DE10150172A1 - Neue Verbindungen, die Protein Tyrosin Phosphatase 1B (PTP-1B) inhibieren - Google Patents

Neue Verbindungen, die Protein Tyrosin Phosphatase 1B (PTP-1B) inhibieren

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DE10150172A1
DE10150172A1 DE2001150172 DE10150172A DE10150172A1 DE 10150172 A1 DE10150172 A1 DE 10150172A1 DE 2001150172 DE2001150172 DE 2001150172 DE 10150172 A DE10150172 A DE 10150172A DE 10150172 A1 DE10150172 A1 DE 10150172A1
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heteroaryl
heterocycloalkyl
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Withdrawn
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DE2001150172
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English (en)
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Dirk Behnke
Roswita Taube
Michael William Cappi
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Morphochem AG
Original Assignee
Morphochem AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I): DOLLAR F1 sowie ihre Pro-Drugs, pharmakologisch akzeptable Salze und medikamentöse Zusammensetzungen, die dieselben als Wirkstoff enthalten. Diese neuen Verbindungen sind starke PTP-1B Inhibitoren, was sie in der Prävention und Behandlung von Erkrankungen, bei denen PTP-1B involviert ist, z. B. Diabetes oder Obesität (Fettsucht), verwendbar macht.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ihre Pro-Drugs, pharmakologisch akzeptable Salze und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben als Wirkstoff enthalten. Diese neuen Verbindungen sind starke PTP-1B Inhibitoren, was sie in der Prävention und Behandlung von Erkrankungen, bei denen PTP-1B involviert ist, z. B. Diabetes oder Obesität (Fettsucht) verwendbar macht.
  • Nach Angaben der WHO litten 1995 weltweit rund 35 Mio. Menschen an nicht-Insulin-abhängiger Diabetes. Sie tritt beim Menschen meistens ab dem 40. Lebensjahr auf, entwickelt sich graduell und kommt oft zusammen mit erhöhtem Köpergewicht vor. Im Unterschied zum schwerwiegenderen Diabetes Typ I, bei dem die Betroffenen kein oder zu wenig Insulin produzieren, können die Erkrankten vom Typ II Insulin zwar produzieren, aber Ihre Zellen erkennen den Botenstoff nicht oder nur unzureichend.
  • Protein Tyrosin Phosphatasen sind eine große Familie transmembraner oder intrazellulärer Enzyme, die Substrate dephosphorylieren, die an einer Reihe regulierender Prozesse beteiligt sind. Protein Tyrosin Phosphatase-1B (PTP-1B) ist ein intrazelluläres Protein von ca. 50 kd, welches im menschlichen Gewebe reichlich vorhanden ist. PTP-1B wird eine Rolle in der negativen Regulation der Insulinsignalkette zugeschrieben. Um die Rolle von PTP-1B auf die Insulin-Aktivität zu untersuchen, wurden Mauslinien generiert, bei denen das murine Homolog des PTP-1B-Gens unterbrochen war. Es zeigte sich, daß die Veränderung der Aktivität des PTP-1B-Gens eine Modifizierung der Insulin-Signalkette nach sich zieht. Unter einer fettreichen Ernährung waren PTP-1B-defiziente Mäuse resistent gegenüber einer Gewichtszunahme und weiterhin Insulin-sensitiv, während Wildtyp-Tiere schnell an Gewicht zunahmen und Insulin-resistent wurden (M. Elchebly et al. Science 1999, 283, 1544-1548). PTP-1B ist daher als therapeutisches Ziel in der Behandlung von Diabetes mellitus Typ II und Obesität von großem Interesse.
  • Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Verbindungen bereitzustellen, die PTP-1B inhibieren.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel (I):


    worin
    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amin-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, wobei einer der Reste R1, R2 und R3 oder beide Reste R2 und R3 ein Phosphatmimetikum sind und
    R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind oder R7 und R8 zusammen Teil eines Heteroaryl-, Heteroarylalkyl- oder eines Heterocycloalkyl-Ringsystems sind;
    oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
  • Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bzw. 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bzw. 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2, 2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl- Gruppe.
  • Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl- Gruppe, in der ein oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z. B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z. B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z. B. Methylcarboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.
  • Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z. B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine carbocyclische Gruppe, in der ein oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.
  • Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z. B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl- Gruppe, in der ein oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z. B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.
  • Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z. B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
  • Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2 oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
  • Der Ausdruck Phosphatmimetikum bezieht sich auf eine Gruppe, die einer Phosphatgruppe nachgebildet ist und/oder eine vergleichbare Funktion wie diese ausüben kann, wie z. B. eine Gruppe der Formel CH(COOH)2, CH2CH(COOH)2, OCH(COOH)2, CH2PO(OH)2, OCH2PO(OH)2, OCF2PO(OH)2, CF2PO(OH)2, OCF(COOH)2, CH2CF(COOH)2, OCH(CH2Ph)COOH, OCH2COOH, OCF2COOH, CH=CHCOOH oder


