodium chloride solution. All mice were anesthetized with ether at 22 weeks of age and subsequently killed.

Das in 1 graphisch dargestellte Ergebnis der chemisch induzierten Tumorgenese zeigt deutlich, dass die Empfindlichkeit von sgk1-Knockout-Mäusen (wiedergegeben durch den rechten geschlossenen Balken) im Gegensatz zu sgk1-Wildtyp-Mäusen (wiedergegeben durch den linken offenen Balken) gegen chemisch induzierte Colontumore signifikant herabgesetzt ist. Dieses Ergebnis ist um so überraschender, als die Fachliteratur bezüglich verschiedener Karzinomtypen von einer Herabregulierung von sgk1 in karzinomatösem Gewebe berichtet ( Rauhala HE, Porkka KP, Tolonen TT, Martikainen PM, Tammela TL, Visakorpi T: Dualspecificity phosphatase 1 and serum/glucocorticoid-regulated kinase are downregulated in prostate cancer. Int J Cancer 2005 ; Chu S, Rushdi S, Zumpe ET, Mamers P, Healy DL, Jobling T, Burger HG, Fuller PJ: FSH-regulated gene expression profiles in ovarian tumours and normal ovaries. Mol Hum Reprod 2002; 8: 426–433 ; Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK: Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells 2002; 14: 382–387 ), weswegen eigentlich zu erwarten gewesen wäre, dass eine Hemmung von sgk1 das Tumorwachstum fördert.This in 1 The graphically presented result of chemically-induced tumorigenesis clearly shows that the sensitivity of sgk1 knockout mice (represented by the right-hand closed bar) to sgk1 wild-type mice (indicated by the left open bar) is significantly reduced against chemically induced colon tumors , This finding is all the more surprising as the literature reports on downregulation of sgk1 in carcinomatous tissue with respect to various carcinoma types ( Rauhala HE, Porkka KP, Tolonen TT, Martikainen PM, Tammela TL, Visakorpi T: Dualspecificity phosphatase 1 and serum / glucocorticoid-regulated kinase are downregulated in prostate cancer. Int J Cancer 2005 ; Chu S, Rushdi S, Zumpe ET, Mamers P, Healy DL, Jobling T, Burger HG, Fuller PJ: FSH-regulated gene expression profiles in ovarian tumors and normal ovaries. Mol Hum Reprod 2002; 8: 426-433 ; Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK: Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells 2002; 14: 382-387 ), which is why it would have been expected that inhibition of sgk1 promotes tumor growth.

2 zeigt graphisch die Wirkung eines sgk1-Inhibitors vom Typ der in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verbindungen gemäß Formel I auf die Entstehung von Colonkarzinomen. Zunächst wurde eine wie in der Figurenbeschreibung zu 1 beschriebene chemisch induzierte Tumorgenese durchgeführt. Eine Woche nach der Behandlung wurde für 20 Tage entweder ein Placebo oder der sgk1-Inhibitor verabreicht. Der sgk1-Inhibitor war dem Futter in einem Mischungsverhältnis von 4.46 mg/g Futter beigemischt worden. Dies entspricht einer ungefähren Dosis von 600 mg/kg Körpergewicht. Die in 2 dargestellte Graphik verdeutlicht, dass im Falle der mit dem sgk1-Inhibitor behandelten Versuchstiere das Wachstum von Colontumoren (rechter geschlossener Balken) im Vergleich zu den unbehandelten Versuchstieren (linker offener Balken) signifikant gehemmt wird. 2 Figure 3 shows graphically the effect of a sgk1 inhibitor of the type of the compounds according to formula I described in the present description on the development of colon carcinomas. First, as in the description of a figure 1 described chemically induced tumorigenesis performed. One week after treatment, either placebo or the sgk1 inhibitor was given for 20 days. The sgk1 inhibitor was added to the feed at a mixing ratio of 4.46 mg / g diet. This corresponds to an approximate dose of 600 mg / kg body weight. In the 2 The graph shown illustrates that in the case of the animals treated with the sgk1 inhibitor, the growth of colon tumors (right closed bar) is significantly inhibited compared to the untreated experimental animals (left open bar).

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list The documents listed by the applicant have been automated generated and is solely for better information recorded by the reader. The list is not part of the German Patent or utility model application. The DPMA takes over no liability for any errors or omissions.

Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • - DE 19708173 [0006] - DE 19708173 [0006]
  • - DE 19917990 [0007] - DE 19917990 [0007]
  • - WO 2004/079003 A1 [0008] WO 2004/079003 A1 [0008]
  • - WO 2007/093264 A1 [0021, 0021] WO 2007/093264 A1 [0021, 0021]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • - Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482–11485, 1993 [0003] - Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482-11485, 1993 [0003]
  • - Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031–2040, 1993 [0003] - Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031-2040, 1993 [0003]
  • - Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997 [0003] - Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997 [0003]
  • - Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514–2519, 1999 [0003] - Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514-2519, 1999 [0003]
  • - Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G. J. Biol. Chem. 274: 16973–16978, 1999 [0003] - Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth GJ Biol. Chem. 274: 16973-16978, 1999 [0003]
  • - Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998 [0003] - Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998 [0003]
  • - Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997 [0004] - Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997 [0004]
  • - Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69–88, 1992 [0004] - Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69-88, 1992 [0004]
  • - Cahalan MD und Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997 [0004] - Cahalan MD and Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997 [0004]
  • - Szabo I, Gulbins E, Apfel H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang F. J. Biol. Chem. 271: 20465–20469, 1999 [0004] - Szabo I, Gulbins E, Apple H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang FJ Biol. Chem. 271: 20465-20469, 1999 [0004]
  • - Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. News Physiol. Sci. 14: 194–200, 1999 [0004] - Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. News Physiol. Sci. 14: 194-200, 1999 [0004]
  • - Cahalan MD und Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997 [0004] - Cahalan MD and Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997 [0004]
  • - Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189–197, 1999 [0004] Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189-197, 1999 [0004]
  • - Wang JG, Wang DF, Lv BJ, Si JM: A novel mouse model for colitis-associated colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine and dextran sulfate sodium. World J Gastroenterol 2004; 10: 2958–2962 [0034] - Wang JG, Wang DF, Lv BJ, Si JM: A novel mouse model for colitis-associated colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine and dextran sulfate sodium. World J Gastroenterol 2004; 10: 2958-2962 [0034]
  • - Rauhala HE, Porkka KP, Tolonen TT, Martikainen PM, Tammela TL, Visakorpi T: Dualspecificity phosphatase 1 and serum/glucocorticoid-regulated kinase are downregulated in prostate cancer. Int J Cancer 2005 [0035] - Rauhala HE, Porkka KP, Tolonen TT, Martikainen PM, Tammela TL, Visakorpi T: Dualspecificity phosphatase 1 and serum / glucocorticoid-regulated kinase are downregulated in prostate cancer. Int J Cancer 2005 [0035]
  • - Chu S, Rushdi S, Zumpe ET, Mamers P, Healy DL, Jobling T, Burger HG, Fuller PJ: FSH-regulated gene expression profiles in ovarian tumours and normal ovaries. Mol Hum Reprod 2002; 8: 426–433 [0035] - Chu S, Rushdi S, Zumpe ET, Mamers P, Healy DL, Jobling T, Burger HG, Fuller PJ: FSH-regulated gene expression profiles in ovarian tumors and normal ovaries. Mol Hum Reprod 2002; 8: 426-433 [0035]
  • - Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK: Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells 2002; 14: 382–387 [0035] - Kung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK: Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells 2002; 14: 382-387 [0035]

Claims (15)

