DD251974A1

DD251974A1 - Verfahren zur synthese von heterocyclischen s-methylisothioharnstoffen aus diaminen

Info

Publication number: DD251974A1
Application number: DD29359286A
Authority: DD
Inventors: Juergen Spindler; Gerhard Kempter; Birgit Heinemann; Alfred Jumar
Original assignee: Fahlberg List Veb
Priority date: 1986-08-12
Filing date: 1986-08-12
Publication date: 1987-12-02

Abstract

Die Erfindung betrifft ein einfaches durchgaengiges Verfahren zur Herstellung von bisher noch nicht bekannten oder nur schlecht und in geringen Ausbeuten zugaenglichen bzw. nach veralteten oder umstaendlichen Verfahren hergestellten 2-Methylthio-3,4-dihydrochinazolin-, 2-Methylthio-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazepin und 2-Methylthio-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-benzodiazocinhydroididen der allgemeinen Formel 3, die als Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind. Die Synthese erfolgt durch Verwendung von 1,2-, 1,3- und 1,4-aralkylsubstituierten primaeren Diaminen der Formel 1, deren Cyclisierung mit Schwefelkohlenstoff und anschliessender Reaktion mit CH3I.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur durchgängigen Synthese von heterocyclischen S-Methyliosthioharnstoffen aus 1,3-, 1,4-ünd 1,5-Aralkyldiaminen, die als Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgemäß beschriebenen 3,4-Dihydro-1 H-chinazolin-2-thione, 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-thione und 3,4,5,6-Tetrahydro-1 H-1,3-benzodiazocin-2-thion sind in der Literatur nur vereinzelt erwähnt und werden nach veralteten [S.GABRIEL, R.STELZNER Chem. Ber. 29,1300 (1896)] und präparativ ungünstigen Methoden [G. KEMPTER, H.-J.ZIEGNER, G.MOSER, W.NATHO Wiss. Z. der Pädagogischen Hochschule Potsdam 21 (1), 5-18 (1977)], [J.T.SUH, R.A.SCHNETTLER US-Patente: 3780023 vom 18.12.1973, 3780024 vom 18.12.1973, 3838122 vom 24.9.1974] synthetisiert. J. A.GROSSO und

D. E. NICHOLS [J. Med. Chem. 23,1261-1264 (1980)] erhielten 3,4-Dihydro-1 H-chinazolin-2-thion durch Umsetzung von 2-Aminobenzylamin mit Thiophosgen bei einer Temperatur von -78°C in Ether als Lösungsmittel.

K.-C.LIU, J.-W.WANG, M.-H.JEN und Y.-O.LIN [Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 569-571 (1983)] synthetisierten 3,4-Dihydro-1 H-chinazolin-2-thion aus frisch dargestelltem 2-Amino-benzylamin unter Verwendung von KOH.

R.BECKERTund R. MAYER [J. prakt. Chem. 323 (3), 511-515 (1981 (!erhielten 3,4-Dihydro-1 H-chinazolin-2-thion auf völlig anderem Weg aus N-Sulfinyl-amino-benzylchlorid und Rhodanid-Ionen.

P.PFLEGEL, C. KÜHMSTEDT und P. RICHTER [Pharmazie 36 (1), 65-66 (1981)] erhielten 6-Chlor-4-phenyl-3,4-dihydro-1 H-chinazolin-2-thion durch polarographische Reduktion in 10-20%iger Ausbeute im mg-Bereich aus7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-

2H-1,3,4-benzotriazepin-2-thion. . .

Von den erfindungsgemäß beschriebenen heterocyclischen S-Methylisothioharnstoffen sind bisher nur wenige bekannt.

A.KOSASAYAMA, K.HIGASHI und F.ISHIKAWA [Chem. Pharm. Bull.27 (4),880-892 (1979)] erhielten 2-Methylthio-4-phenyl-3,4-dihydro-chinazolin-hydroiodid in einer separaten Reaktion aus 4-Phenyl-3,4-dihydro-1 H-chinazolin-2-thion und CH₃I unter Verwendung einer relativ großen Menge Methanol als Lösungsmittel. J.A.BRISTOL [J. Heterocyclic Chem. 15,1409 (1978)] erhielt in nur 5%iger Ausbeute 0,5g 6-Chlor-2-methylthio-4-phenyl-3,4-dihydro-chinazolin aus einem substituiertem cyclischen N-Cyanoguanidin.

