DE102006048433B3 - Analysis method for investigation of interaction between foreign matter and polymers, monitoring production process and quality or stability control, involves analyzing time-dependent change of condition of mixture by terahertz spectroscopy - Google Patents

Analysis method for investigation of interaction between foreign matter and polymers, monitoring production process and quality or stability control, involves analyzing time-dependent change of condition of mixture by terahertz spectroscopy

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DE102006048433B3
DE102006048433B3 DE200610048433 DE102006048433A DE102006048433B3 DE 102006048433 B3 DE102006048433 B3 DE 102006048433B3 DE 200610048433 DE200610048433 DE 200610048433 DE 102006048433 A DE102006048433 A DE 102006048433A DE 102006048433 B3 DE102006048433 B3 DE 102006048433B3
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Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung
TROMSOE, University of
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    • G01N21/3563Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infra-red light for analysing solids; Preparation of samples therefor

Abstract

The analysis method involves analyzing a time-dependent change of condition of a mixture by terahertz spectroscopy. The time-dependent analysis is used by terahertz spectroscopy. The terahertz radiations are focused on the mixture or the embedding and by comparing the transmitted radiation with a reference, the dielectric characteristics of the mixture or the embedding is determined.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Analyseverfahren zur Untersuchung einer Interaktion (Wechselwirkung) zwischen Fremdstoffen (z. B. pharmazeutische Substanzen) und Polymeren, die als physikalische Mischungen (z. B. als Preßlinge) oder als Einbettungen (z. B. als amorphe Filme) vorliegen. The present invention relates to an analysis method for assaying an interaction (interaction) between foreign substances (eg. For example, pharmaceutical substances), and polymers, as physical mixtures (z. B. than compacts) or embedding (for. Example as amorphous films) available.
  • Insbesondere im Bereich der pharmazeutischen Medikamentenherstellung werden häufig polymere Hilfsstoffe verwendet, die eine Freisetzung der Wirkstoffe des Medikamentes auf der Basis molekularer Wechselwirkungen zwischen Hilfsstoffmatrix und der Wirkstoffsubstanz beeinflussen. In particular, in the field of pharmaceutical drug manufacturing polymer adjuvants are frequently used which affect release of the active ingredients of the medicament on the basis of molecular interactions between excipient matrix and the active substance. In einer Vielzahl an Studien wurden bereits die technische Herstellung und Eigenschaften solcher Materialsysteme beschrieben. In numerous studies, technical preparation and properties have been described such material systems. Die quantitative Bestimmung des Zustandes des eingebetteten Wirkstoffes bzw. der Mischung ist aber bis heute keine Routinemessung. but the quantitative determination of the state of the embedded active substance or mixture is not a routine measure to date.
  • Herkömmliche Methoden, die in diesem Zusammenhang Verwendung finden, sind ua DSC (Differential Scanning Kalorimetrie), Röntgendiffraktometrie, DTA/TGA (Differential Thermal Analysis/Thermogravimetric Analysis). Conventional methods which are used in this context, include DSC (differential scanning calorimetry), X-ray diffractometry, DTA / TGA (differential thermal analysis / thermogravimetric analysis).
  • Die vorstehend beschriebenen Mischungen mit bzw. Einbettungen in polymeren Hilfsstoffen wurden dabei durch verschiedene bildgebende Verfahren untersucht. The mixtures described above, with or embedding in polymeric excipients were investigated by various imaging methods.
