DE10143434A1

DE10143434A1 - Antimikrobiell wirksame 4-Methyl-4-aryl-2-pentanole, deren Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE10143434A1
Application number: DE10143434A
Authority: DE
Inventors: Gerhard Schmaus; Holger Joppe
Original assignee: Dragoco Gerberding and Co GmbH
Current assignee: Symrise AG
Priority date: 2001-09-05
Filing date: 2001-09-05
Publication date: 2003-03-20
Also published as: ATE453610T1; DE50214138D1; EP1427689B1; JP2005503406A; US7119123B2; US20040171698A1; EP1427689A1; WO2003024907A1

Abstract

Beschrieben werden antimikrobiell wirksame 4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der nachfolgenden Formel 1, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe. DOLLAR F1 Als antimikrobiell wirksam haben sich überraschenderweise Verbindungen der Formel 1 erwiesen, für die gilt: R = Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, Alkylthioethergruppen mit bis zu 10 C-Atomen, wobei die Alkylthioethergruppe über eine Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden ist, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft antimikrobiell wirksame 4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der nachfolgenden Formel 1, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe.
Als antimikrobiell wirksam haben sich überraschenderweise Verbindungen der Formel 1 erwiesen, für die gilt: R =

- Wasserstoff,
- Hydroxy,
- Alkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen,
- geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen,
- Alkylthioethergruppe mit bis zu 10 C-Atomen, wobei die Alkylthioethergruppe über eine Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden ist,
- Fluor, Chlor, Brom, Iod oder
- durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen.

Jede dieser Verbindungen sowie deren Gemische eignen sich als antimikrobielle Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische

a) zur kosmetischen Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen,
b) zur kosmetischen Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen,
c) zur kosmetischen Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen
d) zur kosmetischen Behandlung von Mykosen verursachenden Mikroorganismen
e) zur Behandlung von Mikroorganismen auf oder in unbelebter Materie,
und/oder
f) zur Konservierung verderblicher Artikel.

Die menschliche Haut wird von einer Vielzahl verschiedener Bakterien besiedelt. Die meisten dieser Bakterien sind nicht pathogen und für den physiologischen Zustand der Haut und für deren Geruch irrelevant. Andere hingegen können den gesunden Zustand der Haut maßgeblich beeinflussen. Einige, die menschliche Hautflora stark beeinflussende Mikroorganismen sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
Durch den bakteriellen Abbau im Schweiß enthaltener, körpereigener Stoffe wie z. B. ungesättigter Fettsäuren entstehen aus mehr oder minder schwach riechenden Vorstufen unangenehm riechende Zersetzungsprodukte, die das körperliche Wohlbefinden stark beeinflussen können. Zur Verhinderung der Entstehung der für Körpergeruch verantwortlichen Substanzen verwendet man in der Kosmetik Produkte, die entweder die Bildung von Körperschweiß unterbinden (sogenannte Antiperspirantien) oder Substanzen, die das Wachstum der für die Geruchsbildung verantwortlichen Bakterien der menschlichen Haut hemmen (Deodorantien). Bakterienarten wie Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis sind maßgeblich für die Bildung von Achsel- und Fußgeruch, bzw. Körpergeruch im allgemeinen verantwortlich. In der kosmetischen Industrie besteht daher ein beständiger Bedarf an neuen Mitteln zur Behandlung dieser und anderer Körpergeruch (einschließlich Achsel- und Fußgeruch) verursachenden Mikroorganismen.
Ein Akne verursachender Mikroorganismus ist Propionibacterium acnes, bei dem es sich um einen anaerob wachsenden Keim handelt. Die kosmetische Industrie sucht beständig nach Mitteln zur Behandlung dieses Keimes und anderer Akne verursachender Mikroorganismen.
Alle Bereiche der menschlichen Haut können von Mykosen (insbesondere Dermatomykosen und Nagelmykosen) befallen werden. Besonders häufig sind Hautareale betroffen, auf welchen sich durch das Tragen von Kleidung, Schuhwerk oder Schmuck Feuchtigkeit und Wärme stauen können. Als besonders unangenehm empfunden werden Pilzerkrankungen der Finger- und Fußnägelbereiche. Maßgeblich verantwortlich für die Bildung von Mykosen sind häufig verschiedene Trichophyton- und Epidermophyton-Arten. Die kosmetische Industrie sucht beständig nach neuen Mitteln zur Behandlung dieser und anderer Mykosen verursachenden Mikroorganismen.
Im Bereich der Haarpflege wird darüber hinaus intensiv nach Substanzen zur Behandlung des für die Schuppenbildung maßgeblich verantwortlichen Keimes Malassezia furfur und anderer Schuppen verursachenden Mikroorganismen gesucht.
Unter "Behandlung" wird dabei im Rahmen des vorliegenden Textes jede Form der Einflussnahme auf die betreffenden Mikroorganismen verstanden, bei der die Vermehrung dieser Mikroorganismen gehemmt und/oder die Mikroorganismen getötet werden.
In der kosmetischen und auch pharmazeutischen Industrie besteht zudem ein beständiger Bedarf an Mitteln zur Konservierung ansonsten verderblicher kosmetischer oder pharmazeutischer Artikel.
Bei der Suche nach entsprechenden antimikrobiell wirksamen und/oder konservierenden Mitteln ist dabei zu beachten, dass die in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Produkten verwendeten Substanzen

