CZ8093A3 - Bombesin antagonists - Google Patents
Bombesin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- CZ8093A3 CZ8093A3 CS9380A CS809391A CZ8093A3 CZ 8093 A3 CZ8093 A3 CZ 8093A3 CS 9380 A CS9380 A CS 9380A CS 809391 A CS809391 A CS 809391A CZ 8093 A3 CZ8093 A3 CZ 8093A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phe
- pro
- ala
- phenyl
- polypeptide
- Prior art date
Links
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 title description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 102
- -1 Phe Chemical group 0.000 claims abstract description 75
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 68
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 11
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 claims abstract description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- OCLLVJCYGMCLJG-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C([C@](N)(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 OCLLVJCYGMCLJG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KRNSHCKTGFAMPQ-SFOWXEAESA-N (2s)-2-azaniumyl-4,4,4-trifluoro-3-(trifluoromethyl)butanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])C(C(F)(F)F)C(F)(F)F KRNSHCKTGFAMPQ-SFOWXEAESA-N 0.000 claims description 2
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims 1
- 102400001175 Unique cartilage matrix-associated protein C-terminal fragment Human genes 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 43
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 29
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 101150082527 ALAD gene Proteins 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 10
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 8
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 3
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical group CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YDBPZCVWPFMBDH-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C=O YDBPZCVWPFMBDH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazole Chemical compound ON1C=CN=N1 FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-azaniumyl-3,3-dimethylbutanoate Chemical group CC(C)(C)[C@@H]([NH3+])C([O-])=O NPDBDJFLKKQMCM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CO[C@](C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KFHRMMHGGBCRIV-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-methoxybutanoate Chemical compound COCC[C@H](N)C(O)=O KFHRMMHGGBCRIV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-VIFPVBQESA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CO[C@@](C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SYEJEDZKIDCORZ-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneazaniumyl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N([C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SYEJEDZKIDCORZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZZEWMYILWXCRHZ-QMMMGPOBSA-N (3s)-3-phenylbutanoic acid Chemical class OC(=O)C[C@H](C)C1=CC=CC=C1 ZZEWMYILWXCRHZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AVIQHXVOLKJNBI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(O)CC(O)=O AVIQHXVOLKJNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBBEECOKDJNLB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1.OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 LZBBEECOKDJNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220491082 ADP-ribosylation factor 6_D12A_mutation Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010073466 Bombesin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123804 Bombesin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 241000896693 Disa Species 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008081 Intestinal Fistula Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 101150057621 SMC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100095978 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) psm3 gene Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFMSRHREFZCFSN-UHFFFAOYSA-N [4-({4-[(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-6-(methylamino)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]acetonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(CC#N)=CC=2)=NC(NC)=CC=1NC(=NN1)C=C1C1CC1 MFMSRHREFZCFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002344 fibroplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 125000001905 inorganic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VYGIGVDDUBLRTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-ethoxy-1-hydroxy-3-oxopropyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C VYGIGVDDUBLRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
- C07K7/086—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká polypeptidových sloučenin, které máji antagonistické vlastnosti vůči bombesinu nebo bombesinoidních peptidů a jsou užitečné při léčení onemocnění, zejména lidské malobuněčné plicni rakoviny, Zoilinger-Ellisonova syndromu nebo rakoviny pankreatu. Vynález zahrnuje tedy polypeptidy, způsoby jejich výroby, farmaceutické směsi, které je obsazují, a jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Bomhesin je tetradekapeptid, původně izolovaný z kůže žóby. Má vzorec
Glp-Gln-Arg-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NHg .
Peptid uvolňující gastrin je peptid s 27 aminokyselinami, izolovaný z vepřových střev. Posledních deset aminokyselin na C-konci peptidů uvolňujícího gastrin koresponduje s aminokyselinovou obměnou (3) v ?03lední desítce aminokyselin bombesinu, totiž:
H-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Vsl-Gly-His-Leu-Met-'JH2 ·
Uvádí se (J.H/.Valsh a J.H.Peeve, Peptides 6, (3), 63-68, (13?5), še bomhesin a bombesinoidní peptidy jako je peptid uvolňující gastrin jsou vylučovány lidskými buňkami při malobuněčné rakovině plic. Předpokládá se (P.J.Woll a E.Boae.n-M-nt PM3 5 <3* ίοςπ.ΐοί·) flOPpjj > „ n τ a rn r ' α t v Oet^-in o j.* « y z > ' o z z 1 j k i j J J , zSc S kďSurifl uvolňujícího faktoru se vážou konkurenčně k bombesinovým receptorúm u živočichů a jsou tudíž použitelné při léčení malobuněčné rakovině plic (SCLC)a/nebo při zdolávání klinických symptomů soojených s tímto onemocněním a z příčiny hypersekrece tohoto peptidového hormonu. Analogy bombesinu jak se ukazuje inhibují vazbu gastrin uvolňujícího peptidu k SCLC buněčná linii a inhibují růst SCLC buněk in vitro a in vivo (S.Mahraoud a kol., Cancer Research, p1 , 1798-1302 /199V).
Byly uveřejněny různé antagonisty bombesinu, například /Leu13- Ψ (CH2-NH)-Leu1 4_/bombesin a /'Ala9- Φ (CHj-NÍÚ-Val1 ° -Leu14_7bombesin(Coy a kol. -J.Biol.Chem., 1988, 263, 5056) a
4-pyridyl-CO-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OMe,
4-pyridyl-CO-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-NHMe,
4-pyridyl-CO-His-Trp-Ala-Val-D -Ala-His-MeLeu-OMe,
3- pyridyl-CO-His-Trp-Ala-Val-D -Ala-His-MeLeu-OMe,
4- pyridyl-CO-His-Trp-Ala-Val-D -Ala-Lys(Z)-MeLeu-OMe,
3- indolyl-Co-His-Trp-Ala-Val-D -Ala-His-Leu-OMe,
4- pyridyl-CO-His-Trp-Ala-Val-D -Ala-His-MeLeu-NHMe,
4-pyridyl-CO-His-Trp-Ala-Val-D -Ala-Lys(Z)-Leu-NHMe, 4-pyridyl-CO-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-Lys(CCCH2Ph)-Leu-NHMe a 4-pyridyl-CC-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-Lys(C0CE2CH2?h)-Leu-í'JHÍúe.
/Evropská přihláška vynálezu č. 34599OA/.
V dále uvedeném vzorci I a v tomto celém popisu jsou aminokyselinové části označeny svými standardními zkratkami (Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317-331; European Journal of Biochemistry, 1934, 138, 9-37),
Pro vyvarování se pochybnostem se uvádí, že: aminokyselinové symboly označují L-konfiguraci Dokud není označeno jinak D nebo DL objevujícími se před symbolem a oddělené od tohoto symbolu pomlčkou,/K/ a /5/ jsou standardní označení oro molekulární usoořádání.
- 3 Používají se následující zkratky:
Ϋ = psí(CH2NH)
Ada = 1-Adamantankarboxy lová kyselina
CPenc = aminocyklopentankarboxylová kyselina
Mox = methoxinin
Des-NHjPro = 1-cyklopentankarboxylová kyselina
Des-NHjTyr = (4’-hydroxy)-3-fenylpropionová kyselina ThiAla = 3-(2-thienyl)-alanin
D-t3uGly = D-terciární butylglycin (terciární-D-leucin).
Když Ada, CPenc, Mox, Des-NHgPro, Des-NHgTyr jsou skupiny v polypeptidovém řetězci, jsou v karbonylové formě.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že další skupina polypeptidů má silnou antagonistickou účinnosti vůči bombesinu.
Sloučeniny tohoto vynalezu inhibují tvorbu peptidů uvolňující gastrin v buňkách savců a jsou tudíž užitečné při potlačování klinických symptomů onemocnění, která vyvolávají sekrecí nebo hypersekreci peptidů uvolňujícího gastrin (napr. SCLC).
Podle toho předložený vynález vytváří polypeptid obecného vzorce I:
XX1 Τΐ'ρΧ^λ^χ-χΛίΉ, /1/
X je skupina X8Arg(nebo D-Arg^X^X1^ a
X8 je Des-NH^Pro, TyrPro, Des-3H2TyrPro, Ada, Pro,D-?ro nebo je vypuštěn;
- 4 Q
X7 je Gly, Ala, D-Ala nebo je vypuštěn;
X10 je Asn, Phe, D-Phe nebo Phe nebo D-Phe substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy; nebo
X je skupina A(CH ) -CG- ve které A je skupina obsahující c ti v až 3 kruhy, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický, přičemž každý kruhový systém je případně substituován; a alkylenové skupina je případně substituována jednou nebo čtyřmi skupinami vybranými z amino, hydroxyC^_^-alkoxy a C^ ^alkyl případně substituovaný halogenem a n je 0 až 4; nebo
X je skupina A-(CHg) -CO-, ve které A je případně substituovaný aromatický zbytek obsahující 1 až 3 kruhy a alkylenové skupina je případně substituována jednou nebo čtyřmi skupinami vybranými z amino, C^^alkoxy a C-j^^alkyl, případně substituovaný halogenem a n je 1 až 4, nebo
Q
X je cyklopentylkarbonyl substituovaný skupinou X Arg(nebo D-Arg) X^ Χ1θ mají význam jak byl výše definován;
XI je His, ThiAla nebo je vyouštěn;
X je Ala, D-Ala, CPenc, D-tBuGly nebo Pro;
X je Val nebo Val substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy;
X^ je Gly, Ala, D-Ala, sarkosin, Pro, D-Pro nebo D-Phe;
X^ je His nebo ThiAla;
X° je D-ProP , Pro Ψ , 2-pyrrolidinyl-3-hydroxypropionyl nebo D-Pro;
X je Nle, Leu, Phe, Val, Mox, D-Phe nebo Phe, nebo
D-Phe substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy nebo naftylAla nebo nsftyl-D-Ala nebo hydrofobní substituovaná aromatická aminokyselina nebo aralkylamin nebo je vypuštěn.
Výhodně A je fenyl, naftyl, fenothiazinyl nebo indolyl. Výhodně je A fenyl nebo naftyl.
Vhodné substituenty pro aromatický kruh A zahrnují hydroxy, fenyl, halogen, _^alkyl nebo C^^alkoxy případně substituovaný halogenem.
Výhodně n je 2.
Výhodně X končí DesN^ částí.
Výhodně X® je DesN^Tyr nebo DesNH2Pro. Výhodně X^ je Gly nebo D-Ala. Výhodně Χ^θ je Β-Phe. Výhodně C je DesNí^Phe, DesNHgTyr, DesHí^TyrProCnebo D-Pro) Arg (nebo B-Arg).
Výhodně X^ je His nebo ThiAla, .
výhodně X je Ala, Pro, výhodně je Val nebo hexafluorvalin,
A výhodně X je B-Ala nebo D-Phe,
Výhodně X je His nebo ThiAla, výhodně X^ je B-Pro Ί* , Pro'SP , Pro, B-Pro, výhodně X? je Nle nebo Phe, Leu, methoxinin, 2-naftyl-2-alanin.