  • So ist aus der Thus, from the WO 2005/123 569 A2 WO 2005/123 569 A2 ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Produktes bekannt, das aus einer Trägertablette und einer auf diese Trägertablette aufzusprühenden flüssigen Phase besteht, wobei diese flüssige Phase auf der Oberfläche verbleibt bzw. teilweise oder vollständig im Volumen der Trägertablette aufgenommen wird. a process for preparing a pharmaceutical product is known which consists of a carrier tablet and a tablet to be sprayed on said carrier liquid phase, said liquid phase remaining on the surface is received in the volume of the carrier tablet or partially or completely. Diese flüssige Phase beinhaltet den entsprechenden Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Zusätze, z. This liquid phase includes the corresponding active ingredient and optionally further additives, such. B. Eudragit. Eudragit. Das Vorhandensein, die Art, die Verteilung und/oder die Menge der flüssigen Phase auf bzw. in der Trägertablette kann beispielsweise durch Terahertz-Spektroskopieverfahren ermittelt werden. The presence, type, distribution and / or the amount of liquid phase on or in the carrier tablet may be determined for example by terahertz spectroscopy method. Die Terahertz-Spektroskopie dient ausschließlich zur Echtzeitkontrolle des Herstellungsprozesses. The terahertz spectroscopy is used exclusively for real time control of the manufacturing process. Genauer gesagt, die Terahertz-Spektroskopie dient der Kontrolle, ob die Flüssigkeit an der richtigen Stelle und in der richtigen Lage auf die Oberfläche der Trägertablette aufge sprüht wurde. Specifically, the terahertz spectroscopy is used to check whether the liquid is in the right place and in the correct location on the surface of the carrier tablet was sprayed. Folglich dient die Terahertz-Spektroskopie ausschließlich zur Kontrolle des Dosierschrittes während der Herstellung. Consequently, the terahertz spectroscopy is used exclusively for monitoring the dosing step during manufacturing.
  • Weiterhin ist aus der Furthermore, from WO 2005/019807 A1 WO 2005/019807 A1 ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Untersuchung einer Tablette im pharmazeutischen Bereich bekannt, wobei die Tablette mit Terahertz-Strahlung bestrahlt und die von inneren Strukturen der Tablette zurückgestreute Strahlung untersucht wird, um eine räumliche, innere Zusammensetzung der Tablette zu erhalten. a method and an apparatus for examining a tablet known in the pharmaceutical field, wherein the tablet is irradiated with terahertz radiation and the scattered back from internal structures of the tablet radiation is analyzed to obtain a spatial, inner composition of the tablet.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Analyseverfahren zur zeitlichen Analyse, insbesondere zur kontinuierlichen Überwachung eines Herstellungsprozesses und zur Qualitäts- bzw. Stabilitätskontrolle, von Medikamenten auf Basis polymerer Hilfsstoffe (z. B. Medikamente mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung) anzugeben. It is an object of the present invention, an analysis method for temporal analysis, particularly for continuous monitoring of a manufacturing process and for quality or stability control to provide of drugs based on polymeric excipients (eg. As drugs with controlled release of active ingredient).
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Analyseverfahren zur Untersuchung einer Wechselwirkung zwischen Fremdstoffen und Polymeren, die als Mischung miteinander oder als Einbettung der Fremdstoffe in dem Polymer vorliegen, wobei eine zeitabhängige Veränderung eines Zustandes der Mischung oder der Einbettung mittels Terahertz-Spektroskopie analysiert wird. This object is inventively achieved by a method of analysis for the study of an interaction between impurities and polymers which are present as a mixture with each other or as embedding of the foreign substances in the polymer, wherein a time-dependent change of a state of the mixture or the embedding means of Terahertz Spectroscopy is analyzed.
  • Vorzugsweise wird eine zeitabhängige Veränderung eines Zustandes einer Mischung, insbesondere eines Preßlings, aus zumindest einer pharmazeutischen Substanz und eines Polymers oder einer Einbettung, insbesondere eines Films oder Extrudats, der pharmazeutischen Substanz in das Polymer mittels Terahertz-Spektroskopie analysiert. Preferably, a time-dependent change of a state of a mixture, in particular a compact, at least analyzed from a pharmaceutical agent and a polymer or embedding, in particular a film or extrudate, the pharmaceutical substance into the polymer by means of Terahertz Spectroscopy.
  • Dabei kann die zeitabhängige Analyse mittels Terahertz-Spektroskopie zur Überwachung des Herstellungsprozesses und/oder als Qualitäts- oder Stabilitätskontrolle verwendet werden. In this case, the time-dependent analysis can be used by means of Terahertz Spectroscopy to monitor the manufacturing process and / or quality or stability control.
