DE10018022A1 - Use of a lung surfactant composition to produce medicaments for the prophylaxis or early therapy of acute lung disorders in mammals - Google Patents

Use of a lung surfactant composition to produce medicaments for the prophylaxis or early therapy of acute lung disorders in mammals

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DE10018022A1
DE10018022A1 DE2000118022 DE10018022A DE10018022A1 DE 10018022 A1 DE10018022 A1 DE 10018022A1 DE 2000118022 DE2000118022 DE 2000118022 DE 10018022 A DE10018022 A DE 10018022A DE 10018022 A1 DE10018022 A1 DE 10018022A1
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Abstract

Lung surfactant composition, used to produce medicaments for the prophylaxis or early therapy of acute lung disorders in mammals, is new. An Independent claim is also included for a product comprising secondary packaging, a primary packaging containing a lung surfactant composition, and optionally a label, where the suitability of the composition for the prophylaxis or early therapy of acute lung disorders is indicated on the secondary packaging or the label.

Description

Technisches Gebiet der Erfindung Field of the Invention

Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von Lungensurfactant-Zubereitungen zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen. The invention relates to the novel use of pulmonary surfactant preparations for the prophylaxis or early treatment of acute lung diseases.

Stand der Technik State of the art

ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) ist ein beschreibender Ausdruck, der auf eine große Anzahl akuter, diffus infiltrativer Lungenläsionen unterschiedlicher Ätiologie angewendet wird, sofern sie mit einer schweren Gasaustauschstörung (insbesondere arterieller Hypoxämie) verbunden sind (GR Bernard et al.: Report of the American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination; Intensive Care Medicine, 1994, 20: 225- 232). ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) is a descriptive expression which is applied to a large number of acute, diffuse infiltrative pulmonary lesions of different etiology if they are associated with a severe gas exchange disorder (in particular arterial hypoxemia) (GR Bernard et al .: Report of the American-European consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination; Intensive Care Medicine, 1994, 20: 225- 232). Der Ausdruck ARDS wird wegen der zahlreichen klinischen und pathologischen Gemeinsamkei ten zum IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) verwendet. The expression ARDS is used because of the numerous clinical and pathological Gemeinsamkei th used for IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome). Steht beim IRDS der durch die früh zeitige Geburt bedingte Lungensurfactant-Mangel im Vordergrund, so ist beim ARDS eine Lungensur factant-Fehlfunktion durch die auf unterschiedlichen Ätiologien basierende Erkrankung der Lunge her vorgerufen. Is the IRDS conditional by the early term birth pulmonary surfactant deficiency in the foreground, in ARDS a Lungensur factant malfunction by based on differing etiologies lung disease is pre-call forth. Auslösende Ursachen für ein ALI (Acute Lung Injury) einschließlich ARDS können bei spielsweise sein (zit. nach Harrison's Principles of Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp.) diffuse pulmonale Infektionen (z. B. durch Viren, Bakterien, Pilze), Aspiration von z. Triggering causes for an ALI (Acute Lung Injury) including ARDS can at play, be (cited. To Harrison's Principles of Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp.) Diffuse pulmonary infections (eg. As viruses, bacteria, fungi), aspiration of,. B. Magensaft oder bei Beinahe-Ertrinken, Inhalation von Toxinen oder Irritantien (z. B. Chlorgas, Stickoxi de, Brandrauch), direktes oder indirektes Trauma (z. B. multiple Frakturen bzw. Lungenkontusion), systemische Reaktionen auf Entzündungen außerhalb der Lunge (z. B. hämorrhagische Pankreatitis, gram-negative Septikämie), Transfusionen hoher Blutvolumen oder auch nach kardiopulmonalem By pass. B. gastric juice or near-drowning, inhalation of toxins or irritants (eg., Chlorine gas, Stickoxi de, fire smoke), direct or indirect trauma (for. Example multiple fractures or pulmonary contusion), systemic reactions to inflammations outside the lung (z. B. hemorrhagic pancreatitis, gram-negative septicemia), transfusions of high blood volumes or alternatively after cardiopulmonary by pass.

Die Therapie des ARDS besteht gegenwärtig hauptsächlich in der möglichst frühzeitigen Anwendung unterschiedlichster Beatmungsformen [z. The therapy of ARDS is present mainly in the earliest possible application unterschiedlichster ventilation modes [z. B. PEEP (positiver endexspiratorischer Druck), Erhöhung der Sauerstoffkonzentration der Atemluft, SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation; Harri son's Principles of Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp)] bis hin zur extracor poralen Membranoxygenierung (ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, Marcel Dekker Inc. 1991). PEEP (positive end-expiratory pressure), increasing the oxygen concentration of the respiratory air, SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation;. Harri son's Principles of Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int Book Comp)] up to extracor poreal membrane oxygenation (ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respiratory distress Syndrome, Marcel Dekker Inc. 1991). Der gezielte Einsatz verschiedener Beatmungstechniken hat nur zu einer geringen Absenkung der Mortalität geführt und beinhaltet das Risiko einen Circulus vitiosus in Gang zu setzen. The specific use of various ventilation techniques has only led to a small lowering of mortality and includes the risk of setting a vicious circle in motion. Durch eine Beatmung mit Druck und hohem FiO 2 (Fraction of Inspired Oxygen; Anteil von Sau erstoff in der Atemluft) kann die Lunge selbst geschädigt werden und dies kann zur Folge haben noch höhere Drücke und höheren FiO 2 zu benötigen, um eine ausreichende Oxygenierung des Blutes zu erhalten. By ventilation with pressure and high FiO 2 (Fraction of Inspired Oxygen; proportion of Sau erstoff in exhaled air) can damage the lungs themselves and this can result in still require higher pressures and higher FiO 2 to a sufficient oxygenation of to obtain blood. Seit vielen Jahren hat es sich bewährt, IRDS durch Einbringen von Lungensurfactant- Zubereitungen in die Lungen der betroffenen Kinder zu behandeln. For many years it has been proven to treat IRDS by introducing pulmonary surfactant preparations into the lungs of the affected children. Aus Pilotstudien ist bekannt, dass auch bei ALI einschließlich ARDS Lungensurfactant-Zubereitungen klinisch wirksam sind (Übersicht z. BB Lachmann, D. Gommers and EP Eijking: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19: 581-91; D. Walmrath et al.: Bronchoscopic surfactant administration in patients with severe adult respiratory distress syndrome and sepsis, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 154: 57-62; TJ Gregory et al.: Bovine surfactant therapy for patients with acute respiratory distress syndrome, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, 155: 1309-15). Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh, 1993, 19:: From pilot studies, D. Gommers and EP Eijking is known that even in ALI including ARDS pulmonary surfactant preparations are clinically effective (reviewed z BB Lachmann, 581-91;.. . D. Walmrath et al .: bronchoscopic surfactant administration in patients with severe adult respiratory distress syndrome and sepsis, Am J Respir Crit Care Med 1996, 154: 57-62; TJ Gregory et al .: Bovine surfactant therapy for... patients with acute respiratory distress syndrome, Am J Respir Crit Care Med 1997, 155:.... 1309-15).

Surfactant Abnormalitäten unterschiedlicher Schwere werden auch für eine Reihe anderer Krankheits zustände berichtet, so zum Beispiel bei obstruktiven Lungenerkrankungen wie Asthma, Bronchiolitis, COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) und nach Lungentransplantationen oder auch nach kardiopulmonalem Bypass (Übersicht siehe z. BM Griese Eur. Respir. J. 1999; 13: 1455-1467). Surfactant abnormalities varying severity are states reported for a number of other disease, such as for obstructive lung diseases such as asthma, bronchiolitis, COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) and after lung transplantation or alternatively after cardiopulmonary bypass (review, see,. BM Griese Eur. Respir . J. 1999; 13: 1455-1467). Mac naughton et al. Mac naughton et al. (Chest 1994; 105: 421-425) und DoCampo et al. (Chest 1994; 105: 421-425) and Docampo et al. (Lancet 1994; 343: 482) beschreiben die Gabe von exogenem Surfactant nach kardiopulmonalem Bypass. (Lancet 1994; 343: 482) describe the administration of exogenous surfactant after cardiopulmonary bypass. McBrien et al. McBrien et al. (Lancet 1993; 342: 1485-1486) und Suzuki et al. (Lancet 1993; 342: 1485-1486) and Suzuki et al. (Eur. J. Pediatr. 1996; 155: 383-384) beschreiben die Gabe von Surfactant nach Beinahe-Ertrinken. (Eur J Pediatr 1996; 155:.. 383-384) describe the administration of surfactant after near-drowning. Strüber et al. Strüber et al. (Cardiovasc. Surg. 1995; 110: 563-564) beschreiben die Gabe von Surfactant nach Lungentransplantation. (Cardiovasc Surg 1995; 110:.. 563-564) describe the administration of surfactant after lung transplantation.

Beschreibung der Erfindung Description of the Invention

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Behandlungsmethoden und Arzneimittel zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen. Object of the present invention is the provision of treatment methods and medicaments for the prophylaxis or early treatment of acute lung diseases. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich Lungensurfactant-Zubereitungen, insbesondere solche die rekombinante Surfactant-Proteine enthalten, zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen in Säugetieren eignen. We have found that pulmonary surfactant preparations, in particular those containing recombinant surfactant proteins, are suitable for the prevention or early treatment of acute lung diseases in mammals. Durch die prophylaktische Gabe von Lungensurfactant bei Patienten mit dem Risiko einer akuten Lungenerkrankung, kann das Risiko einer akuten Lungenerkrankung gesenkt wer den. By the prophylactic administration of lung in patients with the risk of acute lung disease, the risk of acute lung disease can be reduced to who. So kann beispielsweise durch die Behandlung von ALI oder ARDS Risikopatienten mit Lungen surfactant-Zubereitungen die Entstehung eines ALI bzw. ARDS verhindert werden bzw. die Intensität des ALI bzw. ARDS abgeschwächt werden und somit die mit ALI oder ARDS verbundene Mortalitäts rate gesenkt werden. For example, the emergence of an ALI or ARDS can be prevented or the intensity of ALI or ARDS can be attenuated and thus the mortality be lowered associated with ALI or ARDS rate by the treatment of ALI or ARDS patients at risk with pulmonary surfactant preparations. Insbesondere kann auch bei Patienten mit ALI eine Progression zu ARDS ver hindert oder die Intensität des ARDS abgeschwächt werden. In particular, a progression to ARDS can prevent ver or the intensity of ARDS can be attenuated in patients with ALI. Der Aufenthalt von Patienten auf Intensiv stationen kann verkürzt werden und somit Kosten eingespart werden. The stay of patients in intensive stations can be shortened and thus costs can be saved. Weiterhin können bei Patienten die beatmet werden durch die Gabe von Lungensurfactant Nebenwirkungen der Beatmung vermieden werden, beispielsweise das Risiko einer. Furthermore, for example, the risk of may occur in patients who are ventilated are avoided by the administration of lung side effects of ventilation. Nosocomialinfektion oder Pneumonie für den Patienten ge senkt oder verhindert werden. Nosocomial infection or pneumonia for the patients lowers ge or prevented.

In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung daher die Verwendung einer Lungensurfactant-Zuberei tung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungener krankungen bei Säugetieren. In a first aspect the invention therefore relates to the use of a pulmonary surfactant prepared dishes tung for producing medicaments for the prophylaxis or early treatment of acute Lungener diseases in mammals.

Beispielhafte erfindungsgemäße akute Lungenerkrankungen sind ALI, ARDS, akute respiratorische Insuffizienz, Pneumonien (insbesondere beatmungsinduzierte Pneumonien), Nosocomialinfektionen oder SIRS (systemic inflammatory response syndrome) assoziiert mit ALI. Exemplary acute lung diseases according to the invention are ALI, ARDS, acute respiratory insufficiency, pneumonias (in particular ventilation-induced pneumonias), Nosocomialinfektionen or SIRS (systemic inflammatory response syndrome) associated with ALI.

Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei den Säugetieren um Menschen, vorzugsweise um Patienten bei denen das Risiko der Entwicklung einer akuten Lungenerkrankung besteht. According to the invention preferably, the mammal is a human, preferably by patients who are at risk of developing acute lung disease. Insbesondere handelt es sich um ALI oder ARDS Risikopatienten, um Patienten bei denen das Risiko einer akuten respiratorischen Insuffizienz besteht, um Patienten bei denen das Risiko einer Pneumonie besteht, um Patienten bei denen das Risiko einer Nosocomialinfektion besteht, um Patienten mit Hypothermie oder Patienten mit SIRS assoziiert mit ALI. In particular, it is ALI or ARDS patients at risk to where there is the risk of acute respiratory insufficiency patient in which the risk of pneumonia patients to where there patients the risk of a nosocomial infection exists, patients with hypothermia or patients with SIRS associated with ALI. Beispielhaft genannt seien Patienten ausgewählt aus folgenden Patientengruppen: Patienten vor, während bzw. nach einem Eingriff am offenen Thorax, Patienten die beatmet werden, Patienten mit Lungenintoxikation, Patienten mit einem Trauma, Patienten mit Sepsis, Patienten mit Pneumonie bzw. solche bei denen das Risiko einer Pneumonie besteht, Patienten mit einer Nosocomialinfektion oder bei denen das Risiko einer Nosocomialinfektion besteht, Patienten mit Hypothermie und Patienten mit SIRS assoziiert mit ALI. Examples which patients are selected from the following patient groups: patients who are ventilated during or after intervention on the open thorax, patients, patients with pulmonary intoxication, patients with trauma, patients with sepsis, patients with pneumonia or those in whom the risk pneumonia exists, with a nosocomial infection or in which there patients the risk of nosocomial infection exists, patients with hypothermia and patients with SIRS associated with ALI.

Erfindungsgemäß wird unter Prophylaxe von akuten Lungenerkrankungen bei Säugetieren die ganz oder teilweise Verhinderung (dh Abschwächung) einer akuten Lungenerkrankung verstanden, insbe sondere bei Säugetieren die noch nicht an der akuten Lungenerkrankung leiden oder deren prädispo nierende Faktoren eine solche Entwicklung vermuten lassen. According to the invention is meant prevention of acute lung diseases in mammals which all or part of prevention (ie attenuation) of an acute lung disease, in particular sondere in mammals who do not yet suffer from acute lung disease or have their prädispo nating factors suggest such a development.

Erfindungsgemäß wird unter Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen bei Säugetieren die Behandlung von Säugetieren verstanden, die im Zustand der Entwicklung einer akuten Lungenerkran kung sind. According to the invention is understood to mean the treatment of mammals with early treatment of acute lung diseases in mammals which are effect in the state of development of an acute Lungenerkran.

Natürlicher Lungensurfactant hat oberflächenaktive Eigenschaften; Natural pulmonary surfactant has surface-active properties; er reduziert beispielsweise die Oberflächenspannung in den Lungenbläschen. He, for example, reduces the surface tension in the alveoli. Einen einfachen und schnellen in vitro Test mit dem sich die Oberflächenaktivität von Lungensurfactant bestimmen lässt, stellt z. One with which can determine the surface activity of pulmonary simple and rapid in vitro assay, for presents. B. die sogenannte Wilhelmy Waage dar [Goerke, J. Biochim. For example, the so-called Wilhelmy balance [Goerke, J. Biochim. Biophys. Biophys. Acta, 344: 241-261 (1974), King RJ and Clements JA, Am. Acta, 344: 241-261 (1974), King RJ and Clements JA, Am. J. Physicol. J. Physicol. 223: 715-726 (1972)]. 223: 715-726 (1972)]. Diese Methode gibt Hinweise auf die Lungensurfactant- Qualität, gemessen als Tätigkeit eines Lungensurfactants, eine Oberflächenspannung von nahe Null mN/m zu erreichen. This method provides information on the pulmonary surfactant quality, measured as the action of a lung surfactant to achieve a surface tension of near zero mN / m. Eine andere Messvorrichtung, um die Oberflächenaktivität von Lungensurfactant zu bestimmen, ist der "Pulsating Bubble Surfactometer" [Possmayer F., Yu S. und Weber M., Prog. Resp. Res., Ed, v. Another measuring device to determine the surface activity of pulmonary surfactant is the "pulsating bubble surfactometer" [Poss Mayer F., Yu S. and Weber M., Prog. Resp. Res., Ed, v. Wichert, Vol. 18: 112-120 (1984)]. Wichert, Vol. 18: 112-120 (1984)].

Die Aktivität einer Lungensurfactant-Zubereitung kann auch mittels in vivo Tests festgestellt werden, beispielsweise so, wie von Häfner et al beschreiben (D. Häfner et al.: Effects of rSP-C surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 270-278). The activity of a pulmonary surfactant preparation can also be detected by in vivo tests, for example as described by Hafner et al (D. Häfner et al .: Effects of rSP-C surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury Am J Respir Crit Care Med 1998, 158:..... 270-278). Durch die Messung von z. By the measurement of z. B. der Lungencompliance, des Blutgasaustau sches bzw. der benötigten Beatmungsdrücke kann man Hinweise auf die Aktivität eines Lungensur factants erhalten. B. lung compliance, Blutgasaustau MOORISH or the required ventilation pressures can factants indications of the activity of a Lungensur.

Unter Lungensurfactant-Zubereitung werden erfindungsgemäß die zahlreichen bekannten Zusammen setzungen und deren Abwandlungen verstanden, die die Funktion von natürlichem Lungensurfactant besitzen. Under pulmonary surfactant preparation the numerous known connections settlements and their modifications are understood according to the invention, which have the function of natural lung surfactant. Bevorzugt sind dabei die Zusammensetzungen, die beispielsweise in den oben beschriebe nen Tests Aktivität aufweisen. the compositions have, for example, in the above-described tests NEN activity are preferred. Besonders bevorzugt sind diejenigen Zusammensetzungen, die in einem solchen Test im Vergleich zu natürlichem, insbesondere humanen Lungensurfactant, eine erhöhte Ak tivität zeigen. Particularly preferred are those compositions which exhibit in such a test in comparison with natural, in particular human, lung surfactant increased Ak are tivity. Es kann sich hierbei um Zusammensetzungen handeln, die nur Phospholipide enthalten, aber auch um Zusammensetzungen, die außer den Phospholipiden unter anderem noch Lungensur factant-Protein enthalten. This may be be compositions which contain only phospholipids, but also compositions containing, among other things still Lungensur factant protein besides the phospholipids. Bevorzugte erfindungsgemäße Phospholipide sind Dipalmitoylphosphatidyl cholin (DPPC), Palmitoyloleylphosphatidylglycerol (POPG) und/oder Phosphatidylglycerol (PG). Preferred phospholipids according to the invention are dipalmitoylphosphatidyl choline (DPPC), palmitoyloleylphosphatidylglycerol (POPG) and / or phosphatidylglycerol (PG). Be sonders bevorzugt handelt es sich bei den Phospholipiden um Mischungen aus verschiedenen Phospholipiden, insbesondere um Mischungen aus Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Palmi toyloleylphosphatidylglycerol (POPG), bevorzugt im Verhältnis von 7 zu 3 bis 3 zu 7. An Handelspro dukten sind zu nennen Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleißheim), ein natürliches Surfac tant aus homogenisierten Schweinelungen, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) und Alveofact® (Boehringer Ingelheim), beides Extrakte aus Rinderlungen, sowie Exosurf® (Glaxo Wellcome), ein synthetisches Phospholipid mit Hilfsstoffen. Be Sonders preferably it is in the phospholipids are mixtures of various phospholipids, in particular mixtures of dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and Palmi toyloleylphosphatidylglycerol (POPG), preferably in a ratio of 7 to 3 to 3 to 7. At Handelspro Dukten be mentioned are Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleissheim), a natural Surfac tant from homogenised pig lungs, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) and Alveofact® (Boehringer Ingelheim), both extracts of bovine lungs, as well as Exosurf® (Glaxo Wellcome), a synthetic phospholipid with excipients. Als Lungensurfactant-Proteine kommen sowohl die aus natürlichen Quellen, wie beispielsweise Lungen-Lavage oder Extraktion aus Fruchtwasser, gewonne nen als auch die gentechnisch bzw. chemisch synthetisch hergestellten Proteine in Frage. As lung surfactant proteins are both from natural sources, such as lung lavage or extraction from amniotic fluid, gewonne NEN and the proteins genetically or chemically synthetic in question. Erfindungs gemäß sind insbesondere die mit SP-B und SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteine und deren modifizierte Derivate von Interesse. Inventive in accordance with the particular designated by SP-B and SP-C pulmonary surfactant proteins and their modified derivatives are of interest. Die Aminosäuresequenzen dieser Lungensurfactant-Proteine, ihre Isolierung bzw. gentechnologische Herstellung sind bekannt (z. B. aus WO 86/03408, EP-A-0 251 449, WO 89/04326, WO 87/06943, WO 88/03170, WO 91/00871, EP-A-0 368 823 und EP-A-0 348 967). The amino acid sequences of these lung surfactant proteins, their isolation or preparation by genetic engineering are known (eg. WO 86/03408 for example, from EP-A-0 251 449, WO 89/04326, WO 87/06943, WO 88/03170, WO 91/00871, EP-A 0 368 823 and EP-A-0348967). Modi fizierte Derivate der mit SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteine, die sich vom humanen SP-C durch den Austausch einiger Aminosäuren unterscheiden, sind z. Modi fied derivatives of the designated SP-C pulmonary surfactant proteins, which differ from human SP-C by the replacement of some amino acids, z are. B. in WO 91/18015 und WO 95/32992 beschrieben. B. WO 91/18015 and WO in 95/32992. Besonders hervorzuheben sind in diesem Zusammenhang die rekombinanten SP-C Deri vate, die in WO 95/32992 offenbart sind, insbesondere diejenigen, die sich von humanem SP-C in den Positionen 4 und 5 durch den Austausch von Cystein gegen Phenylalanin und in der Position 32 durch den Austausch von Methionin gegen Isoleucin unterscheiden [im folgenden als rSP-C (FF/I) oder Lu supultid (INN) bezeichnet]. the recombinant SP-C Deri are particularly noteworthy in this regard derivatives which are disclosed in WO 95/32992, in particular those which differ from human SP-C in positions 4 and 5 by the exchange of cysteine ​​for phenylalanine and in position 32 differ by the replacement of methionine by isoleucine [in the following as rSP-C (FF / I) or Lu supultid (INN) hereinafter]. Unter modifizierten Derivaten der Lungensurfactant-Proteine sollen auch solche Proteine verstanden werden, die eine vollkommen eigenständig im Hinblick auf ihre Lungen surfactant-Eigenschaft konzipierte Aminosäuresequenz aufweisen, wie sie beispielsweise in EP-A-0 593 094 und WO 92/22315 beschrieben sind. Under modified derivatives of the pulmonary surfactant proteins and those proteins are to be understood to comprise a fully self-designed with respect to their pulmonary surfactant property amino acid sequence as described for example in EP-A-0593094 and WO 92/22315. Bevorzugt genannt sei in diesem Zusammenhang das Polypeptid KL4 (INN: Sinapultid). the polypeptide KL4 be mentioned preferred in this context (INN: sinapultide). Die Bezeichnung Lungensurfactant-Protein umfasst erfindungsge mäß auch Mischungen unterschiedlicher Lungensurfactant-Proteine. The name pulmonary surfactant protein comprises Mäss erfindungsge mixtures of different pulmonary surfactant proteins. In EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 und EP-B-0 286 011 sind Phospholipid-Zusammen setzungen mit und ohne Lungensurfactant-Proteine beschrieben, die ebenfalls als Komponenten der Zubereitungen in Frage kommen. In EP-B-0100910, EP-A-0110498, EP-B-0119056, EP-B-0145005 and EP-B-0286011 are phospholipid composition ratios with and without lung surfactant described proteins, which also come into consideration as components of the preparations.

Als weitere Bestandteile die in Lungensurfactant-Zubereitungen vorhanden sein können, seien Fettsäu ren wie Palmitinsäure genannt. Further constituents which may be present in pulmonary surfactant preparations, Fettsäu are acids, such as palmitic acid called. Die Lungensurfactant-Zubereitungen können auch Elektrolyte wie Cal cium-, Magnesium- und/oder Natriumsalze (beispielsweise Calciumchlorid, Natriumchlorid und/oder Natriumhydrogencarbonat) enthalten, um eine vorteilhafte Viskosität einzustellen. The pulmonary surfactant preparations can also contain electrolytes, such as Cal cium-, magnesium and / or sodium salts to set a favorable viscosity (for example, calcium chloride, sodium chloride and / or sodium hydrogen carbonate). Bevorzugte erfin dungsgemäße Zubereitungen enthalten 80 bis 95 Gew.-% Phospholipide, 0,5 bis 3,0 Gew.-% Lungen surfactant-Proteine, 3 bis 15 Gew.-% Fettsäure, vorzugsweise Palmitinsäure, und 0 bis 3 Gew.-% Cal ciumchlorid. Preferred OF INVENTION dung modern preparations contain 80 to 95 wt .-% of phospholipids, 0.5 to 3.0 wt .-% lung surfactant proteins, 3 to 15 wt .-% fatty acid, preferably palmitic acid, and 0 to 3 wt .-% Cal ciumchlorid.

Die Lungensurfactant-Zubereitungen werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Ver fahren hergestellt, beispielsweise wie in der WO 95/32992 beschrieben. The pulmonary surfactant preparations are prepared to go to known per se, known to the expert Ver, for example as described in WO 95/32992 described. Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei den Lungensurfactant-Zubereitungen um lyophilisierte und insbesondere um sprüh getrocknete Lungensurfactant-Zubereitungen. According to the invention is in the pulmonary surfactant preparations are lyophilized and in particular spray-dried pulmonary surfactant preparations. Lyophilisierte Zubereitungen sind beispielsweise be kannt aus WO 97/35882, WO 91/00871 und DE 32 29 179. Die WO 97/26863 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitungen durch Sprühtrocknung. Lyophilized preparations are known, for example, be made of WO 97/35882, WO 91/00871 and DE 32 29 179. WO 97/26863 describes a process for the preparation of pulverulent pulmonary surfactant preparations by spray drying. Erfindungs gemäß sind auf diese Weise hergestellte Zubereitungen bevorzugt. Inventive are preferred according to this way preparations prepared.

Bei den Patienten mit Eingriffen am offenen Thorax kann es sich erfindungsgemäß um Patienten han deln bei denen ein Eingriff am Herz durchgeführt wird, wie beispielsweise eine Bypass-Operation oder eine Herzklappen-Operation. In the patients with interventions on the open chest can be inventively han to patients spindles where a procedure is performed on the heart, such as a bypass operation or a heart valve operation. Weiterhin kann es sich um Patienten handeln, bei denen ein Eingriff an der Lunge durchgeführt wird, wie beispielsweise eine Lungentransplantation oder eine Pneumonekto mie. Furthermore, there may be patients in which an intervention on the lungs is performed, such as a lung transplant or Pneumonekto mie. Im Zusammenhang mit der Behandlung von Patienten mit Lungentransplantationen erfolgt erfin dungsgemäß bevorzugt eine Vorbehandlung des zu transplantierenden Organs mit Lungensurfactant- Zubereitung vor der Transplantation, insbesondere vor der Lagerung des Transplantats, besonders bevorzugt vor Entnahme des Transplantats aus dem Organspender. In connection with the treatment of patients with lung transplants OF INVENTION done dung preferred according to a pretreatment of the transplanted organ with pulmonary surfactant preparation before transplantation, especially before storage of the transplant, particularly preferably before removal of the transplant from the organ donor. Novick et al. Novick et al. (Evaluation of Sur factant Treatment Strategies after Prolonged Graft Storage in Lung Transplantation; Am J Respir Crit Care Med 1996, Vol 154, 98-104) beschreiben Surfactant Behandlungsstrategien im Zusammenhang mit Lagerung von Lungentransplantaten. (Evaluation of Sur factant Treatment Strategies after Prolonged Graft Storage in Lung Transplantation; Am J Respir Crit Care Med 1996, Vol 154, 98-104) describe surfactant treatment strategies in connection with storage of lung transplants. Bevorzugt wird der Patient der die Organspende erhält vor der Transplantation mit Lungensurfactant-Zubereitung vorbehandelt. the patient of organ donation is preferably obtained prior to transplantation with pulmonary surfactant preparation pretreated. Nach erfolgter Transplantation kann dann eine weitere Behandlung des Patienten mit der Lungensurfactant-Zubereitung erfolgen. After transplantation, a further treatment the patient can then take place with the pulmonary surfactant preparation.

Erfindungsgemäß wird unter Beatmung eines Patienten, die durch Hilfsmittel oder Atemspende be wirkte Belüftung (Ventilation) der Lunge verstanden. According to the invention under ventilation of a patient who be by aids or artificial respiration had ventilation (ventilation) understood the lung. Als beispielhaftes Hilfsmittel für die Beatmung sei der Respirator genannt, wobei unterschiedliche, dem Fachmann bekannte Beatmungsformen zur An wendung kommen können. As an exemplary tool for ventilation, the respirator may be mentioned, different, known in the art ventilation modes can come to on application. Bei Patienten die beatmet werden, handelt es sich insbesondere um Pati enten mit nicht vorhandener oder insuffizienter Spontanatmung. In patients who are ventilated, it is in particular Pati ducks with non-existent or insufficient spontaneous breathing. Beispielhaft genannt seien Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, Patienten mit zentraler oder peripherer Atemlähmung, Patienten mit Narkosebeatmung, Patienten mit Langzeitbeatmung in der Intensivmedizin, Patienten die im Zuge einer Reanimation beatmet werden. Examples include patients with respiratory failure, patients with central or peripheral respiratory paralysis, patients with anesthesia ventilation, patients with long-term ventilation in intensive care, patients who are ventilated in the course of resuscitation. Die Beatmung von Patienten beinhaltet das Risiko die Lunge zu schädi gen (Ventilation-Induced Lung Injury; VILI) und einen Circulus vitiosus in Gang zu setzen. The ventilation of patients contains the risk of the lung, will damage (Ventilation-Induced Lung Injury; VILI) to set in motion and a vicious circle. Durch eine Beatmung mit Druck und hohem FiO 2 (Fraction of Inspired Oxygen; Anteil von Sauerstoff in der Atem luft) kann die Lunge selbst geschädigt werden und dies kann zur Folge haben noch höhere Drücke und höheren FiO 2 zu benötigen, um eine ausreichende Oxygenierung des Blutes zu erhalten. By ventilation with pressure and high FiO 2 (Fraction of Inspired Oxygen; proportion of oxygen in the exhaled air), the lung itself can be damaged and this can have the effect that it needs higher pressures and higher FiO 2 to a sufficient oxygenation of to obtain blood. Gleichzeitig besteht bei mechanisch beatmeten Patienten ein erhöhtes Risiko für Pneumonien und Nosocomialin fektionen (Michael J. Richards et al. Critical Care Medicine 1999; 27: 887-892). At the same time there is in mechanically ventilated patients an increased risk of pneumonia and infections Nosocomialin (Michael J. Richards et al Critical Care Medicine 1999; 27:. 887-892). Die prophylaktische Behandlung von mechanisch beatmeten Patienten, insbesondere von solchen bei denen noch kein ALI oder ARDS vorliegt, mit Lungensurfactant-Zubereitungen kann deshalb zu einer früheren Entwöhnung von der mechanischen Beatmung führen, das Risiko einen Circulus vitiosus in Gang zu setzen senken und zusätzlich auch das Risiko einer Nosocomialinfektion oder Pneumonie bei solchen Patienten ver ringern. Prophylactic treatment of mechanically ventilated patients, particularly those in which no ALI or ARDS is present with pulmonary surfactant preparations can therefore lead to earlier weaning from mechanical ventilation, reduce a vicious circle to set in motion the risk and also by the risk of nosocomial infection or pneumonia in such patients fungibility. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur mechanischen Beatmung eines Patienten, wobei dem mechanisch beatmeten Patienten Lungensurfactant-Zubereitung verabreicht wird. The invention further also provides a process for the mechanical ventilation of a patient, wherein the mechanically ventilated patient's pulmonary surfactant preparation is administered. Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei dem Patienten um einen Patienten der noch kein ALI oder ARDS entwickelt hat. According to the invention preferably, the patient is a patient of no ALI or ARDS has developed.

Bei den Patienten mit Lungenintoxikation kann es sich beispielsweise um Patienten mit Lungenintoxi kation infolge einer Knochenmarkstransplantation (toxic lung injury after bone marrow transplantation), oder um Patienten mit einer Lungenintoxikation die durch giftige Gase verursachte wurde handeln. In the patients with pulmonary intoxication can be, for example, patients with Lungenintoxi cation as a result of bone marrow transplantation (toxic lung injury after bone marrow transplantation), or patients with a pulmonary intoxication which was caused by toxic gases act.

Bei den Patienten mit Trauma handelt es sich erfindungsgemäß insbesondere um Patienten mit Tho rax-, Schädel-, Hirntrauma oder um solche mit multiplen Traumen. In the patients with trauma is inventively especially to patients with Tho Rax, skull, brain trauma or those having multiple traumas.

Bei Patienten mit Hypothermie handelt es sich insbesondere um Patienten mit abgesenkter Körper temperatur bei Kollaps, Hypothyreose, Kachexie, akzidenteller Hypothermie durch Kälteexposition (z. B. bei Berg- und Ertrinkungsunfällen) und kontrollierter Hypothermie wie sie z. In patients with hypothermia are in particular patients with lowered body temperature of collapse, hypothyroidism, cachexia, accidental hypothermia due to exposure to cold (for. Example, in mountain and drowning accidents) and controlled hypothermia as such. B. in der offenen Herzchi rurgie, in der Neurochirurgie u. B. rurgie in the open Herzchi, and in neurosurgery. bei Transplantationen angewendet wird. is used in transplants.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen bei Säugetieren, einschließlich Menschen, insbesondere von solchen bei denen das Risiko der Entwicklung von ARDS oder ALI besteht. Another object of the invention is a method for the prophylaxis or early treatment of acute lung diseases in mammals, including humans, in particular those who are at risk of developing ARDS or ALI. Das Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man dem betroffenen Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch ver trägliche Menge einer Lungensurfactant-Zubereitung verabreicht. The method is characterized terized in that administering to said mammal affected a therapeutically active and pharmacologically tolerable amount of ver a pulmonary surfactant preparation. Die Dosierung der Lungensurfactant- Zubereitungen erfolgt in der für Lungensurfactant-Zubereitungen üblichen Größenordnung. The dosage of pulmonary surfactant preparations are produced in the usual pulmonary surfactant preparations magnitude. Erfindungs gemäß bevorzugt werden die Lungensurfactant-Zubereitung bei der Prophylaxe von ALI oder ARDS dem Patienten vor der Entwicklung eines ALI bzw. ARDS Zustandes verabreicht. the pulmonary surfactant preparation in the prophylaxis of ALI or ARDS, the patient is preferred according to the Invention administered prior to the development of an ALI or ARDS condition.

Die Verabreichung der Lungensurfactant-Zubereitung erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, vorzugsweise durch intratracheale Instillation (Infusion oder Bolus) einer Lungensurfactant-Lösung bzw. -Suspension oder in Form einer Vernebelung einer Lungensurfactant-Lösung bzw. -Suspension oder durch Vernebelung von Lungensurfactant-Pulver. The administration of the pulmonary surfactant preparation is carried out in a manner known to the skilled person, preferably by intratracheal instillation (infusion or bolus) of a pulmonary surfactant solution or suspension or in the form of an atomization of a pulmonary surfactant solution or suspension or by atomization of pulmonary surfactant Powder. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zu bereitungen für die Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Resuspendiermedium ge löst bzw. suspendiert, insbesondere wenn die Zubereitungen in lyophilisierter oder sprühgetrockneter Form vorliegen. the invention are preferably to preparations for the administration in a suitable solvent or resuspension medium ge dissolved or suspended, in particular if the preparations are present in lyophilized or spray-dried form. Vorzugsweise handelt es sich bei dem geeigneten Resuspendiermedium um physiolo gische Kochsalzlösung. Preferably, the suitable resuspension medium Physiologist cal saline. Es erweist sich als vorteilhaft, Suspensionen bzw. Lösungen der erfindungs gemäßen Zubereitungen zu verabreichen, die 12,5 bis 100 mg Phospholipide pro ml Suspension ent halten. It proves to be advantageous to administer suspensions or solutions of the preparations according to the Invention, which hold 12.5 to 100 mg of phospholipids per ml of suspension ent. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen pro Applikation in einer solchen Menge verabreicht, dass die Menge an Phospholipiden zwischen 12,5 und 200 mg pro Kilogramm Kör pergewicht beträgt. Preferably, formulations of the invention per application can be administered in an amount such that the amount of phospholipids from 12.5 to 200 mg per kilogram Kör is pergewicht. Die Verabreichung erfolgt in der Regel ein- bis dreimal täglich über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen. The administration is usually one to three times daily over a period of 1 to 7 days. Bevorzugt ist ein Verfahren bei dem die eingesetzte Lungensurfactant Lösung 0,5 bis 2,0 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält. a method is preferred in which the pulmonary surfactant solution employed contains 0.5 to 2.0 mg of rSP-C (FF / I) per ml of solvent. Besonders erwähnt sei ein Verfahren bei dem die eingesetzte Lungensurfactant-Lösung 0,75 bis 1,5 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält. Particular mention a method is used in which the pulmonary surfactant solution contains 0.75 to 1.5 mg of rSP-C (FF / I) per ml of solvent. Ge wünschtenfalls kann vor der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitungen eine bronchoalve oläre Lavage, vorzugsweise mit verdünnter Lungensurfactant-Zubereitung durchgeführt werden. Ge, if desired, can be a bronchoalve oläre lavage, prior to the administration of the preparations according to the invention preferably be carried out with dilute pulmonary surfactant preparation. Eine solche Vorgehensweise ist beispielsweise beschrieben in Gommers et al. Such a procedure is described for example in Gommers et al. [Bronchoalveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior to surfactant instillation improves the effectiveness of surfactant therapy in experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS), Intensive Care Med. 1998, 24: 494-500] und in der WO 98/49191. [Bronchoalveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior to surfactant instillation Improves the effectiveness of surfactant therapy in experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS), Intensive Care Med 1998, 24:. 494-500], and WO 98/49191.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem üblichen Sekun därpackmittel, einem eine pharmazeutische Zubereitung enthaltenden Primärpackmittel (beispielsweise eine Ampulle) und gewünschtenfalls einem Beipackzettel, wobei die pharmazeutische Zubereitung geeignet ist zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen bei Säugetieren und wobei auf dem Sekundärpackmittel oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eig nung der pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen bei Säugetieren hingewiesen wird, und wobei es sich bei der pharmazeutischen Zuberei tung um eine Lungensurfactant-Zubereitung handelt. Another object of the invention is a commercial product, consisting of a customary seconding därpackmittel, a pharmaceutical preparation containing primary packaging means (for example an ampoule) and, if desired, a pack insert, the pharmaceutical preparation is suitable for the prophylaxis or early treatment of acute lung diseases in mammals and wherein on Attention is drawn to the package insert of the commercial product to the suitability voltage of the pharmaceutical preparation for the prophylaxis or early treatment of acute lung diseases in mammals the secondary pack or the like and which is processing is at the pharmaceutical prepared dishes to a pulmonary surfactant preparation. Das Sekundärpackmittel, das die pharmazeuti sche Zubereitung enthaltende Primärpackmittel und der Beipackzettel entsprechen ansonsten dem, was der Fachmann als Standard für pharmazeutische Zubereitungen dieser Art ansehen würde. The secondary pack, the primary packaging means the pharmazeuti specific preparation containing and the pack insert otherwise correspond to what the skilled person would regard as standard for pharmaceutical preparations of this kind. Ge eignete Primärpackmittel sind beispielsweise Ampullen oder Flaschen aus geeigneten Materialien wie durchsichtiges Polyethylen oder Glas oder auch geeignete Applikationsmittel wie sie üblicherweise zur Applikation von Wirkstoffen in die Lunge eingesetzt werden. Ge suitable primary packaging means, for example, ampoules or bottles of suitable materials such as transparent polyethylene or glass or suitable application means such as are commonly used for administration of active compounds into the lungs. Beispielhaft genannt seinen Applikations mittel zur Vernebelung einer Wirkstoff-Lösung bzw. -Suspension oder zur Vernebelung von Wirkstoff- Pulver. Examples include its application means for nebulization of a drug solution or suspension or for the atomization of active compound powder. Bevorzugt handelt es sich bei dem Primärpackmittel um eine Glasflasche, die beispielsweise durch einen handelsüblichen Gummistopfen oder ein Septum verschlossen sein kann. It is preferable that in the primary packaging is a glass bottle which can be closed, for example by a commercially available rubber stopper or a septum. Als geeignetes Sekundärpackmittel sei beispielhaft eine Faltschachtel genannt. As a suitable secondary packaging is exemplified a folding box.

