DE1011419B

DE1011419B - Process for the preparation of 3-keto-11-oxysteroids

Info

Publication number: DE1011419B
Application number: DEU2771A
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1953-05-28
Filing date: 1954-05-12
Publication date: 1957-07-04

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-11-oxysteroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Amino-11-oxy-(oder keto)-3, 5, 17(20)-pregnatrien-21-carbonsäurealkylester und gegebenenfalls deren Umwandlung in die entsprechenden 3-Keto-11-oxysteroide.Process for the preparation of 3-keto-11-oxysteroids The invention refers to a process for the preparation of the new 3-amino-11-oxy- (or keto) -3, 5, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid alkyl ester and, if appropriate, their conversion into the corresponding 3-keto-11-oxysteroids.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 3-Keto-11-oxy-(oder keto)-4, 17(20)-pregnadien-21-carbonsäureester mit einem sekundären cyclischen Alkylenamin, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, zum 3-Amino-11-oxy-(oder -keto)-3, 5, 17(20)-pregnatrien-21-carbonsäureester umgesetzt. Die zweite Stufe des Verfahrens besteht in der Reduktion dieses Esters mit Lithium-Aluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel unter anschließender Zersetzung von etwa vorhandenen metallorganischen Komplexverbindungen und überschüssigem Lithium-Aluminiumhydrid, wobei man ein 3-Amino-11, 21-dioxy-3, 5, 17(20)-pregnatrien erhält. Dieses wird in der dritten Stufe des Verfahrens zum 11, 21-Dioxy-4, 17(20)-pregnadien-3-on hydrolysiert. Man kann die einzelnen Verfahrensstufen getrennt durchführen, doch eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren speziell zur Durchführung in einem Zuge, ohne Isolierung der Zwischenprodukte, wie aus den Beispielen ersichtlich wird. Schematisch können der Reaktionsverlauf und die dabei anfallenden Produkte wie folgt dargestellt werden: wobei R1 eine a- oder ß-ständige Oxygruppe oder das Sauerstoffatom einer Ketogruppe (=O), - C O 0 R2 einen Carbonsäureesterrest, in dem R2 z. B. ein Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, und R3 eine Alkylengruppe, die mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6gliedrigen Ring bildet und vorzugsweise weniger als 9 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten. Die llständige Oxygruppe der Verbindungen III und IV kann die a- oder ß-Konfiguration aufweisen. Der Rest R2 ist vorzugsweise ein Alkylrest, insbesondere ein niedermolekularer Alkylrest.In the first stage of the process according to the invention, a 3-keto-11-oxy- (or keto) -4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid ester is used with a secondary cyclic alkyleneamine, preferably in the presence of an acidic catalyst, for the 3- Amino-11-oxy- (or -keto) -3, 5, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid ester reacted. The second stage of the process consists in the reduction of this ester with lithium aluminum hydride in an organic solvent with subsequent decomposition of any organometallic complex compounds and excess lithium aluminum hydride, a 3-amino-11, 21-dioxy-3, 5, 17 (20) -pregnatrien received. In the third stage of the process, this is hydrolyzed to 11, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one. The individual process steps can be carried out separately, but the process according to the invention is particularly suitable for carrying out in one go, without isolating the intermediate products, as can be seen from the examples. The course of the reaction and the resulting products can be shown schematically as follows: where R1 is an a- or ß-oxy group or the oxygen atom of a keto group (= O), - CO 0 R2 is a carboxylic acid ester radical in which R2 z. B. represents a hydrocarbon radical having preferably 1 to 8 carbon atoms, and R3 is an alkylene group which forms a 5- to 6-membered ring with the nitrogen atom and preferably contains fewer than 9 carbon atoms. The terminal oxy group of the compounds III and IV can have the α or β configuration. The R2 radical is preferably an alkyl radical, in particular a low molecular weight alkyl radical.

Es wurde gefunden, daß die erste Stufe des vorliegenden Verfahrens selektiv verläuft und daß man die Selektivität beeinflussen kann. So reagiert die 21ständige Carbonsäureestergruppe mit dem verwendeten Aminreagens nicht merklich, solange dieses sich nicht praktisch vollständig mit der 3ständigen Ketogruppe umgesetzt hat. Dies ist im Hinblick auf die Leichtigkeit, mit der Pyrrolidin mit Estern unter Bildung von Pyrrolidylamiden reagiert, überraschend (vgl. E. I. du Pont de Meours & Co., New Products, Bulletin Nr. 28, revidiert 26. Mai 1950). Außerdem wurde gefunden, daß man den Grad der Umsetzung des Amins mit der 21ständigen Carbonsäureestergruppe durch das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer, die angewandten Katalysatoren, die Reaktionszeit, die Temperatur und die Auswahl der Amine beeinflussen kann. So kann man ein Produkt erhalten, das praktisch frei ist von Amid, oder solche, die nur Spuren enthalten, bis zu praktisch vollständig aus Amid bestehenden Produkten. Die 3ständige Ketogruppe wird dabei jedoch stets praktisch vollkommen in die Enamingruppe übergeführt. Nachstehend sind Beispiele für diese wahlweise Amidbildung angeführt.It has been found that the first stage of the present process proceeds selectively and that you can influence the selectivity. That's how she reacts 21 carboxylic acid ester group not noticeable with the amine reagent used, as long as this is not practically completely implemented with the 3-position keto group Has. This is in terms of the ease with which the pyrrolidine is having esters under Formation of pyrrolidylamides reacts, surprisingly (cf. E. I. du Pont de Meours & Co., New Products, Bulletin No. 28, revised May 26, 1950). In addition, was found that the degree of conversion of the amine with the 21-position carboxylic acid ester group by the ratio of reactants, the catalysts used, the Reaction time, temperature and choice of amines can affect. So can you get a product that is practically free of amide, or those that are only Contains traces, up to products consisting almost entirely of amide. the However, the 3-position keto group is always practically completely in the enamine group convicted. Examples of this optional amide formation are given below.