  • Insbesondere kann das Analyseverfahren zur Überwachung einer Herstellung und Kontrolle von Retard-Medikamenten, insbesondere auf Basis von Eudragit, verwendet werden. In particular, can be used, the analysis method for monitoring a production and control of sustained release drugs, in particular based on Eudragit.
  • Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die Terahertz-Strahlung auf die Mischung oder die Einbettung fokussiert, und durch Vergleich der transmittierten Strahlung mit einer Referenz, die dielektrischen Eigenschaften der Mischung und/oder der Einbettung bestimmt. According to a preferred embodiment, the terahertz radiation is focused on the mixture or the embedding, and determined by comparing the transmitted radiation to a reference, the dielectric properties of the mixture and / or the embedding.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand bevorzugter Ausführungsbeispiele in Verbindung mit den zugehörigen Figuren näher beschrieben. The present invention will be described in more detail below with reference to preferred embodiments in conjunction with the accompanying drawings. In diesen zeigen: In which:
  • 1 1 Terahertz-Spektren eines Eudragit-EPO/Salicylsäure-Systems als physikalische Mischung, Terahertz spectra of Eudragit EPO / salicylic acid-system as a physical mixture,
  • 2 2 Terahertz-Spektren des Eudragit-EPO/Salicylsäure-Systems als amorpher Film, Terahertz spectra of Eudragit EPO / salicylic acid system as an amorphous film,
  • 3 3 Terahertz-Spektren des Eudragit-EPO/Salicylsäure-Systems einer über einen gewissen Zeitraum gelagerten physikalischen Mischung, und Terahertz spectra of Eudragit EPO / salicylic acid system of a stored over a certain period physical mixture, and
  • 4 4 ein Ausführungsbeispiel eines Messaufbaues, der zur Durchführung des vorliegenden Verfahrens geeignet ist. an embodiment of a measurement structure which is suitable for carrying out the present method.
  • Mittels Terahertz(THz)-Spektroskopie können niederfrequente Molekülschwingungen in molekularen Systemen nachgewiesen werden. By means of terahertz (THz) spectroscopy can be detected in low-molecular systems molecular vibrations. Beispielsweise korrelieren bei Kristallen aus organischen Molekülen die THz-Spektren zu den Kräften, die zwischen den Molekülen im Festkörper herrschen (phononenartige Schwingungen von Molekülkomplexen). For example, correlate in crystals of organic molecules, the THz spectra to the forces that prevail between the molecules in the solid state (phononenartige vibrations of molecular complexes).
  • Die THz-Spektroskopie ermöglicht daher beispielsweise eine Untersuchung von verschiedenen polymorphen Formen von pharmazeutischen oder chemischen Substanzen, wobei sich unterschiedliche Mischungsverhältnisse zwischen diesen polymorphen Formen quantifizieren lassen. Therefore, the THz spectroscopy, for example, allows an examination of different polymorphic forms of pharmaceutical or chemical substances, which can be quantified different mixing ratios between these polymorphic forms. Dies ist insoweit von Bedeutung, als verschiedene polymorphe Formen Unterschiede in der Wirksamkeit der pharmazeutischen Substanz bewirken können. This is it of any significance that can cause differences in the effectiveness of the pharmaceutical substance as different polymorphic forms.
  • Hinzuweisen ist noch darauf, daß die Bindungskräfte zwischen den einzelnen Molekülen in armorphen Materialien im Vergleich zu denen in kristallinen Gitterstrukturen unter schiedlich sind. Reference should also be pointed out that the binding forces between the individual molecules in armorphen materials compared to those with differently in crystalline lattice structures. Mit der THz-Spektroskopie kann dementsprechend sowohl zwischen Kristallmodifikationen als auch zwischen kristallinen und amorphen Zuständen einer Substanz unterschieden werden. With the THz spectroscopy can distinguish between both crystal modifications as well as between crystalline and amorphous states of a substance accordingly.
  • Da die stoffspezifische Absorption der THz-Strahlung proportional zu einer Menge an Substanz im THz-Strahl ist, kann die THz-Spektroskopie auch für quantitative Analysen genutzt werden. Since the material-specific absorption of the THz radiation is proportional to an amount of substance in the THz beam, the THz spectroscopy can also be used for quantitative analyzes.