Výhodné polypeptidy tohoto vynálezu zahrnují:
N-((R)-2-(6-methoxy-2-nsftyl)propionyl)-HisTrpAlaValB-AlaHisD-pro ty Nle-IH^ >
N-((S)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionyl)-HisTrpAlaValB~AlaHisB-ProtfNle-NHg ,
N-((S)-3-fenylbutyryl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro Nle-NH2 ,
N-((R)-3~fenylbut,yryl)-HisTrpAlaValD-AlaHisB-Pro Nle-NH2 ,
N-((3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValB-Ala(3-(2-Thi)-Ala)BPro Ψ Nle-NH.
d
N-((S)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenyl-propionyl)-HisTrpAlaValB-Pro Ψ Nle-NK- ,
- 6 U- ((R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-methoxy-2-f enyl-propionyl)-HisTrpAlaValD-Pro Ύ Nle-NH2 ,
N-3-(((4’ -hydroxy) fenyl) propi onyl)-ProD-ArgGlyD-Pheni sTrpAlaValGlyHisD-Pro Ϋ Nle-NK2 ,
N-(((4’ hydroxy) -3-f eny 1) propi onyl) -ProD-ArgHisTrpAlaValDAlaKisD-Pro V Leu-NH2
N'-((3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro 'í' mox-NH2 ,
N-((3-fenyl)propionyl)HisTrpAlaValD-Pro ’Φ'ΡΗβ-ΝΗ,^ ,
N- ((3-f enyl) propi ony 1)-TrpAlaVal^-AlaHi sD-Pro ¥ Leu-NHg »
N-((3-fenyl)propionyl)HisTrpProValD-ProHisD-Pro'SP' Leu>NH2 j
N-3-(((3’-trifluormethyl)fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValD AlaHisD-Pro ¥ Leu-NH2 ,
N- ( (3-f eny 1) propiony1) - ( 3- (2-Thi) -Ala) Tr pAlaValD-AlaHi sDPro Y Leu-NH2 ,
N- ( (deamino-Pro )-D-ArgD-AlaD-PheHisTrpAlaValGlyHisD-ProΦ Nle-NH2
N-( (3-f enyl) propi onyl )-HisTrpAlaValGlyHi sD-Pro *5* Nle-NH2,
N-( (deamino-Pro )-D-Ar gD-AlaP-PheHisTrpAla7alD-AlaHisDPro SZ Nle-ífH2 ,
N-((3-fenyl)prcpionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisB-?ro Ψ Nle-?IH2, N-((3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro Ψ Nle-NH2 . TyrProD-ArgGlyD-PheHisTrpAlaValGlyHisD-Pro Ψ Nle-ííH2 , P-ArgGlyD-PheHiaTrpAlaValGlyKisD-Fro Ψ Nle-MH2 ,
N-((3-fenyl) propi onyl )-HisTrpAlaValD-AlaHisD-ProPhe-NH2 » řl-((3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro Φ (2-naftyl)-D-Ala)-NH2 ,
N-( (3-f enyl) propi ony l)-HisTrpAlaValI)-PheHisÍ)-Fro S7 ?he-NH9, D-PheHiaTrpAlaValD-AlaHisD-Pro ?he-I'JH7 ,
N-((3-2iif enyl) pr opi ony l)-B-?roAr gGlyP-PheHisTr pAleValBAlaHisDFro ¥ Phe-HH., , '! - ( (3 - f e ny 1) pr o p i ooy1)-(3-(2-Thi)-AI a)Tr pAlaValG-Alai sLPro 'Ξ' řhe-NH2 ,
N-( (3-f enyl) pr opi ony l)-HisírpAlaV3l-(sarkosin)-His.D-?ro^Phe-\TH2 ,
N-3 - ( ( (4’-hydroxy)fenyl)propionyl)-HisTrpAlaYalL-AlaHisDPro^ Phe-NH2,
N-(((2’,6’-dichlor)-2-fenyljacetyly-HisTrpAlaValD-AlaHisDPro Nle-NH2 ,
N(( (3’,4’-dichlor)-2-fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValD-AlsHisDPro ¥Nle-NH2 ,
N-(((4’-hydroxy)-2-feny1)ace ty1)-HisTrpAlaValD-AlaHi sDPro Nle-NH2 ,
N-(l-naftyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-ProNle-NH2 ,
N-((3,7-dihydroxy)-2-naftyl)-HisTrpAlaValD-Fro Ψ Nle-NH2 ,
N-(((3,4-dihydroxy)-2-fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValD-AlaHÍ3D-Pro Ψ Nle-NH2 ,
H- (2-(3-pyridyl)acetyl)-HisTrpAla72lD-?ro Ψ řlle-MH.-, ,
M-(2-(2-thienyl)acetyl)-HÍ3TrpAlaValD-AlaKisD-?ro Ψ Nle-NH2
N-(((3-fluor)-3-fenyl)propiony l)-HisTrpAlaValD-AlaHisDPro * Nle-NH2 ,
N-(((4-hydroxy-3-methoxy)-2-fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValDAlaHisD-Pro Ψ Nle-NH? , ?í- (( (H)-(-)-2-f enyl) propionyl)-HisTrpAlaValL-AlaHisD-ProΨ ?he-UH2 * o ρ iúny 1) -Hi s“r pÁl svalí)-A1 sHi eD- Pr o Ψ Fhe-MH2
N-(((trans)-2-fenyl)-cyklopropanoyl)-HisTrpAlaValD-Al3HisD-Pro Ψ Phe-NH^ »
N- (3- Ω O-renothiazinyl)propi onyl-HisTrpAlaValD-AlaHisDPro Phe-NH2 ,
N’-((3-methyl-3-fenyl)butyryl)-HisTrpAlaValD-Al3HisD-Pro 'S' Phe-NH2 ,
N-(((2’-trifluormethyl)2-fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro^ Phe-NH2 ,
N-(((3’-trifluormethyl)-2-fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValB-AlaHisD-Pro Phe-NH2 ,
N-(((4’-trifluormethyl)-2-fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro 'Ž Phe-NH2 >
N-(((2’ ,3’-difluor)-2-fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisDPro ¥ Phe-NH2
N-(((2*,4*-difluor)-2-fenyl)acetyl)HísTrpAlaValD-AlaHisBPro ¥ Phe-NH2 ,
N-(((2’,6’-difluor)-2-fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisBPro Ψ Phe-NH2 ,
N-(((2-amino)-2-fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro Ϋ Phe-NH2 ,
N-) 1 -naftoyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro ť Phe-NH2 ,
N-(((3’, 4’,5 *-trimethoxy)3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValDAlaHisD-Pro SP Phe-NH2 ,
N-((6’-methoxy)-2-(2-naftoyl)propionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisB-Pro ¥ Phe-NH2 ,
N-(((3’-trifluormethyl)-3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValDAlaHisD-Pro Ψ Phe-LTHg ,
N-(((S)-3-fenyl)butyryl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro S/ Phe-NH2
N-(((4*-methoxy)-3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValB-AlaHisDΌΗα-λΓΠ .
---- — ....2 ,
- 9 N-C(((S)-2-hydroxy)-2-f enyl· )acet.yl)-HisTrpAlaValD-AlaPisD Pro Ύ Phe-NH2 ,
N-C(3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHÍ3FroΨ Phe-NK2,
N- C (2-met hyl-2-f enyl) propi onyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro^Phe-NH2 ,
N-C3-0 -naftyl)propionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisp-Pro Ψ Phe-WH^ ,
N-(((R)-3-fenyl)butyryl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro Ϋ Phe-NH2 ,
N-C(9-fluorenoyl)1-karbonyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-?ro S/ ?he-NH2,
N-(((2*-methoxy)-3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValD-AlnHísDFro 'P Phe-NH2 ř
N-C((2’,5 ’-dimethoxy)-3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaVaipAlaHisD-Pro 'í' Phe-NH2 ,
N-((3-fenyl)propionyl)-HisTrpAla7alD-AlaHisD-Pro,>í/Tyr-NH2 ,
N-(((2’,3 *-dimethoxy)-3-fenyl)propiony 1)-HisTrpAlaValD-AlaHiaD-Pro Ϋ Phe-NH2
N-((3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaVaip-AlaHis(3-(2-pyrrolidinyl3-hydroxy)propionyl)-Phe-NH2 ((’sochinolylkarbonyl)-HisTrpAlaValD-AlaHÍ3D-Pro Ύ Phe-NH2,
N-C(3-fenyl)propionyl)-HisTrpAla T Valp-AlaHísD-Pro Ψ Phe-NH2,.
- 10 Farmaceuticky akpeptovatelné soli nebo předléčiva polypeptidů vzorce I jsou také zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. Vhodné farmaceuticky přijatelné seli jsou adiční soli s kyselinou, když je polypeptid dostatečně basický, například když obsahuje jednu nebo více basických Částí jako je histidin.
Vhodná farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou tohoto vynálezu může být vytvořena s anorganickou kyselinou například chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou nebo s organickou kyselinou, například kyselinou octovou, citrónovou, maleinovou, fumarovou, jantarovou, vinnou nebo trifluoroctovou kyselinou.
Vynález zahrnuje jako další rys jakoukoli jednu nebo více výhodných sloučenin spolu s jejich farmaceuticky přijatelnými edičními solemi s kyselinou.
Polypeptidy tohoto vynálezu mohou být připraveny jakýmkoli postupem dooře zfaámým v dosavadním stavu techniky chemie peptidů, který je přijatelný pro syntézu analogických sloučenin. Tak například polypeptid tohoto vynálezu může být získán postupy analogickými postupům uveřejněným v publi kaci Solid Phase Peptide Synthesis od Stewarta a Xounga (vydána Pierce Chemical Company, Illinois, 1984), Principles of Peptide Synthesis /vydána Springer-Verlag, Berlin, 1984), practice of Peptide Synthesis (vydána Sprir.ger-Verlag, Berlin, 1984) a The Synthesis of a Tetrapeptide (j.Am.Chem.Soc., 83 2149(1 963)).
1
Výhodné postupy výroby pclypeptidů tohoto vynálezu zahrnují například:
(a) odstranění jedné nebo více konvenčních peptid chránících skupin z chráněného polypeptidů, čímž se získá polypeptid tohoto vynálezu vzorce I;
(b) tvorbu amidové vazby spojením dvou peptidových jednotek, jedné obsahující skupinu karboxylové kyseliny nebo její reaktivní derivát a druhé obsahující aminoskupinu, takže chráněný nebo nechráněný polypeptid mající sled vyznačený ve vzorci I se takto vytvoří, načež, když je třeba, se chránící skupiny odstraní pomocí výše uvedeného postupu Ca).
V postupu (a) může být tolik chránících skupin ve výchozím materiálu, kolik je tam skupin, které mohou vyžadovat ochranu, například některé nebo všechny z oněch skupin, které existují v produktu jako volné hydroxyskupiny nebo basické aminoskupiny (bučí primární nebo sekundární aminoskupiny). Chrániči skupina nebo skupiny mohou být zvoleny z těch, které jsou popsány ve standardních učebnicích peptidové chemie, které jsou uvedeny výše. Různé zočsoby pro odstraňování chránící skupiny nebo skupin jsou také popsány v oněch knihách.
V postupu (a) je vhodnou chránící skupinou pro basickou aminoskupinu (buč na N-konci nebo v aminokyselinovém postranním řetězci) například arylmethoxykarbonylovó skupina, která může být odstraněna hydrogenscí přes katalyzátor, například přes palladium na aktivním uhlí nebo může být odstraněna úpravou anorganickou kyselinou, například bezvodým fluorovodíkem nebo bromovodíkem.
postupu (a) je zvlášt vhodno·.
obránicí skucinou nro basickou aminoskupinu například alkoxykarbonylová skupina, například Boc-skupina, která může být odstraněna zpracováním s organickou kyselinou, například trifluoroctovou kyselinou nebo může být odstraněna zpracováním s anorganickou kyselinou, například bezvodým chlorovodíkem nebo bromovodíkem; nebo například 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, která múze být odstraněna zpracováním s organickou bází, například piperidinem.