Die Enamingruppe in 3-Stellung des Steroidkerns und die in 17(20)-Stellung ungesättigte, durch einen 21ständigen Carbonsäurealkylesterrest substituierte Seitenkette der Verbindung II beeinflussen das gesamte Steroidmolekül in überraschender, nicht voraussehbarer Weise. Reduziert man z. B. das 3, 20-Äthylenglykoldiketal des 11-Ketoprogesterons mit Li-Al-Hydrid, so erhält man weniger als 50[, des l l a-Oxyisomeren. Reduziert man unter gleichen Bedingungen das 3-Äthylenglykolketal des 3, 11-Diketo-4, 17(20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylesters, der sich vom 3, 20-Äthylenglykoldiketal des 11-Ketoprogesterons nur in der Seitenkette unterscheidet, so erhält man etwa 25"[, des 11 a-Oxyisomeren. Die in 17(20)-Stellung ungesättigte, durch einen 21ständigen Carbonsäurealkylesterrest substituierte Seitenkette übt also auf den Steroidkern, insbesondere auf die llständige Ketogruppe eine ungewöhnliche Wirkung aus. Wird die 3ständige Ketalgruppe im Ausgangsstoff durch die 3ständige Pyrrolidylgruppe ersetzt, so wird der Einfluß der Seitenkette nochmals beträchtlich verändert. Reduziert man den 3-Pyrrolidyl-11-keto-3, 5, 17(20)-pregnatrien-21-carbonsäuremethylester (II), z. B. mit Li-Al-Hydrid unter den gleichen Bedingungen wie oben, so erhält man nur Spuren des 11 a-Isomeren.The enamine group in the 3-position of the steroid nucleus and that in the 17 (20) -position unsaturated side chain substituted by a 21-position alkyl carboxylate radical of compound II surprisingly do not affect the entire steroid molecule predictable way. If you reduce z. B. the 3, 20-ethylene glycol diketal of 11-ketoprogesterone with Li-Al hydride, less than 50 [, of the a-oxy isomer is obtained. Reduced one under the same conditions the 3-ethylene glycol ketal of 3, 11-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester, which differs from the 3, 20-ethylene glycol diketal of 11-ketoprogesterone only in the side chain differs, one obtains about 25 "[, of the 11 a-oxy isomer. The one in the 17 (20) position unsaturated side chain substituted by a 21-position alkyl carboxylate radical So exercises an unusual effect on the steroid nucleus, especially on the permanent keto group Effect. If the 3-position ketal group in the starting material is replaced by the 3-position Replaced pyrrolidyl group, the influence of the side chain is again considerable changes. If the 3-pyrrolidyl-11-keto-3, 5, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid methyl ester is reduced (II) e.g. B. with Li-Al hydride under the same conditions as above there are only traces of the 11 a isomer.

Dieses Ergebnis, das nicht aus der bekannten Enaminierung, Reduktion und Hydrolyse von 4-Androsten-3, 17-dion zu der entsprechenden 17-Oxyverbindung abgeleitet werden konnte, ist überraschend und deshalb vorteilhaft, weil das a-Isomere in fast allen Fällen nur geringe physiologische Wirkung besitzt und die an sich schon kostspielige Herstellung von Steroidverbindungen mit Nebennierenrindenhormonwirksamkeit durch eine unerwünschte Bildung von a-Isomeren noch verteuert wird.This result, not from the known enamination, reduction and hydrolysis of 4-androstene-3, 17-dione to the corresponding 17-oxy compound could be derived is surprising and therefore advantageous because the a-isomer in almost all cases has little physiological effect and that in itself already expensive production of steroid compounds with adrenal cortical hormone activity is made even more expensive by an undesired formation of α-isomers.

Die zweite Stufe des Verfahrens umfaßt die Behandlung des 3 Amino-11-oxy-(oder -keto)-3, 5, 17(20)-pregnatrien-21-carbonsäureesters (II) mit Li-Al-Hydrid in einem organischen Lösungsmittel, anschließende Hydrolyse von überschüssigem Li-Al-Hydrid und organischen Metallkomplexverbindungen. In dieser Stufe wird der 21-Ester zu einem 21-Alkohol reduziert, ohne daß die 3ständige Enämingruppe angegriffen wird, wobei das 3-Amino-11, 21-dioxy-3; -5, 17(20)-pregnatrien (III) entsteht. Die Reduktion des 21-Carbonsäureesters erfolgt ohne Angriff der mit der Carbonylgruppe und dem konjugierten Diensystem des Steroidkerns konjugierten Doppelbindung. Wenn die Ausgangsverbindung eine llständige Ketogruppe enthält, so wird diese in eine 11ß-ständige Oxygruppe umgewandelt, während eine llständige Hydroxylgruppe unverändert bleibt.The second stage of the process involves treating the 3 amino-11-oxy- (or -keto) -3, 5, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid ester (II) with Li-Al hydride in one organic solvent, subsequent hydrolysis of excess Li-Al hydride and organic metal complex compounds. At this stage the 21-ester becomes too reduced to a 21 alcohol without attacking the enamine group in the 3 position, wherein the 3-amino-11, 21-dioxy-3; -5, 17 (20) -pregnatrien (III) arises. The reduction of the 21-carboxylic acid ester takes place without attack by the carbonyl group and the conjugated diene system of the steroid nucleus conjugated double bond. When the output connection contains a terminal keto group, this becomes an 11β-position oxy group converted, while a terminal hydroxyl group remains unchanged.

Die dritte Stufe des Verfahrens, d. h. die praktisch neutrale, saure oder alkalische Hydrolyse des erhaltenen 3-Amino-11, 21-dioxy-3, 5, 17(20)-pregnatriens liefert das 11, 21-Dioxy-4, 17(20)-pregnadien-3-on (IV), in dem die llständige Oxygruppe die a- oder ß-Konfiguration aufweist.The third stage of the process, i. H. the practically neutral, acidic one or alkaline hydrolysis of the 3-amino-11, 21-dioxy-3, 5, 17 (20) -pregnatriene obtained provides the 11, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one (IV), in which the terminal oxy group has the α or β configuration.

Da die durch wäßrige Zersetzung von Organometallkomplexverbindungen und Li-AI-Hydrid erhaltene Mischung (Stufe II) alkalisch reagiert, kann ein verlängerter Kontakt mit dem so erhaltenen 3-Amino-11, 21-dioxy-3, 5, 17(20)-pregnatrien zu einer Hydrolyse der 3ständigen Aminogruppe unter Bildung von 11, 21-Dioxy-4, 17(20)-pregnadien-3-on führen. In diesem Falle verschmelzen die Stufen II und III des Verfahrens praktisch zu einer Stufe, da sie gleichzeitig oder mindestens mittels einer einzigen kontinuierlichen Reaktion durchgeführt werden.As the result of the aqueous decomposition of organometallic complex compounds and Li-AI hydride obtained mixture (stage II) reacts alkaline, a prolonged Contact with the 3-amino-11, 21-dioxy-3, 5, 17 (20) -pregnatriene obtained in this way to a Hydrolysis of the 3-position amino group with formation of 11, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one to lead. In this case, stages II and III of the process practically merge to a stage as they are simultaneous or at least by means of a single continuous Reaction can be carried out.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen (IV) oder deren Ester können in Cortison oder Hydrocortison übergeführt werden.The compounds which can be prepared by the process according to the invention (IV) or their esters can be converted into cortisone or hydrocortisone.

Ausgangssteroide für das erfindungsgemäße Verfahren sind Ester der 3-Keto-11 a-(oder ß)-oxy-4, 17(20)-pregnadien-21-carbonsäure und der 3, Il-Diketo-4, 17(20)-pregnadien-21-carbonsäure (I). Diese Verbindungen können durch Umsetzung eines 11-0--,y-(oder -Keto)-21-alkoxyalkyl-21, 21-dihalogenprogesterons der Formel in der R eine a- oder ß-ständige Oxygruppe bzw. eine Ketogruppe und X Chlor oder Brom bedeuten, mit einem Alkalimetallsalz eines Alkohols in Gegenwart eines Alkohols, z. B. Natriummethylat in Methanol hergestellt werden. Die genannten Dihalogenverbindungen erhält man durch Umsetzung von 11 a- oderß-Oxy- oder 11-Ketoprogesteron mit einem Dialkylester der Oxalsäure und etwa einem Moläquivalent einer Alkalimetallbase, z. B. Natriummethylat und anschließende Halogenierung der erhaltenen Verbindungen mit etwa 2 Moläquivalenten Chlor oder Brom.The starting steroids for the process according to the invention are esters of 3-keto-11a- (or β) -oxy-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid and 3, II-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene -21-carboxylic acid (I). These compounds can be prepared by reacting a 11-0 -, γ- (or keto) -21-alkoxyalkyl-21, 21-dihalogenprogesterone of the formula in which R is an a- or ß-oxy group or a keto group and X is chlorine or bromine, with an alkali metal salt of an alcohol in the presence of an alcohol, e.g. B. Sodium methylate can be prepared in methanol. The dihalogen compounds mentioned are obtained by reacting 11 a- or beta-oxy or 11-ketoprogesterone with a dialkyl ester of oxalic acid and about one molar equivalent of an alkali metal base, e.g. B. sodium methylate and subsequent halogenation of the compounds obtained with about 2 molar equivalents of chlorine or bromine.