  • Von besonderem Interesse ist nun die Analyse (Quantifizierung) eine zeitlichen Veränderung in Materialsystemen, wie eine Analyse eines kristallinen Zustandes in Materialsystemen, in denen sich der Kristallisationsgrad zeitlich ändert (z. B. Lösevorgänge bei der Herstellung oder Rekristallisationsprozesse während der Lagerung). Of particular interest is the analysis (quantification) are a temporal change in material systems, such as an analysis of a crystalline state in material systems where the degree of crystallization changes with time (z. B. release operations in the manufacture or recrystallization during storage).
  • Dementsprechend wird bei dem vorliegenden Ausführungsbeispiel die THz-Spektroskopie zur Überwachung des Herstellungsprozesses und als Qualitäts- bzw. Stabilitätskontrolle von Medikamenten (z. B. Medikamente mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung) auf Basis polymerer Hilfsstoffe verwendet. Accordingly, in the present embodiment, the THz spectroscopy for monitoring the manufacturing process and as a quality control or stability of drugs is used (eg. As drugs with controlled release of active ingredient) based on polymeric excipients.
  • Hierfür kann ein Aufbau verwendet werden, bei dem die THz-Strahlung auf das zu untersuchende Objekt fokussiert und durch Vergleich der transmittierten Strahlung mit einer Referenz Brechungsindex und Absorptionskoeffizient und damit die vollständigen dielektrischen Eigenschaften der Probe bestimmt werden. For this, a structure may be employed in which the THz radiation focussed onto the object under investigation and are determined by comparison of the transmitted radiation with a reference refractive index and absorption coefficient, and thus the full dielectric properties of the sample.
  • Ein wesentlicher Vorteil bei der Verwendung der THz-Strahlung sind die guten Transmissionseigenschaften polymerer Hilfsstoffe für diese Strahlung. A major advantage of using the THz radiation are the good transmission properties of polymeric additives for this radiation.
  • Demgegenüber ist es in der Infrarotmeßtechnik meist notwendig, die zu untersuchenden Materialien zu verdünnen, da die Substanzen im allgemeinen die IR-Strahlung stark absorbieren. In contrast, it is usually necessary in Infrared Temperature to dilute to be examined materials, since the substances are generally absorbing the IR radiation strongly. Diese zeitintensive, mit zusätzlichem Aufwand und mit der Gefahr der Veränderung der Probe verbundene Probenpräparation ist bei der THz-Spektroskopie nicht notwendig. This time-consuming, associated with additional effort and with the risk of change in the sample sample preparation is not necessary in the THz spectroscopy. Darüber hinaus kann keine Verfälschung der Ergebnisse durch Wechselwirkung von der zu untersuchenden Probe mit dem eingebrachten Verdünnungsmittel induziert werden. Moreover, no distortion of the results by the interaction of the sample to be examined can be induced with the introduced diluent.
  • Vorteilhaft ist außerdem die Sensitivität der THz-Strahlung auf globale Molekülstrukturen, wodurch Veränderungen im Kristallverbund deutlicher erkennbar sind als bei IR-Meßtechnik, wie nachfolgend anhand der An additional advantage is the sensitivity of the THz radiation on global molecular structures, whereby changes in the crystal composite are more apparent than with IR-measurement technique, as described below with reference to the 1 1 bis to 3 3 noch näher erläutert wird. is explained in more detail. So äußern sich im Infraroten Änderungen bezüglich Kristallstruktur in nur geringen Bandenverschiebungen, die zu detektieren häufig an der verfügbaren Auflösung der Spektrometer scheitert. So express themselves in the infrared changes in crystal structure in only small band shifts, which often fails to detect on the available resolution of the spectrometer.
  • Auch andere Verfahren wie Röntgendiffraktometrie stellen unter dem Gesichtspunkt von Meßdauer, Eindringtiefe und Anschaffungspreis keine lohnende Alternative dar. Other methods such as X-ray diffraction does not represent a worthwhile alternative from the point of measurement time, penetration and purchase price.