V postupu (a) je zvlášt vhodnou chránící skupinou pro basickou aminoskupinu v postranním řetězci histidinu například arylsulfonylová skupina, například tosylová skupina, která může být odstraněna zpracováním s hydroxylaminem, například N-hydroxytriazolem, zejména 1-hydroxybenzotriazolem, benzyloxymethylem nebo t.-butyloxymethylem.
V postupu (a) je vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu například arylmethylová skupina, například benzylová skupina, která může být odstraněna zpracováním s anorganickou kyselinou, například bezvodým fluorovodíkem, nebo může být odstraněna hydrogenací přes katalyzátor, například palla dium na aktivním uhlí; nebo může být například esterifikační skupina, například acetylová nebo benzoylová skupina, která může být odstraněna hydrolýzou pomocí zásady, například hydroxidem sodným.
V postupu (a) je vhodnou chránící skupinou pro karboxyskupinu například esterifikační skupina, například arylmethylová skupina, například benzylová skupina, která může být odstraněna zpracováním s anorganickou skucinou, například bezvodým fluorovodíkem nebo může být odstraněna hydrogenací přes katalyzátor, například palladium na aktivním uhlí; nebo alkylová skupina, C^^alkyl, například terč.-buty levá skupina, která může být odstraněna zpracováním s organickou kyselinou, například trifluoroctovou kyselinou.
- B V postupu (a) je zvlášť vhodnou ochranou pro karboxylovou skupinu na C-kor.ci vytvoření například esteru, například esteru vytvořeného spojením C-kcnce aminokyseliny a pryskyřice, například hydroxymethylováný styren-divinylbenzenové zesítěné pryskyřice; nebo vytvořením například amidu, například amidu vytvořeného spojením C-konce aminokyseliny a pryskyřice, například methylbenzhydrylaminstyren -divinylbenzenové zesítěné pryskyřice.
V postupu (b) jakákoli standardní peptid vázající reakce může být použita, například taková, která je poprána spolu s jinými ve standardních učebnicích chemie peptidů, které byly uvedeny výše.
V postupu (b) je si třeba uvědomit, že peptidové jednotka může obsahovat právě jednu chráněnou nebo nechráněnou aminokyselinu.
V postupu (b) je vhodnou vazební reakcí například vazební reakce v rozpouštědlové fázi,například vazba aktivního esteru, vazba azidu nebo vazba zahrnující N,N’-dicyklohexylkarbodiimid, 1-hyaroxybenzotriazol a 3CPC:enzotriazol-1-yl-oxy-tri3-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfat.
V postupu (b) je vhodným reaktivním derivátem peptidové jednotky obsahující skupinu karboxylové kyseliny například acylhalogenid, například aeylchlorid vytvořený reakcí kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thiony1chlorid; směsný anhydrid, například anhydrid vytvořený reakcí kyseliny a halogenformatu, například isobutylchlorformat; nebe acylazid, například azid vytvořený reakcí k^sliny a azidu jako je difenylfosforylazid.
postupu(b) je zvlášť vhodnvm reaktivním derivátem
- 14 peptidové jednotky obsahující skupinu katboxylové kyseliny například produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, například Ν,N’-dicyklohexylkarbodiimidu nebo N,N’-diisopropylkarbodiimidu, nebo je to produkt reakce kyseliny a N-hydroxytriazclu například 1 -hydroxybenzotriazolu a karbodiimidu, například Ν,N’-dicyklohexylkarbodiimidu nebo N,N’-diisopropylkarbodiimidu.
V postupu (b) je výhodnou strategií například použít syntézu v tuhé fázi, kde aminokyselina, která se mé stát C-koncem aminokyseliny polypeptidu tohoto vynálezu se chrání v alfa-aminoskupině a když je třeba v postranním řetězci a připojí se k tuhému nosiči například pryskyřici, například hydroxymethylováné nebo methylbenzhydrylaminstyren-divinylbenzenové zesítěné pryskyřici pomocí esterové nebo amidové vazby, načež se chránící skupina na alfa-aminoskupině odstraní Aminokyselina, která má být připojena k C-konci aminokyseliny se chrání v alfa-aminoskupině a když je třeba v postranním řetězci a připojí se k C-íonci aminokyseliny, která zůstává připojena k tuhému nosiči. Postupný způsob deprotekce alfa-aminoskupiny a připojení k další aminokyselině se opakuje, čímž se získá chráněný nebo nechráněný polypeptid připojený k tuhému nosiči.
Chráněný nebo nechráněný polypeptid může být uvolněn od hydroxymethylovaného pryskyřičného tuhého nosiče například hydrolýzou, například kyselou hydrolýzou, například organickou kyselinou, napríklod trifluoroctovou kyselinou nebo například anorganickou kyselinou nebo naoříklod bezvodým fluorovodíkem nebo bromovodíkem; nebo se polypeptid uvolní například alkoholýzou, např. methanolýzou v přítomnosti báze, například organické báze, například diisopropylethylaminem, načež, když je třeba, se chránící skupiny odstraní pomocí postupu (a), který byl uveden výše.
- 15 Když se použije methylbenzhydrylaminová pryskyřice, chráněný nebo nechráněný polypeptid se mlže uvolnit z tuhého nosiče například zpracováním a anorganickou kyselinou, například fluorovodíkem, načež, když je třeba, se chránící skupiny odstraní výše uvedeným postupem (a).
V postupu (b) je další výhodnou strategií například použít syntézu v tuhé fázi, kde aminokyselina, která se má stát vázanou s řetězcem aminokyselin tvořících polypeptid tohoto vynálezu se chrání v alfa-aminoskupine a když je třeba v postranním řetězci a připojí se k tuhému nosiči například k pryskyřici jak bylo výše popsáno, načež se chránící skupina na alfa-aminoskupině odstraní. Aminokyselina, která má být připojena a k aminoskupině, která je vázána k tuhému nosiči, se chrání v alfa-aminoskupině a když je třeba v postranním řetězci a připojí se k aminokyselině, která zůstává připojena k tuhému nosiči. Postupný způsob deprotekce alfa-aminoskupiny a připojení k další aminokyselině se opakuje, čímž se získá chráněný nebo nechráněný polypeptid připojený k tuhému hoši či.
Chráněný nebo nechráněný polypeptid může být uvolněn z tuhého nosiče například použitím jednoho ze způsobů popsaných výše, načeš se další peptidové jednotka může připojit za použití vazební reakce v roztokové fázi, jak je popsáno pro postup (b) a načež, když je třeba, chránící skupiny se odstraní za použití výše uvedeného postupu (a).
Polypeptidy tohoto vynálezu mají antagonistický účinek vůči bombesinu, který může být demonstrován jejich schopností inhibovat bombesinem C stimulovanou mitogenezi myších Swiss 3T3 fibroplastových buněk, jak je určováno zachycením /-^HZ-thymidinu.
Podle dalšího rysu tohoto vynálezu je vytvořena farmaceutická směs, která obsahuje polypeptid vsorce I něho jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Směs může být ve formě vhodné pro orální použití například ve formě tablet, tobolek, vodného nebo olejového roztoku, suspenze nebo emulze; pro nasální použití například jako šňupací směs, nasální postřik nebo nasální kapky; pro vaginální nebo rektální použití například čípek; pro podání inhalací například jako jemně rozmělněný prášek nebo kapalný aerosol; pro sublinguální nebo bukální použití například tablety nebo tobolky a pro parenterální použití /včetně intravenosního, subkutánního, íntramuskulárniho, intravaskulárního nebo infusního/ například jako sterilní vodní nebo olejový roztok nebo suspenze.
Obecně výše uvedené směsi mohou být připraveny konvenčním způsobem za použití konvenčních základů. Avšak v případě směsi pro orální podání může být vhodné, aby směs zahrnovala povlak pro ochranu polypeptidové účinné složky od působení enzymů v žaludku.
Směs tohoto vynálezu může také obsahovat navíc k polypeptidu tohoto vynálezujednu nebo více známých protinádorových látek, jako jsou například mitotické inhibitory například vinblastin; alkylační prostředky, například cis-platin, karboplatin a cyklofosfamid; antimetabolity, například 5-fluoruracil, cytosinarabinosid a hydroxyureu; interk?,lační antibiotika, například adriamycin a bleomycin; enzymy, například asparaginasu, topoisomerasové inhibitory, například etopcsid a modifikátory biologické odezvy, například w + q ·Ρ η τί rn
- 17 τ
Výhodná smšs tohoto vynálezu je například směs ··'<·iť' pro orální podání v jednotkové dávkovači formě, například tablety nebo tobolky, které obsahují od 2,5 do 500 mg a výhodné 10 až 100 mg polypeptidu v každé jednotkové dávce nebo směs vhodná pro parenterální podání, která obsahuje od 0,5 do 100 mg polypeptidu na ml a výhodně 1 až 10 mg polypeptidu na ml roztoku.
Parenterální směs je výhodně roztok isotonického fyziologického roztoku nebo isotonické deštrosy pufrovoné když je třeba na pH 5 až 9. Alternativně parenterální smc3 může být směs určená pro pomalé uvolňování v kterémžto případě je množství polypeptidu na jednotkovou dávku-obecně větší než množství požadované když se použije konvenční injektovatelná formulace. Výhodná pomalu se uvolňující formulace je například kontinuální uvolňovací formulace, například formulace typu popsaného v US dokumentu 4767628 a US dokumentu 5004602. Výhodná pomalu uvolňovací parenterální formulace obsahuje 10 až 100 mg polypeptidu na jednotkovou dávku. Další výhodná pomalu uvolňovací formulace je mikrotobolkovaný polypeptid zo použití biodegradovatelného biokompatibilního kopolymeru.
Tyto přípravky se výhodně podávají intravenosně, ačkoli podání může být také prováděno pomocí subkutánní, intramuskulární nebo intradermální injekce.
Polypeptidy jsou therapeutické prostředky vyžadující specializované farmaceutické formulace pro účinné, bezoečné a vhodné použití u pacientů. Protože dokonce malé oligopeptidy jako hormon uvolňující thyrotropin /TRH/ mají velmi nízkou orální aktivitu a větší molekuly jsou inaktivovány endopeptidasami v gastreintestínálním traktu, dlouhodobé léčení vyžaduje denní injekci nebo podání z malých prenosnýc infusních čerpadel.
Na druhé straně existuje dost potenciálních postupů pro samopodávací způsoby (například nasální aplikace, čípky), nebo pro řízeně uvolňovací formulace jako jsou injektovatelné mikrotobolkové suspenze nebo implantáty.
Léčiva vhodná pro transdermální podání mohou mít formu případně pufrovaného vodného roztoku sloučeniny vzorce I a mohou být přiváděny pasivní difusí nebo elektricky podněcovaným transportem, například iontoforézou (viz například Pharmaceutical Research 3 (6), 313 (1966)).
Směs tohoto vynálezu bude normálně podávána tak, že denní orální dávka bude od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg a nejvýhodněji od 0,1 mg/kg do 25 mg/kg a denní parenterálnídávka bude od 20yu/kg do 10 mg/kg, výhodněji od 100 yu/kg do 10 mg/kg.
Podle dalšího rysu tohoto vynálezu je vytvořen způsob vytvoření antagonistického účinku vůči bombesinu u teplokrevných živočichů jako je Člověk při takovém léčení, které zahrnuje podání účinného množství polypeptidů vzorce I tomuto živočichu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Vynález také zajištuje použití tohoto polypeptidů vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě nového léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo lékařského stavu zprostředkovaného bombesinem nebo bombesinoidním peptidem.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné pro inhibici vazby peptidů uvolňujícího gastrin v buňkách. Sloučeniny tohoto vynálezu také inhibují růst rakovinných buněk.
ních
Polypeptid tohoto vynálezu je užitečný při léčení msligonemocnení například maligního onemocnění plic jako je . iUOIl ώ. ničX_L C UU-flC LlíLr.