Für die Stufe I des Verfahrens geeignete Amine sind: Pyrrolidin, Piperidin, C-alkylsubstituierte Pyrrolidine und C-alkylsubstituierte Piperidine, z. B. 2, 4-Dimethylpyrrolidin, 3-Propylpiperidin, 2-Methylpyrrolidin, 3, 4-Dimethylpyrrolidin, 3-Äthylpyrrolidin, 3-Isopropylpyrrolidin, 3, 3-Dimethylpyrrolidin und andere mit niedrigen'' Alkylgruppen C-substituierte Pyrrolidine und Piperidine. Von diesen Aminen werden Pyrrolidin und Piperidin bevorzugt. Pyrrolidin scheint im vorliegenden Prozeß das reaktionsfähigste Amin zu sein und gibt stets ausgezeichnete Ergebnisse, so daß es besonders bevorzugt wird. Das Amin wird in der Regel im molaren Überschuß, bezogen auf Ausgangssteroid, verwendet, wobei man optimale Ausbeuten an Enaminverbindung erhält. Obschon man zur Erzielung optimaler Ausbeuten an 3-Enamin ohne Bildung einer 21ständigen Amidgruppe große molare Überschüsse des Amins verwenden kann, wird man ein Verhältnis Amin zum Ausgangssteroid bevorzugen, das zwischen 1,1 und 7 Mol Amin pro Mol Steroid und insbesondere zwischen 1,1 und 2 liegt.Amines suitable for stage I of the process are: pyrrolidine, piperidine, C1-4 alkyl substituted pyrrolidines and C1-4 alkyl substituted piperidines, e.g. B. 2, 4-dimethylpyrrolidine, 3-propylpiperidine, 2-methylpyrrolidine, 3, 4-dimethylpyrrolidine, 3-ethylpyrrolidine, 3-isopropylpyrrolidine, 3, 3-dimethylpyrrolidine and others with low '' Alkyl groups C-substituted pyrrolidines and piperidines. Of these amines are pyrrolidine and piperidine preferred. Pyrrolidine appears to be the most reactive in the present process To be amine and always gives excellent results, so it is particularly preferred will. The amine is usually used in a molar excess, based on the starting steroid, used, obtaining optimal yields of the enamine compound. Although one to achieve optimal yields of 3-enamine without the formation of a 21-position amide group Large molar excesses of the amine can be used, one becomes an amine ratio Prefer to parent steroid that is between 1.1 and 7 moles of amine per mole of steroid and in particular between 1.1 and 2.

Wenn auch die Enaminbildung -(Stufe I) ohne Katalysator durchgeführt werden kann, ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Katalysator, z. B. ein saurer Katalysator, zugegen. Geeignete Katalysatoren sind z. B. p-Toluolsulfosäure, Benzolsulfosäure, Sulfoessigsäure, wasserfreier Chlorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure oder andere organische und anorganische Säuren. Da diese Katalysatoren mit dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Amin in situ ein Salz bilden, kann man auch Aminsalze wie Anilinsulfat,Pyridinchlorhydrat, Pyridin-p-toluolsulfonat u. dgl. als Katalysatoren verwenden.Even if the enamine formation - (stage I) can be carried out without a catalyst, according to a preferred embodiment of the process according to the invention, a catalyst, for. B. an acid catalyst, present. Suitable catalysts are, for. B. p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfoacetic acid, anhydrous hydrogen chloride, concentrated sulfuric acid or other organic and inorganic acids. Since these catalysts form a salt in situ with the amine present in the reaction mixture, amine salts such as aniline sulfate, pyridine chlorohydrate, pyridine p-toluenesulfonate and the like can also be used as catalysts.

Die Erzielung hoher Ausbeuten wird durch Anwesenheit von Feuchtigkeit im Reaktionsgemisch nachteilig beeinflußt, so daß man das bei der Enaminbildung entstehende Wasser zweckmäßig entfernt, obschon die Reaktion auch ohne Entfernung des Wassers bis zu einem gewissen Grad vor sich geht. Man führt die Reaktion daher vorteilhaft in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durch und destilliert das Wasser mit letzterem nach :Maßgabe seiner Bildung ab. Man kann das Wasser auch mit Trocknungsmitteln oder auf andere Weise entfernen, und diese Methode ist in gewissen Fällen, z. B. wenn ein kleiner Aminüberschuß verwendet wird, sehr zweckmäßig. Geeignete Trocknungsmittel sind Kalziumkarbid, wasserfreies Calciumsulfat und wasserfreies Kaliumcarbonat. Eine geeignete Methode zur Entfernung des Reaktionswassers besteht darin, daß man das am Rückfluß destillierende Lösungsmittel entweder in Dampfform oder als Kondensat oder in beiden Formen durch ein Trocknungsmittel der obengenannten Art geleitet wird. Wenn auf das Ausgangssteroid berechnet, etwa ein Moläquivalent Wasser entfernt ist, kann die Reaktion als praktisch beendet betrachtet werden. Falls nicht in der 21-Stellung des Reaktionsproduktes eine Amidgruppe gebildet werden soll, sollte die Reaktion hier abgebrochen werden.Achieving high yields is made possible by the presence of moisture adversely affected in the reaction mixture, so that the enamine formation water formed expediently removed, although the reaction also without removal of the water is going on to some extent. That is how the reaction is carried out advantageously in a water-immiscible solvent and distilled the water with the latter according to: depending on its formation. You can do the water too remove with desiccants or otherwise, and this method is in certain cases, e.g. B. when a small excess of amine is used, very useful. Suitable drying agents are calcium carbide, anhydrous calcium sulfate and anhydrous Potassium carbonate. There is a suitable method for removing the water of reaction in that the refluxing solvent is either in vapor form or as a condensate or in both forms by a desiccant of the above Kind of headed. When calculated on the starting steroid, roughly a mole equivalent Water is removed, the reaction can be regarded as practically complete. If an amide group is not formed in the 21-position of the reaction product the reaction should be canceled here.