- toxikologisch unbedenklich,
- gut hautverträglich,
- stabil (insbesondere in den üblichen kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen),
- vorzugsweise geruchlos und
- preiswert herstellbar (d. h. unter Einsatz von Standardverfahren und/oder ausgehend von Standardprekursoren)

Die Suche nach geeigneten (Wirk-)substanzen, die eine oder mehrere der genannten Eigenschaften in ausreichendem Maße besitzen, ist dem Fachmann dadurch erschwert, dass keine klare Abhängigkeit zwischen der chemischen Struktur einer Substanz einerseits und ihrer biologischen Aktivität gegenüber bestimmten Mikroorganismen (Keimen) sowie ihrer Stabilität andererseits besteht. Des Weiteren gibt es keinen vorhersehbaren Zusammenhang zwischen der antimikrobiellen Wirkung, der toxikologischen Unbedenklichkeit, der Hautverträglichkeit und/oder der Stabilität.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen antimikrobiellen Wirkstoff anzugeben, der zumindest gegen einen Mikroorganismus, vorzugsweise aber gegen mehrere der vorstehend diskutierten Mikroorganismen wirksam ist und dabei vorzugsweise auch eine oder mehrere der genannten Nebenbedingungen erfüllt.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, dass die eingangs genannten 4-Methyl-4- aryl-2-pentanole mit den angegebenen Bedeutungen des Restes R hervorragende antimikrobielle Eigenschaften besitzen und gegen eine ganze Reihe von Mikroorganismen aktiv sind.
Unter den genannten Verbindungen der Formel 1 sind die Verbindungen 4-Methyl-4- phenyl-2-pentanol (CA-Nummern 2035-93-0, 2R/S-Gemisch; 329313-22-6, 2R-Isomer und 329313-20-4, 2S-Isomer) sowie 4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (CA-Nummer: 93963-35-0); R = i-Propyl) bekannt. Über eine antimikrobielle Wirksamkeit der genannten Substanzen wurde bislang jedoch nicht berichtet. Aus J. Dental Res. 40,384 (1961) ist zudem bekannt, dass 4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol eine bestimmte Glycolysehemmende Wirkung besitzt, weshalb sich diese Substanz als kariostatischer Wirkstoff eignet. Über eine antimikrobielle Wirksamkeit der genannten Substanzen wurde bislang jedoch nicht berichtet.
Die Alkohole der Formel 1 besitzen eine starke antimikrobielle Wirkung gegenüber geruchsbildenden Mikroorganismen der menschlichen Haut und können somit hervorragend als Alternative oder als Ergänzung zu bekannten antimikrobiellen Wirkstoffen (wie z. B. Farnesol) in Kosmetikprodukten und dergleichen als Deodorantien Einsatz finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind auch gegenüber Propionibacterium acnes, Malassezia furfur und Mykosen verursachenden Keimen wie z. B. Trichophyton mentagrophytes gut wirksam, so dass sie auch zur Behandlung (Bekämpfung) von Akne, als Antischuppenmittel oder bei der Behandlung von Mykosen (insbesondere Dermatomykosen) eingesetzt werden können. Aufgrund ihres breiten Wirksamkeitsspektrums und insbesondere aufgrund ihrer Wirksamkeiten auch gegenüber gramnegativen Bakterien wie Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa, gegenüber Hefen wie Candida albicans und gegenüber Pilzen wie Aspergillus niger sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 auch hervorragende Mittel zur Konservierung beispielsweise kosmetischer und/oder pharmazeutischer Formulierungen.