Γ£Ξ0νΐΓ;£ _ T. T ~ J t - - _ !Lirí.txau m ± X n -L.
uiiHiLuuneni hypofýzní žlázy, nadledvinek, pankreatu nebo v kůži.
Zejména je polypeptid tohoto vynálezu užitečný pro symptomatické zmírněni a/nebc léčení exokrynního psnkreatického aóenokarcinomu. Polypeptid tohoto vynálezu je užitečný při léčení stavů spojených s nadprodukcí bombesinu nebo bombesinoidních peptidů (jako je faktor uvolňující gastrin), například nadprodukce gastrinu ve střevech.
Produkce gastrinu u živočichů je svázána s potlačením uvolňování růstového hormonu a prolaktinu, Polypeptidy tohoto vynálezu mohou být tudíž použity k nápomoci dostupnosti růstového hormonu u člověka nebo zvířat při potřebě takovéhoto léčení. Polypeptidy tohoto vynálezu mohou být také použity při léčení stavů spojených se selháním normální fyziologické kontroly regulace sekrece žaludční kyseliny.
Podle dalších aspektů tohoto vynálezu jsou vytvořeny:
(a) polypeptidy tohoto vynálezu pro použití v terapii;
(b) farmaceutické formulace obsahující polypeptidy tohoto vynálezu, alespoň jeden farmaceutický nosič nebo základ a případně jednu nebo více jiných terapeutických složek;
(c) použití polypeptidu tohoto vynálezu při výrobě léčiv pro léčení rakoviny;
(d) použití polypeptidu tohoto vynálezu při výrobě léčiv pro léčení:
(i) enterkutánní píštěle (ii) diabetů typu II, diabetů typu I (iii) Zollingsr-Sllisoňova syndromu (iv) psnkreatického ostrůvkového karcinomu (v) akromegslie (vi) psoriázy, například chronické sirupové psoriázy
- 20 (vii) pooperativní malostřevní píštěle (viii) dumpingového syndromu (ix) maligního insulomu (x) hypofýzního adenomu buněk růstového hormonu (xi) hypofýzního adenomu sekrece thyrotropinu a (xii) malobuněčné plicní rakoviny.
(e) způsob inhibice růstu buněk, které jsou citlivé na růstovou promoční aktivitu peptidů uvolňujícího gastrin u savců (jako je člověk) při potřebě takového léčení, které zahrnuje podání tomuto savci růst inhibujícího množství polypeptidů tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k znázornění přípravy polypeptidů tohoto vynálezu a jejich biologických vlastnos tí
Materiály:
Následující zkratky, které jsou dále používány;
BOC = terciární butyloxykarbonyl
TLC = tenkovrstvá chromatografie
NME = nukleární magnetická resonance
MS = hmotnostní spektrometrie
Následující látky byly získány od Advanced Chemtech,
Inc. F.O.Box 1403, Louisvílle, KY 4O2C1 USA:
p-methylbenzh.ydrylaminová pryskyřice.KCl (substituční rozmezí od 0,56 do 0,94 mekv/g), trifluoroctová kyselina N-Boc-D-alanin, N-Boc-L-alanin, N-Boc-N-tosylarginin, N-3oc-glycin, N-Boc-L-leucin, N-Boc-L-leucinol, N-3oc-L-norleucin, N-Boc-L-fenylalanin, N-Boc-L-fenylalanin, N-Soc-D-prolin, N-Soc-L-prolin, N-Boc-L-prolinol, N-Boc-sarkosin, N-3oc-L-tryptofan a N-Boc-L-valin.
N-Boc-L-im-CBZ-L-histidin, N-Boc-beta-thienyl-L-alanin a 3-(2-naf^l)-D-alanin byly získány od Bachem, Inc., 3132 Kashiwa Street, Torrance, CA 90505, USA.
L-methoxinin (O-methyl-L-homoserin) byl získán od Biohellas S.A., 10. Parnithos Street, 154 52 P. Psychiko, Athény, Řecko.
Leucinmethylesterhydrochlorid, (+)-6-methoxy-p<,-methyl -2-naftalenoctová kyselina a (S)-ó-methoxy-^-methyl-2naftalenoctová kyselina byly dodány od Sigma Chemical Company, P.O. 3ox 14508, St. Louis, MO 63178, USA.
Di-terc.butyldikarbonat, 4-fluorfenylalanin, 3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyselina, N-hydroxysukcinimidester a obě (R)- a (S)-3-fenylbutyrové kyseliny byly získány od Fluka Chemical Corp., 980 South Street, Ronkonkoma,
NY 11779, USA.
Následující látky byly získány od Aldrich Chemical Co. Inc. , 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, 7/1 53233,USA:
3-fenylpropionové kyselina (hydroskoricová kyselina), (R) a (S)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionová kyselina, dicyklohexylamin, 1-cyklopentankarboxylové kyselina,
- 22 4-methylmorfolin, 1-methylimidazol, kyanborhydrid sodný a diisopropylethylamin.
Dichlormethan (CH2C12), N,N-di me thylformamid (DMF), a N-methylpyrrolidon byly používány jako rozpouštědla pro syntézu peptidů v tuhé fázi a byly získány od Baxter Healthcare Corp. Burdick a Jackson Division, Muskegon,
MI 49442, USA.
Bop vazební činidlo, benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfat byly získán od Richelieu Biotechnologie3, lne., 5726 Laurier Blvd., St-Hyacinthe, QC., J2S, 3VS Canada,
Fluorovodíková kyselina byla získána od Matheson Gas Products, P.O. Box 85, 932 Paterson Plank Road, East Rutherford, NJ 07073, USA.
Příprava peptidů tohoto vynálezu
Stupeň Ϊ, příprava Boc-aminokyselin:
Aminokyseliny, které byly získány bez terc.butyloxykarbonylové chránící skupiny na amino3kupině (L-methoxynin, 4-fluorfenylalanin) byly chráněny jak je dále uvedeno.
Jeden ekvivalent aminokyseliny byl rozpuštěn v 5%ním vodném roztoku Na2CO^/l ,4-dioxan a ochlazen na 0 ''C. Dva ekvivalenty di-terc.butyldikarbonatu v 1,4-dioxanu byly po kapkách přidány do ochlazené směsi aminokyseliny. Po dokončení přidav ku byla směs nechána ohřát na 25 cC a míchána po dobu 12 hod. Po dokončení reakce jak bylo zjištěno TLC byl dioxan odpařen. Vodná směs byla okyselena IN HC1 až na pH = 2, načež se vytvořily krystaly, ve většině případech s 60%ním výtěžkem.
- 23 Tuhá látka byla zfiltrována a ZS, jako obecně čistá, dalšího čištění.
chrakterizDvána pomocí TLC, aby mohlo být pokračováno bez
V těch extrémních případech, jako je L-methoxinin, ve kterých produkt, který se vyloučil z kyselinového vodného roztoku,byl kapalný, byl tento produkt odstraněn z vodného roztoku pomocí ethylacetátu. Organické látky pak byly vysušeny bezvodým síranem sodným a ethylacetát byl odpařen.
Kapalný zbytek byl rozpuštěn v malém podílu ethylacetátu. Jeden ekvivalent dicyklohexylaminu byl přidán ke směsi, která pak byla zředěna velkým přebytkem diethyletheru. Fo ochlazení vykrystalizovala Boc-aminokyselina-dicyklohexylaminová sůl. Tuhá látka byla odfiltrována (20 až 30%ní výtěžek), charakterizována (TLC, NMR, MS) a byla použita bez dalšího čištění.
Stupen II, příprava Boc-D-prolinalu:
Následující postup je variací reakce prováděné Mancusem a kol. v J.Crg.Chem.43, 2481 <1978),
Do 50Cml tříhrdlé baňky bylo rozpuštěno 25 ml 2,0 M roztoku oxalylchloridu v methylenchloridu (50 mmol roztoku získaného od Aldricha) v 60 ml suchého CHgC^ při -60 °C pod Dimethylsulfoxid (10 ml, 140 mmol, Aldrich) byl rozpuštěn ve 25 ml suchého Cí^C^ a přidán po kapkách k -60 C studenému roztoku dělicí nálevkou. Tato směs pak byla míchána po dobu 15 minut po dokončení přídavku. Boc-D-prolinol (10 g, 50 mmol) Advanced Chemtech) byl rozpuštěn v 60 ml suchého CK?C1? a ochlazen na -60 C v 50C ml bance s kulatým dnem pod No.
Fro usnadnění sloučení obsahů obou ochlazených baněk byl přived zřízen sériově, aby sloužil oběma baňkám.
- 24 Oxalylchlorid/DMCO směs byla potupně přidána k alkoholickému roztoku Γ<2 tlak o váným převodem dvouhrotovou jehlou. Manuálním řízením N2 průtoku byl obsah převáděn z jedné baňky do druhé velmi pomalu, ale ne po kapkách. Po dokončení přídavku byla tato směs míchána po dobu 20 minut. Nakonec bylo přidáno pomalu 20 ml triethylaminu (140 mmol, Kodak), zatímto teplota byla udržována při -60 °C. Směs se pak nechala ohřát na teplotu místnosti.
Směs byla promyta 50 ml vody. Tato vodná vrstva pak byla extrahována 3 x 70 ml Cí^Cl^. Organické látky byly postupně promyty 50 ml každé z následujících kapalin, a to 5%ní JÍJÍ NaHCOj, 1N SS1 a vody. Vodné výplachy byly extrahovány 50ml CH2C12, který byl pak sloučen s ostatními organickými látkami. Po vysušení organických látek bezvodým síranem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno rotačním odpařením. Zbytek byl vysušen pomocí vakuového čerpadla po dobu 3 hodin.
Podle NMR charakteristický -OH pík pro Boc-D-prolinol (delta 4,5 ppm) nebyl dále viditelný. Ostrý pík při delta
9,4 ppm zaznamenal přítomnost aldehydického protonu Boc-D-prolinalu TLC indikovala produkční směs, která neobsahovala žádné podstatné vedlejší produkty, takže mohla být použita bez dalšího čištění.
Stupeň III, příprava Boc-D-pro Τ pryskyřice:
i) Byla použita p-methylbenzhydrylamincvá pryskyřice.HC1 (p-MBHA) od Advanced Chemtech. Substituce pryskyřice byla v rozmezí 0,90 až C,97 mekv/g.
g p-MBHA pryskyřice (9,0 až 9,7 mmol) bylo uloženo do ruční třepačky peptidů (Milligen).
Pryskyřice byla promyta dvakrát (3 a 5 minut) IC&ním ro roztokem Ν,Ν-diisopropylethylaminu (D12A, Aldrich) v CH2C12, za třepání. Pryskyřice byla pak promyta dvakrát CH Clg- Neutralizace HC1 na prykyřici byla indikována Kaiser ninhydrinovým testem a byla zjištěna jako velmi temná modrá barva.