Man kann die Reaktion bei Zimmertemperatur oder darunter durchführen, doch empfiehlt es sich oberhalb Zimmertemperatur, d. h. oberhalb etwa 25°, beispielsweise zwischen etwa 25 und 150°, zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zu arbeiten. Falls die Ausgangsverbindung eine 11 ß-ständige Oxygruppe enthält, arbeitet man vorzugsweise unter etwa 100°, da bei höheren Temperaturen die ß-ständige Oxygruppe in Form von Wasser abgespalten werden kann. Die zur Erzielung optimaler Ausbeuten an dem gewünschten Produkt erforderliche Reaktionszeit ist in der Regel umgekehrt proportional zur Reaktionstemperatur.The reaction can be carried out at room temperature or below, but it is recommended above room temperature, d. H. above about 25 °, for example between about 25 and 150 °, expediently at the boiling point of the reaction mixture, to work. If the starting compound contains an 11 ß-position oxy group, one works preferably below about 100 °, since at higher temperatures the ß-permanent Oxy group can be split off in the form of water. The one to achieve optimal Yields of the desired product, the reaction time required is usually inversely proportional to the reaction temperature.

Die Reaktionszeit kann zwischen wenigen Minuten und mehreren Tagen liegen, je nach Art des verwandten Lösungsmittels, dem Verhältnis der Reagenzien, dem Amin, der Bedingungen bezüglich der Entfernung des Wassers und dem gewünschten Reaktionsprodukt. Setzt man einen 3-Keto-11-oxy-(oder -keto)-4, 17 (20)-pregnadien-21-carbonsäureester in Gegenwart von p-Toluolsulfosäure mit einem großen Überschuß an Pyrrolidin in Benzol am Rückfluß um, wobei das entstehende Wasser fortlaufend entfernt wird, so ist die Bildung des 3-Enamins in weniger als 30 Minuten praktisch beendigt.The response time can range from a few minutes to several days are, depending on the type of solvent used, the ratio of reagents, the amine, the conditions for removing the water and the desired Reaction product. If a 3-keto-11-oxy- (or -keto) -4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid ester is used in the presence of p-toluenesulfonic acid with a large excess of pyrrolidine in Benzene at reflux, with the resulting water being continuously removed, so the formation of the 3-enamine is practically complete in less than 30 minutes.

Verwendet man nur 1 bis 1,1 Moläquivalente Pyrrolidin, so benötigt die Reaktion unter sonst gleichen Bedingungen etwa 11/'2 Stunden zur Beendigung.If only 1 to 1.1 molar equivalents of pyrrolidine are used, then this is required the reaction under otherwise identical conditions takes about 11/2 hours to complete.

Falls auch in 21-Stellung des Ausgangsproduktes eine Amidgruppe eingeführt werden soll, muß man einen großen molaren Überschuß an Amin und eine wesentlich längere Reaktionszeit als die für die Herstellung des 3-Enamins erforderliche anwenden.If an amide group is also introduced in the 21-position of the starting product is to be, one must have a large molar excess of amine and a substantial one use a longer reaction time than that required for the preparation of the 3-enamine.

Als Lösungsmittel verwendet man mit Vorteil die wasserunlöslichen aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol u. dgl., doch können auch andere Lösungsmittel, wie Pentan, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, sowie mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und andere Verwendung finden. Bei Verwendufig von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln erfolgt die Entfernung des Reaktionswassers zweckmäßig mittels eines Trocknungsmittels.The water-insoluble solvents are advantageously used as solvents aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and the like, but other solvents such as pentane, hexane, chloroform, methylene chloride, Carbon tetrachloride and water-miscible solvents such as methanol, ethanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, dioxane and others are used. When used the water of reaction is removed from water-miscible solvents expediently by means of a drying agent.

Die gemäß Stufe I des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen können durch die Formel II dargestellt werden. Bevorzugte Verbindungen sind der Methyl- und Äthylester der 3-Amino-11-a- oder ß-oxy-(oder -keto)-3, 5, 17 (20)-pregnatrien-21-carbonsäuren, in denen die Aminogruppe der Pyrrolidyl- oder Piperidylgruppe ist, da diese am leichtesten herstellbar sind und sich, wie nachstehend erläutert, am besten in Cortison oder Hydrocortison umwandeln lassen.The compounds obtained in step I of the process according to the invention can be represented by Formula II. Preferred compounds are Methyl and ethyl esters of 3-amino-11-a- or ß-oxy- (or -keto) -3, 5, 17 (20) -pregnatrien-21-carboxylic acids, in which the amino group is the pyrrolidyl or piperidyl group, since these are the easiest can be produced and, as explained below, best in cortisone or Let hydrocortisone convert.

Die Stufe II des erfindungsgemäßen Verfahrens, d. h. die Reduktion der erhaltenen 3-Amino-11-oxy-(oder keto)-3, 5, 17 (20)-pregnatrien-21-carbonsäureester mit Li-Al-Hydrid oder äquivalenten Reduktionsmitteln in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Hexan, Mischungen dieser und anderer, mit anschließender Hydrolyse von überschüssigem Reduktionsmittel und Organometallkomplexverbindungen führt die 21ständige Carbonsäureestergruppe in die 21ständige Hydroxylgruppe über, ohne die 3ständige Aminogruppe anzugreifen. Die Reaktion erfordert für je 4 Mol des Steroids 3 Mol Li-Al-Hydrid, doch verwendet man letzteres gewöhnlich in beträchtlichem Überschuß, um optimale Ausbeuten des gewünschten Produktes zu erhalten. Wenn das Steroid und das Li-A1-Hydrid, vorzugsweise unter Kühlung gründlich miteinander vermischt sind, ist die Reaktion praktisch beendigt. Manchmal wird zur Sicherstellung des vollständigen Reaktionsverlaufs noch weiter berührt undloder erwärmt, doch ist ein Erwärmen in der Regel nicht erforderlich und manchmal sogar schädlich. Die Zersetzung des überschüssigen Li-Al-Hydrids und von etwa vorhandenen Steroid-Metallkomplexverbindungen erfolgt durch vorsichtige Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel verwendet wurde, kann das erhaltene Steroidprodukt isoliert werden, indem man die organische Phase von der wäßrigen Phase trennt und aus der abgetrennten Schicht das Lösungsmittel abdestilliert. Falls ein wasserlösliches Lösungsmittel verwendet wurde, setzt man genügend Wasser zu, um das Steroid auszufällen, wonach man dasselbe in üblicher Weise abtrennt. In beiden Fällen kann das Steroid durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden.Stage II of the process according to the invention, i. H. the reduction of the 3-amino-11-oxy- (or keto) -3, 5, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid ester obtained with Li-Al hydride or equivalent reducing agents in an organic solvent, such as ether, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, hexane, mixtures of these and others, with subsequent hydrolysis of excess reducing agent and organometallic complex compounds converts the 21-position carboxylic acid ester group into the 21-position hydroxyl group, without attacking the 3-position amino group. The reaction requires for every 4 moles of the steroid 3 moles of Li-Al hydride, but the latter is usually used extensively Excess in order to obtain optimal yields of the desired product. If that Steroid and the Li-A1 hydride, preferably thoroughly mixed with one another, preferably with cooling the reaction is practically complete. Sometimes to ensure the the complete course of the reaction is still touched and / or heated, but is a Warming is usually unnecessary and sometimes harmful. The decomposition the excess Li-Al hydride and any steroid-metal complex compounds that may be present takes place by carefully adding water to the reaction mixture. If one with water Immiscible solvent was used, the steroid product obtained may be isolated by separating the organic phase from the aqueous phase and the solvent is distilled off from the separated layer. If a water soluble Solvent is used, enough water is added to precipitate the steroid after which the same is separated in the usual way. Either way, the steroid can obtained by distilling off the organic solvent from the reaction mixture will.

Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, den Ester (II) mit Li-Al-Hydrid in einem mit Wasser mischbaren, inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan bei wesentlich unter Zimmertemperatur, d. h. unter 20° liegenden Temperaturen zu behandeln und dann überschüssiges Li-Al-Hydrid und dabei entstandene Organo-Metallkomplexverbindungen mit Wasser oder einer organischen Carbonylverbindung zu zersetzen. Eine tiefe Reaktionstemperatur gewährleistet ein Minimum an Nebenreaktionen und die Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels vermeidet ein Zweiphasensystem. Für die Zersetzung des Reaktionskomplexes wird Wasser vor den Säuren bevorzugt, da die 3-Amino-11, 12-dioxy-3, 5, 17 (20)-pregnatriene unter den bei Verwendung von Wasser auftretenden Bedingungen stabil sind und bei der Zersetzung mit Wasser keine so große Reaktionswärme wie bei Verwendung von Säure entwickelt wird. Wenn optimale Ausbeuten an Produkt mit der 3ständigen Aminogruppe (Verbindung III) erwünscht sind, ist die Verwendung von Wasser und niedrigen Zersetzungstemperaturen wichtig, da diese Gruppe in wäßriger Lösung gegen Wärme und Säure empfindlich ist. Unter Ein«-irkung von Säure und Wärme wird das Reaktionsprodukt etwas zersetzt, wobei nichtkristalline, nicht identifizierbare Produkte entstehen.A preferred procedure is to use the ester (II) with Li-Al hydride in a water-miscible, inert solvent, such as tetrahydrofuran or Dioxane at significantly below room temperature, d. H. temperatures below 20 ° treat and then excess Li-Al hydride and resulting Organo-metal complex compounds with water or an organic carbonyl compound to decompose. A low reaction temperature ensures a minimum of side reactions and the use of a water-miscible solvent avoids a two-phase system. For the decomposition of the reaction complex, water is preferred over acids, because the 3-amino-11, 12-dioxy-3, 5, 17 (20) -pregnatrienes are among the when used Conditions arising from water are stable and upon decomposition with water the heat of reaction is not so great as when acid is used. if optimum yields of product with the 3-position amino group (compound III) are desirable the use of water and low decomposition temperatures is important, since this group is sensitive to heat and acid in aqueous solution. Under The reaction product is somewhat decomposed by the action of acid and heat, whereby Non-crystalline, unidentifiable products are created.

Die Stufe III des erfindungsgemäßenV erfahrens umfaßt die Umsetzung des in Stufe II - erhaltenen 3-Amino-11, 21-dioxy-2, 4, 17 (20)-pregnatriens mit Wasser oder eine- wäßrigen Säure oder Base. Diese Behandlung entfernt die 3ständige Aminogruppe unter Bildung der 44-3-Ketogruppe im Steroidkern, wobei das 11, 21-Dioxy-4, 17 (20)-pregnadien-3-on entsteht. Obschon man beliebige organische Säuren oder Mineralsäuren verwenden kann, scheint es, daß die Mineralsäuren keine so einheitliche Reaktion ergeben, wie die organischen Säuren, beispielsweise gepufferte Essigsäure. Basen sind den Säuren vorzuziehen, da die Hydrolyse mit diesen in der Regel rascher und sauberer verläuft. Man kann selbst in neutralem Medium arbeiten, wenn die Reaktionszeit genügend lang oder die Reaktionstemperatur genügend hoch ist. So kann die 3-Enamingruppe beispielsweise in die L14-3-Ketogruppe übergeführt werden, indem man das 3-Enaminsteorid etwa 18 Stunden in 95 °/oigem Methanol am Rückfluß kocht. Gibt man eine kleine Menge einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat od. dgl. zu, so ist die Reaktion bei etwa 30° in weniger als etwa 1 Stunde beendigt. Das entstandene 11, 21-Dioxy-4, 17 (20)-pregnadien-3-on wird durch Ansäuern der Mischung und Abtrennung der organischen Schicht, falls in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gearbeitet wurde, oder durch Extraktion mit Methylenchlorid, Benzol od. dgl., falls das Lösungsmittel mit Wasser mischbar war, und Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert. Beispiel 1 Enaminbildung A. Eine Lösung von 1g 3, 11-Diketo-4, 17 (20)-pregnadien-21-carbonsäure-methylester und 1 cm' Pyrrolidin in 150 cm3 Benzol wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser azeotrop mit dem rückfließenden Benzol abdestilliert. Dann wird das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Methanol verrieben. Man erhält 0,99 g (= 86 °i, der theoretischen Ausbeute) an gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 168 bis 171°; Erweichungspunkt 161'. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmelzen die Kristalle des Methylesters der 3-Pyrrolidyl-11-keto-3, 5, 17 (20)-pregnatrien-21-carbonsäure bei 176 bis 179°.Stage III of the process according to the invention comprises the reaction of the 3-amino-11, 21-dioxy-2, 4, 17 (20) -pregnatriene obtained in stage II with water or an aqueous acid or base. This treatment removes the 3-position amino group with the formation of the 44-3-keto group in the steroid nucleus, whereby the 11, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one is formed. While any organic or mineral acid can be used, it appears that the mineral acids do not give as uniform a reaction as the organic acids, e.g., buffered acetic acid. Bases are to be preferred to acids, since the hydrolysis with them is usually faster and cleaner. You can even work in a neutral medium if the reaction time is long enough or the reaction temperature is high enough. For example, the 3-enamine group can be converted into the L14-3-keto group by refluxing the 3-enamine steroid for about 18 hours in 95% methanol. If a small amount of a base such as sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate or the like is added, the reaction is completed at about 30 ° in less than about 1 hour. The resulting 11, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one is od by acidifying the mixture and separating the organic layer, if it was carried out in a water-immiscible solvent, or by extraction with methylene chloride, benzene . The like. If the solvent was miscible with water, and the solvent was distilled off. EXAMPLE 1 Enamine Formation A. A solution of 1 g of 3, 11-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester and 1 cm 'of pyrrolidine in 150 cm3 of benzene is refluxed for 6 hours, during the reaction water formed is distilled off azeotropically with the refluxing benzene. The benzene is then removed by distillation under reduced pressure. The residue is triturated with methanol. 0.99 g (= 86 ° i, the theoretical yield) of yellow crystals with a melting point of 168 to 171 ° are obtained; Softening point 161 '. After recrystallizing twice from ethyl acetate, the crystals of the methyl ester of 3-pyrrolidyl-11-keto-3, 5, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid melt at 176 ° to 179 °.

