DE10106647A1 - Ratjadon-Derivate zum Hemmen des Zellwachstums - Google Patents
Ratjadon-Derivate zum Hemmen des ZellwachstumsInfo
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- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
Es werden Ratjadon-Derivate angegeben, die den Zellzyklus von Tumorzellen in der G¶1¶-Phase anhalten können und/oder eine geringere Cytotoxizität als Ratjadon aufweisen. Es handelt sich hierbei um Ratjadon-Derivate der Formel DOLLAR F1 wobei R¶1¶, R¶2¶ und R¶3¶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH¶3¶ und C¶2¶H¶5¶ besteht, R¶4¶ CH¶3¶ oder C¶2¶H¶5¶ ist, R¶5¶ H oder OH ist und R¶6¶ und R¶7¶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH¶3¶, C¶2¶H¶5¶, n-C¶3¶H¶7¶, iso-C¶3¶H¶7¶, DOLLAR F2 und DOLLAR F3 besteht, und wobei C10 R-konfiguriert ist und C17 R-konfiguriert ist, wenn (a) C16 R-konfiguriert ist und gleichzeitig (b) weder R¶5¶ noch R¶6¶ noch R¶7¶ H ist. DOLLAR A Ferner wird ein Verfahren zur Synthese von Ratjadon-Derivaten angegeben.
Description
Die Erfindung betrifft Ratjadon-Derivate sowie Verfahren zum Herstellen dieser
Substanzen.
Der Naturstoff Ratjadon (Formel I) wurde 1994 von Höfle et al. aus dem
Myxobakterienstamm Sorangium cellulosum (So ce360) isoliert (D. Schummer, K.
Gerth, H. Reichenbach, G. Höfle, Liebigs Ann., 1995, 685-688). Ratjadon inhibiert
das Wachstum von HeLa-Zellen (KB 3.1) in niedriger Konzentration (IC50 = 50 pg
ml-1, vgl. K. Gerth, D. Schummer, G. Höfle, H. Irschik, H. Reichenbach, J. Antibiot.
1995, 48, 973-976). In einer eigenen Veröffentlichung (M. Christmann, U. Bhatt,
M. Quitschalle, E. Claus, M. Kalesse, Angew. Chem. 2000, 112, 4535-4538)
haben wir gezeigt, dass die chiralen Zentren C5, C10 und C16 von Ratjadon R-
konfiguriert sind; dies war vorher nicht bekannt.
Nachteilig an Ratjadon ist dessen hohe Cytotoxität. In der Praxis ist seine
Anwendbarkeit zum Inhibieren des Zellwachstums stark eingeschränkt, da seine
Cytotoxizität eine sehr genaue Dosierung erforderlich macht. Bei dieser
eingeschränkten Anwendbarkeit wirkt es sich zudem nachteilig aus, dass die
Synthese von Ratjadon aufwendig und teuer ist, so daß sie zu unwirtschaftlich
erscheint, um in industriellem Maßstab durchgeführt zu werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, andere Substanzen
anzugeben, die bei ähnlich niedrigen Konzentrationen wie Ratjadon das
Zellwachstum insbesondere von Tumorzellen inhibieren.
Eine weitere Aufgabe war es, zellwachstumshemmende Substanzen anzugeben,
die eine geringere Cytotoxizität als Ratjadon aufweisen.
Eine weitere Aufgabe war es, zellwachstumshemmende Substanzen anzugeben,
deren Synthese weniger aufwendig ist als die von Ratjadon.
Diese Aufgaben werden gelöst durch eine Substanz, nämlich ein Ratjadon-
Derivat, der Formel
wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe,
die aus H, CH3 und C2H5 besteht, R4 CH3 oder C2H5 ist, R5 H oder OH ist und R6
und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3,
C2H5, n-C3H7, iso-C3H7,
und
besteht, und wobei C10 R-konfiguriert ist und C17 R-konfiguriert ist, wenn (a) C16
R-konfiguriert ist und gleichzeitig (b) weder R5, noch R6, noch R7 H ist.
Die geschlängelte Linie
symbolisiert dabei die Verknüpfung mit dem jeweils
zugeordneten Kohlenstoffatom der Tetrahydropyran-Untereinheit (C19, C20 bzw
C21).
Substanzen der Formel II mit den obigen Bedeutungen der Reste R1 bis R7 und
den angegebenen Konfigurations-Einschränkungen werden nachfolgend
"erfindungsgemäße Substanz der Formel II" genannt.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel II unterscheiden sich vom
Naturstoff Ratjadon (a) zumindest in einem der Reste R5 bis R7 und/oder (b) in der
Konfiguration der Kohlenstoffatome C16 und/oder C17.
Die Erfindung beruht zum einen auf der Erkenntnis, dass die Cytotoxizität einer
erfindungsgemäßen Substanz der Formei II regelmäßig geringer als die von
Ratjadon ist, wenn einer oder mehrere der Reste R5, R6 bzw. R7 H statt - wie bei
Ratjadon - OH, Methyl bzw. Propenyl ist. Dabei bleibt die zellwachstums- und
zellvermehrungshemmende Wirkung im wesentlichen unverändert, so dass die
therapeatische Breite solcher Substanzen im allgemeinen größer als die von
Ratjadon ist. "Therapeutische Breite" bezeichnet im Rahmen dieses Textes das
Verhältnis zwischen der Konzentration, bei der 50% der Zellen absterben
(cytotoxische Konzentration, LC50), und der Konzentration, bei der das
Zellwachstum von 50% der Zellen völlig gehemmt wird, ohne dass die Zellen
innerhalb von 12 h absterben (zellwachstumsinhibierende Konzentration, GI50).
Im Rahmen dieses Textes bezeichnet "Zellwachstum" den Vorgang der
Vervielfältigung des genetischen Materials einer Zeile, deren Größenwachstum
und deren Teilung. Der Begriff bezeichnet insbesondere den Übergang zwischen
den Phasen G0, G1, S, G2 und Mitose des Zellzyklus (cell cycle oder auch cell
division cycle) sowie die Vorgänge in diesen jeweiligen Zellzyklus-Phasen.
Zellwachstumsinhibierende Substanzen sind also insbesondere solche
Substanzen, die die Zellvermehrung hemmen und den Zellzyklus in einer Phase
anhalten (cell cycle arrest).
Ein zusätzlicher Vorteil von Substanzen, bei denen einer oder mehrere der Reste
R5 bis R7 durch H ersetzt ist, liegt darin, dass sie leichter synthetisierbar sind als
natürliches Ratjadon. Eine Synthese dieser Substanzen in industriellem Masstab
ist daher wirtschaftlicher als eine industrielle Synthese von Ratjadon.
Die Erfindung beruht zum anderen auf der Erkennntnis, dass eine
erfindungsgemäße Substanz der Formel II eine geringere Cytotoxizität als
Ratjadon aufweist, wenn die Konfiguration der Kohlenstoffatome C16 und/oder
C17 von der des Ratjadons abweicht, wenn also C16 R-konfiguriert und C17 R-
konfiguriert ist, oder C16 S-konfiguriert und C17 R- oder S-konfiguriert ist.
Überraschend hat sich zudem gezeigt, dass diese Substanzen noch immer bei
ähnlich niedrigen Konzentrationen wie Ratjadon das Zellwachstum und die
Zellvermehrung inhibieren.
Besonders bevorzugt sind dabei solche erfindungsgemäße Substanzen der
Formel II, bei denen C16 S-konfiguriert und C17 R-konfiguriert ist. Diese
Substanzen weisen eine besonders geringe Cytotoxizität auf, können jedoch das
Zellwachstum und die Zellvermehrung bereits bei ähnlich niedrigen
Konzentationen wie Ratjadon inhibieren.
Den erfindungsgemäßen Substanzen gemeinsam ist ihre Fähigkeit, das
Wachstum von Tumorzellen in Zellkultur und/oder im lebenden Organismus zu
verlangsamen oder völlig zu inhibieren und Tumorzellen bei fortdauernder
Behandlung innerhalb weniger Tage abzutöten (siehe dazu Beispiel 36 weiter
unten). Erfindungsgemäße Substanzen der Formel II können regelmäßig bei
ausreichender Dosierung Zellen in der G1-Zellzyklusphase anhalten. Die
Behandlung von auf einer Trägeroberfläche wachsenden Zellen mit
erfindungsgemäßen Substanzen der Formel II führt zudem regelmäßig dazu,
dass diese sich leicht vom Träger lösen lassen.
An C10 sind die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel II R-konfiguriert. Es
hat sich überraschend gezeigt, dass Substanzen mit einer S-Konfiguration an
diesem Kohlenstoffatom erst bei erhöhten Konzentrationen zellwachstums- und
zellvermehrungshemmend wirken und dass die therapeutische Breite verringert
ist.
Vorzugsweise ist C5 R-konfiguriert. Solche Substanzen wirken im allgemeinen
stärker wachstumsinhibierend (d. h. sie inhibieren das Zellwachstum bereits bei
niedrigeren Konzentrationen) als die entsprechenden an C5 S-konfigurierten
Epimere.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel II können weitere chirale Zentren
aufweisen:
Wenn R1, nicht H ist, so ist das zugeordnete Kohlenstoffatom C4 chiral.
Wenn R1, nicht H ist, so ist das zugeordnete Kohlenstoffatom C4 chiral.
Die Kohlenstoffatome C19, C20 und C21 können ebenfalls chirale Zentren sein,
und zwar wenn die jeweils zugeordneten Reste R5, R6 bzw. R7 nicht H sind. In
diesen Fällen ist es bevorzugt, wenn C19 S-konfiguriert ist und/oder C20 S-
konfiguriert ist und/oder C21 R-konfiguriert ist. Solche Substanzen lassen sich
leichter synthetisieren als Ratjadon und sind außerdem stark zellwachstums- und
zellvermehrungsinhibierend bei großer therapeutischer Breite.
Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Substanz der Formel II, bei der R5, R6 und
R7 jeweils H sind. Eine solche Substanz lässt sich aufgrund der verringerten Zahl
chiraler Zentren besonders leicht und mit geringen Kosten herstellen, auch im
industriellen Maßstab. Sie ist außerdem stark zellwachstums- und
zellvermehrungsinhibierend und im Vergleich zu Ratjadon weniger cytotoxisch.
Eine weitere Aufgabe war es, eine Formulierung zum Hemmen der Vermehrung
von Tumorzellen anzugeben, wobei einer der oder die Wirkstoffe der Formulierung
in ähnlich niedrigen oder geringeren Konzentrationen wie Ratjadon
zellvermehrungshemmend wirksam sollte(n), vorzugsweise auch eine geringere
Cytotoxizität als Ratjadon aufweisen sollte(n) und vorzugsweise leichter
synthetisierbar sein sollte(n) als Ratjadon.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Formulierung (nachfolgend
"erfindungsgemäße Formulierung" genannt) zum Hemmen der Vermehrung von
Tumorzellen, umfassend
- a) in einer ausreichenden Konzentration zum Hemmen der Vermehrung von Tumorzellen eine erfindungsgemäße Substanz der Formel II oder ein Gemisch zweier oder mehrerer unterschiedlicher erfindungsgemäßer Substanzen der Formel II, und
- b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Pharmazeutisch akzeptabel sind dabei solche Träger, die mit den anderen
Bestandteilen der Formulierung verträglich sind und keine unvertretbaren
schädigenden Auswirkungen auf solche Zellen haben, die nicht durch die
Formulierung beeinflusst werden sollen. Dem Fachmann sind pharmazeutisch
akzeptable Träger bekannt, wie beispielsweise Wasser, PBS-(phosphate buffered
sahne)-Lösung, Emulsionen wie Öl/Wasser-Emulsionen oder Triglyzerid-
Emulsionen. Die Formulierung kann als Flüssigkeit oder in Form von Tabletten,
Dragees oder Kapseln dargereicht werden. Der Fachmann kann einen geeigneten
pharmazeutisch akzeptablen Träger entsprechend der gewünschten
Anwendungsform leicht selbst auswählen.