  • Ein weiterer herausragender Vorteil der THz-Technologie im Hinblick auf Qualitätskontrolle von Pharmazeutika ist darin zu sehen, daß entsprechende Messungen durch eine geeignete Verpackung hindurch direkt durchgeführt werden können. Another outstanding advantage of the THz technology with regard to quality control of pharmaceuticals can be seen that appropriate measurements can be performed by a suitable packaging directly therethrough.
  • Ein polymerer Hilfsstoff für Einbettungen, der in der Arzneimittelherstellung unter anderem zur modifizierten Freisetzung eines Wirkstoffes eingesetzt wird, ist Eudragit E (Butylmethacrylat-(2-Dimethylaminoethyl)Methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer) in Form eines feinen Pulvers. A polymeric excipient for embedding, which is used in drug production, among other modified release of an active ingredient, is Eudragit E (butyl methacrylate (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-methyl methacrylate copolymer) in the form of a fine powder. Das spezifische Polymer Eudragit EPO, welches vorliegend als Modellsystem verwendet wurde, ist bekannt als Hilfsstoff für Hotmelt Extrusion Verfahren (HME). The specific polymer Eudragit EPO, which was used herein as a model system, is known as an excipient for hotmelt extrusion (HME).
  • Hierfür wurden in der Literatur Wechselwirkungen zwischen Polymer und Wirkstoff untersucht, um die physikalischen und temperaturabhängige visko-elastischen Eigenschaften einer binären Mischung aus diesem polymeren Hilfsstoff und einem Wirkstoff hinsichtlich einer geeigneten Verwendung im HME-Prozeß zu charakterisieren. For this purpose have been investigated interactions between the polymer and active ingredient in the literature to characterize the physical and temperature-dependent visco-elastic properties of a binary mixture of this polymeric excipient and an active ingredient with respect to an appropriate use in the HME process. Solche Wechselwirkungen können zur Herstellung von festen Dispersionen oder festen Lösungen (feste Lösung = molekulardisperse amorphe Mischung) ausgenutzt werden. Such interactions can be exploited for the preparation of solid dispersions or solid solutions (solid solution = molecularly amorphous mixture).
  • Als ein erstes Modellsystem wurde eine physikalische Mischung dieses Polymers (Eudragit EPO) mit einer Wirkstoffsubstanz (Salicylsäure, in den Figuren auch mit „SS" abgekürzt) erzeugt, wobei die Salicylsäure ebenfalls in Form eines Pulvers vorlag. Für die Analyse wurden die Pulver des Polymers und der Wirkstoffsubstanz in einer Schwingmühle für ca. 2 Minuten gemischt (Gesamtgewicht: 220 mg) und in Preßlinge von 13 mm Durchmesser und 1,4 mm Dicke gepresst. As a first model system, a physical mixture of this polymer (Eudragit EPO) with a drug substance was generated (salicylic acid, in the figures also with "SS" hereinafter), wherein the salicylic acid is also present in the form of a powder. The powder of the polymer were for analysis and the drug substance are mixed in a vibration mill for about 2 minutes (total weight: 220 mg) and pressed into compacts of 13 mm diameter and 1.4 mm thickness.
  • Die mittels THz-Spektroskopie ermittelten Ergebnisse am ersten Modellsystem sind in The results obtained by means of THz spectroscopy on the first model system are in 1 1 als Funktion des Mischungsverhältnisses (von 5 Gewichts-% Salicylsäure bis 30 Gewichts-% Salicylsäure) dargestellt, wobei die dort dargestellten THz-Spektren vom Mischungsverhältnis abhängige, unterschiedlich starke, für Salicylsäure charakteristische Absorptionsbanden bei 1,1 THz zeigen. show as a function of the mixing ratio (% by weight of 5% salicylic acid, salicylic acid to 30 wt), where the shown there THz spectra of the mixing ratio-dependent, different strong characteristic for salicylic acid absorption bands at 1.1 THz.