Die Einsatzkonzentration eines erfindungsgemäßen Alkohols der Formel 1 in einem kosmetischen Endprodukt (z. B. einer Creme, einem Shampoo o. dgl.) liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 0,0069 und 20 Gew.-%, bevorzugt im Bereich zwischen 0,05 und 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des kosmetischen Produktes.
In einem bevorzugten Verfahren zur kosmetischen und/oder therapeutischen Behandlung von (a) Schuppen verursachenden Mikroorganismen, (b) Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen (c) Akne verursachenden Mikroorganismen und/oder (d) Mykosen verursachenden Mikroorganismen wird eine antimikrobiell wirksame Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 topisch auf den menschlichen oder tierischen Körper appliziert, so dass das Wachstum des oder der ggf. anwesenden Mikroorganismen gehemmt und/oder diese abgetötet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind aber selbstverständlich nicht nur zur Applikation auf den menschlichen oder tierischen Körper vorgesehen, sondern sind beispielsweise auch (e) zur Behandlung von Mikroorganismen auf oder in unbelebter Materie sowie (f) zur Konservierung verderblicher Artikel geeignet.
Eine erfindungsgemäße Substanz der Formel 1 kann auch als Bestandteil von Duftstoffkompositionen (Riechstoffkompositionen) eingesetzt werden und beispielsweise einem parfümierten Fertigprodukt eine antimikrobielle Wirkung verleihen. Eine besonders bevorzugte Duftstoffkomposition umfasst (a) eine sensorisch wirksame Menge eines Duftstoffes, (b) eine konservierend wirkende Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 (wobei R jede der oben angegebenen Bedeutungen besitzen kann) sowie (c) ggf. einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe. Da der Anteil an Parfüm in einem kosmetischen Fertigprodukt häufig im Bereich von ca. 1 Gew.-% liegt, wird ein Parfüm, welches eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel 1 enthält, vorzugsweise zu etwa 5-50 Gew.-% aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel 1 bestehen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, dass die Substanzen der Formel 1 nur einen schwachen Eigengeruch besitzen oder gar völlig geruchlos sind; denn diese Eigenschaft prädestiniert sie für den Einsatz als Konservierungsmittel in einer Duftstoffkomposition.
Die Erfindung betrifft auch antimikrobielle Zusammensetzungen, die neben (a) einer antimikrobiellen wirksamen Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 (wobei R jede der oben angegebenen Bedeutungen besitzen kann) auch (b) eine zu Komponente (a) kompatible Trägersubstanz umfasst.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den beigefügten Patentansprüchen und den nachfolgenden Beispielen. 1. Synthese von 4-Methyl-4-aryl-2-pentanolen der allg. Formel 1 Beispiel 1 Synthese von (R,S)-4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol (Formelschema 1; Formel 2)