Solche Formulierungen sind vorteilhafterweise dazu geeignet, die Vermehrung
von Tumorzellen in Zellkultur oder im lebenden Organismus zu hemmen. Durch
Behandlung einer Tumorzellkultur bzw. eines Tumors mit einer
erfindungsgemäßen Formulierung kann das Wachstum von Tumorzellen bzw.
Tumoren, die auf die erfindungsgemäßen Substanzen ansprechen, verringert oder
völlig zum Stillstand gebracht werden.
Eine weitere Aufgabe war es, ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels
anzugeben, wobei das Arzneimittel geeignet sein sollte zum Inhibieren des
Zellwachstums von Tumorzellen. Vorzugsweise sollte der Wirkstoff oder die
Gesamtheit der Wirkstoffe des Arzneimittels eine geringere Cytotoxizität als
Ratjadon aufweisen. Ebenfalls vorzugsweise sollte die Synthese des Wirkstoffs
oder der einzelnen Wirkstoffe weniger aufwendig sein als die von Ratjadon.
Die Aufgabe wird gelöst durch Verwendung einer erfindungsgemäßen Substanz
der Formel II oder einer erfindungsgemäßen Formulierung zum Herstellen eines
Arzneimittels zum Hemmen der Vermehrung von Tumorzellen. Ein solches
Arzneimittel verwirklicht die mit der Verwendung der oben beschriebenen
erfindungsgemäßen Substanzen bzw. der erfindungsgemäßen Formulierungen
verbundenen Vorteile.
Eine weitere Aufgabe war es, ein Verfahren zum Hemmen der Vermehrung von
Zellen, insbesondere von Tumorzellen, anzugeben. Vorzugsweise sollte der
Zellzyklus der verfahrensgemäß behandelten Zellen angehalten werden.
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen
Substanz der Formel II oder einer erfindungsgemäßen Formulierung zum
Hemmen der Vermehrung von Zellen, insbesondere zum Hemmen der
Vermehrung von Tumorzellen. Mit der Verwendung einer erfindungsgemäßen
Substanz der Formel II oder einer erfindungsgemäßen Formulierung sind die
zuvor beschriebenen Vorteile verbunden. Beispielsweise ist das Arzneimittel
regelmäßig weniger cytotoxisch als ein Arzneimittel, bei dem die
erfindungsgemäße Substanz oder die erfindungsgemäßen Substanzen durch
Ratjadon in gleicher Konzentration ersetzt ist bzw. sind.
Die Aufgabe wird ebenfalls gelöst durch ein Verfahren zum (gegebenenfalls
nichttherapeutischen) Hemmen der Vermehrung von Tumorzellen, wobei die
Tumorzellen einer vermehrungshemmenden Dosis einer erfindungsgemäßen
Substanz der Formel II oder einer vermehrungshemmenden Dosis eines
Gemischs zweier oder mehrerer unterschiedlicher erfindungsgemäßer Substanzen
der Formel II ausgesetzt werden. Ein solches Verfahren kann beispielsweise an
Tumorzellen in einer Zellkultur (in vitro) statt an einem Tumor in einem Lebewesen
(in vivo) durchgeführt werden.
Eine weitere Aufgabe war es, eine Substanz anzugeben, die als Baustein zum
modularen Aufbau einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II dienen
kann.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine Substanz der Formel
wobei X eine ungeschützte oder geschützte Hydroxy-Funktion ist, R5 H, eine
ungeschützte oder eine geschützte Hydroxy-Funktion ist und R6 und R7
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3, C2H5,
n-C3H7, iso-C3H7,
und
besteht, und wobei C"17" R-konfiguriert ist, wenn (a) C"16" R-konfiguriert ist und
gleichzeitig (b) weder R5, noch R6, noch R7 H ist.
Eine "geschützte Hydroxy-Funktion" ist dabei eine Seitengruppe, die eine
Schutzgruppe wie beispielsweise TBS (SitBuMe2) umfasst und die durch
Entfernen dieser Schutzgruppe in eine OH-Funktion umgewandelt werden kann.
Der Übersichtlichkeit halber wurde die Nummerierung der Kohlenstoffatome so
gewählt, dass diese mit den entsprechenden Nummern im Endprodukt
übereinstimmen. Zusätzlich wurden die Nummern in Anführungszeichen gesetzt.
Substanzen der Formel III mit den angegebenen Bedeutungen der Reste R5 bis
R7 und X werden nachfolgend "erfindungsgemäße Fragmente" genannt.
Aus solchen erfindungsgemäßen Fragmenten lassen sich vorteilhaft einfach die
erfindungsgemäßen Substanzen der Formel II synthetisieren.
Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Fragment, bei dem R5, R6 und R7
jeweils H sind. Solche Substanzen lassen sich besonders leicht und kostengünstig
herstellen. Sie lassen sich auch besonders leicht weiterverarbeiten zu einem
Endprodukt gemäß Formel II, bei dem R5, R6 und R7 jeweils H sind.
Eine weitere Aufgabe war es, ein Verfahren zum Herstellen einer
erfindungsgemäßen Substanz der Formel II anzugeben.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren, wobei ein erfindungsgemäßes
Fragment (vgl. Formel III), bei dem jeweils X eine geschützte Hydroxy-Funktion
ist und R5 H oder eine geschützte Hydroxy-Funktion ist, verbunden wird mit einem
Iodid der Formel
bei dem R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe,
die aus H, CH3 und C2H5 besteht, R4 CH3 oder C2H5 ist und Y Methyl, Ethyl oder
Isopropyl ist.
Die Verknüpfung (Heck-Kupplung) eines erfindungsgemäßen Fragments mit
einem Iodid der Formel IV ist besonders vorteilhaft, da auf diese Weise auf die
Verwendung pharmakologisch unerwünschter Zinn-Verbindungen verzichtet
werden kann.
In den nachfolgenden Beispielen wird zunächst die Synthese einer
erfindungsgemäßen Substanz 1 der Formel II sowie eines erfindungsgemäßen
Fragments A der Formel III beschrieben. Anschließend wird die Wirkung einiger
bevorzugter erfindungsgemäßer Substanzen 1, 36 und 37 der Formel II näher
beschrieben. Zuvor jedoch einige allgemeine Bemerkungen zu den
Versuchsbeschreibungen:
1H-NMR-Spektren wurden mit den Geräten WP-200 SY, AM-400 und AM-500 der Firma Bruker gemessen. Als interner Standard diente, sofern nicht anders angegeben, Tetramethylsilan (TMS). Als Lösungsmittel wurde, sofern nicht anders angegeben, Deuterochloroform (CDCl3) verwendet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm auf der δ-Skala angegeben. Die Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) aufgeführt. Die Signalmultiplizitäten sind wie folgt gekennzeichnet:
s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, m = Multiplett, dd = Doppeldublett, dt = Doppeltriplett, dq = Doppelquartett, br = breit.
13C-NMR-Spektren wurden mit den o. g. Geräten bei 100, 200 oder 250 MHz mit TMS als innerem Standard gemessen. Als Lösungsmittel diente, sofern nicht anders angegeben, CDCl3. Die Spektren sind nach dem APT- oder DEPT- Verfahren erstellt worden.
Infrarotspektren (IR) wurden entweder in CHCl3 mit dem Elektrophotometer 580, als KBr-Preßling oder als Kapillarfilm mit dem FT-Spektralphotometer 1710 der Firma Perkin-Elmer aufgenommen; darüber hinaus wurden für IR-Messungen die Geräte IFS-25 und Vector-22 der Fa. Bruker verwendet. Die charakteristischen Banden sind in Wellenzahlen ν [cm-1] angegeben.
Massenspektren (MS, MS-FAB, HRMS) wurden mit den Geräten Finnigan MAT 312 oder Autospec von VG bei einem Ionisierungspotential von 70 eV aufgenommen. Es sind jeweils die m/z-Verhältnisse angegeben, wobei die Signalintensitäten in % des Basispeaks angegeben sind.
Drehwerte [α] wurden mit dem Polarimeter Perkin-Elmer 341 gemessen. Die verwendete Wellenlänge, die Temperatur, das Lösungsmittel und die Konzentration (in 10 mg/ml) der Meßsubstanz sind angegeben.
Elementaranalysen (EA) wurden mit dem Gerät CHN-Rapid der Fa. Heräus durchgeführt.
Schmelzpunkte wurden mit einer Büchi-Apparatur nach Dr. Tottoli gemessen und nicht korrigiert.
Kugelrohrdestillationen erfolgten mit einem Büchi GKR 50-Kugelrohrofen, die angegebenen Temperaturen beziehen sich auf das Luftbad.
Gaschromatogramme sind mit einem HP 6890-II der Fa. Hewlett-Packard mit einer SE-54-Kapillarsäule (25 m, Fa. Macherey-Nagel) und Flammenionisator gemessen worden, wobei Stickstoff als Trägergas diente. Chirale Gaschromatogramme wurden mit einem HP 5890-II der Fa. Hewlett-Packard und einer chiralen Säule (Lipodex E Nr. 723368, Oktakis-(2,6-di-O-pentyl-O-butyryl)-γ- cyclodextrin als stationäre Phase) der Fa. Macherey-Nagel aufgenommen.
Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Silicagel (Korngröße 40- 60 µm, Porendurchmesser 60 Å) der Firma J. T. Baker bei leichtem Überdruck durchgeführt.
Analytische Dünnschichtchromatographie erfolgte auf mit Kieselgel beschichteten Aluminiumfolien 60F254 (Schichtdicke 0.2 mm) der Firma Merck. Als Färbereagentien wurden Vanillin-, Cer-, Bromkresolgrün- oder DNPH- Lösungen verwendet.
Lösungsmittel sind nur destilliert eingesetzt worden. Absolute Lösungsmittel sind nach den bekannten Vorschriften (Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals, 3rd Ed., Pergamon Press Oxford, 1988) getrocknet und über Molsieb, CaH2 oder Na gelagert worden. THF wurde über Natrium/Benzophenon in einer Stickstoffatmosphäre, Et2O über Natrium in einer Argonatmosphäre destilliert.
Reaktionen wurden unter Argonatmosphäre durchgeführt. Bei allen Experimenten wurde, sofern nicht anders angegeben, ein Magnetrührer verwendet.
1H-NMR-Spektren wurden mit den Geräten WP-200 SY, AM-400 und AM-500 der Firma Bruker gemessen. Als interner Standard diente, sofern nicht anders angegeben, Tetramethylsilan (TMS). Als Lösungsmittel wurde, sofern nicht anders angegeben, Deuterochloroform (CDCl3) verwendet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm auf der δ-Skala angegeben. Die Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) aufgeführt. Die Signalmultiplizitäten sind wie folgt gekennzeichnet:
s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, m = Multiplett, dd = Doppeldublett, dt = Doppeltriplett, dq = Doppelquartett, br = breit.
13C-NMR-Spektren wurden mit den o. g. Geräten bei 100, 200 oder 250 MHz mit TMS als innerem Standard gemessen. Als Lösungsmittel diente, sofern nicht anders angegeben, CDCl3. Die Spektren sind nach dem APT- oder DEPT- Verfahren erstellt worden.