  • Aus Out 1 1 sind bereits Beimischungen von 5 Gew.-% Salicylsäure in Eudragit EPO im Terahertz-Spektrum anhand der Absorptionsbande bei 1.1 THz eindeutig zu erkennen. Additions of 5 wt .-% salicylic acid in Eudragit EPO in the terahertz spectrum based on the absorption band at 1.1 THz are already clearly evident. Die Präsenz der Absorptionsbande lässt auf einen kristallinen Zustand der Salicylsäure rückschließen. The presence of the absorption band can infer a crystalline state of salicylic acid.
  • Wie nachfolgend noch anhand von As below on the basis of 3 3 erläutert, ändert sich dieser Zustand im Verlauf der Zeit bei Lagerung, wobei dann die charakteristische, den kristallinen Anteil anzeigende Bande verschwindet. explained, this state changes over time in storage, and then disappears the characteristic, the crystalline portion indicating band.
  • Als ein weiteres Modellsystem wurden die gleichen Ausgangssubstanzen (Eudragit und Salicylsäure) in Ethanol gelöst, dann gemischt, in Formen gegossen und durch nachfolgende Evaporation klare amorphe Filme von 1,2 mm Dicke erzeugt. As another model system, the same starting substances (Eudragit and salicylic acid) were dissolved in ethanol, then mixed, poured into molds and produced by subsequent evaporation clear amorphous films of 1.2 mm thickness.
  • Die anschließend gemessenen THz-Spektren als Funktion des Mischungsverhältnisses (von 5 Gewichts-% Salicylsäure bis 30 Gewichts-% Salicylsäure) sind in The subsequently measured THz spectra as a function of the mixing ratio (of 5% by weight of salicylic acid to 30% salicylic acid) are in 2 2 abgebildet, wobei die THz-Spektren dieser Proben eine deutlich höhere Absorption zeigen. ready, wherein the THz spectra of these samples show significantly higher absorption. Außerdem sind die für die kristallinen Formen charakteristischen Signaturen verschwunden. In addition, the characteristic of the crystalline forms signatures are gone.
  • Zur Untersuchung der Stabilität physikalischer Mischungen der gleichen Ausgangssubstanzen wurden die im ersten Modellsystem hergestellten Preßlinge bei normaler Laborumgebung gelagert (Inkubationszeit von 3 Tagen, ca. 24°C Raumtemperatur, Luftfeuchte <50%). To study the stability of physical mixtures of the same starting substances, the compacts prepared in the first model system were stored in normal laboratory environment (incubation period of 3 days, about 24 ° C room temperature, humidity <50%). Nach bereits 3 Tagen ist es, wie in After only three days, it is, as in 3 3 dargestellt, zu einer starken Wechselwirkung zwischen Polymer und Wirkstoff gekommen, was zu einer völligen Umstrukturierung der molekularen Anordnung führt. shown, come to a strong interaction between the polymer and active agent, which leads to a complete restructuring of the molecular assembly. Charakteristische Signaturen für kristalline Strukturen sind im in Characteristic signatures for crystalline structures are in 3 3 abgebildeten gemessenen THz-Spektrum nicht mehr zu erkennen. unrecognizable shown measured THz spectrum.
  • Aus dem erreichten Ergebnis ist ersichtlich, daß der kristalline Charakter (dh der Grad an Kristallinität) der Modellsubstanz Salicylsäure durch den erzeugten engen Kontakt zwischen dem basischen Polymer (Eudragit) und der sauren Modellsubstanz (Salicylsäure), wie er bei Preßlingen vorliegt, bei Lagerung in normalen Umgebungsbedingungen (Raumtemperatur, Feuchte) nicht stabil ist. From the results achieved it can be seen that the crystalline character (ie, the degree of crystallinity) of the model substance salicylic acid by the generated intimate contact between the basic polymer (Eudragit) and the acidic model substance (salicylic acid) as is present at compacts during storage in normal ambient conditions (ambient temperature, humidity) is not stable.