    wobei Gruppen der Formeln OCH(COOH)2 und OCF(COOH)2 bevorzugt sind.
  • Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R4 und R5 Wasserstoffatome sind.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Aralkyloxygruppe oder ein Phosphatmimetikum sind.
  • Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen R7 und R8 zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten aromatischen Rings mit vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen sind.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die die folgenden Strukturen aufweisen:


    wobei die Reste R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-C3-Alkylgruppe, eine C1-C3-Alkoxygruppe oder eine Aralkyloxygruppe (bevorzugt OMe oder OBn) sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist. Vorzugsweise ist n 0 oder 1.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen bei denen R6 die folgende Struktur aufweist:


    wobei R10 und R11 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest sind, oder zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Rings sind, an den ein oder zwei weitere gegebenenfalls substituierte Ringe annelliert sein können.
  • Besonders bevorzugt weist R6 eine der folgenden Strukturen auf:


  • Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z. B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
  • Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, enthält eine Verbindung der Formel (I) und mindestens eine pharmakologisch akzeptable Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z. B. eine Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z. B. eine Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe. Erfindungsgemäß können z. B. Säure-, Amino- und/oder Hydroxyfunktionen mit einer entsprechenden Schutzgruppe geschützt sein.
  • Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer Produgs, ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Diabetes oder Obesität ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z. B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z. B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z. B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z. B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
  • Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere Wirkstoffe beinhalten, die gewöhnlich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Diabetes oder Obesität eingesetzt werden.
  • Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 0,1 µg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 0,5 bis 10 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R7 und R8 Teil eines aromatischen Rings sind können analog zu den in H. Bienayme et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2234-2237 und K. Groebke et al. Synlett 1998, 661-663 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) hergestellt werden.

    • Beispiele Allgemeine Arbeitsvorschrift
  • 1 mmol Aldehyd (II) und 1 mmol Amin (III) werden in 3 ml Ethanol 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1 mmol Isonitril (IV) und 2 mmol Essigsäure (99%ig) zugegeben und weitere 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand entweder mittels HPLC oder Kristallisation gereinigt. Beispiel 1