Infrarotspektren (IR) wurden entweder in CHCl3 mit dem Elektrophotometer 580, als KBr-Preßling oder als Kapillarfilm mit dem FT-Spektralphotometer 1710 der Firma Perkin-Elmer aufgenommen; darüber hinaus wurden für IR-Messungen die Geräte IFS-25 und Vector-22 der Fa. Bruker verwendet. Die charakteristischen Banden sind in Wellenzahlen ν [cm-1] angegeben.
Massenspektren (MS, MS-FAB, HRMS) wurden mit den Geräten Finnigan MAT 312 oder Autospec von VG bei einem Ionisierungspotential von 70 eV aufgenommen. Es sind jeweils die m/z-Verhältnisse angegeben, wobei die Signalintensitäten in % des Basispeaks angegeben sind.
Drehwerte [α] wurden mit dem Polarimeter Perkin-Elmer 341 gemessen. Die verwendete Wellenlänge, die Temperatur, das Lösungsmittel und die Konzentration (in 10 mg/ml) der Meßsubstanz sind angegeben.
Elementaranalysen (EA) wurden mit dem Gerät CHN-Rapid der Fa. Heräus durchgeführt.
Schmelzpunkte wurden mit einer Büchi-Apparatur nach Dr. Tottoli gemessen und nicht korrigiert.
Kugelrohrdestillationen erfolgten mit einem Büchi GKR 50-Kugelrohrofen, die angegebenen Temperaturen beziehen sich auf das Luftbad.
Gaschromatogramme sind mit einem HP 6890-II der Fa. Hewlett-Packard mit einer SE-54-Kapillarsäule (25 m, Fa. Macherey-Nagel) und Flammenionisator gemessen worden, wobei Stickstoff als Trägergas diente. Chirale Gaschromatogramme wurden mit einem HP 5890-II der Fa. Hewlett-Packard und einer chiralen Säule (Lipodex E Nr. 723368, Oktakis-(2,6-di-O-pentyl-O-butyryl)-γ- cyclodextrin als stationäre Phase) der Fa. Macherey-Nagel aufgenommen.
Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Silicagel (Korngröße 40- 60 µm, Porendurchmesser 60 Å) der Firma J. T. Baker bei leichtem Überdruck durchgeführt.
Analytische Dünnschichtchromatographie erfolgte auf mit Kieselgel beschichteten Aluminiumfolien 60F254 (Schichtdicke 0.2 mm) der Firma Merck. Als Färbereagentien wurden Vanillin-, Cer-, Bromkresolgrün- oder DNPH- Lösungen verwendet.
Lösungsmittel sind nur destilliert eingesetzt worden. Absolute Lösungsmittel sind nach den bekannten Vorschriften (Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals, 3rd Ed., Pergamon Press Oxford, 1988) getrocknet und über Molsieb, CaH2 oder Na gelagert worden. THF wurde über Natrium/Benzophenon in einer Stickstoffatmosphäre, Et2O über Natrium in einer Argonatmosphäre destilliert.
Reaktionen wurden unter Argonatmosphäre durchgeführt. Bei allen Experimenten wurde, sofern nicht anders angegeben, ein Magnetrührer verwendet.
Die Synthese erfolgt modular aus drei Fragmenten der Formeln
mit den zuvor beschriebenen Bedeutungen der Reste R1 bis R7.
Zur Synthese eines A-Fragments (siehe Fig. 1) wird ein Aldoladdukt 2 umamidiert
zum Weinreb-Amid 3. Das Weinreb-Amid 3 wird anschließend zum Amid 4 TBS-
geschützt. Das Amid 4 wird zu Aldehyd 5 reduziert. Aldehyd 5 wird mit
Ketenacetal 6 in einer vinylogen Mukaiyama Aldol-Reaktion zu Hydroxyester 7
umgesetzt. Hydroxyester 7 wird zu Allylalkohol 8 umgesetzt. Allylalkohol 8 wird zu
Epoxid 9 epoxidiert. Epoxid 9 wird zu Epoxytriol 10 entschützt. Epoxytriol 10 wird
zu Tetrahydropyran-Triol 11 cyclisiert. Tetrahydropyran-Triol 11 wird zu tris-TBS-
Ether 12 geschützt. Die primäre Alkohol-Gruppe der Verbindung 12 wird zu
Alkohol 13 entschützt. Alkohol 13 wird zu Aldehyd 14 oxidiert. Aldehyd 14 wird
schließlich zu einem A-Fragment A1 olefiniert.
Zur Synthese eines B-Fragments (siehe Fig. 2) wird das Alkin 15 zu Alkohol 16
carbometalliert. Der Alkohol 16 wird zu Aldehyd 17 oxidiert. Aldehyd 17 wird in
einer Still-Gennari-Olefinierung zu Ester 18 umgesetzt. Ester 18 wird zu Alkohol
19 reduziert. Alkohol 19 wird zu Bromid 20 bromiert. Bromid 20 wird zum
Phosphoniumsalz B1 umgesetzt.
Die Synthese eines C-Fragments (siehe Fig. 3) beginnt mit einer Hetero-Diels-
Alder-Reaktion zum Ester 21. Ester 21 wird zu Alkohol 22 reduziert. Alkohol 22
wird zum Aldehyd C1 oxidiert.
Zur Synthese der erfindungsgemäßen Substanz 1 (siehe Fig. 4) werden die
Fragmente B1 und C1 in einer Wittig-Reaktion miteinander zu Verbindung 23
verknüpft. Verbindung 23 und Fragment A1 werden in einer Heck-Kupplung zu
Verbindung 24 umgesetzt. Verbindung 24 wird zu Lacton 25 oxidiert. Lacton 25
wird durch Entschützen in das Ratjadon-Derivat 1 überführt.
Nachfolgend wird in den Beispielen 2 bis 13 die Synthese eines bevorzugten A-
Fragments, nämlich des Fragments A1, genauer beschrieben.
In den Beispielen 14 bis 19 wird die Synthese eines B-Fragments, nämlich des
Fragments B1, genauer beschrieben.
In den Beispielen 20 bis 22 wird die Synthese eines C-Fragments, nämlich des
Fragments C1, genauer beschrieben.
In den Beispielen 23 bis 26 wird die Synthese der bevorzugten Substanz 1 aus
den Fragmenten A1, B1 und C1 genauer beschrieben.
In den Beispielen 27 bis 35 wird die Synthese der bevorzugten Verbindung 35,
eines alternativen A-Fragments, genauer beschrieben. Diese Verbindung
unterscheidet sich strukturell vom zuvor beschriebenen A1-Fragment dadurch,
dass sein Tetrahydropyran-Ring an den Positionen C"19", C"20" und C"21" (siehe
dazu Formel III) lediglich H-substituiert ist (die Reste R5, R6 und R7 nach Formel
III sind also H). Gegenüber der in den Beispielen 2 bis 13 beschriebenen
Synthese des A1-Fragments ist die Synthese der bevorzugten Verbindung 35
vorteilhaft vereinfacht. Verbindung 35 kann genau wie das beschriebene A1-
Fragment in den Beispielen 23 bis 26 zur Synthese einer bevorzugten Substanz
der Formel II, nämlich der Verbindung 36, eingesetzt werden.
Zur Synthese der bevorzugten Verbindung 35 (siehe Fig. 5) wird ein Aldehyd 27
aus Diol 26 synthetisiert. Aldehyd 27 wird in einer Wittig-Horner-Reaktion zu Ester
28 umgewandelt. Ester 28 wird zu Allylalkohol 29 reduziert. Allylalkohol 29 wird in
einer asymmetrischen Sharpless-Epoxidierung zu Epoxid 30 umgewandelt. Epoxid
30 wird zu Diol 31 cyclisiert. Diol 31 wird doppelt zum TBS-Ether 32 geschützt. Die
primäre OH-Gruppe des TBS-Ether 32 wird zum einfach geschützten Alkohol 33
entschützt. Alkohol 33 wird zu Aldehyd 34 in einer Dess-Martin-Oxidation
umgewandelt. Aldehyd 34 wird zum bevorzugten Olefin 35 in einer Tebbe-
Olefinierung umgewandelt.
Zu einer Suspension (0°C) von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (13.57 g,
139 mmol) in 200 mL CH2Cl2 wird Trimethylaluminium (70 mL, 140 mmol, 2 M in
Toluol) über einen Zeitraum von 40 min zugetropft. Die Lösung wird auf
Raumtemperatur erwärmt und für 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird
sie auf -20°C gekühlt und eine Lösung des Aldoladdukts 2 (20 g, 66 mmol,
beschrieben in D. A. Evans et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 6260-6268) in 50 mL
CH2Cl2 wird mit einer Spritze zugegeben. Die getrübte Mischung wird über einen
Zeitraum von 5 h auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend über Nacht
gerührt. Die Lösung wird mit einer Spritze in 400 mL wässrige Weinsäure (1 M)
überführt (0°C) und diese Mischung für 1 h stark gerührt. Die Phasen werden
getrennt, und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (3 × 100 mL) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung
gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt
kann ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt werden. Durch
Säulenchromatographie (EtOAc/Petrolether 1 : 1) erhält man Amid 3 als farbloses
Öl: Rf = 0.20 (EtOAc/Petrolether 1 : 1); [α] 20|D -24.8 (c 1.1, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 5.71 (ddq, J = 14.3, 6.5, 1.3 Hz, 1H), 5.44 (ddq, J = 14.3, 6.3, 1.6 Hz,
1H), 4.31 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (bs, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.89 (bs, 1H), 1.66
(ddd, J = 6.5, 1.6, 1.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3) δ 177.7, 130.6, 127.5, 72.5, 61.5, 39.7, 31.8, 17.7, 10.7; IR 3415, 1637 cm- 1;
MS (EI) m/z (%) = 187 (5) [M]+, 127 (25), 117 (35), 71 (100); HRMS berechnet
für C9H17NO3: 187.1208, gefunden 187.1208.
Zu einer Lösung (0°C) des nicht gereinigten Alkohols 3 in 300 mL CH2Cl2 werden
sukzessive 2,6-Lutidin (13.5 mL, 116 mmol) und TBSOTf (20 mL, 87 mmol)
gegeben. Die Reaktion wird für 15 min bei 0°C gerührt und dann auf
Raumtemperatur erwärmt. Das überschüssige Triflat wird durch die Zugabe von
2.5 mL Methanol gequencht. Die Lösung wird mit 300 mL CH2Cl2 verdünnt und mit
gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (2 × 200 mL) gewaschen. Die wässrigen
Phasen werden mit CH2Cl2 (100 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen
Phasen werden 1 M wässriger NaHSO4-Lösung (3 × 200 mL) gewaschen. Die
organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen,
mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kann direkt in
der nächsten Reaktion eingesetzt werden. Durch eine säulenchromatographische
Trennung (Petrolether/EtOAc 2 : 1) erhält man Amid 4 als farbloses Öl: Rf = 0.50
(EtOAc/Petrolether 1 : 1); [α] 20|D +0.7 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ
5.54 (ddq, J = 15.4, 6.4, 0.9 Hz, 1H), 5.38 (ddq, J = 15.4, 7.3, 1.0 Hz, 1H), 4.12
(m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (bs, 1H), 1.60 (ddd, J = 6.4, 1.6, 0.5 Hz,
3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.02 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 176.0, 133.0, 126.6, 75.7, 61.4, 42.8, 32.0, 25.9, 18.2, 17.5,
14.5, -4.1, -4.8; IR 1663 cm-1 MS (EI) m/z (%) = 302 (4) [M]+, 244 (82), 185 (73),
142 (42), 115 (34), 89 (69), 73 (100); HRMS berechnet für C15H31NO3Si: 301.2073,
gefunden 301.2075.