  • Aus dem Vorgesagten ergibt sich außerdem, daß die THz-Spektroskopie ein geeignetes Hilfsmittel zur Überwachung, beispielsweise von Retard-Medikamenten während der Herstellung und der Lagerung ist. From the foregoing, is also obtained that the THz spectroscopy is a convenient tool to monitor, for example of sustained-release drugs during manufacture and storage. Änderungen der kristallinen Struktur können sehr sensitiv detektiert werden. Changes in the crystalline structure can be detected very sensitively. Folglich bietet die THz-Spektroskopie die Möglichkeit, solch einen Herstellungsprozeß oder die Lagerung eines derartigen Systems zu überwachen und zu steuern (Prozeßkontrolle). Consequently, the THz spectroscopy provides the ability to monitor such a manufacturing process or storage of such a system and control (process control).
  • Ein Ausführungsbeispiel eines Messaufbaues, der zur Durchführung des vorliegenden Verfahrens geeignet ist, ist in An embodiment of a measurement structure which is suitable for carrying out the present process is in 4 4 schematisch dargestellt. shown schematically. Gemäß dem in According to the in 4 4 dargestellten Messaufbau liefert ein Ti:Sa-Laser Measuring construction shown provides a Ti: Sa laser 1 1 Pulse Pulse 2 2 mit ca. 10 fs Pulsdauer bei einer zentralen Wellenlänge von 800 nm und einer Repetitionsrate von 80 MHz. with about 10 fs pulse duration at a central wavelength of 800 nm and a repetition rate of 80 MHz. Die Laserstrahlung The laser radiation 2 2 wird anschließend mittels eines Strahlteilers is then by means of a beam splitter 3 3 in einen Pumpstrahl in a pump beam 4 4 und einen Abtaststrahl and a scanning beam 5 5 geteilt. divided.
  • Der Pumpstrahl The pump beam 4 4 wird mittels eines Spiegels by means of a mirror 7 7 (oder einer anderen optischen Einrichtung) auf einen photoleitenden THz-Emitter (Or other optical device) to a THz photoconductive emitter 8 8th fokussiert. focused. Dabei ermöglichen die ultrakurzen Laserpulse The ultra-short laser pulses allow 4 4 eine hohe spektrale Bandbreite der THz-Strahlung. a high spectral bandwidth of the THz radiation. Nach ihrer Erzeugung wird diese THz-Strahlung mittels Optik Once created, these THz radiation is by means of optics 9A 9A und Spiegel and mirrors 96 96 zur Probe for trial 10 10 geführt. guided.
  • Die durch die Probe The through the sample 10 10 transmittierte THz-Strahlung wird anschließend durch Reflexionsoptiken transmitted THz radiation is subsequently reflection optics 11A 11A , . 11B 11B auf einen elektrooptischen Detektor an electro-optical detector 12 12 gerichtet und dort mit dem Abtaststrahl directed and provided with the scanning beam 5 5 mittels der Optik by means of optics 11B 11B überlagert. superimposed.
  • Der Abtaststrahl the scanning beam 5 5 nimmt mit Hilfe einer variablen Verzögerungsstrecke (erzeugt mittels der Verzögerungseinrichtung Notes with the aid of a variable delay line (produced by means of the delay means 13 13 ) die Form des THz-Pulses auf. ) The shape of the THz pulse. Ein Verstellweg der Verzögerungseinrichtung An adjustment of the delay means 13 13 , über den die Verzögerungszeit (= veränderte Laufzeit des Abtaststrahles Over which the delay time (= time changes in running of the scanning beam 5 5 ) eingestellt wird, ist in ) Is set, is in 4 4 mit L3 bezeichnet. denoted by L3.
  • Das Spektrum der untersuchten Substanzen erhält man durch Fouriertransformation des THz-Signals. The spectrum of the investigated substances is obtained by Fourier transformation of the THz signal.
  • Der Absorptionskoeffizient und der Brechungsindex der Probe werden durch Vergleich der Pulsform mit und ohne Probe gewonnen. The absorption coefficient and the refractive index of the sample is obtained by comparison of the pulse shape with and without sample.
  • Die Steuerung und Auswertung der Messung erfolgt über das in The control and evaluation of the measurement takes place via the in 4 4 schematisch dargestellte Datenverarbeitungssystem A data processing system schematically depicted 14 14 , das mit der Verzögerungseinrichtung That the delay means 13 13 , und der Detektionseinheit , And the detection unit 12B 12B verbunden ist. connected is.