a) Friedel-Crafts-Acylierung von Benzol mit Mesityloxid

In einem 2 l Rührwerk werden 110,4 g (0,83 mol) Aluminiumchlorid vorgelegt. Anschließend werden 360 ml (3,4 mol) Benzol zugesetzt. 68,6 g (0,7 mol) Mesityloxid werden unter Rühren und Kühlung bei ca. 10°C zugetropft. Der Reaktionsansatz wird 20 h nachgerührt. Anschließend wird der Aluminiumkomplex bei einer Temperatur von max. 20°C mit 100 ml Wasser hydrolysiert. Die wässrige Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt. Anschließend wird nochmals mit 100 ml Wasser nachgewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit wässriger Natronlauge neutral gewaschen. Überschüssiges Benzol wird abdestilliert. Rohausbeute: 180 g; Ausbeute an 4-Methyl- 4-phenyl-2-pentanon 165 g; Reinheit: 96%.

b) Reduktion von 4-Methyl-4-phenyl-2-pentanon mit LiAlH₄

In einem 250 ml Kolben werden 50 ml absol. THF und 1,5 g LiAlH₄ (39,5 mmol) vorgelegt. Bei ca. 0°C bis 5°C tropft man 18,5 g 4-Methyl-4-phenyl-2-pentanone (105 mmol) gelöst in 10 ml absolutem THF zu. Der Reaktionsansatz wird 1 h nachgerührt. Anschließend wird das überschüssige LiAlH₄ durch Zusatz von Wasser hydrolysiert. Nach Verseifung mit 10%iger NaOH, neutralwaschen und abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ca. 18 g (R,S)-4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol: Reinheit 97%.
Spektroskopische Daten von (R,S)-4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol (Formel 2): ¹³C (CDCl₃; 75,5 MHz): δ (ppm) = 25.0 (q), 29.3 (q), 29.6 (q), 37.0 (s), 53.5 (t), 65.5 (d), 125.7 (d), 125.8 (2d), 128.2 (2d), 148.8 (s); MS: m/z (%) = 178 (-, M⁺), 160 (5), 145 (8), 120 (45), 119 (100), 118 (8), 117 (7), 105 (10), 91 (49), 79 (10), 78 (6), 77 (5). Beispiel 2 Synthese von (R,S)- 4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanol, (Formelschema 2; Formel 3)

a) Friedel-Crafts-Acylierung von Toluol mit Mesityloxid

In einem 2 l Rührwerk werden 110,4 g (0,83 mol) Aluminiumchlorid vorgelegt. Anschließend werden 312 g (3,4 mol) Toluol zugesetzt. Unter Rühren und Kühlen werden 68,6 g (0,7 mol) Mesityloxid zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 20 h nachgerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz analog zu Beispiel 1 weiterverarbeitet. Rohausbeute: 115g; Ausbeute an 4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanon: 86 g (Reinheit: 94%).

b) Reduktion von 4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanon mit LiAlH₄

In einem 250 ml Kolben werden 50 ml absol. THF und 1,5 g LiAlH₄ (39,5 mmol) vorgelegt. Bei ca. 0°C bis 5°C tropft man 20 g 4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanone (105 mmol) gelöst in 10 ml absolutem THF zu. Der Reaktionsansatz wird 1 h nachgerührt. Anschließend wird das überschüssige LiAlH₄ durch Zusatz von Wasser hydrolysiert.
Nach Verseifung mit 10%iger NaOH, Neutralwaschen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ca. 21 g (R,S)-4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanol (Reinheit: 92%).
Spektroskopische Daten von (R,S)-4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanol (Formel 3): ¹³C (CDCl₃; 75,5 MHz): δ (ppm) = 20.8 (q), 24.9 (q), 29.0 (q), 30.0 (q), 36.7 (s), 53.5 (t), 65.5 (d), 125.7 (2d), 129.0 (2d), 135.1 (s), 145.7 (s); MS: m/z (%) = 192 (7, M⁺), 134 (29), 133 (100), 119 (10), 117 (6), 115 (6), 105 (27), 93 (7), 91 (9), 85 (1), 77 (3). Beispiel 3 Synthese von (R,S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (Formelschema 3; Formel 4)

a) Friedel-Crafts-Acylierung von Cumol mit Mesityloxid

In einem 2 l Rührwerk Kolben werden 110,4 g (0,83 mol) Aluminiumchlorid vorgelegt. Anschließend werden 408 g (3,4 mol) Cumol zugesetzt. Unter Rühren und Kühlen werden 68,6 g (0,7 mol) Mesityloxid zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 20 h nachgerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz analog zu Beispiel 1 weiterverarbeitet. Rohausbeute: 415g; Ausbeute an 4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanon: 22 g (Reinheit: 87%).

b) Reduktion von 4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanon mit LiAlH₄

In einem 250 ml Kolben werden 50 ml absol. THF und 0,5 g LiAlH₄ (13,2 mmol) vorgelegt. Bei ca. 0°C bis 5°C tropft man 10 g 4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanon (45,8 mmol) gelöst in 10 ml absolutem THF zu. Der Reaktionsansatz wird 1 h nachgerührt. Anschließend wird das überschüssige LiAlH₄ durch Zusatz von Wasser hydrolysiert.
Nach Verseifung mit 10%iger NaOH, Neutralwaschen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 9 g (R,S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (Reinheit: 85%).
Spektroskopische Daten von (R,S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (Formel 4): ¹³C (CDCl₃; 75,5 MHz): δ (ppm) = 24.0 (2q), 24.8 (q), 29.0 (q), 30.0 (q), 33.4 (d), 36.7 (s), 53.6 (t), 65.4 (d), 125.7 (2d), 126.3 (2d), 145.9 (s), 146.0 (s); MS: m/z (%) = 220 (6, M⁺), 162 (22), 161 (100), 145 (7), 133 (4), 131 (4), 119 (20), 115 (3), 105 (8), 91 (11), 77 (2). Beispiel 4 Synthese von (R,S)-4-Methyl-4-(4-n-butylphenyl)-2-pentanol, (Formelschema 4), Formel 5