Die Analyse ergibt folgende Werte: Analyse für C. 6 H35 N O3 Berechnet ...C 76,24, H 8,61, N 3,42; gefunden.... C 76,34, H 8,31, N 3,64. B. Eine Lösung von 3 g 3, 11-Diketo-4, 17 (20) -pregnadien-21-carbonsäuremethylester, 90 mg p-Toluolsulfosäure und 3 cm3 Pyrrolidin in 60 cm3 Benzol wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser mit dem siedenden Benzol weggeht. Man entfernt Benzol und Pyrrolidin unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in 500 cm3 Methylenchlorid und wäscht die Lösung, mit Eiswasser, eiskalter verdünnter Säure und schließlich mit Wasser. Die so erhaltene Lösung enthält in praktisch quantitativer Ausbeute 3-Pyrrolidyl-11-keto-3 5, 17 (20)-pregnatrien-21-carbonsäure-methylester, der durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert werden kann.The analysis gives the following values: Analysis for C. 6 H35 N O3 Calculated ... C 76.24, H 8.61, N 3.42; found .... C 76.34, H 8.31, N 3.64. B. A solution of 3 g of 3, 11-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester, 90 mg of p-toluenesulfonic acid and 3 cm3 of pyrrolidine in 60 cm3 of benzene is refluxed for 1 hour, the water formed goes away with the boiling benzene. Benzene and pyrrolidine are removed under reduced pressure, the residue is dissolved in 500 cm3 of methylene chloride and the solution is washed with ice water, ice-cold dilute acid and finally with water. The solution obtained in this way contains, in a practically quantitative yield, 3-pyrrolidyl-11-keto-35, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid methyl ester, which can be isolated by distilling off the solvent.

C. Die folgenden Versuche zeigen die Bildungsgeschwindigkeit der 3-Pyrrolidyl-enamingruppe und der, 21-Pyrrolidylamidgruppe, sowie die günstigste Reaktionszeit für die Bildung des 3-Enamins ohne Amidbildung in 21-Stellung unter speziellen Arbeitsbedingungen. Die Ergebnisse wurden durch Infrarotspektralanalyse erhalten.C. The following experiments show the rate of formation of the 3-pyrrolidyl-enamine group and the, 21-pyrrolidyl amide group, as well as the most favorable reaction time for formation of the 3-enamine without amide formation in the 21-position under special working conditions. The results were obtained by infrared spectrum analysis.

Die Versuche wurden unter Verwendung von 1,2 g Steroid, etwa 50 mg p-Toluolsulfosäure als Katalysator und 40 cm3 Benzol bei Rückflußtemperatur der Mischung durchgeführt. Das Reaktionswasser wurde, wie in den Tabellen angegeben, entfernt. I. 1,1 Moläquivalente Pyrrolidin; Wasser mittels Wasser- fänger entfernt. Reaktionszeit Gebildetes Enamin Gebildetes Amid (Minuten) 10 46 20 64 30 71 keine 45 81 wesentlichen 60 85 Amidmengen 90 89 120 91 150 91 II. 1,1 Moläquivalente Pyz-rolidin, Wasser entfernt durch Durchleiten des destillierenden Benzols durch Calcium- karbid. Reaktionszeit Gebildetes Enamin Gebildetes Amid (Minuten) 0/0 10 48 20 70 keine 30 80 merkliche 45 86,5 Amidbildung 60 91,5 90 97 III. 2,0 Moläquivalente Pyrrolidin, Wasser mittels Wasser- fänger entfernt. Reaktionszeit Gebildetes Enamin Gebildetes Amid (Minuten) °/o 5 38 - 10 66 - 15 78 - 20 87 - 25 96 3,8 30 100 4,0 45 100 5,0 60 IV. 7,0 Moläquivalente Pyrrohdin, Wasser durch Wasser- fänger entfernt. Reaktionszeit Gebildetes Enamin Gebildetes Amid (Minuten) °/o °% 10 49 - 20 99,7 - 30 100,0 4,7 45 100,0 - 60 100,0 5,3 In gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 3, 11-Diketo-4, 17 (20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylester mit Piperidin den Methylester der ' 3-Piperidyl-11-keto-3, 5, 17 (20)-pregnatrien-21-carbonsäure. Zur Erreichung vergleichbarer Ausbeuten sind in der Regel etwas kräftigere Reaktionsbedingungen erforderlich.The experiments were carried out using 1.2 g of steroid, about 50 mg of p-toluenesulfonic acid as a catalyst and 40 cm3 of benzene at the reflux temperature of the mixture. The water of reaction was removed as indicated in the tables. I. 1.1 molar equivalents of pyrrolidine; Water by means of water catcher away. Reaction time Enamine formed Amide formed (Minutes) 10 46 20 64 30 71 none 45 81 essential 60 85 amounts of amide 90 89 120 91 150 91 II. 1.1 molar equivalents of pyz-rolidine, removed by water Passing the distilling benzene through calcium carbide. reaction time Formed enamine. Formed amide (Minutes) 0/0 10 48 20 70 none 30 80 noticeable 45 86.5 amide formation 60 91.5 90 97 III. 2.0 molar equivalents of pyrrolidine, water by means of water catcher away. Reaction time Enamine formed Amide formed (Minutes) ° / o 5 38 - 10 66 - 15 78 - 20 87 - 25 96 3.8 30 100 4.0 45 100 5.0 60 IV. 7.0 molar equivalents of pyrrohdin, water by water catcher away. Reaction time Enamine formed Amide formed (Minutes) ° / o °% 10 49 - 20 99.7 - 30 100.0 4.7 45 100.0 - 60 100.0 5.3 In the same way as described above, the methyl ester of 3-piperidyl-11-keto-3, 5, 17 is obtained by reacting 3, 11-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester with piperidine (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid. To achieve comparable yields, somewhat stronger reaction conditions are generally required.

In analoger Weise kann man andere 3-Aminoderivate dieses und anderer Ester der 3, 11-Diketo-4, 17 (20)-pregnadien-21-carbonsäure herstellen.Other 3-amino derivatives of this and others can be used in an analogous manner Prepare esters of 3, 11-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid.

In gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, wird der durch Umsetzung von 11 a-Oxy-21, 21-dibrom-21-äthoxyoxalylprogesteron mit Natriumäthylat in Äthanol erhältliche 3-Keto-lla-oxy-4, 17(20)-pregnadien-21-carbonsäureäthylester, mit etwa 7 Moläquivalenten Piperidin in Gegenwart von etwa 0,05 Moläquivalenten p-Toluolsulfosäure in siedendem Benzol umgesetzt, wobei man 3-Piperidyl-11 a-oxy-3, 5,17 (20) -pregnatrien-carbonsäureäthylester enthält.In the same manner as described above, by reaction of 11 a-Oxy-21, 21-dibromo-21-ethoxyoxalylprogesterone with sodium ethylate in ethanol available 3-keto-lla-oxy-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid ethyl ester, with about 7 molar equivalents of piperidine in the presence of about 0.05 molar equivalents of p-toluenesulfonic acid reacted in boiling benzene, 3-piperidyl-11 a-oxy-3, 5,17 (20) -pregnatrien-carboxylic acid ethyl ester contains.

Auf analoge Weise kann man ähnliche Ester dieser Säuren, insbesondere Alkylester und vorzugsweise niedrige Alkylester herstellen, wobei insbesondere der Methyl- und Äthylester bevorzugt werden.Similar esters of these acids, in particular Prepare alkyl esters and preferably lower alkyl esters, in particular the Methyl and ethyl esters are preferred.