Zu einer Lösung (-78°C) des Rohproduktes 4 (~66 mmol) aus der
vorhergehenden Reaktion in 400 mL THF wird Dibal-H (140 mL, 168 mmol, 1.2 M
in Toluol) über einen Zeitraum von 1 h zugetropft, und die resultierende Lösung für
weitere 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das überschüssige Dibal-H wird
durch die Zugabe von 8 mL Aceton gequencht. Die Lösung wird mit einer Spritze
in eine stark gerührte Mischung von 600 mL 1 M wässriger Weinsäure und 500 mL
Petrolether überführt. Nach 1 h wird Ether (800 mL) zugegeben, die Phasen
werden getrennt und die wässrige Phase mit Ether (2 × 300 mL) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung
gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der
Reinigung durch Flash-Chromatographie (Petrolether/EtOAc 20 : 1) erhält man den
Aldehyd 5 (13.3 g, 83%) als farbloses Öl.
Rf = 0.56 (Petrolether/EtOAc 5 : 1); [α] 20|D -43.0 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 9.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.62 (ddq, J = 15.3, 6.5, 1.0 Hz, 1H), 5.41
(ddq, J = 15.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.41 (ddt, J = 7.2, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 2.43 (ddq, J =
6.9, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J = 6.4, 1.6, 0.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H),
0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.01 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.0,
131.3, 127.5, 73.8, 52.9, 25.7, 18.1, 17.5, 8.6, -4.1, -5.0; IR (CHCl3) 1721 cm-1; MS
(EI) m/z (%) = 227 (1) [M-CH3]+, 201 (49), 185 (61), 75 (100); HRMS berechnet für
C12H23O2Si: 227.1467, gefunden 227.1471.
Zu einer Lösung (-78°C) des Aldehyds 5 (2.42 g, 10 mmol) und dem Ketenacetal 6
(4.29 g, 20 mmol) in 100 mL CH2Cl2/Et2O (9 : 1) wird Tris(pentafluorphenyl)boran
(1.02 g, 2 mmol) gegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und im
Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird durch Flash-Chromatographie
(Petrolether/EtOAc 18 : 1) gereinigt. Man erhält Hydroxyester 7 (3.38 g, 74%) als
farbloses Öl: Rf = 0.59 (Petrolether/EtOAc 5 : 1); [α] 20|D +3.8 (c 0.5, CHCl3); 1H-
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (dt, J = 15.7, 7.5 Hz, 1H), 5.81 (dt, J = 15.7, 1.5 Hz,
1H), 5.49 (ddq, J = 15.3, 6.3, 0.6 Hz, 1H), 5.36 (ddq, J = 15.3, 7.8, 1.1 Hz, 1H),
4.04 (dd, J = 7.8, 5.9 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 (m,
2H), 1.65 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 3H), 1.49 (ddq, J = 6.9, 5.9, 4.4 Hz, 1H), 0.87 (d, J =
6.9 Hz, 3H), 0.84-0.87 (2s, 9H), -0.03-0.02 (4s, 12H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 168.8, 146.5, 133.8, 126.5, 122.7, 74.6, 71.7, 51.4, 44.6, 38.2, 25.9 (2C), 18.12
(2C), 17.6, 9.7, -3.7, -3.9, -4.5, -4.8; IR (CHCl3) 1716 cm-1; MS (EI) m/z (%) = 441
(1) [M-CH3]+, 399 (29) [M-tBu]+, 317 (35), 243 (46), 185 (100), 147 (24), 73 (71);
HRMS berechnet für C23H45O4Si2: 441.2856 gefunden 441.2855.
Das andere Diastereomer am neu generierten Asymmetriezentrum kann durch
Verwendung von BF3 anstelle von Tris(pentafluorphenyl)boran hergestellt werden.
Zu einer Lösung (-78°C) des Hydroxyesters 7 (6 g, 13 mmol) in 100 mL CH2Cl2
wird Dibal-H (33 mL, 40 mmol, 1.2 M in Toluol) gegeben. Die Lösung wird für 1 h
bei dieser Temperatur gerührt, mit 100 mL MTBE verdünnt und auf
Raumtemperatur erwärmt. Nach der Zugabe von 3.3 mL H2O wird die Mischung
stark gerührt bis ein weißes Gel entstanden ist. Zu diesem Gel werden NaOH (3.3
mL, 4 M) und H2O (6.6 mL) gegeben und die Suspension wird so lange gerührt bis
ein weißer Feststoff entstanden ist. Die Mischung wird mit MgSO4 getrocknet und
die Feststoffe durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt
und durch Flash-Chromatographie (Petrolether/EtOAc 6 : 1) gereinigt. Man erhält
Allylalkohol 8 (5.58 g, 99%) als farbloses Öl: Rf = 0.41 (Petrolether/EtOAc 5 : 1);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.62 (m, 2H), 5.49 (ddq, J = 15.4, 6.3, 0.6 Hz, 1H),
5.35 (ddq, J = 15.3, 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (ddd, J =
6.8, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.65 (ddd, J = 6.4, 1.5, 0.5 Hz, 3H), 1.49 (ddq,
J = 6.8, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01
(s, 3H), 0.00 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), -0.04 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ
134.1, 131.1, 129.6, 126.3, 74.9, 72.1, 63.8, 43.9, 38.2, 26.0 (2C), 18.2 (2C), 17.6,
9.4, -3.7, -3.8, -4.5, -4.7; IR (CHCl3): ν = 3613 cm-1; MS (EI) m/z (%) = 289 (3), 259
(3), 235 (1), 225 (1), 215 (2), 185 (100), 145 (14), 75 (13), 73 (26); HRMS
berechnet für C11H23O2Si: 215.1467, gefunden 215.1467.
Zu einer Lösung des Allylalkohols 8 (2.44 g, 5.7 mmol) in 75 mL CH2Cl2 bei 0°C
wird NaHCO3 (0.92 g, 10.9 mmol) gegeben. Nach der Zugabe von 70% mCPBA
(1.53 g, 6.2 mmol) wird die Suspension für 3 h bei 0°C gerührt und durch die
Zugabe von gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (50 mL) gequencht. Die
wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 50 mL) extrahiert und die vereinigten
organischen Phasen werden nacheinander mit 2 N NaOH, H2O und gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Nach der Reinigung durch Flash-Chromatographie
(Petrolether/EtOAc 8 : 1) wird das Epoxid 9 (2.21 g, 87%) als farbloses Öl erhalten:
Rf = 0.27 (Petrolether/EtOAc 5 : 1); [α] 20|D +17.8 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) 5 5.50 (ddq, J = 15.4, 6.2, 0.6 Hz, 1H), 5.39 (ddq, J = 15.3, 7.8, 1.3 Hz,
1H), 4.10 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 3.84 (ddd,
J = 6.9, 5.7, 4.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 7.0, 4.7,
2.4 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.80 (ddd, J = 14.3, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J = 6.2,
1.4, 0.6 Hz, 3H), 1.64 (ddd, J = 14.3, 7.0, 5.6 Hz, 1H), 1.59 (ddq, J = 6.9, 5.4, 4.1 Hz,
1H), 0.87 (s, 9H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), -0.05-0.03 (45, 12H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.2, 126.2, 74.1, 71.1, 61.6, 58.7, 53.4, 45.2,
36.9, 25.9 (2C), 25.9, 18.1 (2C), 17.6, 9.8, -3.6, -4.2, -4.4, -4.7; IR (CHCl3) 3402 cm-1;
MS (EI) m/z (%) = 305 (4), 287 (2), 259 (2), 227 (2), 185 (100), 147 (15), 75
(18), 73 (27); HRMS berechnet für C10H21OSi: 185.1362, gefunden 185.1361.
Durch Verwendung der analogen Verbindung mit Z-Doppelbindung kann das
andere Diastereomer dargestellt werden.
Zu einer Lösung des Epoxids 9 (3.03 g, 6.8 mmol) in 100 mL THF wird TBAF (20 mL,
20 mmol, 1.0 M in THF) gegeben und die Lösung für 48 h bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von gesättigter
wässriger NH4Cl-Lösung (50 mL) gequencht. Die Phasen werden getrennt und die
wässrige Phase mit EtOAc (6 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt
wird über eine kurze Kieselgelsäule mit EtOAc filtriert. Man erhält das Epoxytriol
10, das schon partiell zum Tetrahydropyran-Triol 11 cyclisiert ist, als farbloses Öl.
Dieses Produkt kann direkt in der nächsten Reaktion verwendet werden oder
durch Flash-Chromatographie (EtOAc/MeOH 15 : 1) gereinigt werden: 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 5.67 (ddq, J = 15.3, 1.3, 6.4 Hz, 1H), 5.53 (ddq, J = 15.3, 6.0,
1.5 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.61 (m, 1H, 3.82 (m, 1H), 3.38 (bs, 1H),
3.08 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.66 (bs, 1H), 2.38 (bs, 1H), 1.92 (ddd, J = 14.0, 9.7,
4.1 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 6.3, 1.3 Hz, 3H), 1.55 (ddq, J = 3.0, 2.3, 6.9 Hz, 1H), 1.46
(ddd, J = 14.3, 6.9, 3.6 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 133.0, 126.9, 77.5, 73.4, 62.2, 58.9, 54.3, 42.9, 37.4, 17.8, 5.6; IR 3345, 966 cm-
1; HRMS berechnet für C11H20O4: 213.1362, gefunden 213.1361.
Zu einer Lösung des Epoxytriols 10 (~6.8 mmol) in 50 mL THF wird Amberlyst 15
(40 mg) gegeben. Nach 6 h wird das Harz abfiltriert und das Filtrat im Vakuum
eingeengt. Nach der Reinigung durch Flash-Chromatographie (EtOAc/MeOH 15 : 1)
wird das Tetrahydropyran-Triol 11 (1.21 g, 82%) als farbloses Öl erhalten: [α] 20|D
-2.0 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.64 (ddq, J = 15.4, 1.4, 6.5 Hz,
1H), 5.40 (ddq, J = 15.4, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.99 (q, J = 2.9 Hz, H)
3.94 (ddd, J = 12.3, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 3.61-3.78 (m, 3H), 1.78 (ddd, J = 14.1, 12.3,
2.9 Hz, 1H), 1.78 (dt, J = 6.5, 1.4 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.89 (d, J =
7.2 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 129.9, 126.8, 74.8, 74.2, 73.5, 70.0,
63.5, 39.6, 29.1, 17.9, 11.2; 1R 3682, 3609, 3470 cm-1; HRMS berechnet für
C11H22O4: 216.1362, gefunden 216.1364.
Zu einer Lösung (-78°C) des Tetrahydropyran-Triols 11 (1 g, 4.6 mmol) in 100 mL
CH2Cl2 werden nacheinander 2,6-Lutidin (3.2 mL, 27.5 mmol) und TBSOTf (4.8 mL,
20.9 mmol) gegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und
durch die Zugabe von gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (50 mL) gequencht.
Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 50 mL)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zunächst mit 1 M wässriger
NaHSO4-Lösung (3 × 50 mL) und anschließend mit gesättigter wässriger NaCl-
Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der
Reinigung durch Flash-Chromatographie (Petrolether/EtOAc 40 : 1) wird der TBS-
Ether 12 (2.25 g, 87%) als farbloses Öl erhalten: Rf = 0.17 (Petrolether/EtOAc
50 : 1); [α] 20|D -23.8 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.61 (ddq, J =
15.4, 6.4, 1.5 Hz, 1H), 5.37 (ddq, J = 15.4, 5.6, 1.6 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.86 (m,
2H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 1.72 (ddd, J = 13.8, 11.8, 2.6 Hz, 1H), 1.67 (dt, J
= 6.5 Hz, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.34 (ddd, J = 13.8, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 0.87-0.86 (35,
27H), 0.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.07-0.00 (4s, 18H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ
131.3, 125.2, 75.8, 74.5. 72.5, 70.9, 64.5, 40.4, 28.1, 26.0, 25.9, 25.8, 18.3, 18.2,
18.1, 17.9, 11.2, -4.4, -4.5, -4.8, -5.0, -5.5 (2C); MS (EI) m/z (%) = 558 (4) [M]+,
501 (25) [M-tBu]+, 419 (30), 369 (17), 327 (18) 287 (39), 261 (36), 227 (53), 171 (69),
147 (34), 73 (100); HRMS berechnet für C29H62O4Si3: 558.3956 gefunden 558.3956.
Chloroform (100 mL) und konzentrierte wässrige HCl (20 mL) werden in einem
Scheidetrichter gemischt und die organische Phase wird abgetrennt. Der TBS-
Ether 12 aus der vorhergehenden Reaktion (2.6 g, 4.7 mmol) wird in der
organischen Phase gelöst und die so erhaltene Lösung für 4 h bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von gesättigter
wässriger NaHCO3-Lösung (50 mL) gequencht. Die Phasen werden getrennt und
die wässrige Phase wird mit CHCl3 (2 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingeengt. Nach der Reinigung durch Flash-Chromatographie (Petrolether/EtOAc
15 : 1) wird der Alkohol 13 (2.01 g, 97%) als farbloses Öl erhalten: Rf = 0.34
(Petrolether(EtOAc 10 : 1); [α] 20|D -14.3 (c 1.0, CHCl3) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 5.58 (ddq, J = 15.4, 6.4, 1.4 Hz, 1H), 5.37 (ddq, J = 15.4, 5.9, 1.6 Hz, 1H), 4.38
(m, 1H), 3.85 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 3H), 2.60 (s, 1H),
1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.62-1.47 (m, 3H), 0.87 (2s, 18H), 0.84 (d, J = 7.2 Hz,
3H), 0.07 (2s, 6H), 0.02 (4s, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130.5, 126.0, 75.4,
74.9, 74.3, 70.5, 65.7, 40.2, 31.1, 25.8 (2C), 18.1, 18.0, 17.9, 11.2, -4.4, -4.6, -4.9
(2C); IR 3460 cm-1; MS (EI) m/z (%) = 444 (6) [M]+, 387 (21) [M-tBu]+, 287 (66),
255 (73), 219 (60) 173 (100), 171 (79); HRMS berechnet für C23H48O4Si2:
444.3091, gefunden 444.3091.
Zu einer Lösung (0°C) des Alkohols 13 (700 mg, 1.57 mmol) in 50 mL CH2Cl2 wird
das Dess-Martin-Periodinan (800 mg, 1.89 mmol) gegeben. Die Lösung wird auf
Raumtemperatur erwärmt und für weitere 3 h gerührt. Die Reaktion wird durch die
Zugabe einer Lösung von Na2S2O3 5 H2O (2.5 g) in gesättigter wässriger NaHCO3-
Lösung (25 mL) gequencht und stark gerührt bis eine klare Lösung entstanden ist.
Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 25 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Nach
der Reinigung durch Flash-Chromatographie (Petrolether/EtOAc 15 : 1) wird der
Aldehyd 14 (641 mg, 92%) als farbloses Öl erhalten: Rf = 0.64 (Petrolether/EtOAc
10 : 1); [α] 20|D -19.4 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (d, J = 1.3 Hz,
1H), 5.60 (ddq, J = 15.4, 6.5, 1.5 Hz, 1H), 5.36 (ddq, J = 15.4, 5.6, 1.6 Hz,
1H), 4.39 (m, 1H), 4.08 (ddd, J = 11.3, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz,
1H), 3.86 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 13.7, 11.4, 2.2 Hz, 1H), 1.67 (d, J =
6.7 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.30 (ddd, J = 13.7, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.86
(s, 9H), 0.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.07 (2s, 6H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 203.7, 130.5, 125.8, 80.4, 74.8, 73.3, 70.4, 40.1, 29.3, 25.7
(2C), 18.3, 18.0, 17.9, 11.1, -4.8 (2C), -4.9 (2C); IR 1738 cm-1; MS (EI) m/z (%) =
442 (3) [M]+, 385 (14) [M-tBu]+, 303 (55), 187 (90), 73 (100); HRMS berechnet für
C19H37O4Si2: 385.2230, gefunden 385.2231.
Zu einer Lösung (0°C) des Aldehyds 14 aus der vorhergehenden Reaktion (700 mg,
1.58 mmol) in 50 mL THF wird das Tebbe-Reagenz (3.2 mL, 1.60 mmol, 0.5 M
in Toluol) gegeben. Nach 15 min bei dieser Temperatur wird die Lösung mit 50 mL
Et2O verdünnt und durch die langsame Zugabe von 0.6 mL 1 M NaOH
gequencht. Die so erhaltene Mischung wird mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Nach der Trennung durch Flash-Chromatographie wird das
A1-Fragment (662 mg, 95%) als farbloses Öl erhalten: Rf = 0.68
(Petrolether/EtOAc 20 : 1); [α] 20|D -11.3 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 5.79 (ddd, J = 17.2, 10.5, 5.0 Hz, 1H), 5.63 (ddq, J = 15.4, 6.5, 1.5, 1H), 5.39
(ddq, J = 15.4, 5.8, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.5 Hz,
1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.85 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 11.7, 3.9,
2.3 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 13.8, 11.7, 2.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47
(m, 1H), 1.30 (ddd, J = 13.8, 2.3, 1.3 Hz, 1H, 0.89 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.83 (d, J
= 7.2 Hz, 3H), 0.07-0.00 (4s, 12H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.7, 131.2,
125.3, 114.6, 75.7, 75.6, 74.6, 70.9, 40.3, 27.5, 25.9, 25.8, 18.3, 18.0, 17.9, 11.1, -
4.6 (2C), -4.8, -4.9; MS (EI) m/z (%) = 40 (5) [M]+, 383 (15), 301 (69), 187 (52),
143 (100); HRMS berechnet für C24H48O3Si2: 440.3142, gefunden 440.3141.
Zu einer Lösung (-10°C) von Cp2ZrCl2 (1.20 g, 4.09 mmol) in 7 mL CH2Cl2 wird
langsam AlMe3 (15.30 mL, 2 M in Toluol) zugegeben. Nach 10 min wird das Alkin
15 (1.00 g, 10.19 mmol) in 10 mL CH2Cl2 zugetropft und die Lösung wird für 12 h
gerührt. Die Lösung wird auf -40°C gekühlt und I2 (2.85 g, 11.23 mmol), in 12 mL
THF gelöst, wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird für 1 h gerührt und
anschließend mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung bei -20°C gequencht. Die
Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit MTBE extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Nach der Reinigung durch Flash-Chromatographie
(Petrolether/EtOAc 2 : 1) erhält man den Alkohol 16 (2.03 g, 83%) als farblose
Flüssigkeit: Rf = 0.30 (Petrolether/EtOAc 2 : 1); [α] 20|D +9.4 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.40-3.45 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 13.4,
6.0 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 1.80-1.85 (m 1H), 1.80 (d, J = 0.98 Hz,
3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146.5, 75.6, 67.6,
43.6, 33.7, 23.7, 16.3; IR 3302, 2870, 1456, 1377 cm-1; HRMS berechnet für
C7H13IO: 240.0011; gefunden 240.0011.
Zu einer Lösung (0°C) des Alkohols 16 (1.75 g, 7.29 mmol) in 60 mL CH2Cl2 wird
das Dess-Martin-Periodinan (3.99 g, 9.41 mmol) gegeben. Die Lösung wird auf
Raumtemperatur erwärmt und für weitere 3 h gerührt. Die Reaktion wird durch die
Zugabe einer Lösung von Na2S2O3 5 H2O (2.5 g) in gesättigter wässriger NaHCO3-
Lösung (25 mL) gequencht und stark gerührt bis eine klare Lösung entstanden ist.
Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 25 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Nach
der Reinigung durch Flash-Chromatographie (Petrolether/EtOAc 5 : 1) wird der
Aldehyd 17 (1.41 g, 81%) als farblose Flüssigkeit erhalten. Der Aldehyd 17
zersetzt sich sehr schnell und wird daher direkt in die nachfolgende Still-Gennari-
Olefinierung eingesetzt.
Zu einer Lösung (-40°C) von 18-Krone-6 (3.51 g, 13.3 mmol) in 30 mL THF wird
das Still-Gennari-Reagenz (2.90 g, 8.38 mmol) in 10 mL THF gegeben. Die
Lösung wird auf -78°C gekühlt und eine KHMDS-Lösung (16.0 mL, 0.5 M in
Toluol, 8 mmol) wird mit einer Spritze langsam zugetropft. Nach 15 min wird der
Aldehyd 17 aus der vorhergehenden Reaktion (1.59 g, 6.68 mmol) in 10 mL THF
gelöst zugetropft. Die Reaktion wird durch die Zugabe von gesättigter wässriger
NaHCO3-Lösung gequencht, mit MTBE extrahiert und mit MgSO4 getrocknet. Das
Filtrat wird im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie
(Petrolether/EtOAc 3 : 1) gereinigt. Man erhält den Ester 18 (1.73 g, 85%) als
farbloses Öl. Rf = 0.51 (Petrolether/EtOAc 4 : 1); [α] 20|D -32.4 (c 1.0, CHCl3); 1H-
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 9.8, 1.2 Hz, 1H),
4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.10
(dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.28
(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C-NMR δ 167.9, 147.0, 146.3, 126.5,
75.8, 60.2, 47.0, 31.5, 23.8, 20.8, 19.9, 14.3; IR 2977, 1712, 1454, 1372 cm-1; MS
(EI) m/z (%) = 322 (5) [M]+, 195 (25), 121 (48), 113 (100), 95 (22), 67 (15); HRMS
berechnet für C12H19IO2: 322.0430, gefunden 322.0431.
Zu einer Lösung (-78°C) des Esters 18 (635 mg, 1.97 mmol) in 5 mL CH2Cl2 wird
Dibal-H (6.0 mL, 1.2 M in Toluol) langsam zugetropft. Die Lösung wird für eine
Stunde bei dieser Temperatur gerührt und mit 15 mL MTBE verdünnt. Nach der
Zugabe von 1 mL H2O wird die Mischung stark gerührt bis ein weißes Gel
entstanden ist. Zu diesem Gel werden NaOH (2.5 mL, 4 M) und H2O (1 mL)
gegeben und die Suspension wird so lange gerührt bis ein weißer Feststoff
entstanden ist. Die Mischung wird mit MgSO4 getrocknet und die Feststoffe durch
Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und durch Flash-
Chromatographie (Petrolether/EtOAc 4 : 1) gereinigt. Man erhält Alkohol 19 (425 mg,
77%) als farbloses Öl: Rf = 0.15 (Petrolether/EtOAc 4 : 1); [α] 20|D -3.7 (c 1.0,
CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ), 5.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.78 (d, J = 0.9 Hz,
3H), 1.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz,
CD3OD) δ 146.5, 133.8, 133.6, 75.9, 61.8, 47.6, 30.7, 24.1, 21.2, 21.1; IR 3316,
2956, 2921, 1867, 1452, 1376, 1273, 1000 cm-1 MS (EI) m/z (%) = 262 (20), 153
(15), 135 (14), 99 (100), 95 (49), 81 (16); HRMS berechnet für C10H17IO:
280.0324, gefunden 280.0324.