a) Friedel-Crafts-Acylierung von n-Butylbenzol mit Mesityloxid

In einem 2 l Rührwerk Kolben werden 110,4 g (0,83 mol) Aluminiumchlorid vorgelegt. Anschließend werden 480 g (3,1 mol) n-Butylbenzol zugesetzt. Unter Rühren und Kühlen werden 68,6 g (0,7 mol) Mesityloxid zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 20 h nachgerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz analog zu Beispiel 1 weiterverarbeitet. Rohausbeute: 441 g; Ausbeute an 4-Methyl-4-(4-n-butylphenyl)-2-pentanon: 60 g (Reinheit: > 80%).

b) Reduktion von 4-Methyl-4-(4-n-butylphenyl)-2-pentanon mit LiAlH₄

In einem 250 ml Kolben werden 50 ml absol. THF und 0,3 g LiAlH₄ (7,9 mmol) vorgelegt. Bei ca. 0°C bis 5°C tropft man 5 g 4-Methyl-4-(4-n-butylphenyl)-2-pentanone (21 mmol) gelöst in 5 ml absolutem THF zu. Der Reaktionsansatz wird 1 h nachgerührt. Anschließend wird das überschüssige LiAlH₄ durch Zusatz von Wasser hydrolysiert. Nach Verseifung mit 10%iger NaOH, neutralwaschen und abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 4 g (R,S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (Reinheit: >80%).
Spektroskopische Daten von (R/S)-4-Methyl-4-(4-n-butylphenyl)-2-pentanol (Formel 5): ¹³C (CDCl₃; 75,5 MHz): δ (ppm) = 14.0 (q), 22.4 (t), 24.9 (q), 28.8 (q), 30.2 (q), 33.6 (t), 35.1 (t), 36.7 (s), 53.7 (t), 65.6 (d), 125.7 (2d), 128.4 (2d), 140.3 (s), 145.7 (s); MS: m/z (%) = 234 (4, M⁺), 176 (25), 175 (100), 161 (2), 147 (3), 131 (6), 119 (17), 105 (5), 91 (12), 77 (2), 57 (8), 45 (7), 41 (7).

2. Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirkung von 4-Methyl-4-aryl-2-pentanolen

Die Erkenntnis, dass 4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der Formel 1 (wobei R jede der oben angegebenen Bedeutungen besitzen kann) ganz besonders zur Bekämpfung von Keimen geeignet sind, die für Körpergerüche verantwortlich sind, geht auf Untersuchungsreihen zurück, in der die besonders relevanten Keimen Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis untersucht wurden. Nachfolgend werden jedoch nicht nur die Ergebnisse für die Hemmung von Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis angegeben, sondern auch die Ergebnisse weiterer Tests. Es zeigte sich nämlich, dass die Aktivität der genannten 4-Methyl-4-aryl-2-pentanole auch gegenüber weiteren Testkeimen wie Malassezia furfur, Trichophyton mentagrophytes, Propionibacterium acnes, Candida albicans und Aspergillus niger überraschend hoch ist, wodurch sich zusätzliche Anwendungsgebiet ergeben.