Reduktion der 21ständigen Carbonsäureestergruppe Das, wie vorstehend beschrieben, durch 3stündige Umsetzung von 2 g 3, 11-Diketo-4, 17(20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylester mit 2 cm3 Pyrrohdin in 150 cm3 Benzol erhaltene Reaktionsgemisch wird bei 10° mit 2 g Li-Al-Hydrid in 100 cm' Äther tropfenweise versetzt. Die Mischung wird 1/`_, Stunde bei etwa 10° gehalten. Dann gibt man tropfenweise 50 cm3 Wasser zu, trennt die Lösungsmittelschicht ab und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben, wobei man 0,88 g Kristalle (Ausbeute: 410/, der Theorie) erhält. Das 3-Pyrrolidyl-11ß, 21-dioxy-3, 5,17 (20)-pregnatrien schmilzt bei 211 bis 219°. Die Mutterlauge liefert weitere 0,45 g eines Öls mit gleicher Infrarotabsorptionskurve. Nach dem Umkristallisieren dieser Kristalle steigt der Schmelzpunkt auf 228 bis 232°; [alD = - 88° in Chloroform. Hydrolyse der 3ständigen Enamingruppe A. Die Lösungsmittelschicht des Reaktionsproduktes von 2,28 g 3-Pyrrolidyl-11-keto-3, 5, 17 (20) -pregnatrien-21-carbonsäuremethylester in 10 cm3 Benzol mit 0,68 g Li-Al-Hydrid in 100 cm3 Äther, das anschließend mit 50 cm3 Wasser hydrolysiert wurde, wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende rohe 3-Pyrrolidyl-11ß, 21-dioxy-3, 5, 17(20)-pregnatrien wird in 150 cm3 Methanol suspendiert und mit 25 cm3 5 °/°iger wäßriger Natronlauge versetzt, 15 Minuten bei 42 bis 46° gehalten, worauf man die Mischung mit Essigsäure neutralisiert. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand mit 15 cm3 Wasser verrührt. Die Suspension wird dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert; die Extrakte werden vereinigt und eingedampft.Reduction of 21ständigen Carbonsäureestergruppe This, as described above, by 3-hour reaction of 2 g of 3, 11-diketo-4, 17 (20) -Pregnadien-21 carbonsäuremethylester with 2 cm3 Pyrrohdin in 150 cm3 of benzene resulting reaction mixture is at 10 ° with 2 g Li-Al hydride in 100 cm 'ether added dropwise. The mixture is kept at about 10 ° for 1 / 8th of an hour. Then 50 cm3 of water are added dropwise, the solvent layer is separated off and the solvent is removed. The residue is triturated with ethyl acetate to give 0.88 g of crystals (yield: 41 0 /, of theory) is obtained. The 3-pyrrolidyl-11ß, 21-dioxy-3, 5,17 (20) -pregnatriene melts at 211 to 219 °. The mother liquor yields a further 0.45 g of an oil with the same infrared absorption curve. After these crystals have recrystallized, the melting point rises to 228-232 °; [alD = -88 ° in chloroform. Hydrolysis of the 3-position enamine group A. The solvent layer of the reaction product of 2.28 g of 3-pyrrolidyl-11-keto-3, 5, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid methyl ester in 10 cm3 of benzene with 0.68 g of Li-Al- Hydride in 100 cm3 ether, which was then hydrolyzed with 50 cm3 water, is freed from the solvent by distillation under reduced pressure. The remaining crude 3-pyrrolidyl-11β, 21-dioxy-3, 5, 17 (20) -pregnatriene is suspended in 150 cm3 of methanol and mixed with 25 cm3 of 5 ° / ° aqueous sodium hydroxide solution, kept at 42 to 46 ° for 15 minutes , whereupon the mixture is neutralized with acetic acid. The methanol is distilled off and the residue is stirred with 15 cm3 of water. The suspension is extracted three times with 50 cm3 of ether each time; the extracts are combined and evaporated.

Man erhält in 88 0%iger Ausbeute 1,67 g 11,B, 21-Dioxy-4, 17 (20)-pregnadien-3-on, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 151 bis 153° schmilzt und 1,15 g wiegt; Ausbeute 610/0.1.67 g of 11, B, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one are obtained in 88% yield, which melts after recrystallization from ethyl acetate at 151 to 153 ° and 1.15 g weighs; Yield 610/0.

B. Eine Suspension von 410 mg 3-Pyrrolidyl-11ß, 21-dioxy-3, 5, 17 (20)-pregnatrien in 55 cm3 Methanol wird bis zur vollständigen Lösung mit 3 cm3 5 °/°iger wäßriger Natronlauge auf 35 bis 40° erwärmt, was weniger als 10 Minuten erfordert. Die Lösung wird abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und wiederholt mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers aus den Extrakten erhält man in 94,4 °/°iger Ausbeute 343 gm 11ß, 21-Dioxy-4, 17 (20)-pregnadien-3-on vom Schmelzpunkt 150 bis 153°, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 155 bis 157,5° schmilzt und 225 mg wiegt. Beispiel 2 Eine Lösung von 6 g 3, 11-Diketo-4, 17 (20) -pregnadien-21-carbonsäuremethylester, 6 cm3 Pyrrolidin und 180 mg p-Tuluolsulfosäure in 120 cm3 Benzol wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei man gleichzeitig das bei der Reaktion gebildete Wasser entfernt. Man destilliert das Lösungsmittel ab, und es verbleibt ein Rückstand, der im wesentlichen aus 3-Pyrrolidyl-3, 5, 17 (20)-pregnatrien-21-carbonsäuremethylester besteht.B. A suspension of 410 mg of 3-pyrrolidyl-11β, 21-dioxy-3, 5, 17 (20) -pregnatrien in 55 cm3 methanol is added to 3 cm3 5 ° / ° iger aqueous sodium hydroxide solution heated to 35 to 40 °, which is less than 10 minutes requires. The solution is cooled, neutralized with acetic acid and the solvent distilled off under reduced pressure. The residue is mixed with water and extracted repeatedly with ether. After evaporation of the ether from the extracts 343 gm of 11β, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one are obtained in 94.4% yield from melting point 150 to 153 °, after recrystallization from ethyl acetate Melts 155 to 157.5 ° and weighs 225 mg. Example 2 A solution of 6 g of 3, 11-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester, 6 cm3 pyrrolidine and 180 mg p-tuluenesulfonic acid in 120 cm3 of benzene is heated to reflux temperature for 1 hour, at the same time the water formed in the reaction is removed. The solvent is distilled from, and there remains a residue, which consists essentially of 3-pyrrolidyl-3, 5, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid methyl ester.

Dieser Rückstand wird in 30 cm3 Benzol und 10 cm3 Äther gelöst, mit einer Suspension von 2,2 g Li-Al-Hydrid in 350 cm3 Äther versetzt, wozu man 5 Minuten benötigt, und dann 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels versetzt man mit 20 cm3 Äthylacetat und anschließend mit 30 cm3 Wasser. Man destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält einen im wesentlichen aus 3-Pyrolidyl-11ß, 21-dioxy-3, 5, 17(20)-pregnatrien bestehenden Rückstand.This residue is dissolved in 30 cm3 benzene and 10 cm3 ether with a suspension of 2.2 g of Li-Al hydride in 350 cm3 of ether is added, which takes 5 minutes required, and then stirred for 90 minutes at room temperature. To destroy the excess The reducing agent is mixed with 20 cm3 of ethyl acetate and then with 30 cm3 Water. The solvents are distilled off in vacuo and essentially one is obtained of 3-pyrolidyl-11ß, 21-dioxy-3, 5, 17 (20) -pregnatriene consisting residue.