Der Alkohol 19 (140 mg, 0.5 mmol) wird bei Raumtemperatur in 5 mL Acetonitril
gelöst. Nacheinander werden Triphenylphosphan (262 mg, 1 mmol) und CBr4 (331 mg,
1 mmol) zugegeben und die so erhaltene Suspension für 10 min bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 2 ml H2O gequencht und mit
Petrolether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der Filtration über eine kurze
Kieselgelsäule mit Petrolether erhält man das Bromid 20 (120 mg, 70%) als eine
farblose Flüssigkeit: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.10
(dq, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.61 (dq, J = 9.8, 6.8 Hz, 1H),
2.16 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 1.5 Hz, 3H),
0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146.0, 136.5, 130.8,
76.2, 47.0, 32.1, 31.2, 24.1, 21.9, 20.2;
Zu einer Lösung des Bromids 20 aus der vorhergehenden Reaktion (120 mg, 0.35 mmol)
in 3 ml Acetonitril wird langsam Tributylphosphan (106 mg, 0.13 ml, 0.52 mmol)
getropft. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im
Vakuum eingeengt. Man erhält das Phosphoniumsalz B1 als braunes Öl, das
ohne weitere Reinigung in die Wittig-Reaktion mit dem C-Fragment eingesetzt
wird.
Zu einer Lösung von (R)-BINOL (429 mg, 1.5 mmol) in 2 mL CH2Cl2 wird eine
Lösung von Ti(OiPr)4 (0.223 mL, 0.75 mmol) in 1 mL CH2Cl2 getropft. Das
Gemisch wird für 1 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf -30°C gekühlt.
Zunächst wird frisch destilliertes Ethylglyoxylat (870 mg, 7.5 mmol) zugegeben,
gefolgt von einer Lösung von 1-Methoxy-1,3-butadien (504 mg, 6.0 mmol) in 1 mL
CH2Cl2. Die Lösung wird für 2.5 h bei -30°C gerührt und dann auf
Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit gesättigter wässriger NaHCO3-
Lösung gequencht und mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach der
Reinigung durch Flash-Chromatographie (Petrolether/Ether, 8 : 1) erhält man den
Ester 21 als eine farblose Flüssigkeit (780 mg, 65%): Rf = 0.34 (Petrolether/EtOAc
4 : 1); [α] 20|D +45.6 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.01 (ddt, J = 10.3,
4.0, 1.5 Hz, 1H), 5.67 (dq, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H) 5.15 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 6.5, 5.1 Hz,
1H), 4.12-4.27 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H),
1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C-NMR δ 171.2, 127.6, 125.4, 95.9, 65.8, 61.1, 55.6,
27.5, 14.2; IR 2930, 1736, 1447, 1372 cm-1 HRMS berechnet für C9H14O4:
186.0892, gefunden 186.0830.
Durch Verwendung von (S)-BINOL kann das korrespondierende Enantiomer
hergestellt werden.
Zu einer Suspension von LiAlH4 (20 mg, 0.54 mmol) in 10 mL Et2O bei 0°C wird
der Ester 21 (100 mg, 0.54 mmol) mit einer Spritze zugegeben. Die Suspension
wird für 45 min bei dieser Temperatur gerührt und dann durch die sukzessive
Zugabe von Wasser (0.025 mL), 15% NaOH-Lösung (0.025 mL) und nochmals
Wasser (0.050 mL) gequencht. Die Aluminium-Salze werden durch Filtration
entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach der Reinigung durch Flash-
Chromatographie (Petrolether/Et2O 1 : 1) wird ein alkoholisches Zwischenprodukt
als farbloses Öl (80 mg, 100%) erhalten. Das Zwischenprodukt (1.48 g, 10.27 mmol)
wird in 20 mL iPrOH aufgenommen und mit 50 mg PPTS versetzt. Die
Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und durch die Zugabe von
gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (100 mL) und EtOAc (100 mL) gequencht.
Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und das
Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach der Reinigung durch Flash-Chromatographie
(Petrolether/EtOAc 4 : 1) und Umkristallisieren aus Petrolether wird der Alkohol 22
als farbloser Feststoff erhalten (1.37 g, 77%): Rf = 0.10 (Petrolether/EtOAc 6 : 1);
[α] 20|D +33.2 (c 0.9, CHCl3); 1H-NMR δ 5.90-6.00 (m, 1H), 5.65-5.70 (m, 1H), 5.05-5.10
(m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.97 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H),
3.55-3.60 (m, 1H), 1.80-2.20 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz,
3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 128.1, 125.9, 92.7, 69.5, 66.6, 65.2, 25.9, 23.7,
21.9; IR (CHCl3) 3296, 1657 cm-1; HRMS berechnet für C9H16O3: 172.1099,
gefunden 172.1093.
Zu einer Lösung (-78°C) von Oxalylchlorid (0.18 mL, 2.06 mmol) in 2 mL CH2Cl2
wird DMSO (0.25 mL) tropfenweise zugegeben. Nach 5 min werden eine Lösung
des Alkohols 22 (300 mg, 1.76 mmol) in 4 mL CH2Cl2 und 0.13 mL DMSO
zugetropft. Nachdem die Lösung für 40 min bei -78°C gerührt wurde, wird
Triethylamin (1.0 mL) langsam zugetropft und die Lösung wird auf
Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird vorsichtig am
Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand chromatographiert
(CH2Cl2/MTBE 20 : 1). Man erhält den Aldehyd C1 (295 mg, 100%) als farblose
Flüssigkeit: Rf = 0.27 (CH2Cl2/MTBE 20 : 1); [α] 20|D +90.0 (c 0.7, CDCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 5.20 (bs,
1H), 4.39 (dd, J = 4.7, 11.3 Hz, 1H), 4.03 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H),
1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ
201.1, 126.8, 126.5, 93.0, 71.0, 53.4, 24.9, 23.7, 21.9; IR (CHCl3) 2971, 2931,
1738, 1381, 1317, 1105, 1017 cm-1 HRMS berechnet für C9H14O3: 171.1021,
gefunden 171.1015.
Zu einer Lösung (0°C) des Phosphoniumsalzes B1 (370 mg, 0.81 mmol) in 8 ml
Toluol wird der Aldehyd C1 (170 mg, 0.98 mmol) gegeben. Danach wird KOtBu
(1.10 mL, 1.10 mmol, 1.0 M in THF) langsam mit einer Spritze zugetropft. Nach 15 min
bei dieser Temperatur wird die Reaktion mit 2 mL Wasser gequencht, mit
Ether extrahiert und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Petrolether/EtOAc 8 : 1)
gereinigt. Man erhält Verbindung 23 (258 mg, 76%) als farbloses Öl: Rf = 0.20
(Petrolether/EtOAc 1 : 1); [α] 20|D +45.8 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ
6.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.00-6.05 (m, 1H), 5.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.60-5.80
(m, 2H), 5.10-5.20 (m, 2H), 4.01 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.20
(ddd, J = 13.5, 6.5, 1.1 Hz, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.80 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.79
(d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J =
6.5 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 147.6, 137.5, 131.9, 130.8, 129.5,
129.0, 127.2, 94.8, 76.2, 71.2, 68.5, 48.2, 32.0, 31.4, 24.3, 24.2, 22.4, 21.1, 20.7;
IR (CHCl3): 1658, 1614, 1378, 1315, 1273, 1026, 998 cm-1; HRMS (EI) berechnet
für C19H29IO2: 416.1212, gefunden 416.1385.
Zu einer Lösung des A1-Fragments (122 mg, 0.28 mmol) und Verbindung 23 (73 mg,
0.17 mmol) in 0.3 mL DMF werden nacheinander Bu4NBr (70 mg, 0.22 mmol),
Cs2CO3 (84 mg, 0.26 mmol), Pd(OAc)2 (48 mg, 0.22 mmol) und Et3N (0.026 mL,
0.19 mmol) gegeben. Die Suspension wird für 36 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann direkt auf einer Kieselgelsäule chromatographiert (Petrolether/EtOAc
16 : 1). Man erhält das Heck-Produkt (Acetal) 24 (83 mg, 65%) als ein farbloses Öl.
Rf = 0.26 (Petrolether/EtOAc 5 : 1); [α] 20|D +49.5 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 6.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 15.2, 11.0, 1.6 Hz, 1H), 6.00-6.05
(m, 1H), 5.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.60-5.70 (m, 3H), 5.49 (dd, J = 15.0, 5.0 Hz,
1H), 5.41 (ddd, J = 15.5 Hz, 5.6 Hz, 1.6 Hz, 1H),. 5.10-5.30 (m, 2H), 4.40-4.50
(m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.01 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 3.90-3.95
(m, 1H), 3.66 (ddd, J = 11.5, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.00-2.10
(m, 4H), 1.78 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.69 (ddd, J = 6.5, 1.5,
1.4 Hz, 3H), 1.35-1.60 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H),
0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (2s, 18H), 0.86, (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.09 (s, 3H),
0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 138.5,
137.6, 132.4, 132.3, 131.2, 130.4, 129.5, 129.3, 128.3, 127.2, 127.1, 126.3, 94.9,
77.5, 77.0, 76.1, 72.3, 71.2, 68.6, 41.7, 32.0, 31.3, 29.2, 28.0, 26.5, 26.4, 24.3,
22.5, 21.3, 20.8, 19.2, 19.0, 18.1, 16.9, 11.6, -4.1, -4.3, -4.6, -4.7; HRMS
berechnet für C43H76O5Si2: 729.5231, gefunden 729.5236.
Zu einer Lösung des Acetals 24 (20 mg, 0.03 mmol) in 3 mL Aceton und 0.5 mL
Wasser wird PPTS (6 mg) gegeben. Die Lösung wird für 12 h bei Raumtemperatur
gerührt und dann mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gequencht. Die
wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen
werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert, und im Vakuum eingeengt. Nach der
Reinigung durch Flash-Chromatographie erhält man ein Lactol (16 mg, 83%) als
farbloses Öl. Das Lactol wird in 2 mL CH2Cl2 aufgenommen und mit MnO2 (20 mg)
versetzt. Die Suspension wird für 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann
direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben. Durch Flash-Chromatographie
(Petrolether/EtOAc 5 : 1) erhält man das Lacton 25 (12 mg, 79%) als farbloses Öl:
Rf = 0.19 (Petrolether/EtOAc 5 : 1); [α] 20|D +40.0 (c 0.2, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.04 (ddd, J = 9.8, 5.5, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.44 (ddd,
J = 15.2, 11.0, 1.5 Hz, 1H), 6.02 (ddd, J = 9.8, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 5.70-5.80 (m, 2H),
5.64 (ddd, J = 15.5, 6.5, 1.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 5.41 (ddd, J
= 15.5, 5.6, 1.6 Hz, 1H), 5.20-5.30 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H),
4.20-4.30 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.67 (ddd, J = 11.6, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 2.85-2.95
(m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.73
(d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.69 (ddd, J = 6.5, 1.4, 1.3 Hz, 3H), 1.30-1.60 (m, 3H), 0.90-1.00
(m, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H),
0.04 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 166.6, 140.2, 147.9, 137.6, 132.5,
132.3, 131.2, 130.8, 128.4, 127.3, 127.2, 126.4, 121.6, 80.1, 77.5, 77.0, 76.1,
72.4, 41.8, 31.4, 31.0, 29.3, 26.5, 26.3, 21.2, 20.6, 19.2, 18.9, 18.0, 16.9, 11.6,
-4.1, -4.3, -4.6, -4.7; HRMS berechnet für C40H68O5Si2: 685.4605, gefunden
685.4608.