2.1. Allgemeine Testbedingungen

Der Nachweis der antimikrobiellen Wirkung der gemäß den Beispielen 1-4 synthetisierten Substanzen (Formeln 2-5) erfolgte mit Hilfe des Agardilutionsverfahren in Anlehnung an DIN 58 940/ICS und DIN 58 944/ICS. Es wurden Petrischalen von 5,5 cm Durchmesser mit 8,7 ml frisch hergestelltem und bei 50°C flüssig gehaltenem Mueller- Hinton-Agar (Merck, Art. 1.05437 bzw. Wilkins-Chalgren-Agar-Boillon, Oxoid, Art. CM 643, supplementiert mit 10 g Agar-Agar/Liter) beschickt, denen die verschiedenen Konzentrationen der verdünnten Proben in 3,3 Vol.-% = 0,3 ml zugesetzt wurden. Für den Testkeim Malassezia furfur wurde Mueller-Hinton-Agar verwendet, der 3% Tween80 (Merck, Art. 8.22 187) enthielt.
2,6 ml der 3,3%-igen Proben wurden mit Ethanol (96%; Merck, Art. 1.00971) verdünnt. Durch fortlaufende 2 : 1-Verdünnung mit Ethanol (96%-ig) wurden die weiteren Testkonzentrationen der jeweiligen Verdünnungsreihen, die in Form geometrischer Reihen angelegt wurden, hergestellt.
Durch eine weitere Verdünnung mit dem Testagar (0,3 ml Probe bzw. entsprechender Verdünnungen + 8,7 ml Agar) wurden jeweils 30-fach niedrigere Endkonzentrationen erreicht (entspricht einer Anfangskonzentration von jeweils 1100 ppm). Die im folgenden angegebenen Konzentrationen beziehen sich auf die Reinsubstanz und sind in ppm umgerechnet. Pro Testkonzentration und Nährmedium wurden 2 Agarplatten gegossen.
Es wurden folgende Untersuchungen mit jeweils 2 Agarplatten durchgeführt:
K1: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar (unbeimpft)
K2: 8,7 ml Mueller-Hinton-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%) (unbeimpft)
K3: 8,7 ml Mueller-Hinton-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%) (beimpft)
K4: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar (beimpft)
K5: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 (unbeimpft)
K6: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 + 0,3 ml Ethanol (96%) (unbeimpft)
K7: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 + 0,3 ml Ethanol (96%) (beimpft)
K8: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 (beimpft)
K9: 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar (unbeimpft)
K10: 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%) (unbeimpft)
K11: 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%) (beimpft)
K12: 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar (beimpft)
Nach Verfestigung und Trocknung (ca. 1 h bei 37°C) wurden die Testplatten punktförmig mit jeweils 1 µl der in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten Testkeimsuspensionen beimpft. Zur Überprüfung von Reinheit und Identität wurden die aerob wachsenden Bakterien (Brevibacterium epidermidis, Corynebakterium xerosis, Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis) auf Columbia Blut-Agar (BioMérieux, Art. 43049). Der Schimmelpilz Aspergillus niger, die Hefe Candida albicanns und der Hautpilz Trichophyton mentagrophytes wurden auf Sabouraud-Agar (BioMérieux, Art. 43555) kultiviert. Malassezia furfur wurde auf Sabourad-HLT-Agar mit Enthemmern (Zusatz von Tween80: 1%; Lecithin: 0,3%; Histidin: 0,1%; Merck, Art. 1.18368) angezüchtet. Propionibacterium acnes wurde auf Schaedler-Agar (BioMérieux, Art. 43273) kultiviert. Weitere Angaben zu den Testkeimen sind Tabelle 1 zu entnehmen. Tabelle 1 Testkeime (Stammbezeichnungen) und Keimzahlen
Die Herstellung der Testkeimsuspensionen der aerob wachsenden bakteriellen Keime erfolgte durch Bebrütung von Mueller-Hinton-Bouillon (Merck, Art. 1.10293) bei 36°C, die mit wenigen Einzelkolonien der jeweiligen Testkeime beimpft worden war. Nach dem Erreichen einer deutlichen Trübung wurde den Suspensionen so viel sterile Nährbouillon zugegeben, dass deren Trübung dem McFarland Standard 0,5 entsprach (ca. 1,5 × 10⁸ KBE/ml).
Zur Herstellung der übrigen Testkeimsuspensionen wurden die Teststämme auf den oben genannten, festen Nährmedium kultiviert, mittels sterilem Tupfer abgeerntet und in so viel Mueller-Hinton-Bouillon aufgenommen bzw. verdünnt, dass die Trübung der Suspensionen dem McFarland Standard 0,5 entsprach.
Alle Testkeimsuspensionen, mit Ausnahme von Propionibacterium acnes, wurden nochmals mit steriler Bouillon 1 : 10 verdünnt und deren Keimzahl im Oberflächenverfahren per Spiralometer ermittelt (Ergebnisse: siehe Tabelle 1).
Die inokulierten Platten wurden unter den in Tabelle 2 angegebenen Bedingungen bebrütet und anschließend ausgewertet. Als MHK (Minimale Hemmkonzentration) wurde die niedrigste Wirkstoffkonzentration angesehen, bei der makroskopisch kein Wachstum vorhanden ist. Minimales, kaum sichtbares Wachstum oder wenige kleine Einzelkolonien wurden als Hemmung bewertet. Tabelle 2 Inokulation und Bebrütung