Pryskyřice pak byla zpracována s dvěma ekvivalenty jak SCC-norleucin (Bachem, Torrance, CA), benzotriazol-t-yloxy-tris(dimethylair.ino)f osf oniumhexafluorfosfatu (BOP), Richelieu Biotechnologies of Canada) a 4-methylmorfoΊírr , (Aldrich); všechny rozpuštěny v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF). Tato směs byla třepána po dobu 1 hodiny a pak promyta dvakrát Cř^C^· Vazba byla ověřena Kaiser testem (bezbarvý) ve srovnání k předešlému Kaiser výsledku (modrý)
Deprotekce Boc skupiny na norleucinu byla provedena třepáním pryskyřice v přítomnosti 50%ní trifluoroctové kyseliny (TFA), a Advanced Chemtech, v CH2C12 dvakrát po dobu 5 a 20 minut. Po promytí pryskyřice jednou CH2C12, byl přebytek TFA neutralizován 10%ním roztokem DISA/CH9C12 po dobu 3 a 5 minut za míchání. Po dvou CHOC12 promytích byla pryskyřice znovu kvalitativně zkoušena ninhydrinem (velmi tmavá modř).
Pryskyřice pak byla třepána po dobu 2 hodin s dvěma ekvivalenty Boc-D-prolinalu v 50 ml 2%ní ledové kyseliny octové v DMF. Po celé dvě hodiny byly pomalu a postuoně přidávány 3 ekvivalenty kyanborhydridu sodného (Aldrich).
Po dvojnásobném promytí CH2C12 byla vazba zkoušena ninhydrinem (bezbarvý). Pryskyřice byla nyní připravena pro standardní syntézu peptidů v tuhé fázi.
- 26 ii) Alternativní příprava Boc-B-Pro (CHjNTÚX-MBHA pryskyřice
Následující postupy mohou být použity k přípravě jakékoli B-Fro Sk (CHgNíOx-MBHA pryskyřice, kde X je jakákoli aminokyselina s primární aminoskupinou,
A. Boc-B-Pro Ψ (CH^NHÍX-QH může být připraven postupy podle Martineze a kol. v J. Med. Chem. 28, 1874 /1985/ nebo D. Tourweho a kol. v Peptides 1988:
Proceedings of the 2Oth Suropean Peptide Symposium.,
Sd *
Jung, Bayer; Walter de Gruyter, ptr.562-4.
B. Tato pryskyřice může být připravena vazbou Boc-B-Pro'í' (CH2NH)X-OH k MBHA pryskyřici protřepáním s BOP a
4-methylmorfolinem (nebo 1-methylimidazolem) v N-methylpyrrolidonu po dobu 2 hodin.
Příprava meziproduktů
Příprava ethyl-3-(2 1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinyl)-3-hydroxypropionatu
Čerstvě aktivovaný prášek zinku (C,79 g, 12 mmol, Aldrich) a benzen (50 ml) byly umístěny do 250ml dvouhrdlé baňky s kulatým dnem pod dusíkem. Tato baňka byla připojena k Bear.-Starkovu zařízení a 25 ml benzenu bylo oddestilováno do jímače. Pod relluxem byl po kapkách přidáván roztox 3CC-B-prolinalu (1,90 g, 9,5 mmol) a etbylbromacetatu (2,0 g, mmol, Aldrich). Byl přidán krystal jodu k iniciaci reakce po přikapání poloviny roztoku. Po úplném přídavku byla směs refluxována pc 3 hodiny, ochlazena a pečlivě promyta 0,5N HCl. Vodný roztok byl extrahován etherem /25 ml/ a pak soojený organický roztok byl prornyt postupně vodou /30 ml/ a nasyceným NaHCC- (30 ml), pak vysušen bezvodým síranem sodným a koncentrován za vakua.
Slutý olej byl chromátografán na silice (směsí acetat), čímž byl isolován bezbarvý olej (1,12 hexan/ethyl7, 4 i ló ) .
Hmotnostní spektrální analýza dala výsledky zři 238(m+1, 20%), 232(m-t3u+l,40 %) a 188(m-C023u+l, 100%) ]H-NMR (CDCl-j): delta 4,15 (br m, 3H); 3,92(m, 1H);
3,4S(m, 1 H); 3,26 (m, ÍH); 2,40(m, 2H); 1,65-2,00 (br m, 4H); 1,45(s, 9H); 1,25(t, 3H).
Příprava 3-(1 -(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinyl)-3-hydroxypropionové kyseliny
Směs ethyl-3-(l-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinyl)-3-hydroxypropionatu (3,06 g, 10,6 mmol) a NaOH (0,80 g, mmol) v HgO:THF:methanol (3:3: Ό, 35 ml, byla míchána při 25 °C po dobu 2 hodin. Směs byla mírně koncentrována (30 °C) za vakua. Vodný roztok byl okyselen 1,ON HC1 tp pH=5 a byl extrahován ethylacetatem. Organickě výplachy byly vysušeny MgSO^, zfiltrovány a koncentrovány za vakua. Tento zbytek byl rekrystalizován ze směsi hexanu a ethylacetátu, Čímž se získalo 1,19 g /47 %/ bezbarvé tuhé látky (A, teplota tání - 122 až 4 °C). Matečný louh byl zkoncentrován až na viskózní bleděžlutý olej (3).
Hmotnostní spektrální analýza ukázala:
260(m+1, 60%); 204(m-tBu+1, 100%), !60(m-100+1, 70%).
]H NMR (DMSO): 4,09(m, 1H); 3,57 (br s, 1H); 3,3Km, 1H);
3,15(m, 1H); 2,10-2,40(m, 2H); l,6O-2,OO(m, 4H); 1,38 (s, 9H).
Elementární analýza: teorie, 55,56 % C, 8,16 % H,
5,40 % N; nalezeno 55,39 % C, 5,23 % H. 5,37 % N, HPLC: jeden hlavní pík na NOVA PAK CjQ s 50% methanol/H90/0,1 % TFA/0,1 % triethylamin (A = 93:7 poměr, 3 = 1:2 ooměr zjištěn.} na rozšířené HPLC).
Bylo zjištěno, že tyto dva produkty jsou rozdílné stereoisomery v hydroxylové poloze. Oba stereoisomery byly použity u individuálních peptidů; aktivnějším z těchto dvou je
N-((3-fenyl)propionyl)-HisTrp-AlaValD-Ala'ríis(3-(2-pyrrolidinyl-3-hydroxy)propionyl)-Phe-NH2.
- 23 Stupen IV, syntéza peptidů a čištění
Peptidy byly syntetizovány za použití zlepšené verze způsobu v tuhé fázi popsaného R.B.Merrifieldem, Solid Fhase Peptide Synthesis I. The Synthesis of a Tetrapeptide, J. Am, Chem. Soc., 83, 2149(1963) za použití synterizétoru peptidů Applied Biosystems Model 430A.
Pro syntézu Pseudopeptidů byla příslušná pryskyřice například Boc-D-Pro(CH2NH)Phe-MBH uložena do syntetizátoru a byl použit standardní deprotekční (TFA/CHgClg) neutra lizační (diisopropylethylamin/CHgC^program jak je dodáván Applied Biosystems (850 Lincoln Centre Drive, Foster City,
CA 94404 USA).
Boo-chráněné aminokyseliny byly připojeny k pryskyřici za použití modifikovaného programu vhodného pro 30P vazební postup, jak je popsáno:Dung Le-Nguyen, Annie Heik, a Bertrand Castro, J. Chem. Soc., Perkins Trans. 1, 1915(1987). Vazební protokol zahrnoval rozpuštění Immolu 3oc-chráněné aminokyseliny, 1mmol BOP a 1 ml 1M 1-methylimidazolu v 7 ml DMF. Směs byla přidána do 0,5 mmol pryskyřice, míchána po dobu 1 hodiny a zfiltrována, načeš následovala série promytí DŮiF a CH2C12.
Po ustavení peptidu na pryskyřici byl tento peptid deblokován a odštěDen od orvskvřice kanalnvm uv 10 (¾ anisolu ve variaci metody popsané S. Sakakibarem a kol.
- 29 v Bull. Chem. Soc. Jap., 40, 2164)1967). Peptid a pryskyřice pak byly promyty ethylacetátem a pak byl peptid extrahován z pryslyrice vodným 1 fáním roztokem kyseliny octové. Peptidový roztok byl pak lyofilizován, čímž se získal suchý tuhý peptid.
Peptidy pak byly vyčištěny kapalnou chromatografií s obrácenými fázemi za použití kolony Vydac 218TP1022 na V/aters Delta Prep 3000 systému vybaveném Gilson Model 1 16 ultrafialovým detektorem. Vyčištění bylo dosaženo ustavením rovnováhy kolony Ojíním TFA ve vodě a vyvíjením s lineárním gradientem acetonitrilu od 1 do 40 % ve 20 minutách při průtokové rychlosti 20 ml/min. Vzorky byly manuálně sloučeny a zkontrolovány pokud jde o čistotu na Spectra-Physics analytickém HPLC systému (zahrnujícím SP8700, SP8440, SP8780 a SP4200) za využití Vydac 218TP54 kolony. Byl použit průtok
1,5 ml za minutu za použití 0,1%ního TFA/acetonitril gradientu z 1 až 60 % ACN v 10 minutách.
Syntéza N-((3-fenyl)propionyl)HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro Ψ (CH2NH)Phe-NH2
Methylbenzhydrylaminová pryskyřice (MBHA)(5,0 g, 4,7 mmol Advanced Chemtech) byla promyta dvakrát (3 a 5 minut) 10%ním diisopropylethylaminem (DIEA, Aldrich) v dichlormethanu (DCM) na Milligen peptidové třepačce. Pryskyřice byla pak promyta DCM a Ν,Ν-dimethylformamidem (DMF). Roztok obsahující 2,5 g Boc-Phe (9,4 mmol, Chemtech), 4,3 g BOP Reagent (9,4 mmol Richelieu Biotechnologies) a 0,95 ml 4-methylmorfolinu (8,6 mmol, Aldrich) byl třepán na pryskyřici po dobu 1 hodiny. Pryskyřice pak byla promyta postunně methanolem a DCM a vazba byla ověřena pomocí Kaiser ninhiřdrinového kvalitativního testu.
- 30 Část Boe-Phe-MBHA (3,06 gt 2,8 mmol) byla deprotektována zpracováním s 50$ní trifluoroctovou kyselinou (TFA), Chemtech) v DCM po dobu 5 a 20 minut. Pryskyřice byla promyta dvakrát DCM. Kyselina byla pak neutralizována třepáním po dobu 3 a 5 minut 10%ním roztokem DIEA a promyta DCM a DMF. ^N-Phe-MBHA byla třepána v roztoku 1%ní kyseliny octové/N-methylpyrrolidon, který obsahoval 1,2 g Boc-Dprolinalu (6,0 mmol, syntéza byla popsána dříve) po dobu 2 hodin. Kyanborhydrid sodný (0,54 g, 8,62 mmol, Aldrich) byl přidán ve Čtyřech podílech během 2 hodin (přibližně každých 20 minut). Pryskyřice byla promyta methanolem a DCM a testována ninhydrinem. Alternativně stejná pryskyřice může být připravena tak, jak je popsáno v alternativní přípravě popsané výše.
Následující aminokyseliny (Boc-His(Z), Boc-P-Ala, Boc-Val, Boc-Ala, Boc-Trp, Boc-His(Z) a 3-fenylpropionová kyselina) byly přidány popořadě automatizovaném syntetizérem peptidů užitných biosystémů (model 43OA) pomocí stejného postupu popsaného pro vazbu,deprotekci a neutralizaci zahrnujícím Boc-Phe (za použití 0,5 mmol pryskyřice a 1 mmol každé z aminokyselin, 5CP a 4-methylmcrfolinu). Všechny aminokyselinové vazby vytvořené modelem 43OA byly kontrolovány kvalitativním Kaiser testem na pryskyřičných vzorcích vytvořených tímto zařízením po dokončení každé vazby.