Zu einer Lösung des Lactons 25 aus der vorhergehenden Reaktion (4 mg, 6 µmol)
in 0.3 mL THF und 0.3 mL Pyridin wird bei Raumtemperatur HF.Pyridin (0.2 mL)
getropft. Die Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter
wässriger NaHCO3-Lösung gequencht. Diese Mischung wird in EtOAc und
Phosphat-Puffer (pH 7) aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die
organische Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach der
Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/CH3OH, 16 : 1) erhält man
Ratjadon-Derivat 1 (2.0 mg, 76%) als farblosen Feststoff. Rf = 0.25
(CH2Cl2/Methanol 19 : 1); [α] 20|D +48.0 (c 0.1, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ
7.05 (ddd, J = 9.6, 5.5, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (ddd, J = 15.2, 10.9, 1.2 Hz, 1H), 6.01
(ddd, J = 9.8, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 5.68 (ddq, J = 15.5, 6.5, 1.3 Hz,
1H), 5.62 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 5.46 (ddd, J = 15.5, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 5.20-5.30
(m, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.06 (ddd, J = 6.5, 2.5, 1.2 Hz,
1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 12.2, 4.2, 2.5 Hz, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H),
2.85-2.95 (m, 1H), 1.79 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.74 (d, J = 1.3 Hz,
3H), 1.69 (ddd, J = 6.5, 1.5, 1.3 Hz, 3H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H),
1.45-1.50 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 13C-NMR
(CD3OD) δ 166.7, 148.0, 140.1, 138.1, 132.0, 131.3, 130.9, 129.3, 127.5, 127.1,
126.9, 121.5, 80.1, 76.8, 76.1, 76.0, 71.0, 40.7, 31.7, 31.0, 29.2, 21.3, 20.6, 18.0,
17.0, 11.6; HRMS berechnet für C28H40O5: 456.2876, gefunden 456.2880.
In einen 50 ml Rundkolben, ausgerüstet mit Argon-Ballon und Rückflußkühler,
wird das Diol 26 (8.17 g, 78.44 mmol) in 12 ml trockenem Toluol vorgelegt. Die
Lösung wird gerührt und Natrium-Hydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) (1.53 g,
38.25 mmol) wird portionsweise über einen Zeitraum von 45 min dazugegeben.
Die Suspension wird für 3 h unter Argon-Schutzgasatmosphäre unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird 4-Methoxy-Benzylchlorid (5.2 ml, 38.31 mmol) über
einen Zeitraum von 30 min dazugegeben und für 18 h unter Rückfluß gekocht.
Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und
zu 50 ml Wasser gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässerige
Phase wird mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach
Reinigung an Kieselgel (EtOAc : Petrolether = 1 : 1), wird 5-(4-Methoxy-benzyloxy)-
pentan-1-ol (3.469 g) als farbloses Öl erhalten (40% Ausbeute): Rf = 0.32 in
Hexan : EtOAc (2 : 3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3)(δ ppm): 1.46-1.60 (m, 6H), 3.45 (t,
2H), 3.60 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6,89 (dd, 2H), 7.26 (dd, 2H).
Die so erhaltene Verbindung wird dann in die nächste Reaktion eingesetzt.
In einen 50 ml Rundkolben, ausgerüstet mit Argon-Ballon und Rückflußkühler,
werden Oxalylchlorid (1.45 ml, 16.62 mmol) und 75 ml trockenes Dichlormethan
eingefüllt. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt und eine Lösung von DMSO (2.36 ml,
33.25 mmol) in 5 ml trockenem Dichlormethan wird über einen Zeitraum von 5 min
dazugegeben. Die Reaktion wird weitere 15 min gerührt. Dann wird eine
Lösung von 5-(4-Methoxy-benzyloxy)-pentan-1-ol (3.4 g, 15.16 mmol) aus der
oben beschriebenen Synthesereaktion in 5 ml trockenem Dichlormethan
dazugegeben und bei -78°C für 2 h gerührt. Zu der Lösung wird Triethylamin
(10.56 ml, 75.76 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur (RT, ca. 20°C) für
1 h gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 150 ml Wasser abgebrochen
und die wässerige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert (3 × 50 ml). Die
vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen
(2 × 100 ml) und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Trockenmittel
wird die Lösung im Vakuum konzentriert und mit Kieselgel gereinigt (Hexan : EtOAc
= 8 : 2). Man erhält so 3.36 g des Aldehyds 27 als farbloses Öl (98% Ausbeute): 1H
NMR (200 MHz, CDCl3) (δ ppm): 1.66-1.70 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 3.46 (m, 2H),
3.81 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 9.76 (s, 1H).
In einen 100 ml Zweihals-Rundkolben, ausgerüstet mit Argonschutzgasballon,
werden Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) (0.60 g, 24.70 mmol) und 49 ml
trockenes THF gegeben. Der Inhalt wird gerührt und auf 0°C abgekühlt.
Danach wird Triethyl-phosphonoacetat (3 ml, 14.84 mmol) langsam zugetropft und
bei 0°C für 90 min gerührt. Eine Lösung von Aldehyd 27 (3 g, 13.49 mmol) in THF
(14 ml) wird langsam bei 0°C zu dieser Lösung dazugetropft. Nach beendeter
Zugabe wird das Eisbad entfernt und bei RT gerührt. Nach ca. 2 h wird die
Reaktion durch die Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung abgebrochen. Die
Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Essigester (3 × 50 ml)
extrahiert. Nach Reinigung durch Kieselgel-Flashchromatographie erhält man
Ester 28 (1.90 g) als farbloses Öl (60% Ausbeute): Rf = 0.46 in Hexan : EtOAc
(2 : 3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) (δ ppm): 1.25-1.32 (m, 6H), 2.21-2.23 (m, 2H),
3.41 (m, 3H), 3.81 (m, 4H), 4.16 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 5.77-5.85 (d, 1H, Ha, J =
15.6 Hz), 6.90 (m, 3H, Hb, J = 8.66 Hz), and 7.26 (dd, 2H).
In einen 250 ml Zweihals-Rundkolben, ausgerüstet mit Argonschutzgasballon,
werden Ester 28 (10 g, 34.24 mmol) und 170 ml trockenes Dichlormethan
gegeben. Die Lösung wird auf -78°C abgekühlt. Dann wird DIBAL-H (1 M in
Hexan) (97.6 ml, 97.58 mmol) tropfenweise zugegeben und für 1 h gerührt. Die
Reaktionslösung wird mit 70 ml MTB-Ether verdünnt und die Reaktion wird durch
die Zugabe von 12 ml Wasser abgebrochen. Die resultierende Lösung wird
solange kräftig bei RT gerührt, bis ein weißer Niederschlag entsteht. Zu dieser
Mischung werden 4 N NaOH (12 ml) und Wasser (24 ml) zugegeben. Die
Suspension wird gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Reinigung durch Kieselgel-
Flashchromatographie (Hexan : Essigester = 7 : 3) erhält man Allyl-Alkohol 29 (6.3 g)
als farbloses Öl (74% Ausbeute): Rf = 0.46 in Hexan : EtOAc (1 : 1); 1H NMR (200 MHz,
CDCl3) (δ ppm): 1.53 (m, 6H), 2.04 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.07
(d, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.65 (m, 2H), 6.85-6.90 (d, 2H), and 7.24-7.28 (d, 2H).
In einen 100 ml Zweihals-Rundkolben, ausgerüstet mit Argonschutzgasballon,
werden aktiviertes Molekular-Sieb (4 Å) (3.6 g) und 42 ml trockenes Dichlormethan
gegeben. Die Reaktionslösung wird auf -25°C abgekühlt. Zu der gerührten
Lösung werden L(+) DET (0.350 ml, 2.03 mmol) und Ti(iOPr)4 (0.416 ml, 1.317 mmol)
nacheinander zugegeben. Danach wird TBHP (5.5 M in Decan) (5.01 ml,
27.52 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min zugetropft und für 30 min
gerührt. Anschließend wird eine Lösung des Allylalkohols 29 (3 g, 12 mmol) in
10 ml trockenem Dichlormethan tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min
zugegeben und 3 h bei einer Temperatur von -20°C gerührt. Die Reaktion wird
durch die Zugabe von Wasser (8.4 ml) abgebrochen und anschließend für 30 min
bei RT gerührt. Dann wird 30%ige Natriumhydroxid-Lösung (0.8 ml) zugegeben
und für weitere 30 min gerührt. Das Rohprodukt wird mit Dichlormethan extrahiert
(4 × 150 ml). Die organischen Phasen werden vereinigt und über Na2SO4
getrocknet. Nach Konzentration im Vakuum wird durch Kieselgel-
Flashchromatographie gereinigt (Hexan : EtOAc = 8 : 2). Man erhält so Epoxid 30
(2.186 g) als farbloses Öl (68.4% Ausbeute): Rf = 0.20 in Hexan : EtOAc (1 : 1);
[α] 20|D -15.8 (c = 1, Chloroform); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (δ ppm): 1.57 (m,
6H), 2.89-2.90 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3,68 (dd, 1H),
4.42 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.24-7.25 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (δ ppm):
22.68, 29.43, 31.32, 55.24, 55.79, 58.33, 61.64, 69.71, 72.56, 113.74, 129.22,
159.11.
In einen 50 ml Zweihals-Rundkolben, ausgerüstet mit Argonschutzgasballon, wird
eine Lösung von Epoxid 30 (2.03 g, 7.63 mmol) in 48 ml Dichlormethan/Wasser
(10 : 1) gegeben und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird DDQ (2.87 g, 13.10 mmol)
portionsweise gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt
und die Reaktion bei RT für 3 h weiter gerührt. Die Reaktion wird dann mit 100 ml
Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander
mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung, 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und wieder
mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über
Na2SO4 getrocknet und vom Trockenmittel abfiltriert. Nach Konzentration im
Vakuum wird durch Kieselgel-Flashchromatographie gereinigt (Hexan : EtOAc =
3 : 1). Man erhält Diol 31 (0.180 g) als farbloses Öl (14% Ausbeute): Rf = 0.13 in
Hexan : EtOAc (2 : 3); [α] 20|D = -2.4 (c = 1, Chloroform); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
(δ ppm): 1.35-1.66 (m, 6H), 1.83-1.86 (d, 1H), 2.73 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.58 (m,
1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (δ ppm): 23.01,
26.04, 27.47, 63.55, 68.77, 73.65, 79.98.
In einen 25 ml Zweihals-Rundkolben, ausgerüstet mit Argonschutzgasballon, wird
eine Lösung von Diol 31 (0.170 g, 1.16 mmol) in 8 ml trockenem Dichlormethan
gegeben und auf 0°C abgekühlt. Dann wird 2,6-Lutidin (0.693 ml, 5.822 mmol)
langsam zugegeben. Zu dieser Lösung wird anschließend TBDMSOTf (0.802 ml,
3.493 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Nach
vollendeter Zugabe wird die Kühlung entfernt und 12 h bei RT gerührt. Die
Reaktion wird anschließend durch Zugabe von gesättigter NHCO3-Lösung (5 ml)
und Wasser (9 ml) abgebrochen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (4 × 5 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4
getrocknet. Nach Konzentration im Vakuum und Reinigung durch Kieselgel-
Flashchromatographie (Hexan : EtOAc = 4 : 1) erhält man 0.400 g des TBS-Ethers
32 als farbloses Öl (92% Ausbeute): Rf = 0.79 in Hexan : EtOAc (3 : 2); [α] 20|D = 5.2
(c = 1, Chloroform); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) (δ ppm): -0.082 (s, 6H), 0.84 (m,
18H), 1.23 (m, 5H), 2.01 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.09 (m, 1H).