    C34H30N4O7 (606.6408)
    Gefunden: MS (ESI): 607 [M + H] Beispiel 2

    C28H24N4O3 (464.5285)
    Gefunden: MS (ESI): 465 [M + H] Beispiel 3

    C34H31N5O7 (621.6555)
    Gefunden: MS (ESI): 622 [M + H] Beispiel 4

    C25H23N5O4 (457.4932)
    Gefunden: MS (ESI): 458 [M + H] Beispiel 5

    C25H23N5O4 (457.4932)
    Gefunden: MS (ESI): 458 [M + H] Beispiel 6

    C37H37N5O9 (695.7355)
    Gefunden: MS (ESI): 696 [M + H] Beispiel 7

    C35H33N5O7 (635.6826)
    Gefunden: MS (ESI): 636 [M + H] Beispiel 8

    C34H33N5O8 (639.6708)
    Gefunden: MS (ESI): 640 [M + H] Beispiel 9

    C36H34N6O7 (662.7084)
    Gefunden: MS (ESI): 663 [M + H] Beispiel 10

    C26H23N5O6 (501.5031)
    Gefunden: MS (ESI): 502 [M + H] Beispiel 11

    C33H29N5O7 (607.6284)
    Gefunden: MS (ESI): 608 [M + H] Beispiel 12

    C28H28N4O6 (516.5586)
    Gefunden: MS (ESI): 517 [M + H] Beispiel 13

    C29H30N4O6 (530.5856)
    Gefunden: MS (ESI): 531 [M + H] Beispiel 14

    C33H28FN5O7 (625.6188)
    Gefunden: MS (ESI): 626 [M + H] Beispiel 15

    C27H25N5O7 (531.5296)
    Gefunden: MS (ESI): 532 [M + H] Beispiel 16

    C27H25N5O7 (531.5296)
    Gefunden: MS (ESI): 532 [M + H] Beispiel 17

    C32H29N5O5 (563.6184)
    Gefunden: MS (ESI): 564 [M + H] Beispiel 18

    C32H29N5O7 (595.6172)
    Gefunden: MS (ESI): 596 [M + H] Beispiel 19

    C31H27N5O7 (581.5901)
    Gefunden: MS (ESI): 582 [M + H] Beispiel 20

    C23H21N5O4 (431.4549)
    Gefunden: MS (ESI): 432 [M + H] Beispiel 21

    C26H25N5O4 (471.5202)
    Gefunden: MS (ESI): 472 [M + H] Beispiel 22

    C24H23N5O5 (461.4814)
    Gefunden: MS (ESI): 462 [M + H] Beispiel 23

    C26H25N5O4 (471.5202)
    Gefunden: MS (ESI): 472 [M + H] Beispiel 24

    C30H27N5O4 (521.5808)
    Gefunden: MS (ESI): 522 [M + H] Beispiel 25

    C26H27N5O6 (505.5350)
    Gefunden: MS (ESI): 506 [M + H] Beispiel 26

    C24H23N5O4 (445.4820)
    Gefunden: MS (ESI): 446 [M + H] Beispiel 27

    C24H21N5O4 (443.4661)
    Gefunden: MS (ESI): 444 [M + H] Beispiel 28

    C29H25N5O4 (507.5537)
    Gefunden: MS (ESI): 508 [M + H] Beispiel 29

    C25H25N5O6 (491.5079)
    Gefunden: MS (ESI): 492 [M + H] Beispiel 30

    C32H31N5O6 (581.6338)
    Gefunden: MS (ESI): 582 [M + H] Beispiel 31

    C32H31N5O4 (549.6350)
    Gefunden: MS (ESI): 550 [M + H] Beispiel 32

    C27H27N5O6 (517.5461)
    Gefunden: MS (ESI): 518 [M + H] Beispiel 33

    C27H25N5O5 (499.5308)
    Gefunden: MS (ESI): 500 [M + H] Beispiel 34

    C32H29N5O5 (563.6184)
    Gefunden: MS (ESI): 564 [M + H] Beispiel 35

    C27H25N5O7 (531.5296) Gefunden: MS (ESI): 532 [M + H] Beispiel 36

    C33H29N5O7 (607.6284)
    Gefunden: MS (ESI): 608 [M + H] Beispiel 37

    C35H33N5O7 (635.6826)
    Gefunden: MS (ESI): 636 [M + H] Beispiel 38

    C24H21N3O6 (447.4515)
    Gefunden: MS (ESI): 448 [M + H] Beispiel 39

    C29H25N3O3 (463.5409)
    Gefunden: MS (ESI): 464 [M + H] Beispiel 40

    C23H19N3O5 (417.4250)
    Gefunden: MS (ESI): 418 [M + H] Beispiel 41

    C35H32N4O8 (636.6673)
    Gefunden: MS (ESI): 637 [M + H] Beispiel 42

    C30H31N3O7 (545.5975)
    Gefunden: MS (ESI): 546 [M + H] Beispiel 43

    C21H23N3O4 (381.4352)
    Gefunden: MS (ESI): 382 [M + H] Beispiel 44

    C19H21N3O4 (355.3969)
    Gefunden: MS (ESI): 356 [M + H] Beispiel 45

    C34H30N4O7 (606.6408)
    Gefunden: MS (ESI): 607 [M + H] Beispiel 46

    C31H33N3O6 (543.6252)
    Gefunden: MS (ESI): 544 [M + H] Beispiel 47

    C36H34N4O8 (650.6944)
    Gefunden: MS (ESI): 651 [M + H] Beispiel 48

    C31H33N3O7 (559.6246)
    Gefunden: MS (ESI): 560 [M + H] Beispiel 49

    C43H40N4O8 (740.8202)
    Gefunden: MS (ESI): 741 [M + H] Beispiel 50

    C38H38N4O7 (662.7492)
    Gefunden: MS (ESI): 663 [M + H] Beispiel 51

    C37H35N5O7 (661.7208)
    Gefunden: MS (ESI): 662 [M + H] Beispiel 52

    C31H33BrN4O7 (653.5353)
    Gefunden: MS (ESI): 654 [M + H] Beispiel 53

    C37H38N4O8 (666.7374)
    Gefunden: MS (ESI): 667 [M + H] Beispiel 54

    C28H26N4O7 (530.5420)