Peptid (přibližně 1,0 g) byl odštěpen od MBHA pryskyřice znradováním peptidu vázaného s pryskyřicí pomocí fluorovodíku (přibližně 10 ml při 0 °C po dobu 1 hodinyí. Peptid byl vysrážen a zfiltrován ε MBHA pryskyřicí ethylacetátem. Feptiri byl pak extrahován z pryskyřice pomocí líního vodného roztoku kyseliny octové a izolován vymrazením tohoto extraktu.
- 31 Podíl peptidu (100 mg) byl vyčištěn na Vydac r- 18 preparativní koloně (Chemtech) za použití C,líního TFA/ /H20:C,línímu TFA/acetonitril gradientu. Spojené fr Lee byly ověřeny analytickou Vydac C—13 kolonou (Chemtech) a tyto vzorky vykazující Čistý peptid byly sloučeny a vymrazeny. Bylo izolováno přibližně 15 mg peptidu. Po charakterizaci FAB - hmotnostní spektrum (MH =1081,7)a analýza aminokyselin Ala(2,19), His}l,68), Val(1,12), zůstalo 12,2 mg (12%ní výtěžek založený na HPLC).
Analytické metody čistota byla kontrolována analytickou HPLC za použití Spectra-Physics analytického HPLC systému zahrnujícího SP8700, SP844O, SP8780 a SP4200. Byla použita Vydac 218TP54 kolona s průtokem 1,5 ml/min 10,líního TFA/acetonitril gradientu.
Správná směs každého peptidu byla stanovena analýzou aminokyselin a (FAB) hmotnostní spektroskopií. Analýza aminokyselin byla prováděna následující? postupem. Přibližně 1 až 10 nanomolů peptidu bylo uloženo do kyselinou promyté pyrexové zkušební trubice, Peptid byl hydrolýzován pod sníženou dusíkovou atmosférou 6M HC1 s 1 % fenolu po dobu 1 hodiny při teplotě 150 °C. Peptid bylopak vysušen směsí 2:2:1 ethanol:voda;triethylamin a derivatizován 7:1:1:1 roztokám ethanol:voda:triethylamin:fenylisothiokyanat. Eerivatizované aminokyseliny pak byly analyzovány chromtaografií s opačnou fází.
Hmotnostní spektra vzniklá ostředlováním rychlými atomj /FA3/ byla získána na VG 70SQ hmotnostním spektrometru SBOQ geometrie zs použití VG 11-250J datasystému pro získávání dat.
- 32 Hmotnostní spektrometr byl provozován při 7 kV akceleračním potenciálu ε rozlišení 1QOC (10%ní sedlová rozlišitelnost). FAB tryska, která byla v těchto experimentech použita byla Ion Tech FAB 11N pracující při 7 kilovoltovém potenciálu a proudu 1 miliampéru. Jako ostřelovací plyn byl použit xenon při tlaku 1x10 J milibarů zdrojového tlaku. 2koušený vzorek byl rozpuštěn v glycerolu před analýzou FAB-MS,
Biologické výsledky
Peptidy byly vyhodnoceny pokud jde o jejich aktivitu inhibovat GRP vazby k Swiss 3T3 buňkám. Antagonistická účinnost byla měřena inhibici mitogenní stimulace nehybných 3T3 R02 buněk. 3T3 ROZ buňky byly získány od Enrique Rozengurt, Imperiál Cancer Research Fund, P.O. Box 123, Lincoln’s Inn Field, London WC2A 3 PX, England. Buňky byly inkubovány po dobu 13 hodin 10 ng/ml BN buň samotné nebo v přítomnosti antagonistu. Buňky pak byly pulsně značeny
3 po dobu 2 hodin H-thimidinu a promyty. Začleněný H byl pak spočítán. Vystavení působení bombesinu mělo za následek zvýšení cpm nad střední kontrolu až do maximální odezvy. Síla antagonistů byla měřena inhibici této maximální odezvy až k základní úrovni. IC^hodnoty byly určovány z titračních křivek. Analogy a dosažené IC^hodnoty jsou shrnuty v tabulce I.
- 33 Struktura
Ii-Í (R )-2-( S-metho:<y-2naftyl)propionyl)-HisTrnAlaVal-D-AlaHisO-Pro’ϊ' Ňle-NH2
K-((S)-2-(6-methoxy-2naftyl)propionyl)-RisTrpAlaVal-D-AlaPIisO-Pro Ψ Lla-i<
Tabulka I
IC-ote)
3x10
1,77.10 ;h+(7A3)-::s
1128
1128
Ala(1,85), hisd,79), Val(1,00)
Ala ί1, 97), His/1,81), Vald,0C)
H-((S)-3-fenylbutyryl)- 4,71.10
HisTrpAlaVal-D-Alalíis-S-Pro ψ hle-:¾
10ó1 ,6
N-((R)-3-fenylbutyryl)-His- 7,54.10
T rpAlaVal-D-AlaHi s-D-ProS? Hle-NHg lí-( (3-f enyl )propionyl-His- 2,35.10-^
T r pAl a Val -D-AI a ( 3 - (2 -1 h i e nyl)-Ala)-D-Pro ¥ Ple-AH-,
1061,6
1063,5
Ala(1,92), Hisd ,71 ), Val/1,00)
Alad ,77), Hisd ,65), Vald ,00)
N/A
II-((o)-3,3,3-trifluor-2-met ho xy - 2 - f eny 1 pro _?. i onyl )-HisTrpAlaVal-D-AlaKis-D-Pro S? Hle-1¾ ještě netestován
1132
Alak-,40), Hisd ,15), Vald ,00)
P-dPd-3,3>3-trifluor-2-rethoxy-2-fenylproyionyl)-HisTrsAlaVal-D-.ilaAis-D-Pro Ψ netestován
Alad ,90 ). Aisd,15), Zald ,00)
1151 , ň í k í·-ayereny enyl)-Pro-O.s Prošla Zalil
15) pokračování tabulky I Struktura ic5CÝ) :h+(?a3)-hs
ΑλΑ ):
rliek í , J z. ?ro ů,17), Zul (0 ,3 1 )
i.-í (3-fer.yl)propionyl )-HisTrp 3,43.10'
Ali-.VsA-J-AlaHio-D-Hro Húthoaiuir10.-í :s. ,U; j -, --i - < 1 , -4 .·' , r - ; .
7,-((3~fenyl )propionyl )-HisTrpAla- 3,30.10
Val-D-AlaHis-D-Fro Ψ FHe-ΠΚ,
1031 ,7
Ala Ů, 13), His ί1,08), ValÚ ,12)
-ε
K-((3-fenyl)propionyl)-HisTrp-Ala 2,72.10 922,0
Val-D-AlaHis-D-Pro Ψ Leu-IHk
Ala(2,02), His(0,75), Valů ,00)
L'-( (3-f enyl )propionyl )-HisTrp?roVal-O-lroHis-O-Pro Ψ leu-lH-H, o,92.10“7 1099,9
HisŮ ,73), Fro<2,0Ó), Val ,1,C0)
H-( (í 3 ’-trifluorr.iethyl )-3-fen; l) propionyl)-HisTrpAlaVal-O-AlaHis· -0-rro Φ Leu-UFL
2,70.10' 1110,0
AJ l· , _ <- ),
HisU , 57 ), Valů ,00) í _ ------Ί \ ί '1 ''
1083,0 Alaů ,9'ů _X · J_ j -ri.J_.i- * ;
5? Lau-IH,
AU -oyu_o;
. uryl ) - - ':?c .·;·! ) ,,Ο.ι
A.L .Λ i ,33), . ‘n._ aValOluArgiz-Axa u-.-:?ar.;.:‘í
His-^-iro 01 ;-0
H1U s. 1 ,3l ) ,
OheU,04), i ' 7. ·. *1
J ‘.u_ i / pokračování Tabulky I
| Saturn xo5Oí::) | HH+1 FAH)-0.3 | A>Lil |
| -.-(í 3-fsnyl )propionyl )-His- TrpAlaZalGlyHio-D-Pro ÝLle- 2,0udu i j J~1 | 10'34,1 | ) Glyd ,11 ) Hisd, 94) Val(0,9 5) |
| K—(d -cyklopentyl )k?.rboxyl)- 1 ,73dG~S | 13&o ,7 | Alad ,90) |
| O-Arj-D-Ala-D-PheHiMrp^la- | Argů ,07) | |
| Val-0-Pro Se'1 Με-ΠΗ.- | His d.0 3) Phed ,05) Vald ,05) | |
| Ii- C (3-f enyl) propionyl )-HisTrp 3,10*10-θ AlaVla-D-AlaHis-D-?ro ΎNle-Uí^ | 1048,2 | Ala(2,02) Hisd ,90) Vald ,08) |
| TyrPro-D-ArgGlyB-?heHisTrp- 8,54*10-θ AlaValGlyHisB-Pro ^Nle-IÍH^ | 1522,2 | Alad ,03) ArgÍQ,97) Glyd ,07) HisÍ2,O3') Phed ,00) Prdu ,2 3) Tyr<0,87) Val d d 1 ) |
| D-ArgGlyO-PheHisTrpAlaValGly- 2,00 d O”? HisB-Pro Ψ Kle-HH^ | 1262,5 | Ala(0,97) Argd ,05) G1 y d , i o ) Hisd ,94) Phed ,04) /alkI,u4) |
| 0-íM-fenyl) propionyl)-Hioírp- 7,87.10 | J »1 í-» -- i L- 1 { « V | «Λ -l k. v J 5 C í J |
| A1MMA-A1MM M-OMorM? )-L.ií.., | Ais M,co ) | |
| Mi d ,--) |
- 36 pokračování tabulky I
Struktura ic5Qto)
K-((3-fenyl)propionyl)-HisTrp AlaValD-AlaHiaD-ProPhe-KH^ 3.65.10
N-((3-fenyl)propionyl)-His- 2,65.10
TrpAlaValD-AlaHisD-Pro (3-(2-naf tyl)-D-Ala)-WH2
N-((3-fenyl)propionyl)-His- 4,32.10
TrpAlaValD-PheHiaD-Pro Phenh2
D-PheHisTrpAlaValD-AlaHisD- k5,47.1 O-10 Pro Ϋ Phe-N^
W-((3-fenyl)propionyl)-D- 3,90.10
ProArgGlyD-PheHiaTrpAlaValD-AlaHisD-Pro Ψ Phe-Nl·^
K-((3-fenyl)Propionyl)-3-(2- 3,65.10-^ thienyl)-Ala)-TrpAlaValD-AlaHisD-Pro Ψ Phe-Křv,
MH+(PA3)-MS
AAA
1096 Ala(2,l3),
Hís(2,31), Phe(l,11), Prod,24), Valil,00)
1132.4 Alad,96), Hisi1,42), Val(1,00)
41157.4 Alad ,15), Hlad ,76), Phe(0,99), Vald ,0C)
1093,2 Alad ,98), Phe(0,92), Val(1,00)
540 Alad ,83), Argd ,02), Gly(0,94), Hia(1,54), Phe(O,85), Pro(0,94), Vald ,00)
Alad ,92), His (0,59),
| pokračování tabulky X Struktura | ic50C.O í | 1H+(PA3 )-313 | AAA |
| 1.-( (3-fenyl)propionyl)-Hic- | 5,55.1C-W | Alail,02), | |
| Tr pAlaVal-aark ocin)-Hi s 1- | lisd ,05), | ||
| Pro 'P Fhe-H^ | Valil,00) | ||
| 1- (((4 *-hydroxy)-3-Xenyl)- | <5,47.1010 | 109S | Ala(2,04), |
| propionyl)-HisTrpAlaValB- | Hisd ,96), | ||
| AlaHisD-Pro Ψ Fhe-IH^ | Valil,00) | ||
| l-(((2 ’,6’-dichlor)-2-fe- | 9 ,07.10‘ | 1103 | * I \ A-L 2 < . , u. > } , |
| nyl)acetyl)-HisTrpAlaValO-Ala- | Hisd ,83), | ||
| HisB-Pro 'PNle-Ní^ | Val(1,00) | ||
| N(((3’,4’-dichlor)-2-fenyl)- | <5,44.1019 | 1103,5 | AlaÍ2,06), |
| acetyl)-HisTrpAlaValD-Ala- | Hisd ,79), | ||
| HisL-Pro 'PNle-NHg | Valil,00) | ||
| N-(((4*-hydroxy)-2-fenyl)- | 1 ,91.10-9 | 1050,1 | H/A |
| acetyl)-HisTrpAlaValD-Ala- | |||
| HisD-Pro P rlle-HHg | |||