2.2. MHK-Werte von (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanolen

Die MHK-Werte verschiedener (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole wurden gemäß den unter 2.1. beschriebenen allgemeinen Testbedingungen bestimmt (vgl. Tabelle 3; MHK-Werte für (R/S)-4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol, für (R/S)-4-Methyl-4-p-tolyl-2- pentanol, (R/S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol und (R/S)-4-Methyl-4-(4-n- butylphenyl)-2-pentanol).
Eine deutliche Hemmung des Wachstums grampositiver, Körpergeruch verursachender Bakterien wie Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis, Brevibacterium epidermidis bereits in Konzentrationen kleiner 0,15% konnte für alle in Tabelle 3 gelisteten Substanzen beobachtet werden. Die stärkste Wirksamkeit zeigte hierbei das (R/S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-propanol (Staphylococcus epidermidis: 138 ppm = 138 µg/ml; Corynebacterium xerosis: 69 ppm = 69 µg/ml; Brevibacterium epidermidis: 138 ppm = 138 µg/ml). Die Wirksamkeit gegenüber dem für Akne verantworlichen Propionibacterium acnes ist ebenfalls bei (R/S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-propanol besonders ausgeprägt (138 ppm = 138 µg/ml), obgleich auch bei den Substanzen 2, 3 und 5 eine Wirksamkeit zu beobachten ist. Gegenüber Hefen wie Candida albicans und Schimmelpilzen sind hingegen das (R/S)-4-Methyl-4-phenyl-2-propanol (Formel 2) und das (R/S)-4-Methyl-4-p-tolyl-2-propanol die wirksamsten Substanzen. Da die genannten Substanzen oder auch Gemische der Substanzen über ein sehr breites Wirksamkeitsspekturm verfügen, können Sie auch als Konservierungsmitteln Einsatz finden.
Es sei darauf hingewiesen, dass der allg. Begriff (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanol (Formel 1) im Rahmen des vorliegenden Textes sowohl die 2S-konfigurierten Enantiomere als auch die 2R-konfigurierten Enantiomere sowie beliebige Mischungen aus 2S- und 2R-konfigurierten 4-Methyl-4-aryl-2-pentanolen umfasst. Aus kommerziellen Gründen ist es zwar besonders vorteilhaft, die Razemate der jeweiligen Alkohole zur Hemmung des Wachstums von Mikroorganismen einzusetzen, da diese synthetisch besonders leicht zugänglich sind. Die reinen Enantiomere oder nicht-razemische Mischungen dieser Enantiomere sind aber ebenfalls für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet.
Ein wichtiger Anwendungsbereich von (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanolen der Formel 1 ist die Hemmung der für die Bildung von Körpergeruch (inkl. Achsel- und Fußgeruch) verantwortlichen Bakterien (insbesondere Staphylococcus-, Corynebacterium- und Brevibacterium-Arten). Darüberhinaus können (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole zur Hemmung Mykosen verursachender Haut- und Nagelpilze (Dermatomykosen, Nagelmykosen; Trichophyton- und Epidermophyton-Arten), zur Hemmung für Schuppenbildung verantwortlicher Mikroorganismen (Malassezia furfur, Syn.; Pityrosporum ovale oder P. orbiculare) und zur Behandlung von Akne (Hemmung des Wachstums von Propioibacterium acnes) eingesetzt werden. Eine Wirksamkeit auch gegenüber Pilzen wie Aspergillus niger und Hefen wie Candida albicans, sowie in Konzentrationen > 1100 ppm auch gegenüber gramnegativen Bakterien wie z. B. Escherichia coli oder Pseudomonas aeruginosa erlaubt darüber hinaus auch eine Verwendung der beschriebenen (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der Formel 1 als Konservierungsmittel.
Ein (a) antimikrobielles (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentano) der Formel 1 oder (b) mehrere Substanzen der Formel 1 enthaltende Wirkstoffmischungen werden, insbesondere soweit sie gegen Körpergeruch verursachende Keime eingesetzt werden, in der Regel topisch in Form von Lösungen, Cremes, Lotionen, Gelen, Sprays o. dgl. appliziert. Für andere Zwecke ist in manchen Fällen eine orale (Tabletten, Kapseln, Pulver, Tropfen), intravenöse, intraoculare, intraperitoneale oder intramuskuläre Applikation oder eine Applikation in Form eines imprägnierten Verbands sinnvoll.
Die Konzentration der Wirkstoffe (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der Formel 1 in den (topisch) applizierenden Formulierungen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,0069%-20 Gew.-% und bevorzugt im Bereich von 0,05%-0,5 Gew.-%. Der antimikrobielle Wirkstoffkomplex kann hierbei (a) prophylaktisch oder (b) im Bedarfsfall zum Einsatz kommen.
Die Konzentration der z. B. täglich zu applizierenden Wirkstoffmenge ist unterschiedlich und hängt vom physiologischen Zustand des Probanden sowie individualspezifischen Parametern wie Alter oder Körpergewicht ab. (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der Formel 1 können sowohl allein, als Gemische oder auch in Kombination mit weiteren antimikrobiell wirksamen Substanzen zum Einsatz gelangen.