Substanz zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Karzinomen, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz die Expression und/oder Aktivität von sgk1 beeinflusst, insbesondere hemmt.Substance for the prophylaxis and / or treatment of carcinomas, characterized in that the substance influences the expression and / or activity of sgk1, in particular inhibits. Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine gegen sgk1 gerichtete Substanz, vorzugsweise um einen gegen sgk1 gerichteten Antikörper, handelt.Substance according to claim 1, characterized that the substance is an anti-sgk1 substance, preferably an anti-sgk1 antibody, is. Substanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz gegen Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren, biologische Vorläufer, Varianten, insbesondere Isoformen, von sgk1 gerichtet ist.Substance according to claim 1 or 2, characterized that the substance is resistant to activators, inhibitors, regulators, biological Precursors, variants, especially isoforms, of sgk1 is directed. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein Polynukleotid ist, welches ein Peptid, vorzugsweise ein Polypeptid, codiert, wobei dieses Peptid die Expression und/oder Aktivität von sgk1 beeinflusst, insbesondere inhibiert.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance is a polynucleotide, which encodes a peptide, preferably a polypeptide, wherein this peptide the expression and / or activity of sgk1 influenced, in particular inhibited. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um ein „small molecular compound", vorzugsweise ein „small molecular compound" mit einem Molekulargewicht (MG) < 1000, handelt.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance is a "small molecular compound ", preferably a" small molecular compound "having a molecular weight (MW) <1000. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein Kinaseinhibitor ist.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance is a kinase inhibitor. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz aus der Gruppe Staurosporin, Chelerythrin, SB 203580, SB 202190 und davon abgeleiteten Derivaten ausgewählt ist.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance from the group staurosporine, chelerythrine, SB 203580, SB 202190 and derivatives derived therefrom. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine Verbindung der Formel I handelt:
Figure 00160001
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, CHO oder Acetyl, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H, A, OSO2A, Hal, NO2, OR12, N(R12)2, CN, O-COA, -[C(R12)2]nCOOR12, O-[C(R12)2]0COOR12, SO3H, -[C(R12)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R12)2]nAr, -[C(R12)2]nHet, -[C(R12)2]nC≡CH, O-[C(R12)2]nC≡CH, -[C(R12)2]nCON(R12)2, -[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, O-[C(R12)2]nCON(R12)2, O-[C(R12)2]oCONR12N(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr, SO2NR12 oder S(O)mA, R3 und R4 zusammen auch CH=CH-CH=CH, R3 und R4, R7 und R8 oder R8 und R9 zusammen auch Alkylen mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cylisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, -[C(R12)2]n-COOR12 und/oder -O[C(R12)2]o-COOR12 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gestättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2NR12, S(O)mA, =S, =NR12 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R12 H oder A, Hal F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2 oder 3, o 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance is a compound of the formula I:
Figure 00160001
wherein R 1 , R 2 are each independently H, CHO or acetyl, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 are each independently H, A, OSO 2 A, Hal, NO 2, OR 12, N (R 12) 2, CN, O-COA, - [C (R 12) 2] n COOR 12, O- [C (R 12) 2] 0 COOR 12, SO 3 H, - [C (R 12 ) 2 ] n Ar, -CO-Ar, O- [C (R 12 ) 2 ] n Ar, - [C (R 12 ) 2 ] n Het, - [C ( R 12 ) 2 ] n C≡CH, O- [C (R 12 ) 2 ] n C≡CH, - [C (R 12 ) 2 ] n CON (R 12 ) 2 , - [C (R 12 ) 2 ] n CONR 12 N (R 12 ) 2 , O- [C (R 12 ) 2 ] n CON (R 12 ) 2 , O- [C (R 12 ) 2 ] o CONR 12 N (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 CON (R 12 ) 2 , NR 12 SO 2 A, N (SO 2 A) 2 , COR 12 , S (O) m Ar, SO 2 NR 12 or S (O) m A, R 3 and R 4 together also form CH = CH-CH = CH, R 3 and R 4 , R 7 and R 8 or R 8 and R 9 together also alkylene having 3, 4 or 5 C atoms, wherein one or two CH 2 - A may be replaced by oxygen, A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, or alkyl having 3-7 C atoms, Ar u n-substituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 12 , N (R 12 ) 2 , NO 2 , CN, phenyl, CON (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 CON (R 12 ) 2 , NR 12 SO 2 A, COR 12 , SO 2 N (R 12 ) 2 , S (O) m A, - [C (R 12 ) 2 ] n -COOR 12 and / or -O [C (R 12 ) 2 ] o -COOR 12 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, the one, two or three times by Hal, A, OR 12 , N (R 12 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 12 , CON (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 SO 2 A, COR 12 , SO 2 NR 12 , S (O ) m A, = S, = NR 12 and / or = O (carbonyl oxygen) may be substituted, R 12 is H or A, Hal is F, Cl, Br or I, m is 0, 1 or 2, n is 0, 1, 2 or 3, o is 1, 2 or 3, and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Substanz zur Diagnose von Karzinomen, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk1 verwendet wird.Substance for the diagnosis of carcinomas, characterized that the substance is proof of expression, activity and / or a gene modification of sgk1. Substanz nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine gegen sgk1 gerichtete Substanz, insbesondere um einen gegen sgk1 gerichteten Antikörper, handelt.Substance according to claim 9, characterized that the substance is an anti-sgk1 substance, especially an antibody directed against sgk1, is. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Karzinome aus der Gruppe Colonkarzinom, Mammakarzinom, Magenkarzinom und Lungenkarzinom ausgewählt sind.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the carcinomas from the group of colon carcinoma, Breast carcinoma, gastric carcinoma and lung carcinoma are. Diagnosekit, umfassend zumindest eine Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk1, zur Diagnose von Karzinomen.Diagnosis kit comprising at least one substance for Detection of Expression, Activity and / or Gene Modification by sgk1, for the diagnosis of carcinomas. Verfahren zur Diagnose von Karzinomen, wobei die Expression, Aktivität und/oder eine Genmodifikation von sgk1 durch Nachweis in einer Körperprobe eines Patienten mit Antikörpern gegen sgk1, mit Oligonukleotiden, mit welchen in einer Polymerasekettenreation (PCR) bestimmte DNA-Abschnitte von sgk1 amplifiziert werden, und/oder mit Polynukleotiden, die mit DNA oder mRNA von sgk1 unter stringenten Bedingungen hybridisieren, detektiert wird.Method for the diagnosis of carcinomas, wherein the Expression, activity and / or a gene modification of sgk1 by detection in a body sample of a patient with antibodies against sgk1, with oligonucleotides, with which in a polymerase chain creation (PCR) certain DNA sections are amplified by sgk1, and / or with polynucleotides, the hybridize with DNA or mRNA of sgk1 under stringent conditions, is detected. Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Karzinomen.Use of a substance according to one of the claims 1 to 8 or 11 for the manufacture of a medicament for prophylaxis and / or treatment of carcinomas. Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Herstellung eines Diagnosemittels zur Diagnose von Karzinomen.Use of a substance according to one of the claims 9 to 11 for the preparation of a diagnostic means for the diagnosis of Carcinomas.
DE200810010363 2008-02-18 2008-02-18 Sgk1 as a therapeutic and diagnostic target for carcinomatous diseases Withdrawn DE102008010363A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE200810010363 DE102008010363A1 (en) 2008-02-18 2008-02-18 Sgk1 as a therapeutic and diagnostic target for carcinomatous diseases
PCT/EP2009/001127 WO2009103494A2 (en) 2008-02-18 2009-02-18 Sgk1 as a therapeutic and diagnostic target for carcinomatous diseases