| 1-(1 -naftoyl)-HisTrpAla7all- | c -- ir-*C S,ao.1 o | 1059,2 | -Ji |
| AlaHisD-Prc P 11--1¾ | |||
| 1- í (3,7-dihydroxy)-2-naf toyl)- | 2,Jo·10 θ | 1101,6 | Alaι,34), |
| HisTrpAlaValD-ÁlaHisD-Pro | His(2,05), | ||
| i:ie-UH2 | Valil,00) | ||
| l-( ((X ,3-dihydoxy)-2-for.yl·- | 1 ,22.10-7 | i 0o5,5 | Ί . ' r \ X í , íl > / J |
| acetyl)-HioTrpAlaVaiJ-Ala- | ” ' λ — d \ i 5 / 4 ; Ť | ||
| HisO-Xro P lle-líD, | All ,12) | ||
| 1-(2-(3-pyridyl)a c e tyl)-Hic- | 3,27.10-7 | i a 34 , u | . ί .· ’ > ----V - , - v / , |
. ,.± X ! . - }
- 3ε -
| pokračování tabulky I | ||||
| Struktura | I050 | (li) | ’.'H+(PAB )-HS | aAa |
| H-Í2-(2-thienyl)acetyl- | 2,58 | .1Ο~δ | 1340 | Ala(2,15) |
| Ki a TrpAlaValD-AlaHisD- | His(1,63) | |||
| Pro *5* lil e- | Val(1,00) | |||
| LT-( ((3-fluor)-3-fenyl)- | 3,00 | .1G9 | 10oó | Ala(2,14) |
| propionyl)-HisTrpAlaValD- | His <1,oó) | |||
| -Alani3D-Pro SPKle-Kí^ | Valj,00) | |||
| !.-(((3»4-iihyáro::y)-2-fe- | 4, o 3 | • 1CC | 1079 | λ! a < a ,Ι/) |
| nvl'acetyl)-HisTrcAlaValD- | His J ,4-3) | |||
| AlaHisD-Pro ¥ íile-Nř^ | Valj,00) | |||
| K-(((H)-(-)-2-fenyl)pro- | 3,25 | .10-10 | 1081 ,2 | Ala(2,07) |
| pionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD- | His(1,51) | |||
| Pro Ϋ PheIIH2 | Valil ,00) | |||
| Π-(í(5)-(+)-2-fenyl)propio- | 2, | 77.1C~9 | 1081 ,1 | Ala(2,05) |
| nyl) Hi sTr pAl aValD-Al aí-Iis D- | His(1,44) | |||
| Pro S? Ρ’·.ΐ-'·.'π9 | 7.-.1,1 ,00) | |||
| 'A \ | ||||
| i.-ik’ runa )-c -i en.;r boy.u·»- | 1 , | + 0# ί | 1 iJ , i | ,li Ai/n.' |
| propanoyl)-PisTrpAlaVaID- | -1 .· · \ ;i± n 1 , 4τ j | |||
| Pxl.: :_'D—Pro li --ok.- | Valil ,00) | |||
| — 2 | ||||
| li- (3-( 1 C-f enothiasinyl )Pro- | D <- ? | čó.Ws | 1202,1 | Ala,2,25) |
| pionyl-HicTrpAl · ’ 7alD-Al i ii o | - | Hl3 Ú ,3c) | ||
| D-Pro St* ,-’ν-.-ΡΗ,. | 7.1,1 .· ) | |||
| D-((3-meiňyl-5-íenyl)buty- | i, | i τ4 * Ib | 1103,5 | • 1 - 3 'n ' .ii,: , , - i i |
| ryl?-HisTrpAla7alJ-alaHis- | Kí~,1,03) | |||
| /.'..I ,, ) |
pokoncovaní tabulky I
| Struktura | io5Ofc) | ;,1H+/7A3). ;3 | AkVi |
| k-ii(2’-trifluormetkyl)-2- | 3,50.1ο-7 | 1135,4 | Al a; 2,10), |
| i smylJacstyl)-His?rpAla- | HioU ,63), | ||
| ValO-AlaHisD-Pro Ψ Phe- | Valil,00) | ||
| k-iii3’-triíluormethyl)- | 8,81.1G-3 | 1135,4 | Al a ί 2,10), |
| 2-fenylJacetyl)-HisTrpAla- | His <1,50) , | ||
| ValD-AlaHisD-?ro Φ Phe-kH^ | Valil ,00) | ||
| N-(i(4’-trifluormethyl)-2- | 1,41.107 | 1135,5 | Alaí2,24), |
| fenyl)acetyl)HisTrpAlaVal- | Hisil ,68), | ||
| D-AlaKisD-Pro Sk Phe-Hl·^ | Valil ,00) | ||
| N-(((2’,3*-difluor)-2-fe- | 3,61.10“7 | 1103,4 | Alai2,l6)’ |
| nyl)acetyl)-HiaTrpAlaValD- | Hisil ,63), | ||
| -AlaHisD-Pro Ψ Phe-KHg | Valil ,00) | ||
| H-(((2’,4’-dífluor)-2-fenyl | ) 1,80.10-7 | 1103,2 | Alai2,1o), |
| acetvl)-HisTrpAlaValD-Ala- | nis(1 ,62), | ||
| HioJ-Pro Ϋ Phe-Hl·^ | ValU ,00 ) | ||
| k-(í(2’,ó’-difluor)-2-fe- | 5,71.107 | 1103,2 | Ala(2,1l), |
| nyl)acetyl)HisTrpAIa7alD- | Kis\1,65), | ||
| -AlaHisD-Pro Ψ Phe-NHg | Valil,00) | ||
| f;-( i(2-Amino)2-fenyl)acetyl)HÍ3Tr?^laValD-AlaHis- | 7,30.10-9 | 1082,2 | N/A |
| D-Pro T Phe-kH? | |||
| k.-d -nuítoyl)-HioTrpAla- | 1 ,81 .IC-'7 | 1 1 Γ ? o. i iLj,p | ' O ” ' λ rt.± d, \ ú , vO ? j |
| ValD-AloiHisD-íro S? Phe-k.PP, | u · - ? Ί ? 1 A. - , > ί. , , |
- - j
J
- 40 pokračování tabulky I Struktura ic50<m)
MH (?A3)·
MS
AAA
II-(((3’,4 ’,5’-trámethoxy)- 1,11.10
3-fenylJoropionyl)-HisTrpAlaValD-AlaKisD-Pro ¥ Phe11¾
1171 ,8
Ala(1 ,fcó), Hisd,71), Valů ,00)
K-C(6-methoxy)-2-(2-naf- 3,44.10 toyl)propionyl)-HisTrpAlaValO-AlaHisO-Pro S7Phe-11¾
N-(((3-trifluonnethylC- 3,47.10 3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-ProΫ Phe-Ifflg
N-(((3)-3-fenyl)butyryl4- 5,47.10
HisTrpAlaValD-AlaHisD-ProΎ Phe-11¾
II-d (4’-methoxy)-3-fθ- 5,+0.10 nyl) propionyl )-Hi3'TrpAlaValD-AlaHisD-Pro Phe-:¾
1161 ,8
1145,8
1095,9
1111
Alad,87), Hisd ,87), Valil,00)
Ala(2,17), Hia(1,50), Val(1,00)
II—( (((3)-2-hydroxy)-2fenyl)acetyl)-HisTrpAlaValD-AlaHiaD-Pro 'í' Phe11H-,
5,53.10-9 1083,8
Alad,83), Hisd,82), Val(1,00)
Al ad ,£+,'. Hisd,75),
Val d,00)
Alad ,92), Hisd ,64),
Vald,00)
11-((3-fenyl)propionyl4- i ,2 5.10'
HioTrpAIaValO-AlalíioPro„Ty _7'T7
1081,5
Alad ,cC), lld-d ,75), Vald ,00) pokračování tabulky I
| Struktura | ic^tu) | 11H+(PA3)- Τ 1 3 | AAA |
| H-( (2-inethyl-2-i'enyl )pro pionyl) -Hi sirpAl aVal D-AlaHiaD-Pro 'ř Phe-1¾ | 1,46.10Ί1 | 1095 | Ala(2,00), Kisd, 55), Val(1 ,00) |
| Π-(3-(1-naftyl)propionyl)Hi ;Tr pAl aValD-λΙ aHi o D- Pro ¥ | 1,77.10”S | 1131 | Ala(2,22), ms x 1 ,44), Valů ,00) |
| k-( (ÍRJ-3-ÍenyDbutyryl )HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro>5» Phe-1¾ | 9,12.10’- | 102 5 | Ala, 2 , oo) His '·. 1,38) j Valil ,00) |
| 11-((9-fluorenoyl)1-karbonyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro ¥ PhslTHg | 8,66.10-9 | 1158 | Ala(2,71 ), His(1,08), Valil,00) |
| li-( ((2 ’ -metho:cy)-3-íenyl) pro pionyl) -Hi sPr pAl a Val DAlali.* j-Pro Ϋ Pko-1.1L | 9,CO.1O’S | 1111 | Ala(2,07), Hisd ,35), 12d,30) |
| 1-(((21 , 5’-iÍr.otko;;y )-3f enyl) propionylí-kialrpAlaValk-Pro F/ Ph£--kH2 | Al-ů,23), Hia(1,67) Val, 1 ,02) | ||
| o -4 * : , í j . i υ r·· | I !. Ί 1 , i | ||
| ::-((5-- enyl) pro í i onyl) -Hi .? ±. _ -rt._ - 7 .t. i. .. .1. 4 i ' — Ί V *- . -1- | 1,02.10-c _o | 1057,7 | k/A |
| < ( ' ) pí ' 4 ..... .. u-k - . \ \ \ - 3 > ' -- ' .e . O - } - .? 1? r C 1- k j . i ' - -Γ _-.il· . « . . λ-* “ — j >Z;; ,) S? _ ' ?’* v | - * d .- „ | ·, -1 · -Τ Γ7 | » . i |
| : · .. i . jo ; , i · 1 · - . |
pokračování tabulk’· I
-¾. - _-, - --- ---- *-----3 trakt vra IC-CE) ’H+i?A3)- AAá
...3 i'- 7 3-f ony ) propioir 1) ii i ” T r ρΛ1 a Zal^J—jt.1 ?.;; i s (3-(2-;yrrolidinyl-3h'rdror?r) nrorionyl )-3heČH, ((ioocňi- olylykaroonyl)EiaTr rE o. 7 ·ΕΕ Eli r-33r; ¥ Eie-LHL,
K-íí3-fenyl)propionyl)HisTrpAls, Ψ ValD-AlaHisE Pro V Phe-NH2
1,70.10-° 1135,5 _G
7,50.10-8 1067,1
A1S.Í1 ,00),
Claims (10)
1 . Polypeptid obecného vzorce I XX1TrpX2X3X4X5X6X7NH2 kde X je skupina X®Arg(nebo D-Arg)X9X19 /1/ fa X® je des-NH2Pro, TyrPro, des-Ní^TyrPro, AdaProD-Pro nebo je vypuštěn, q
X je Gly/Íla, D-Ala nebo je vypuštěn, je Asn, Phe, D-Phe, nebo Phe nebo D-Phe substituovaný alespoň jedním halogenovým atomem, nebo X je skupina A-(CH2)n-COkde A je skupina obsahující 1 až 3 kruhy, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický, přičemž každý kruhový systém je případně substituován, a alkylenová skupina je případně substituována jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze skupin amino, hydroxy, C^^alkoxy a C^^alkyl případně substituovaný halogenovým atomem a n je O až 4, nebo
Q
X je cyklopentylkarbonyl substituovaný skupinou X Arg (nebo D-Arg)X9X1O jak jsou výše definovány,
X
P v3
X9 je Fis, ThiAla nebo je vypuštěn, je Ala, D-Ala, CPenc, D-tBuGly nebo Pro, je Val nebo Val substituovaný alespoň jedni genovým atomem, haloje Gly, Ala, D-Ala, a je His nebo ThiAla;
kosi.n, ?ro.D-?ro nebo D-Phe,
- 44 X^ je D-Pro ý; Pro % 2-pyrrolidinyl-3-hydroxypropionyl nebo S-Pro,
X? je Nle, Leu, Phe, Val, Mox, D-?he, Pha nebo D-Phe substituovaný alespoň jedním halogenovým atomem nebo naftylAla nebo naftylD-Ala nebo hydrofobní substituovaná aromatické aminokyselina nebo aralkylamin nebo je vypuštěn,nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Polypeptid vzorce I podle bodu 1, kde X je skupina Α-(ϋΗ2)η-00- kde A je fenyl, naftyl, fenothiazinyl nebo indolyl, případně substituovaný substituenty vybranými ze skupin hydroxy, fenyl, halogen, C^^alkyl nebo C^_^alkoxy, případně substituovanými halogenem, n je 2, a X1 , X2, x\ X4, X5, χ6, yj mají význam uvedený jako v bodě 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3.