Das von J.T.SUH und R.A.SCHNETTLER [US-Patente 3780023 vom 18.12.1973, 3780024 vom 18.12.1973, 3838122 vom 24.9.1974] angegebene Verfahren zur Darstellung von 2-Methylthio-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazepinhydroiodid bezieht sich in einschränkenderweise nur auf Verwendung von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-thion und dessen Substitutionsprodukten. Ausbeuten sind nicht angegeben.

Mangel dieser bekannten Verfahren

— Eine allgemeine Anwendbarkeit für die Synthese heterocyclischer 6-, 7- und 8gliedriger S-Methylisothiuroniumhydroiodide aus den entsprechenden 1,2-, 1,3- und 1,4-Diaminen ist nicht gegeben.

— Die als Zwischenprodukte anfallenden heterocyclischen 6-, 7- und 8-Ringthione müssen isoliert und gereinigt werden.

— Die Verwendung von Pyridin/Wasser als Lösungsmittel für die Synthese von 4-Methyl-3,4-dihydro-1 H-chinazolin-2-thion ist präparativ nachteilig und erfordert einen größeren Aufwand zur Isolierung des Reaktionsproduktes.

— Die Ausbeuten schwanken und sind teilweise sehr niedrig.

— Einige Ausgangsprodukte sind schwer zugänglich und nicht in größerer Menge verfügbar.

— Die Darstellung der heterocyclischen Thioharnstoffe nach J.T.SUH und R.A.SCHNETTLER erfordert eine Kühlung der Reaktionsmischung im Eisbad und eine langsame tropfenweise Zugabe von CS₂, die eine Zeit bis zu einer Stunde in Anspruch

— Die bekannten Verfahren sind schlecht geeignet, heterocyclische S-Methylisothiohamstoffe aus 1,3-, 1,4- und 1,5-Diaminen in einem durchgängigen Verfahren in reiner Form und guten Ausbeuten zu synthetisieren.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein allgemein anwendbares und durchgängiges Verfahren mit hoher Ausbeute zur Synthese von S-Methylisothioharnstoffen durch Umsetzung von 1,3-, 1,4- und 1,5-Aralkyldiaminen mit Schwefelkohlenstoff und nachfolgender S-Methylierung. Die bisher bekannten Verfahren wurden erfindungsgemäß verändert und optimiert.

Darlegung des Wesens der Erfindung Lösung der technischen Aufgabe

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß ein durchgängiges Verfahren zur Synthese von S-Methylisothioharnstoffen aus 1,3-, 1,4- und 1,5-Diaminen, die durch Reaktion mit Schwefelkohlenstoff in heterocyclische Thioharnstoffe überführt werden, entwickelt worden ist, bei dem in allgemein anwendbarer Form handelsübliche, kostengünstige Chemikalien (Methanol, Ethanol) zum Einsatz kommen und ein weiterer nützlicher Effekt darin besteht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in guter Ausbeute erhalten werden und in präparativ ausreichender Reinheit anfallen.

Merkmale der Erfindung .

Die Lösung der Aufgabe erfolgt entsprechend der Erfindung dadurch, daß aralky !substituierte primäre Diamine der allgemeinen Formel 1 in handelsüblichem 96%igem Ethanol unter Zugabe von CS₂ am Rückfluß erhitzt werden und nach beendeter Reaktion als gut kristallisierende Verbindungen (2) anfallen, die in einfacher Weise ohne Isolierung durch Umsetzung mit molarer bis doppeltmolarer Menge CH₃I in alkoholischer Lösung in die entsprechenden Methylthioverbindungen (3) überführt werden.

la - d

Ie - h

2a - d

2e - h

3a - d

3e - h

a:	H	H	e:	2	H
b:	H	CH₃	f:	2	Br
c:	H .	Phenyl	g:	2	Cl
d:	Cl	Phenyl	h:	3	H

Ausführungsbeispiele Beispiel 1:

2-Methylthio-3,4-dihydro-chinazolinhydroiodid (3a)

4,9g (0,04mol)

2-Amino-benzylamin (1 a) werden in 50ml Ethanol gelöst und mit 9,2g (0,12mol) CS₂ versetzt. Man läßt diese Mischung einen Tag bei Raumtemperatur stehen und erhitzt anschließend 3 Std. unter Rückfluß, wobei sich das gebildete 3,4-Dihydro-1 H-chinazolin-2-thion (2 a) als weißer Niederschlag abscheidet. Nach dem Abkühlen der Lösung saugt man ab, löst das erhaltene 2 a (3,6g; 55% der Theorie; F. 208-209⁰C) in einer Mischung aus 12OmI Ethanol und 80 ml Methanol, gibt 4,2 g Methyliodidzu und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Nach Einengen der Lösung im Vakuum auf ca. 50 ml und Zugabe von 100 ml Ether erhält man 3a als weißen Niederschlag, der aus absolutem Ethanol umkristallisiert wird.