    Gefunden: MS (ESI): 531 [M + H] Beispiel 55

    C30H30N4O7 (558.5962)
    Gefunden: MS (ESI): 531 [M + H] Beispiel 56

    C29H28N4O6 (528.5697)
    Gefunden: MS (ESI): 529 [M + H] Beispiel 57

    C41H36N4O8 (712.7661)
    Gefunden: MS (ESI): 713 [M + H] Beispiel 58

    C34H30N4O7 (606.6408)
    Gefunden: MS (ESI): 607 [M + H] Beispiel 59

    C34H30N4O7 (606.6408)
    Gefunden: MS (ESI): 607 [M + H] Beispiel 60

    C32H31N4O6P (598.6009)
    Gefunden: MS (ESI): 599 [M + H] Beispiel 61

    C42H38N4O8 (726.7932)
    Gefunden: MS (ESI): 727 [M + H] Beispiel 62

    C23H19N3O2 (369.4268)
    Gefunden: MS (ESI): 370 [M + H]
    • Assay Puffer
  • Natriumacetat: 100 mM (pH: 5.5)
  • Natriumchlorid: 50 mM
  • DTT: 5 mM
  • EDTA: 1.0 mM
  • PEG: 0.1%
  • Tween 80: 0.05%
    • Substrat Stocklösung
  • Fluoresceindiphosphat (FDP): 10 mM
    • Enzym Stocklösung
  • PTP-1B: AA 1-322 exprimiert in E. Coli 13.4 µM
  • Rekombinantes PTP-1B wurde von Upstate Biotechnology (Lake Placid, New York) und das Substrat FDP von Molecular Probes (Eugene, Oregon) bezogen.
  • Der Enzymassay wurde bei Raumtemperatur in dem oben beschriebenen Puffer in 384-Well Mikrotiterplatten in einem Gesamtvolumen von 50 µl mit einer Endkonzentration an Enzym von 2,5 nM durchgeführt. Verdünnte Lösungen der zu untersuchenden Substanzen (5 µl in je 100% DMSO) wurden in entsprechenden Konzentrationen in die Puffer und Enzym enthaltenden Wells gegeben und 10 min preinkubiert. Die enzymatische Reaktion wurde durch Zugabe von Substrat initiiert (Endkonzentration: 2 µM). Die Phosphataseaktivität wurde durch Bestimmung der Fluoreszenz des Produkts Fluoresceinmonophosphat verfolgt (G. Huyer et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 843-851; G. Huyer et al. Analytical Biochemistry, 1998, 258, 19-30). Die Kinetik wurde über einen Zeitraum von 20 min mit Hilfe eines Tecan SPECTRA FLUOR PLUS Spektralphotometers (Tecan, Crailsheim) bei einer Anregung bei 485 nm und einer Emission bei 530 nm verfolgt. Die Zunahme des Produkts Fluoresceinmonophosphat war dabei linear mit der Zeit. Die Bestimmung der IC50-Werte erfolgte mit Hilfe des Programms Grafit 4 (Erythacus Software, Staines, UK)


Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):


worin
R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amin-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, wobei einer der Reste R1, R2 und R3 oder beide Reste R2 und R3 ein Phosphatmimetikum sind und
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind oder R7 und R8 zusammen Teil eines Heteroaryl-, Heteroarylalkyl- oder eines Heterocycloalkyl-Ringsystems sind
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Reste R1, R4 und R5 Wasserstoffatome sind.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Aralkyloxygruppe oder ein Phosphatmimetikum sind.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R7 und R8 zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten aromatischen Rings mit vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen sind.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die die folgenden Strukturen aufweisen:


wobei die Reste R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-C3-Alkylgruppe, eine C1-C3-Alkoxygruppe oder eine Aralkyloxygruppe sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R6 folgende Struktur aufweist:


wobei R10 und R11 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest sind, oder zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Rings sind, an den ein oder zwei weitere gegebenenfalls substituierte Ringe annelliert sein können.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R6 eine der folgenden Strukturen aufweist:


8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
9. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Inhibierung von PTP-1B.
10. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Typ II Diabetes oder Obesität oder sonstigen Erkrankungen, die durch PTP-1B vermittelt werden.
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