Dieser rohe Rückstand wird mit 400 cm3 Methanol bei 40° in Lösung gebracht, mit 70 cm3 wäßriger 5 °/°iger Natronlauge versetzt und weitere 10 Minuten auf 40° gehalten. Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und unterhalb 40° abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 cm3 Wasser, das 10 cm3 konzentriertes HCl enthält, gemischt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 4,23 g 11ß, 21-Dioxy-4, 17 (20)-pregnadien-3-on vom Schmelzpunkt 156 bis 158°; Ausbeute 76,10/" bezogen auf den 3, 11-Diketo-21-carbonsäuremethylester. Das wäßrige Filtrat enthält 1,1 g Feststoffe, die nach Extraktion mit Äthylacetat und Chromatographieren über synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen nFlorisil(c) eine weitere Menge 11ß, 21-Dioxy-4, 17 (20)-pregnadien-3-on liefern. Beispiel 3 A. Eine Lösung von 3 g 3, 11-Diketo-4, 17 (20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylester und 3 cm3 Pyrrolidin in 60 cm3 Benzol wird unter ständiger Enfernung des gebildeten Reaktionswassers 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Es entsteht 3-Pyrrolidyl-11-keto-3, 5, 17 (20)-pregnatrien-21-carbonsäuremethylester. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer Mischung von 15 cm3 Benzol und 10 cm3 Äther gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 1,1 g in 175 cm' Äther suspendiertes Li-Al-Hydrid. Die Lösung wird 90 Minuten bei etwa 26° gerührt. Dann gibt man 10 cm3 Äthylacetat und anschließend 15 cm3 Wasser zu und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der hauptsächlich aus anorganischen Salzen und 3-Pyrrolidyl-11ß, 21-dioxy-3, 5, 17 (20)-pregnatrien bestehende Rückstand wird in 200 cm3 Methanol suspendiert, mit 35 cm3 5 °/Qiger wäßriger Natronlauge versetzt und 10 Minuten auf 45° erwärmt. Die abgekühlte Mischung wird mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 cm3 Methylenchlorid und 100 cm3 Wasser, das 15 cm3 konzentriertes H Cl enthält, verrührt. Die Methylenchloridlösung wird von der wäßri-en Schicht getrennt, die dann mit frischem Methylenchlorid extrahiert wird; die Methylenchloridlösungen werden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 2,86 g rohes 11ß, 21-Dioxy-4, 17 (20)-pregnadien-3-on.This crude residue is dissolved in 400 cm3 of methanol at 40 ° brought, treated with 70 cm3 of aqueous 5% sodium hydroxide solution and a further 10 minutes held at 40 °. The solution is neutralized with acetic acid and the solvent distilled off at reduced pressure and below 40 °. The residue is 100 cm3 of water containing 10 cm3 of concentrated HCl, mixed, filtered and washed with water washed. 4.23 g of 11β, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one with a melting point are obtained 156 to 158 °; Yield 76.10 / "based on the 3, 11-diketo-21-carboxylic acid methyl ester. The aqueous filtrate contains 1.1 g of solids, which after extraction with ethyl acetate and chromatography over synthetic magnesium silicate (known by the trade name nFlorisil (c) provide a further amount of 11β, 21-Dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one. Example 3 A. A solution of 3 g of 3, 11-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester and 3 cm3 of pyrrolidine in 60 cm3 of benzene is formed with constant removal of the Water of reaction heated under reflux for 1 hour. The result is 3-pyrrolidyl-11-keto-3, 5, 17 (20) -pregnatriene-21-carboxylic acid methyl ester. The solvent is reduced under Pressure distilled off and the residue in a mixture of 15 cm3 of benzene and 10 cm3 of ether dissolved. 1.1 g of ether suspended in 175 cm 'are added to this solution Li-Al hydride. The solution is stirred at about 26 ° for 90 minutes. Then you give 10 cm3 of ethyl acetate and then 15 cm3 of water and the solvent is distilled under reduced Pressure off. The mostly inorganic Salts and 3-pyrrolidyl-11ß, 21-dioxy-3, 5, 17 (20) -pregnatriene existing residue is suspended in 200 cm3 of methanol, with 35 cm3 of 5 ° / Qiger aqueous sodium hydroxide solution added and heated to 45 ° for 10 minutes. The cooled mixture is made with acetic acid neutralized and the methanol is distilled off. The residue is mixed with 50 cm3 of methylene chloride and 100 cm3 of water containing 15 cm3 of concentrated HCl, stirred. The methylene chloride solution is separated from the aqueous layer, which is then extracted with fresh methylene chloride will; the methylene chloride solutions are combined and the solvent is evaporated. 2.86 g of crude 11β, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one are obtained.

Dieses Produkt (2,86 g) wird mit Essigsäureanhydrid zum 11ß-Oxy-21-acetoxy-4, 17 (20)-pregnadien-3-on vom Schmelzpunkt 185 bis 188° acetyliert. Die Mutterlauge liefert weitere 270 mg eines bei 180 bis 185° schmelzenden Produktes.This product (2.86 g) is converted into 11ß-oxy-21-acetoxy-4 with acetic anhydride, 17 (20) -pregnadien-3-one from melting point 185 to 188 ° acetylated. The mother liquor provides a further 270 mg of a product melting at 180 to 185 °.

B. Arbeitet man in gleicher Weise wie im vorstehenden Beispiel 3, A, jedoch unter Verwendung der 33 '/,fachen dort angegebenen Mengen, so erhält man 70,6 g (= 67,8 °/o der Theorie, bezogen auf den eingesetzten 3, 11-Diketo-4, 17 (20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylester) an 11ß-Oxy- 21- acetoxy - 4,17 (20) - pregnadien - 3 - on. Die einzelnen Kristallfraktionen ergeben Schmelzpunkte von 189 bis 192,5°, 187 bis 192,5° und 186 bis 190,5°.B. If you work in the same way as in Example 3, A above, but using 33 1/2 times the amounts specified there, 70.6 g (= 67.8% of theory, based on the amount used) are obtained 3, 11-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester) to 11β-oxy-21-acetoxy-4,17 (20)-pregnadiene-3-one. The individual crystal fractions give melting points of 189 to 192.5 °, 187 to 192.5 ° and 186 to 190.5 °.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 3-keto-11-oxysteroids by reacting a 3-keto-11-oxy (or keto) steroid with a secondary amine, preferably at 25 to 150 ° and in the presence of an acidic catalyst, optionally reduction of the terminal keto group with lithium aluminum hydride and hydrolysis of the 3-position enamine group, characterized in that a 3-keto-11-oxy (or keto) -4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid ester of the general formula in which R is an oxy group or the oxygen atom of a keto group and - COOR 'is a carboxylic acid ester radical, preferably a carboxylic acid alkyl ester radical containing a low molecular weight alkyl group, is used as the starting compound.

2. The method according to claim 1, characterized in that one is used as the starting steroid the 3, 11-diketo-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester or a 3-keto-11-oxy-4, 17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester, such as 3-keto-11 a-oxy-4, 17 (20) - pregnadiene -21 - carboxylic acid methyl ester, and pyrrolidine as cyclic alkyleneamine used.