  • Die Abmaße des durch die in The dimensions of the through in 4 4 abgebildete punktierte Linie abgegrenzten eigentlichen Messaufbaues können L1 = 0,2 m und L2 = 0,4 m betragen. dotted line shown defined actual measurement structure can L1 = 0.2 m and L2 = are 0.4 m.
  • Es gibt allerdings eine Vielfalt an Methoden breitbandige THz-Strahlung zu erzeugen. There are, however, generate broadband THz radiation a variety of methods. Das vorliegende Analyseverfahren ist daher nicht auf das in This method of analysis is therefore not to in 4 4 dargestellte Ausführungsbeispiel des Messaufbaues beschränkt. Embodiment, the measuring structure illustrated limited.
  • Grundsätzlich werden beim vorliegenden Analyseverfahren, das auch als Terahertz Time Domain Spectroscopy (kurz: THz-TDS) bezeichnet wird, die THz-Pulse mit Hilfe eines ultrakurzen Laserpulses erzeugt und kohärent detektiert. is called, which generates THz pulses by means of an ultra short laser pulse and coherently detected: the (THz-TDS short) as a terahertz time domain spectroscopy in principle be present at the analysis method. Die Pulsdauer liegt meist im Bereich von unterhalb 100 fs. The pulse duration is usually in the range of less than 100 fs. Im Unterschied zu den FTIR-Spektrometern werden bei diesem Verfahren die Amplitude und die Phase des elektrischen THz-Feldes gleichzeitig aufgenommen. In contrast to the FTIR spectrometers, the amplitude and the phase of the THz electric field can be recorded simultaneously in this process. Die Messung kann bei Raumlicht und ohne Kühlung des Detektors erfolgen, da dieser nur für eine Zeit von typischerweise kleiner 100 fs eingeschaltet wird. The measurement can take place at room light and without cooling of the detector, since it is only switched on for a period of typically less than 100 fs.

Claims (4)

  1. Analyseverfahren zur Untersuchung einer Wechselwirkung zwischen Fremdstoffen und Polymeren, die als Mischung miteinander oder als Einbettung der Fremdstoffe in dem Polymer vorliegen, wobei eine zeitabhängige Veränderung eines Zustandes der Mischung oder der Einbettung mittels Terahertz-Spektroskopie analysiert wird. Analysis method of assaying an interaction between impurities and polymers which are present as a mixture with each other or as embedding of the foreign substances in the polymer, wherein a time-dependent change of a state of the mixture or the embedding means of Terahertz Spectroscopy is analyzed.
  2. Analyseverfahren nach Patentanspruch 1, wobei eine zeitabhängige Veränderung eines Zustandes einer Mischung, insbesondere eines Preßlings, aus zumindest einer pharmazeutischen Substanz und eines Polymers oder einer Einbettung, insbesondere eines Films oder Extrudats, der pharmazeutischen Substanz in das Polymer mittels Terahertz-Spektroskopie analysiert wird. The analysis method according to claim 1, wherein a time-dependent change of a state of a mixture, in particular a compact, of at least one pharmaceutical substance and a polymer or embedding, in particular a film or extrudate, the pharmaceutical substance is analyzed in the polymer by means of Terahertz Spectroscopy.
  3. Analyseverfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, wobei die zeitabhängige Analyse mittels Terahertz-Spektroskopie zur Überwachung des Herstellungsprozesses und/oder als Qualitäts- oder Stabilitätskontrolle verwendet wird. The analysis method according to claim 1 or 2, wherein the time-dependent analysis is used by means of Terahertz Spectroscopy to monitor the manufacturing process and / or quality or stability control.
  4. Analyseverfahren nach Patentanspruch 3, wobei das Analyseverfahren zur Übwachung einer Herstellung und Kontrolle von Retard-Medikamenten, insbesondere auf Basis von Eudragit, verwendet wird. The analysis method according to claim 3, wherein the analysis method for Übwachung a production and control of sustained release drugs, in particular based on Eudragit used.
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