Claims

1. Verbindung der Formel 1

mit R =
Hydroxy,
Alkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen,
geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C- Atomen, jedoch nicht i-Propyl,
Alkylthioethergruppe mit bis zu 10 C-Atomen, wobei die Alkylthioethergruppe über eine Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden ist,
Fluor, Chlor, Brom, Iod oder
durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen.

2. Verbindung der Formel 1

mit R = H
als antimikrobielles Mittel.

3. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 mit R =
Wasserstoff,
Hydroxy,
Alkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen,
geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C- Atomen,
Alkylthioethergruppe mit bis zu 10 C-Atomen, wobei die Alkylthioethergruppe über eine Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden ist,
Fluor, Chlor, Brom, Iod oder
durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen
als antimikrobieller Wirkstoff

a) zur kosmetischen Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen,

b) zur kosmetischen Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen,

c) zur kosmetischen Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen

d) zur kosmetischen Behandlung von Mykosen verursachenden Mikroorganismen.

e) zur Behandlung von Mikroorganismen auf oder in unbelebter Materie,
und/oder

f) zur Konservierung verderblicher Artikel.

4. Verwendung einer Verbindung der Formel 1
mit R =
Wasserstoff,
Hydroxy,
Alkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen,
geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C- Atomen,
Alkylthioethergruppe mit bis zu 10 C-Atomen, wobei die Alkylthioethergruppe über eine Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden ist,
Fluor, Chlor, Brom, Iod oder
durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen
zur Herstellung einer antimikrobiellen kosmetischen oder einer antimikrobiellen pharmazeutischen Formulierung.

5. Verfahren zur kosmetischen und/oder therapeutischen Behandlung von (a) Schuppen verursachenden Mikroorganismen, (b) Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen (c) Akne verursachenden Mikroorganismen und/oder (d) Mykosen verursachenden Mikroorganismen, umfassend die topische Applikation einer antimikrobiell wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1
mit R =
Wasserstoff,
Hydroxy,
Alkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen,
geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C- Atomen,
Alkylthioethergruppe mit bis zu 10 C-Atomen, wobei die Alkylthioethergruppe über eine Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden ist,
Fluor, Chlor, Brom, Iod oder
durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen
auf den menschlichen oder tierischen Körper.

6. Antimikrobielle Zusammensetzung, umfassend die folgenden Komponenten:

a) eine antimikrobiell wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1
mit R =
Wasserstoff,
Hydroxy,
Alkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen,
geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C- Atomen,
Alkylthioethergruppe mit bis zu 10 C-Atomen, wobei die Alkylthioethergruppe über eine Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden ist,
Fluor, Chlor, Brom, Iod oder
durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen

sowie

a) eine zu Komponente (a) kompatible Trägersubstanz.

7. Duftstoffkomposition, umfassend

a) eine sensorisch wirksame Menge eines Duftstoffes,

b) eine konservierend wirkende Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1
mit R =
Wasserstoff,
Hydroxy,
Alkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen,
geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C- Atomen,
Alkylthioethergruppe mit bis zu 10 C-Atomen, wobei die Alkylthioethergruppe über eine Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden ist,
Fluor, Chlor, Brom, Iod oder
durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen
und

c) gegebenenfalls einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe.