DD256131A1

DD256131A1 - Kristalline modifikationen von 3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Info

Publication number: DD256131A1
Application number: DD29219186A
Authority: DD
Inventors: Erhard Klauschenz; Volker Hagen; Guenter Reck; Brigitte Gentsch; Margitta Dathe; Hartmut Niedrich; Gottfried Faust; Hans-Joachim Heidrich; Hans-Joachim Jaensch; Dieter Lohmann
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1986-07-04
Filing date: 1986-07-04
Publication date: 1988-04-27

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen a-Modifikation, der kristallinen b-Modifikation und der kristallinen g-Modifikation von 3-Cyan-6-Methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on, einer kardiotonisch wirksamen Verbindung. Die drei Modifikationen werden durch IR-Spektren, durch Roentgenbeugungsdiagramme und kristallographische Daten charakterisiert. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von drei kristallinen Modifikationen des 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-ons I, die als a-, ß- und γ-Modifikation (Ua, i-ß und I-7) bezeichnet werden und durch IR-Spektren, Röntgenbeugungsdiagramme sowie Einkristallstrukturanalysen charakterisiert sind. 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on der Formel I £>

kann als Kardiotonikum mit gleichzeitig vasodilatatorischen und bronchodilatatorischen Eigenschaften eingesetzt werden und ist unter der Bezeichnung MILRINON bekannt. . ' ·

l-a, I-/3 und Ι-γ stellen spezielle Kristallmodifikationen dieser Verbindung dar, die vorteilhaft in der pharmazeutischen Industrie angewandt werden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on, das als kardiotonisch wirksames Mittel beansprucht wird, sind bekannt (s. z. B. Lesher u. Philion US-PS 4313951; Singh US-PS 4347363; US-PS 4413127; Gelotte US-PS 4417054). Kürzlich erfolgte die Veröffentlichung einer Röntgenstrukturanalyse von Milrinon (Mylotte u.a. Proc. Natl. Acad. Sei USA 82,7974-78 [1985]), deren Daten mit den von uns für die Elementarzelle der/3-Modifikation ermittelten übereinstimmen. Nicht beschrieben ist bisher die Existenz von verschiedenen kristallinen Modifikationen von I.

-2- ^PO IO

Ziel der Erfindung

Ziel derErfindung ist es, S-Cyan-e-methyl-S-tpyrid^-yD-i^-dihydro-pyrid^-on- als jeweils definierte einheitliche kristalline«-,/3-beziehungsweisey-Modifikation herzustellen und in diesen Formen als Wirkstoff einzusetzen.

Hierdurch ergeben sich Vorteile für die Qualitätssicherung sowie bei der technologischen Bearbeitung des Wirkstoffes bis zur Arzneimittelfertigware.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,. Verfahren zur Herstellung von definierten reinen Kristallmodifikationen von I zu entwickeln. Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann man ausgehend von Rohprodukten oder von beliebigen Kristallmodifikationen von I einschließlich Modifikationsgemischen durch Auflösen in Basen und Fällen durch Neutralisation mit Säuren reines definiertes \-a und durch Auflösen in Säuren und Fällen mit Basen einheitliches I-/3 gewinnen.

Reines Ι-γ oder \-ß läßt sich durch Umkristallisation von Rohprodukten oder Modifikationsgemischen aus geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Alkoholen, DMF oder Dioxan darstellen.

Bei der Fällung bzw. Kristallisation der jeweiligen reinen Modifikation von I sind bestimmte Bedingungen einzuhalten, ansonsten können, offenbar infolge lokaler Ausbildung von Kristallkeimen einer anderen Modifikation, auch Gemische oder eine andere Modifikation erhalten werden.

Für die Gewinnung von einheitlikchem \-a aus alkalischer Lösung bzw. einheitlichem \-ß aus saurer Lösung sowie Ι-γ aus ethanolischer Lösung erweist es sich als vorteilhaft, mit der jeweils gewünschten Modifikation anzuimpfen.

Reines \-ß läßt sich weiter durch Umkristallisation von Rohprodukten oder Modifikationsgemischen aus geeigneten organischen Lösungsmitteln, z. B. Alkohol-Wasser-Gemischen und DMF darstellen.

In allen Fällen kann durch Einengen der Mutterlaugen und Waschwasser dafür gesorgt werden, daß das eingesetzte I praktisch quantitativ erhalten bleibt.

Durch Differenzthermoanalyse, IR- und Pulverbeugungsaufnahmen wird die Umwandlung von l-a in Ι-γ mit Ton = 230°C belegt.

Der mittels Differenzthermoanalyse extrapolierte Schmelzpunkt der Milrinon γ-Modifikation liegt bei T^ = 316°C. Ι-γ läßt sich durch thermische Umwandlung von \-a bzw. \-ß und Gemischen gewinnen.

Bei der Sublimation beliebiger Modifikationen einschließlich Gemischen aus \-a, I-/3 und Ι-γ im Vakuum bei 200 bis 250⁰C erhält man Ι-γ.

Die erfindungsgemäß hergestellten reinen \-a, I-/3 und Ι-γ eignen sich als besonders homogene Formen vorteilhaft in Kombination mit pharmazeutischen Trägern zur Herstellung eines formulierten Wirkstoffes hoher Qualität.

Die Abbildungen 1-3 erläutern einige physikalische Eigenschaften von \-a, \-ß und Ι-γ. Abbildung 1 stellt das Infrarotspektrum von \-a in KBr dar. Abbildung 2 zeigt das IR-Spektrum von I-/3 und Abbildung 3 das IR-Spektrum von Ι-γ.

Die IR-Spektren von \-a, \-ß und Ι-γ zeigen deutliche Unterschiede und stellen eine rasche und zweckmäßige Methode zur Kennzeichnung dieser Formen dar.

\-a ist unter anderem durch die Dreifachbande bei 1 380,1 350cm"¹ und 1 325cm"¹, die Doppelbande bei 1 280 und 1 235cm"¹ und die Dreifachbande bei 990, 960 und 935cm"¹ charakterisiert.

Typisch für die /3-Modifikation ist eine Bande bei 2990cm"¹ und die Doppeibande 990 und 960cm"¹.

Ι-γ ist durch ein typisches Intensitätsmuster der Dreifachbande 980,953 und 940cm"¹ charakterisiert.

Die Intensität der Bande bei 2990cm"¹ kann zur quantitativen Abschätzung des Gehaltes an \-ß in Modifikationsgemischen dienen.

In Tabelle 1: sind die aus Röntgenbeugungsuntersuchungen ermittelten Kristalldaten von \-a, \-ß und Ι-γ aufgeführt. Die Werte von \-a wurden aus Guinier-Pulveraufnahmen, die von \-ß und l-y mit Hilfe eines automatischen Vierkreisdiffraktometers bestimmt.

Tabelle 1 Kristalldaten

\-a β . y

Bruttoformel	C₁₂H₉N₃O	C₁₂H₉N₃O	C₁₂H₉N₃O
Kristallsystem	orthorhombisch	monokloin	monoklin
Raumgruppe	Pbcn	P2,/c	C2/C
Elementarzelle a	6,819(2)Ä	7,053 (2) Ä	25,925 (4) Ä
b	12,334(3)	10,079(2) .	6,600(2)
C	24,879 (5)	15,426(3)	12,579(3)
ß		100,72(3)°	94,48 (3)°
Zahl der Formel	8	4	8
einheiten in der
Zelle
Dcalc	1,341 gern"³	1,300 gern"³	1,307 gern"³

In I-/3 bilden die Moleküle zentrosymmetrische Dimere, wie sie in Abb.4 dargestellt sind. Die Konformation der Moleküle wird durch den Dihedralwinkel zwischen beiden Ringebenen bestimmt. Er beträgt 43,7°.

Ausführungsbeispiele

l-aBeispiel 1

1 g Rohprodukt werden bei Raumtemperatur in 23,4 ml 1 N NaOH gelöst und mit 70 ml Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren gibt man unter Rühren 20ml HCI so schnell wie möglich hinzu und unterbricht dann das Rühren sofort. Es wird 15 Minuten in Ruhe stehen gelassen, abgesaugt, mit Alkohol und Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute (ohne Aufarbeitung der Mutterlaugen): 0,46g (43% d.Th.) l-a

Beispiel 2

1 g I-/3 oder eines beliebigen Gemisches von l-a, \-ß und Ι-γ werden bei Raumtemperatur in 23,4 ml 1 N NaOH gelöst und mit 70 ml Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren gibt man unter Rühren 20 ml 1 N HCI so schnell wie möglich hinzu und unterbricht danach sofort das Rühren. Es wird 15 Minuten stehen gelassen, abgesaugt, mit Alkohol und Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,53g (53% d.Th.) l-a

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 unter Zugabe von 50 mg l-a während des Hinzufügensder 1 N HCI.

Ausbeute: 0,63g (63% d.Th.) l-a

Beispiel 4

3g Rohprodukt werden in 60 ml 1 N HCI gelöst und mit 210 ml Wasser verdünnt. Unter Rühren versetzt man mit 73 ml 1 N NaOH und rührt 10 Minuten nach. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 70⁰C getrocknet. Ausbeute: 1,86g (62% d.Th.) \-ß

Beispiel 5

3g l-a oder eines beliebigen Gemisches von l-a, \-ß und Ι-γ werden in 60 ml 1 N HCI gelöst und mit 210 ml Wasser verdünnt. Unter Rühren versetzt man mit 73ml 1 N NaOH. Es wird 10 Minuten nachgerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 70⁰C getrocknet.

Ausbeute: 2,0g (66,7% d.Th.) I-/3

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 unter Zugabe von 0,1 g \-ß während des Hinzufügens der 1 N NaOH. Ausbeute: 2,1 g (70% d.Th.) \-ß

Beispiel 7

8,4g l-a oder eines beliebigen Gemisches l-a, l-/3und l-y werden unter Erwärmen und Rühren in 300 ml Ethanol-Wasser (1:1) gelöst. Mari läßt die Lösung unter fortgesetztem Rühren abkühlen, saugt ab und wäscht mit Alkohol und Ether. Es wird an der Luft getrocknet.

Ausbeute: 6g (71,4% d.Th.) \-ß

Beispiel 8 bis 10

1 g Rohprodukt wird durch Kochen unter Rückfluß in EtOH, EtOH-Wasser (1:1) bzw. DMF gelöst, mit Aktivkohle behandelt, abgesaugt und schnell unter Rühren abgekühlt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet.

Nr. Lsgsm. ml Ausbeute an l-

8	Ethanol
9	Ethanol-Wasser
10	DMF

60 58

25 88,5

10 82

l-y Beispiel 11

16,5g Rohprodukt werden unter Erwärmen in 500 ml Ethanol gelöst, die Lösung wird heiß filtriert und in Ruhe auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Absaugen und Waschen mit Ether wird an der Luft getrocknet. Ausbeute: 14g (85% d.Th.) l-y

Beispiel 12

Analog Beispiel 11, aber unter Einsatz von 16,5g l-ß oder eines beliebigen Gemisches auf l-a, I-/3 und l-y. Ausbeute: 14,5g (88% d.Th.)

Beispiel 13

Analog Beispiel 1 unter Zugabe von 50 mg l-y während des Hinzufügensder 1 N HCI. Ausbeute: 0,3g (30% d.Th.) l-y

Beispiel 14

0,1 g Rohprodukt löst man unter Erwärmen in Dioxan, behandelt die Lösung mit Aktivkohle und filtriert heiß. Das Filtrat läßt man in Ruhe langsam auf Raumtemperatur abkühlen, saugt ab und trocknet nach Waschen mit Alkohol und Ether an der Luft. Ausbeute: 75mg l-y (75% d.Th.).

Beispiel 15

0,1 g \-a werden 20 Minuten auf 230 bis 260°C temperiert und danach abgekühlt. Ausbeute: 0,1 g (100% d.Th.) Ι-γ

Beispiel 16

Analog Beispiel 15 unter Einsatz von 0,1 g \-ß. Ausbeute: 0,1 g (100% d.Th.) Ι-γ

Beispiel 17

0,1 g l-a werden bei 200 bis 25O⁰C im Vakuum sublimiert. Ausbeute: 0,1g (100% d.Th.) Ι-γ

Beispiel 18

Analog Beispiel 17 unter Einsatz von 0,1g \-ß. Ausbeute: 0,1 g (100% d.Th.) Ι-γ

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der reinen kristallinen «-Modifikation, der reinen kristallinen ß-Modifikation und der reinen kristallinen y-Modifikation von 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on, die jeweils durch IR-Spektren, Röntgenbeugungsdiagramme und kristallographische Daten charakterisiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man, ausgehend von Rohprodukten oder beliebigen Kristallmodifikationen von 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydrö-pyrid-2-on, einschließlich Modifikationsgemischen,

a) durch Auflösen in Basen und Fällen durch Neutralisation mit Säuren die einheitliche a-Modifikation;

b) durch Auflösen in Säuren und Fällen mit Basen bzw. Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, z. B. wäßrigem Ethanol sowie aus Ethanol oder DMF unter intensivem Durchmischen der Lösungen während des Kristallisierens, z. B. durch Rühren, die einheitliche /3-Modifikation;

c) durch Umkristallisieren aus geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Ethanol oder Dioxan, unter Vermeiden jedweder mechanischer Durchmischung bzw. Erschütterung der Lösung während des Kristallisierens, die einheitliche ^-Modifikation

darstellt.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bildung der reinen α-, der reinen ß- und der reinen -y-Modifikation durch Zugabe von Impfkristallen der entsprechenden Modifikation unterstützt.

3. Verfahren zur Herstellung der kristallinen γ-Modifikation, dadurch gekennzeichnet, daß man die «-Modifikation oder die /3-Modifikation oder beliebige Modifikationsgemische auf Temperaturen zwischen 200 und 260°C erwärmt.

4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die «-Modifikation oder die ß-Modifikation ober beliebige Modifikationsgemische im Vakuum unter Erwärmen sublimiert.