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE200810010363 DE102008010363A1 (en) 2008-02-18 2008-02-18 Sgk1 as a therapeutic and diagnostic target for carcinomatous diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102008010363A1 true DE102008010363A1 (en) 2009-08-20

Family

ID=40445865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE200810010363 Withdrawn DE102008010363A1 (en) 2008-02-18 2008-02-18 Sgk1 as a therapeutic and diagnostic target for carcinomatous diseases

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102008010363A1 (en)
WO (1) WO2009103494A2 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140120111A1 (en) 2011-05-19 2014-05-01 The Johns Hopkins University Treatment of autoimmune disorders and infections using antagonists of sgk1 activity

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19708173A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Cell volume regulated human kinase h-sgk
DE19917990A1 (en) 1999-04-20 2000-11-02 Florian Lang Medicament containing inhibitors of cell volume regulated human kinase h-sgk
WO2004079003A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Florian Lang Sgk1 as diagnostic and therapeutic target
WO2005094796A2 (en) * 2004-03-11 2005-10-13 Merck Patent Gmbh Methods for interfering with fibrosis
WO2006028290A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Mitsubishi Pharma Corporation 2-morpholino-4-pyrimidone compound
WO2007093264A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck Patent Gmbh Mandelic hydrazides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10149393A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-24 Florian Lang Detecting the expression of serum and glucocorticoid-dependent kinase-1 (sgk1), for diagnosing coagulative diseases, diabetes, tumors, diabetes and autoimmune diseases, comprises using an antibody against sgk1
EP1745294A2 (en) * 2004-04-30 2007-01-24 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with serum/glucocorticoid regulated kinase 1 (sgk1)
NZ556661A (en) * 2005-02-18 2010-10-29 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to prostate specific membrance antigen (PSMA)

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19708173A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Cell volume regulated human kinase h-sgk
DE19917990A1 (en) 1999-04-20 2000-11-02 Florian Lang Medicament containing inhibitors of cell volume regulated human kinase h-sgk
WO2004079003A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Florian Lang Sgk1 as diagnostic and therapeutic target
WO2005094796A2 (en) * 2004-03-11 2005-10-13 Merck Patent Gmbh Methods for interfering with fibrosis
WO2006028290A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Mitsubishi Pharma Corporation 2-morpholino-4-pyrimidone compound
WO2007093264A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck Patent Gmbh Mandelic hydrazides