TBS-Ether 32 (0.144 g, 0.385 mmol) wird in 2 ml Ethanol gelöst und bei RT
gerührt. Zu dieser Lösung wird PPTS (0.029 g, 0.115 mmol) gegeben und auf 65
°C erwärmt. Nach 2 h ist die Reaktion beendet und das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt. Anschließend wird das Rohprodukt durch Kieselgel-
Flashchromatographie (Hexan : EtOAc = 4 : 1) gereinigt. Man erhält 0.095 g des
Alkohols 33 (95% Ausbeute): Rf = 0.70 in Hexan : EtOAc (2 : 3); [α] 20|D = 1.2 (c = 1,
Chloroform); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (δ ppm): 0.06 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.23
(ddd, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.78 (m, 2H9, 2.23 (br, OH), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.59-3.64
(m, 2H), 3.93 (dd, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (δ ppm): -5.59, 17.03, 22.05,
24.81, 25.07, 27.68, 64.21, 67.53, 73.58, 78.97.
Zu einer Lösung des Alkohols 33 (0.112 g, 0.430 mmol) in Dichlormethan (13 ml)
werden bei 0°C Dess-Martin-Reagenz (0.218 g, 0.516 mmol) gegeben. Nach
beendeter Zugabe wird die Kühlung entfernt und für 2 h bei RT gerührt.
Anschließend wird die Reaktion durch die Zugabe gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml)
abgebrochen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit
Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Reinigung durch
Kieselgel-Flashchromatographie (Hexan : EtOAc = 95 : 5) erhält man den Aldehyd
34 (0.105 g) (94.5% Ausbeute): Rf = 0.6 in Hexan : EtOAc (8 : 2).
Dieser Aldehyd wird direkt in die nächste Reaktion eingesetzt.
Zu einer Lösung von Aldehyd 34 (0.105 g, 0.407 mmol) in THF (13 ml) wird bei
0°C Tebbe-Reagenz zugegeben (0.830 ml, 0.407 mmol). Die Reaktionslösung
wird für 30 min unter Ar-Atmosphäre gerührt. Nach dieser Zeit wird die Reaktion
durch die Zugabe von MTB-Ether (20 ml) und 1 M NaOH-Lösung (0.2 ml)
abgebrochen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, vom
Lösungsmittel abfiltriert und im Vakuum konzentriert. Nach Reinigung durch
Kieselgel-Flashchromatographie (Hexan : EtOAc = 9 : 1) erhält man das Olefin 35
(0.093 g) (89.42% Ausbeute): Rf = 0.61 in Hexan: EtOAc (9 : 1); [α] 20|D = -1.0 (c = 1,
Chloroform); 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 0.04 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.21-1.40 (m,
6H), 3.14 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 5.14-5.26 (dd, 2H), 5.70-5.81 (m,
1H).
Glioblastomzellen und HepG2-Zellen (Lebercarcinom-Zellen) wurden jeweils ohne
die erfindungsgemäße Substanz 1 und in Nährmedium mit verschiedenen
Konzentrationen der erfindungsgemäßen Substanz 1 48 h inkubiert. Die Zellen
wurden geerntet und durchflusscytometrisch vermessen.
Die Ergebnisse der durchflusscytometrischen Messungen sind in den Fig. 6
bis 8 für Glioblastom-Zellen und 9 bis 11 für HepG2-Zellen jeweils in
Diagrammform dargestellt. Auf der X-Achse ist jeweils der DNA-Gehalt
angegeben, auf der Y-Achse ist die Zellzahl angegeben. Die in den Fig. 6 bis 8
dargestellten Ergebnisse wurden jeweils mit 0 nM, 10 nM bzw. 20 nM der
bevorzugten erfindungsgemäßen Substanz 1 im Kultivierungsmedium erzielt; die
in den Fig. 9 bis 11 dargestellten Ergebnisse wurden mit 0 nM, 2 nM bzw.
5 nM der bevorzugten erfindungsgemäßen Substanz 1 im Kultivierungsmedium
erzielt.
Man erkennt, dass bei beiden untersuchten Zelllinien die absolute Zahl und der
Anteil der Zellen in der S- und in der G2-Phase mit steigender Konzentration der
Substanz 1 abnimmt. Bei einer Konzentration von 20 nM (Glioblastomzellen) bzw.
5 nM (HepG2) befinden sich praktisch alle untersuchten Zellen in der G1-Phase.
Die bevorzugte erfindungsgemäße Substanz 1 hält also bei für den jeweiligen
Zelltyp passender Dosierung den Zellzyklus in der G1-Phase an.
Zusätzlich wurde die Gestalt von auf einem üblichen Träger wachsenden
Glioblastomzellen in Abhängigkeit von der Konzentration der erfindungsgemäßen
Substanz 1 untersucht (keine Abbildung). in Abwesenheit der Substanz 1 besitzen
die Zellen ihre typische dendritische Form und haften an der Trägeroberfläche an.
In Anwesenheit von 50 nM der bevorzugten Substanz 1 haben die Zellen
größtenteils ihre dendritische Form verloren und lösen sich leicht von der
Trägeroberfläche ab.
Die nachfolgenden Tabellen zeigen den Einfluß der erfindungsgemäßen
Substanzen 1, 36 und 37 auf das Wachstum von Tumor-Zellen, nämlich das
Wachstum der Zelllinien HM02 (Magenadenocarcinom), HepG2 (Lebercarcinom)
und MCF 7 (Mammacarcinom).
Die Untersuchungen wurden gemäß den NCI-Richtlinien (Grever et al., Seminars
in Oncology 19 (1992), 622-638) durchgeführt. Die Zellen wurden in 96-well
Mikrotiterplatten in RPMI 1640-Medium mit 10% FCS (fetales Kälberserum)
kultiviert. 24 h nach der Zellaussaat wurden die in Methanol gelösten
erfindungsgemäßen Substanzen 1 und 36 zugegeben und weitere 48 h inkubiert.
Anschließend wurde die Zellzahl bestimmt.
In den Tabellen bedeutet jeweils:
G50: Konzentration, die eine halbmaximale Hemmung des Zellwachstums bewirkt
TGI: Konzentration, die eine vollständige Hemmung des Zellwachstums bewirkt
LC50: Konzentration, die eine halbmaximale cytotoxische Wirkung bewirkt, d. h. bei der die 24 h nach der Aussaat vorliegende Zellzahl um die Hälfte reduziert wird.
G50: Konzentration, die eine halbmaximale Hemmung des Zellwachstums bewirkt
TGI: Konzentration, die eine vollständige Hemmung des Zellwachstums bewirkt
LC50: Konzentration, die eine halbmaximale cytotoxische Wirkung bewirkt, d. h. bei der die 24 h nach der Aussaat vorliegende Zellzahl um die Hälfte reduziert wird.
a: 90%ige Wachstumsinhibition bei 100 ng/ml
b: 80%ige Wachstumsinhibition bei 500 ng/ml; c: 60%ige Wachstumsinhibition bei
500 ng/ml
b: 80%ige Wachstumsinhibition bei 500 ng/ml; c: 60%ige Wachstumsinhibition bei
500 ng/ml
Claims (9)
1. Substanz der Formel
wobei
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3 und C2H5 besteht,
R4 CH3 oder C2H5 ist,
R5 H oder OH ist und
R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7,
und
besteht,
und wobei
C10 R-konfiguriert ist und
C17 R-konfiguriert ist, wenn
wobei
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3 und C2H5 besteht,
R4 CH3 oder C2H5 ist,
R5 H oder OH ist und
R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7,
und
besteht,
und wobei
C10 R-konfiguriert ist und
C17 R-konfiguriert ist, wenn
- a) C16 R-konfiguriert ist und gleichzeitig
- b) weder R5, noch R6, noch R7 H ist.
2. Substanz gemäß Anspruch 1, wobei R5, R6 und R7 jeweils H sind.
3. Formulierung zum Hemmen der Vermehrung von Tumorzellen, umfassend
- a) in einer ausreichenden Konzentration zum Hemmen der Vermehrung von Tumorzellen eine Substanz gemäß Anspruch 1 oder ein Gemisch zweier oder mehrerer unterschiedlicher Substanzen gemäß Anspruch 1, und
- b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
4. Verwendung einer Substanz gemäß Anspruch 1 oder einer Formulierung
gemäß Anspruch 3 zum Herstellen eines Arzneimittels zum Hemmen der
Vermehrung von Tumorzellen.
5. Verwendung einer Substanz gemäß Anspruch 1 oder einer Formulierung
gemäß Anspruch 3 zum nichttherapeutischen Hemmen der Vermehrung
von Zellen, insbesondere zum nichttherapeutischen Hemmen der
Vermehrung von Tumorzellen.
6. Verfahren zum nichttherapeutischen Hemmen der Vermehrung von
Tumorzellen, dadurch gekennzeichnet, daß die Tumorzellen einer
vermehrungshemmenden Dosis einer Substanz gemäß Anspruch 1 oder
einer vermehrungshemmenden Dosis eines Gemischs zweier oder
mehrerer unterschiedlicher Substanzen gemäß Anspruch 1 ausgesetzt
werden.
7. Substanz der Formel
wobei
X eine ungeschützte oder geschützte Hydroxy-Funktion ist,
R5 H, eine ungeschützte oder eine geschützte Hydroxy-Funktion ist und
R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7,
und
besteht,
und wobei
C"17" R-konfiguriert ist, wenn
wobei
X eine ungeschützte oder geschützte Hydroxy-Funktion ist,
R5 H, eine ungeschützte oder eine geschützte Hydroxy-Funktion ist und
R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7,
und
besteht,
und wobei
C"17" R-konfiguriert ist, wenn
- a) C"16" R-konfiguriert ist und gleichzeitig
- b) weder R5, noch R6, noch R7 H ist.
8. Substanz gemäß Anspruch 7, wobei R5, R6 und R7 jeweils H sind.
9. Verfahren zum Herstellen einer Substanz gemäß Anspruch 1, wobei eine
Substanz der Formel gemäß Anspruch 7, bei der jeweils X eine geschützte
Hydroxy-Funktion ist und R5 H oder eine geschützte Hydroxy-Funktion ist,
verbunden wird mit einem Iodid der Formel
bei dem
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3 und C2H5 besteht,
R4 CH3 oder C2H5 ist und
Y Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist.
bei dem
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, CH3 und C2H5 besteht,
R4 CH3 oder C2H5 ist und
Y Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist.
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| DE10106647A DE10106647A1 (de) | 2001-02-12 | 2001-02-12 | Ratjadon-Derivate zum Hemmen des Zellwachstums |
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| EP (1) | EP1383764A1 (de) |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE10311729A1 (de) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Schultheiss, Heinz-Peter, Prof. Dr. | Endovaskuläres Implantat mit einer mindestens abschnittsweisen aktiven Beschichtung aus Ratjadon und/oder einem Ratjadon-Derivat |
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| US9783549B2 (en) | 2013-11-04 | 2017-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin B |
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| EP3737673B1 (de) | 2018-01-03 | 2024-03-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von halichondrinmakroliden und deren analoga durch eine prins-reaktion, und zwischenverbindungen dieses verfahrens |
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| DE19636721A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Antibiotische und antitumorale Verbindung, Herstellungsverfahren, Mittel und DSM 11 071 |
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- 2001-02-12 DE DE10106647A patent/DE10106647A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-26 EP EP02715473A patent/EP1383764A1/de not_active Withdrawn
- 2002-01-26 US US10/467,876 patent/US20040092581A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-26 WO PCT/EP2002/000817 patent/WO2002064587A1/de not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Publication date |
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| US20040092581A1 (en) | 2004-05-13 |
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