Ausbeute: 6,2 g (51 % der Theorie bezogen auf 1 a)

Schmelzpunkt: 208-215⁰C

Beispiel 2:

4-Methyl-2-methylthio-3,4-dihydro-chinazolinhydroiodid (3b)

Analog Beispiel 1 aus1 bunter Bildung von 2 b (6,55 g; 92% der Theorie; F. 184-186°C) und dessen Umsetzung mit 5,7 g (0,04 mol) Methyliodid. Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute: 10,0g (77% der Theorie^ezogen auf 1 b)

Schmelzpunkt: 172-182⁰C.

Beispiel 3:

2-Methylthio-4-phenyl-3,4-dihydro-chinazolinhydroiodid (3c)

Analog Beispiel 1 aus 1 c unter Bildung von 2c (7,2g; 75% der Theorie; F. 224-228⁰C) und nachfolgender Umsetzung mit 5,7g (0,04mol) Methyliodid. Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute: 10,1 g (66% der Theorie bezogen auf 1c)

Schmelzpunkt 221-229X

Beispiel 4:

6-Chlor-2-methylthio-4-phenyl-3,4-dihydro-chinazolinhydroiodid (3d)

Analog Beispiel 1 aus 1 d unter Bildung von 2d (10,4g; 94% der Theorie; F. 234-236⁰C) und nachfolgender Umsetzung mit 5,7g (0,04mot) Methyliodid.

Ausbeute: 14,4g (81 % der Theorie bezogen auf 1 d)

Schmelzpunkt: 237-243⁰C

Beispiel 5:

2-Methylthio-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazepinhydroiodid (3e)

Analog Beispiel 1 aus 1 e unter Bildung von 2e (5,2g; 73% derTheorie; F. 204-208°C) und nachfolgender Umsetzung mit 5,7g (0,04mol) Methyliodid.

Ausbeute: 8,2g (64%derTheorie₍bezogen auf 1 e)

Schmelzpunkt: 172-178°C

Beispiel 6:

7-Brorn-2-methylthio-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazepinhydroiodid (3f)

Analog Beispiel 1 aus 1f unter Bildung von 2f (7,1 g; 83% derTheorie; F. 211-213⁰C) und nachfolgender Umsetzung mit 5,7g (0,04mol) Methyliodid.

Ausbeute: 7,6g (57% der Theorie bezogen auf If)

Schmelzpunkt: 186-188°C '

Beispiel 7:

7-Chlor-2-methylthio-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazepinhydroiodid (3g)

Analog Beispiel 1 aus 1 g unter Bildung von 2g (5,6g; 66% derTheorie; F. 236-237⁰C) und nachfolgender Umsetzung mit 5,7g (0,04mol) Methyliodid.

Ausbeute: 7,0g (49,4% derTheorie bezogen auf 1 g)

Schmelzpunkt: 193-195 °C

Beispiel 8:

2-Methylthio-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-benzodiazocinhydroiodid (3h)

Analog Beispiel 1 aus 1 h unter Bildung von 2h (7,2g; 94% der Theorie; F. 228-233X) und nachfolgender Umsetzung mit 5,7g (0,04mol) Methyliodid.

Ausbeute: 7,6g (57% derTheorie bezogen auf 1 h)

Schmelzpunkt: 217-224T ^l

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen S-Methylisothiohamstoffen, gekennzeichnet dadurch, daß 1,3-, 1,4- und 1,5-Aralkyldiamine mit Schwefelkohlenstoff zu den erfindungsgemäß beschriebenen 3,4-Dihydro-1 H-chinazolin-2-thionen, 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-thionen und 3,4,5,6-Tetrahydro-1 H-1,3-benzodiazocin-2-thion umgesetzt werden und ohne Isolierung in durchgängiger Synthese durch Reaktion mit Methyliodid in die Verbindungen 3a-h überführt werden.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Ausgangsstoffe solche Diamine eingesetzt werden, in deren aJlgemeiner Formel 1 a-h für R¹, R² und R³ Alkyl, Aryl oder Halogen stehen kann. .

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in niederen Alkoholen oder deren Mischungen, bevorzugt aber in Ethanol oder in einer Mischung Ethanol/Methanol im Verhältnis 3:2 durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei Temperaturen von 50-90°C, bevorzugt aber im Bereich von 65—70°C durchgeführt wird.