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cahalan MD und Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997
Cahalan MD und Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997
Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514-2519, 1999
Chu S, Rushdi S, Zumpe ET, Mamers P, Healy DL, Jobling T, Burger HG, Fuller PJ: FSH-regulated gene expression profiles in ovarian tumours and normal ovaries. Mol Hum Reprod 2002; 8: 426-433
Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK: Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells 2002; 14: 382-387
Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189-197, 1999
Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. News Physiol. Sci. 14: 194-200, 1999
Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G. J. Biol. Chem. 274: 16973-16978, 1999
Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69-88, 1992
Rauhala HE, Porkka KP, Tolonen TT, Martikainen PM, Tammela TL, Visakorpi T: Dualspecificity phosphatase 1 and serum/glucocorticoid-regulated kinase are downregulated in prostate cancer. Int J Cancer 2005
Szabo I, Gulbins E, Apfel H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang F. J. Biol. Chem. 271: 20465-20469, 1999
TANGIR,J.,et.al.:SGK1, a potential regulator of c-fms related breast cancer aggressiveness.In:Clinical & Experimental Metastasis 21, 2004,S.477-483 Abstr.
TANGIR,J.,et.al.:SGK1, a potential regulator of c-fms related breast cancer aggressiveness.In:Clinical & Experimental Metastasis 21, 2004,S.477-483 bstr.$ *
Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997
Wang JG, Wang DF, Lv BJ, Si JM: A novel mouse model for colitis-associated colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine and dextran sulfate sodium. World J Gastroenterol 2004; 10: 2958-2962
Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998
Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482-11485, 1993
Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031-2040, 1993

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009103494A2 (en) 2009-08-27
WO2009103494A3 (en) 2009-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022017495A (en) Combination therapy for treating cancer
Ciuffreda et al. Growth-inhibitory and antiangiogenic activity of the MEK inhibitor PD0325901 in malignant melanoma with or without BRAF mutations
US9283244B2 (en) Treatment of cancer by inhibiting activity or expression of late SV-40 factor
Koike et al. YM155 reverses rapamycin resistance in renal cancer by decreasing survivin
KR102378462B1 (en) Animal model of non-alcoholic liver disease and compositions of diagnosis, prevention or treatment for non-alcoholic liver disease
WILMANNS et al. Modulation of Doxorubicin sensitivity and level of p-glycoprotein expression in human colon-carcinoma cells by ectopic and orthotopic environments in nude-mice
EP3421035A1 (en) Novel use of chromone derivative as pharmaceutical composition for preventing and treating fibrosis by using epithelial-mesenchymal transition inhibitory activity thereof
DE102008010362A1 (en) Sgk1 as a therapeutic and diagnostic target for viral diseases
EP2242738B1 (en) Sgk1 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of viral diseases and/or carcinomas
EP2924037A1 (en) Quinazoline derivate and use thereof as apoptosis inhibitor
Paradziej-Łukowicz et al. Anticancer imidazoacridinone C-1311 inhibits hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), vascular endothelial growth factor (VEGF) and angiogenesis
Garces de los Fayos Alonso et al. PDGFRβ promotes oncogenic progression via STAT3/STAT5 hyperactivation in anaplastic large cell lymphoma
Moretti et al. Activation of the orphan nuclear receptor RORα induces growth arrest in androgen‐independent DU 145 prostate cancer cells
EP1313476B1 (en) Sgk3 used as diagnostic and therapeutic target
EP1523571B1 (en) Sgk and nedd used as diagnostic and therapeutic targets
DE102008010363A1 (en) Sgk1 as a therapeutic and diagnostic target for carcinomatous diseases
WO2010028858A1 (en) Use of cis-imidazolines, particularly nutlins, for treating chemo-resistant cancer diseases
EP1613766A1 (en) Sgk1 as diagnostic and therapeutic target
US20090041751A1 (en) Sepsis Prevention Through Adenosine Receptor Modulation
US10188747B2 (en) Methods and compositions for the treatment of cancer
US20100160275A1 (en) Methods and compositions for cancer prevention and treatment
WO2022149605A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for severe pulmonary hypertension, refractory pulmonary hypertension, or drug-induced pulmonary hypertension
DE102007048636B4 (en) Marker for the diagnosis of cancer
US9517240B2 (en) Methods and compositions for cancer prevention and treatment
RU2811918C2 (en) Methods of treating cancer diseases and tumors using pde1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8139 Disposal/non-payment of the annual fee