Polypeptid vzorce I podle bodu 1 , kde
X je des-KH2?he, des-NH2Iyr nebo des-XK2TyrPro-(nebo D-?ro)Arg'[nebo D-Arg), a
X1
X*
X5 x° je His nebo ThiAla, je Ala, Pro, je Val nebo hexafluorvalin, je D-Ala, D-Phe, je His, ThiAla, je D-?ro Ψ, jro 'ro, D-?ro, je Hle nebo Phe, Leu, methoxinin, 2-naftyl-2-alanir; nebo * C 7T r?
itelná oil.
PV 80-93 Kk 67341
4. Polypeptid vzorce I podle kteréhokoli z-bodů 1 ař 3, kterýmžto je - -------j___
N((3-fenyl)propionyl)HisTrpAlaValD-AlaHisD-Pro FPhe-NH^
N-{{(4'-hydroxy)-3-fenyl)propionyl)HisTrpAlaValD-AlaHisD-ProVPhe-NH2
N-(1-naftoyl)-HisTrpAlaValD-Pro Phe-NH2
N-(((41-methoxy)-3-fenyl)propionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisDPro ¥ Phe-NH2
N-((2-methyl-2-fenylJpropionyl)-HisTrpAlaValD-AlaHisDPro 'F Phe-NH2 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Polypeptid vzorce I podle kteréhokoli z bodů 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl·, pro použití jako terapeutického prostředku.
6. Použití polypeptidu vzorce I podle kteréhokoli z bodů 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva vhodného pro inhibici růstu buněk, které jsou citlivé na růstovou promoční aktivitu GRP.
7. Použití polypeptidu vzorce 1 podle bodů 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro léčení rakoviny.
8. Léčivo vyznačené tím, že obsahuje polypeptid vzorce I jak je uvedeno v kterémkoli z bodů 1 aŽ 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou súl, farmaceuticky přijatelný nosič a případně alespoň jeden jiný farmaceuticky aktivní prostředek,
9. Léčivo podle bodu 8 vyznačené tím, že je ve formě tablet nebo tobolek.
10. Způsob přípravy polypeptidů vzorce I podle bodů 1 až 4 vyznačený tím, že se kondenzují aminokyseliny a/nebo deriváty aminokyselin v požadovaném pořadí a/nebo peptidové fragmenty obsahující tyto aminokyseliny nebo jejich deriváty v požadovaném pořadí, čímž se získá požadovaný peptid, přičemž bud koncová skupina karboxylové kyseliny nebo koncová aminoskupina se aktivuje pro peptidovou vazbu a zbývající skupiny se chrání a případně se výsledný peptid deprotektuje a/nebo se převede na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909016810A GB9016810D0 (en) | 1990-07-31 | 1990-07-31 | Peptides |
| PCT/GB1991/001289 WO1992002545A1 (en) | 1990-07-31 | 1991-07-30 | Bombesin antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ8093A3 true CZ8093A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=10679953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS9380A CZ8093A3 (en) | 1990-07-31 | 1991-07-30 | Bombesin antagonists |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0541654A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05509100A (cs) |
| AU (1) | AU653544B2 (cs) |
| CA (1) | CA2088166A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ8093A3 (cs) |
| FI (1) | FI930411A7 (cs) |
| GB (1) | GB9016810D0 (cs) |
| HU (1) | HUT63178A (cs) |
| IE (1) | IE912671A1 (cs) |
| IL (1) | IL99009A0 (cs) |
| MC (1) | MC2312A1 (cs) |
| MY (1) | MY107031A (cs) |
| NO (1) | NO930262D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ239183A (cs) |
| PL (1) | PL167322B1 (cs) |
| PT (1) | PT98498A (cs) |
| SK (1) | SK3893A3 (cs) |
| TW (1) | TW234130B (cs) |
| WO (1) | WO1992002545A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA915978B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5877277A (en) | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
| US5723578A (en) * | 1987-09-24 | 1998-03-03 | The Administrators Of Tulane Educational Fund | Peptide analogs of bombesin |
| US5436137A (en) * | 1992-07-27 | 1995-07-25 | Oregon Regional Primate Research Center | DNA sequence which encodes a peptide capable of promoting acrosome reaction |
| US5620955A (en) * | 1993-06-18 | 1997-04-15 | Peptide Technologies Corporation | Bombesin receptor antagonists and uses thereof |
| JP4954983B2 (ja) * | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Ｂｉｒドメイン結合化合物 |
| BRPI0617751A2 (pt) | 2005-10-25 | 2011-08-02 | Aegera Therapeutics Inc | compostos de ligação do domìnio iap bir |
| US9284350B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-03-15 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU618029B2 (en) * | 1987-11-02 | 1991-12-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Polypeptide compounds |
-
1990
- 1990-07-31 GB GB909016810A patent/GB9016810D0/en active Pending
-
1991
- 1991-07-30 CA CA002088166A patent/CA2088166A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-30 EP EP91914148A patent/EP0541654A1/en not_active Withdrawn
- 1991-07-30 PT PT98498A patent/PT98498A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-07-30 IL IL99009A patent/IL99009A0/xx unknown
- 1991-07-30 IE IE267191A patent/IE912671A1/en unknown
- 1991-07-30 WO PCT/GB1991/001289 patent/WO1992002545A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-07-30 NZ NZ239183A patent/NZ239183A/xx unknown
- 1991-07-30 MC MC912312D patent/MC2312A1/xx unknown
- 1991-07-30 JP JP3513218A patent/JPH05509100A/ja active Pending
- 1991-07-30 MY MYPI91001370A patent/MY107031A/en unknown
- 1991-07-30 PL PL91297652A patent/PL167322B1/pl unknown
- 1991-07-30 AU AU83111/91A patent/AU653544B2/en not_active Ceased
- 1991-07-30 TW TW080105951A patent/TW234130B/zh active
- 1991-07-30 CZ CS9380A patent/CZ8093A3/cs unknown
- 1991-07-30 ZA ZA915978A patent/ZA915978B/xx unknown
- 1991-07-30 HU HU93239A patent/HUT63178A/hu unknown
- 1991-09-30 SK SK3893A patent/SK3893A3/sk unknown
-
1993
- 1993-01-26 NO NO930262A patent/NO930262D0/no unknown
- 1993-01-29 FI FI930411A patent/FI930411A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI930411A0 (fi) | 1993-01-29 |
| EP0541654A1 (en) | 1993-05-19 |
| PL297652A1 (cs) | 1992-07-13 |
| PL167322B1 (pl) | 1995-08-31 |
| SK3893A3 (en) | 1993-07-07 |
| AU8311191A (en) | 1992-03-02 |
| CA2088166A1 (en) | 1992-02-01 |
| MY107031A (en) | 1995-08-30 |
| NO930262L (no) | 1993-01-26 |
| HU9300239D0 (en) | 1993-04-28 |
| NO930262D0 (no) | 1993-01-26 |
| PT98498A (pt) | 1992-05-29 |
| HUT63178A (en) | 1993-07-28 |
| FI930411A7 (fi) | 1993-01-29 |
| AU653544B2 (en) | 1994-10-06 |
| WO1992002545A1 (en) | 1992-02-20 |
| ZA915978B (en) | 1993-04-28 |
| IL99009A0 (en) | 1992-07-15 |
| IE912671A1 (en) | 1992-02-12 |
| MC2312A1 (fr) | 1993-09-27 |
| GB9016810D0 (en) | 1990-09-12 |
| TW234130B (cs) | 1994-11-11 |
| NZ239183A (en) | 1993-07-27 |
| JPH05509100A (ja) | 1993-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5552520A (en) | Therapeutic peptide derivatives | |
| AU618029B2 (en) | Polypeptide compounds | |
| DK150146B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af somatostatinanaloge hepta- eller octapeptider eller salte eller complexer deraf | |
| JPH06503090A (ja) | ノナペプチドのボンベシン拮抗薬 | |
| US5081107A (en) | Polypeptide compounds | |
| JPH07507330A (ja) | ポリペプチドのボンベシン拮抗物質 | |
| US5620959A (en) | Bombesin antagonists | |
| JP3568952B2 (ja) | ５位及び６位に修飾アミノアシル残基を有するｌｈｒｈ拮抗薬 | |
| CZ8093A3 (en) | Bombesin antagonists | |
| HUT62604A (en) | Process for producing peptides for treating tissue proliferation and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP3662926B2 (ja) | Ｌｈｒｈのｎ末端改変類似体 | |
| EP2198878A1 (en) | Polypeptide bombesin antagonists | |
| IE903958A1 (en) | Reduced irreversible bombesin antagonists | |
| CN101153053B (zh) | 骨生肽、其制备方法和其药物组合物与用途 | |
| AU630715B2 (en) | Irreversible bombesin antagonists | |
| Leban et al. | Potent Gastrin-Releasing Peptide (GRP) Antagonists Derived from GRP (19-27) with a C-Terminal DPro. PSI.[CH2NH] Phe-NH2 and N-Terminal Aromatic Residues | |
| KR0142195B1 (ko) | 고나도리베린의 경쟁적 길항제 | |
| JP3743794B2 (ja) | ボンベシン類似体 | |
| JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 |