Gewünschtenfalls können die Lungensurfactant-Zubereitungen bei der Prophylaxe oder Frühbehand lung von akuten Lungenerkrankungen auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln verabreicht wer den, insbesondere mit solchen die üblicherweise zur Behandlung von akuten Lungenerkrankungen eingesetzt werden. If desired, the pulmonary surfactant preparations can of acute lung diseases in combination with other drugs administered who the commonly used for the treatment of acute lung diseases in particular with those in the prophylaxis or Frühbehand lung.

Beispiele Examples A.) Herstellung pulverförmiger Lungensurfactant-Zubereitungen A.) Production of powdered pulmonary surfactant preparations

Die Herstellung pulverförmiger Lungensurfactant-Zubereitungen erfolgt nach dem in der WO 97/26863 beschriebenen Verfahren: The preparation of powdered pulmonary surfactant preparations are produced by the process described in WO 97/26863 procedures:

Beispiel 1 example 1

7,0 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,5 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol natrium, 205 mg Calciumchloriddihydrat und 250 mg Palmitinsäure werden unter Erwärmen auf 60°C in 300 ml Ethanol/Wasser (85 : 15) gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Chloroform/Methanol 9 : 1 (c = 429 mg/l) gemischt. 7.0 g of 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 2.5 g of 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol sodium, 205 mg of calcium chloride dihydrate and 250 mg of palmitic acid are under heating at 60 ° C in 300 ml of ethanol / water (85: 15), cooled to room temperature and diluted with 350 ml of a solution of rSP-C (FF / I) in chloroform / methanol 9: 1 (c = 429 mg / l) were mixed. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. The resulting solution is spray-dried in a laboratory Buchi B 191st Sprühbedingungen: Trocknungsgas Luft, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 52-54°C. Spray conditions: drying gas air, inlet temperature 90 ° C, outlet temperature 52-54 ° C. Man erhält ein lockeres Pulver. A loose powder is obtained.

Beispiel 2 example 2

Eine Lösung von aus Rinderlungen gewonnenem Surfactant (erhalten durch Extraktion und Reini gungsschritte, wie z. B. beschrieben in EP 406732) in Chloroform/Methanol wird unter folgenden Be dingungen sprühgetrocknet: Laborsprühtrockner Büchi B 191, Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstem peratur 80°C, Austrittstemperatur 50-52°C. A solution of recovered from bovine lung surfactant (., Obtained by extraction and purification system steps, such as described in EP 406732) in chloroform / methanol conditions under the following Be spray dried: Büchi B 191 laboratory, drying gas nitrogen, Eintrittstem temperature 80 ° C, outlet temperature 50-52 ° C. Man erhält ein feines, gelbliches Pulver. A fine, yellowish powder is obtained.

Beispiel 3 example 3

10,95 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 4,6 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol ammonium, 418 mg Calciumchloriddihydrat und 750 mg Palmitinsäure werden in 330 ml 2-Propa nol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 620 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Isopropanol/Wasser (95 : 5, c = 484 mg/l) gemischt. 10.95 g of 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 4.6 g of 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol ammonium, 418 mg of calcium chloride dihydrate and 750 mg of palmitic acid are dissolved in 330 ml of 2-propa nol / water (85: 15) dissolved at 50 ° C and, after cooling to 30 ° C with 620 ml of a solution of rSP-C (FF / I) in isopropanol / water (95: 5, c = 484 mg / l) mixed. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. The resulting solution is spray-dried in a laboratory Buchi B 191st Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stick stoff, Eintrittstemperatur 100°C, Austrittstemperatur 58-60°C. Spray conditions: drying gas stick material, inlet temperature 100 ° C, outlet temperature 58-60 ° C. Man erhält ein farbloses Pulver. A colorless powder is obtained.

Beispiel 4 example 4

3,74 g (5,1 mmol) 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,81 g (3,7 mmol) 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3- sn-phosphatidylcholin, 2,90 g (3,9 mmol) 1,2-Dipalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol natrium, 234 mg Palmitinsäure und 279 mg (1,9 mmol) Calciumchloriddihydrat werden in 160 ml 2-Propanol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 566 ml einer Lö sung von rSP-C (FF/I) in Isopropanol/Wasser (92 : 8, c = 330 mg/l) bei 30°C gemischt. 3.74 g (5.1 mmol) of 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 2.81 g (3.7 mmol) of 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 2.90 g (3.9 mmol) of 1,2-dipalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol sodium, 234 mg of palmitic acid and 279 mg (1.9 mmol) of calcium chloride dihydrate are dissolved in 160 ml of 2-propanol / water (85: 15) at 50 ° C dissolved and after cooling to 30 ° C with 566 ml of a solution of rSP Lö-C (FF / I) in isopropanol / water (92: 8, c = 330 mg / l) were mixed at 30 ° C. Die resultie rende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. The resultie-saving solution is spray-dried in a laboratory Buchi B 191st Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 58-60°C. Spray conditions: drying gas nitrogen, inlet temperature 90 ° C, outlet temperature 58-60 ° C. Man erhält ein farbloses Pulver. A colorless powder is obtained.

Beispiel 5 example 5

0,5 g KL4 (INN: Sinapultid)-, 7,125 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin und 2,43 g 1-Palmitoyl-2- oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerolammonium werden in 500 ml Chloroform/Methanol 1 : 1 unter Erwär men auf 45°C gelöst und anschließend in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. 0.5 g of KL4 (INN: sinapultide) -, 7.125 g of 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine and 2.43 g of 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerolammonium are dissolved in 500 ml of chloroform / methanol 1: 1 men under Erwär dissolved at 45 ° C and then spray-dried in a laboratory Buchi B 191st Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 85°C, Austrittstemperatur 55°C. Spray conditions: drying gas nitrogen, inlet temperature 85 ° C, outlet temperature 55 ° C. Man erhält ein farbloses Pulver. A colorless powder is obtained.

Beispiel 6 example 6

Eine nach Beispiel 1, 3 oder 4 erhältliche Lösung von Phospholipiden, Palmitinsäure und Calciumchlo riddihydrat wird - ohne Zugabe einer Lösung von rSP-C (FF/I) - entsprechend den Bedingungen nach Beispiel 1, 3 oder 4 sprühgetrocknet. An obtainable according to Example 1, 3 or 4 solution of phospholipids, palmitic acid and Calciumchlo ​​is riddihydrat - without addition of a solution of rSP-C (FF / I) - corresponding to the conditions according to Example 1, 3 or 4 spray-dried. Man erhält ein Pulver. A powder is obtained.

B.) Herrichtung der erfindungsgemäßen Arzneimittel B.) Refurbishment of inventive drugs Beispiel 1 example 1

0.1 bis 10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Pulvers werden in eine Flasche mit 100 bis 250 ml Volumen abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 0.1 to 10 g of the powder obtained in Example 1 are filled volume in a bottle with 100 to 250 ml and the bottle is sealed. Die Flasche wird zusammen mit einem Beipackzettel in eine geeignete Faltschachtel verpackt. The bottle is packed together with an instruction leaflet into a suitable outer carton.

Claims (9)

1. Verwendung einer Lungensurfactant-Zubereitung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen in Säugetieren. 1. Use of a pulmonary surfactant preparation for the production of pharmaceuticals for the prophylaxis or early treatment of acute lung diseases in mammals.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Säugetieren um menschliche Patienten han delt bei denen das Risiko von ARDS oder ALI besteht, um Patienten bei denen das Risiko einer a kuten respiratorischen Insuffizienz besteht, um Patienten bei denen das Risiko einer Pneumonie besteht, um Patienten bei denen das Risiko einer Nosocomialinfektion besteht, Patienten mit Hypothermie oder Patienten mit SIRS (systemic inflammatory response syndrome) assoziiert mit ALI. 2. Use according to claim 1, wherein han the mammal is a human patient delt there is a risk of ARDS or ALI to patients in which a Kuten a respiratory insufficiency there is a risk to patients where there is the risk of pneumonia in which to patients where there is the risk of a nosocomial infection exists, patients with hypothermia or patients (systemic inflammatory response syndrome) with SIRS associated with ALI.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich um Patienten ausgewählt aus folgenden Patienten gruppen handelt, Patienten vor, während bzw. nach einem Eingriff am offenen Thorax, Patienten die beatmet werden, Patienten mit Lungenintoxikation, Patienten mit einem Trauma, Patienten mit Sepsis, Patienten mit Pneumonie bzw. solche bei denen das Risiko einer Pneumonie besteht, Pa tienten mit einer Nosocomialinfektion oder bei denen das Risiko einer Nosocomialinfektion besteht, Patienten mit Hypothermie und Patienten mit SIRS (systemic inflammatory response syndrome) assoziiert mit ALI. 3. Use according to claim 2, wherein it is patients selected from the following patient groups, patient before, during or after intervention on the open thorax, patients who are ventilated, patients with pulmonary intoxication, patients with trauma, patients with sepsis, patients with pneumonia or those in which the risk of pneumonia, Pa tienten with a nosocomial infection or in which the risk of a nosocomial infection exists, patients with hypothermia and patients (systemic inflammatory response syndrome) with SIRS associated with ALI.
4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Lungensurfactant-Zubereitung Phospholipide, die Lun gensurfactant-Proteine SP-B und/oder SP-C und/oder deren modifizierte Derivate, gewünschten falls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen, umfasst. 4. Use according to claim 2, wherein the pulmonary surfactant preparation phospholipids Lun gensurfactant proteins SP-B and / or their modified derivatives, if desired, comprises and / or SP-C, together with further excipients.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Lungensurfactant Protein um rekombinant hergestellte Lungensurfactant Proteine handelt. 5. Use according to claim 4, wherein it is recombinantly produced pulmonary surfactant proteins in the lung surfactant protein.
6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Lungensurfactant-Protein um Lusupultid handelt. 6. Use according to claim 4, wherein it is lusupultide wherein the pulmonary surfactant protein.
7. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Patienten ausgewählt sind aus folgender Gruppe, Pati enten vor, während bzw. nach einer Herzoperation, Patienten bei denen ein Eingriff an der Lunge durchgeführt wird, Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, Patienten mit zentraler oder periphe rer Atemlähmung, Patienten mit Narkosebeatmung, Patienten mit Langzeitbeatmung in der Inten sivmedizin, Patienten mit Lungenintoxikation infolge einer Knochenmarkstransplantation (toxic lung injury after bone marrow transplantation), Patienten mit einer Lungenintoxikation die durch giftige Gase verursachte wurde, Patienten mit Thorax-, Schädel-, Hirntrauma oder um solche mit multiplen Traumen, und Patienten mit abgesenkter Körpertemperatur bei Kollaps, Hypothyreose, Kache xie, akzidenteller Hypothermie durch Kälteexposition und kontrollierter Hypothermie. 7. Use according to claim 3, wherein the patients are selected from the following group, Pati ducks before, during, or in which an intervention on the lung is carried out after a heart operation, patients, patients with respiratory insufficiency, patients having central or periphe rer respiratory paralysis , patients with anesthesia ventilation, patients with long-term ventilation in the Inten care settings, patients with pulmonary intoxication as a result of bone marrow transplantation (toxic lung injury after bone marrow transplantation), patients was caused by a pulmonary intoxication by toxic gases, patients having thoracic, cranial, cerebral trauma or those having multiple traumas, and patients having a lowered body temperature in collapse, hypothyroidism, Kache xie, accidental hypothermia due to exposure to cold and controlled hypothermia.
8. Verfahren zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen in Säugetieren einschließlich Menschen, wobei dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und phar makologisch verträgliche Menge einer Lungensurfactant-Zubereitung verabreicht wird. 8. A method for the prophylaxis or early treatment of acute lung diseases in mammals including man, wherein the sick mammal a therapeutically active and phar a pharmacologically acceptable amount of a pulmonary surfactant preparation is administered.
9. Handelsprodukt, umfassend ein übliches Sekundärpackmittel, ein eine pharmazeutische Zuberei tung enthaltendes Primärpackmittel und gewünschtenfalls einen Beipackzettel, wobei die pharma zeutische Zubereitung geeignet ist zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungener krankungen und wobei auf dem Sekundärpackmittel oder auf dem Beipackzettel des Handelspro dukts auf die Eignung der pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen hingewiesen wird, und wobei es sich bei der pharmazeutischen Zubereitung um eine Lungensurfactant-Zubereitung handelt. diseases 9. commercial product comprising a customary secondary pack, a pharmaceutical hot fi tung containing primary packaging means and, if desired, a pack insert, the pharmaceutical ceutical preparation is suitable for the prophylaxis or early treatment of acute Lungener and wherein on the secondary packaging or on the package insert of the Handelspro domestic product on the suitability of the pharmaceutical preparation for the prevention or early treatment of acute lung diseases is pointed, and where there is a pulmonary surfactant preparation in the pharmaceutical preparation.
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