CZ298350B6

CZ298350B6 - Zpusob prípravy bioresorbovatelné oxidované celulózy

Info

Publication number: CZ298350B6
Application number: CZ20060161A
Authority: CZ
Inventors: Havelka@Pavel; Sopuch@Tomáš; Víšek@Luboš; Štepán@Jaroslav; Vanerková@Dana; Milichovský@Miloslav
Original assignee: Synthesia, A.S.
Priority date: 2006-03-10
Filing date: 2006-03-10
Publication date: 2007-09-05
Also published as: CZ2006161A3; EP2004698A1; WO2007104267A1; PL2004698T3; ES2329193T3; JP2009529590A; CA2643421A1; DE602007001464D1; EP2004698B1; US20090306363A1; ATE435240T1

Abstract

Zpusob prípravy bioresorbovatelného celulózového materiálu s obsahem karboxylových skupin 5 až 24 %hmotn. a polymeracním stupnem 3 až 100 oxidací prírodní nebo regenerované celulózy oxidem dusicitýmv prostredí organických rozpouštedel, následným promýváním a sušením, ve kterém se jako organické rozpouštedlo použije alespon jeden perfluoroéter a/nebo alespon jeden perfluoropolyéter obecného vzorce I R.sub.1.n.-(O-R.sub.2.n.).sub.m.n.-(O-R.sub.3.n.).sub.n.n.-O-R.sub.4.n. I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n. predstavují monomery ze trídy lineárních nebo rozvetvených perfluoroalkylu nebo perfluoroarylu a m, n .>=. 0, s teplotou varu rozpouštedla 50 až 110 .degree.C, pricemž perfluoropolyéter muže být homopolymer ci kopolymer dvou ci více uvedených monomeru a hlavní skelet perfluoropolyéteru muže být lineární ci rozvetvený.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy bioresorbovatelného materiálu z oxidované přírodní nebo regenerované celulózy, který je určen především pro účely zdravotnictví.

Dosavadní.stav techniky

ID Oxidovaná celulóza je produkt oxidace a degradace celulózy, vzniklý oxidací přírodní či regenerované celulózy, např. viskózy. Oxidovaná celulóza je biokompatibihií. bioresorbovatený a biodcgradabilní materiál. V kyselé formě má bakterieidní účinky. Používá se běžně vc zdravotnictví jako topický absorbovatelný materiál.

Celulózu lze oxidovat různými způsoby. Např. lze oxidovat celulózu oxidy dusíku v polárním kyselinovém prostředí, v nepolárních organických rozpouštědlech, pomocí volných nitroxylových radikálů -tzv. TEMPO oxidaci, rozpuštěnou v 85% kyselině fosforečné pevným dusitanem sodným, kyselinou jodistou, roztokem chlornanu sodného za zvýšené teploty a alkalického pH. roztokem brontnanu sodného, kyselinou chromovou, kyselinu chloritou. peroxidem vodíku.

kyslíkem v plynné fázi, oxidy dusíku v plynné fázi. atd. Různá oxidační činidla působí rozdílnými reakčními mechanizmy a vedou k různým produktům technickým a medicinálním.

První průmyslově zavedená technologie oxidace celulózy byla oxidace plynným oxidem dusičitým (US 2 232 990). Jako alternativa byla zvažována oxidace roztokem oxidu dusičitého v tetra25 chlormethanu, která ovšem tehdy nebyla realizována, lim byl odstartován vývoj technologie oxidace celulózy oxidem dusičitým v organických rozpouštědlech.

V prvním patentu, který' sc týká oxidace v organických rozpouštědlech (US 2 448 892) jsou uváděna jako vhodná rozpouštědla kromě tetrachlormethanu také ethylen dichlorid. propylen

v) dichlorid, hexachlorclhan. tetrachlorethan, chlorbenzen a podobná. V patentu US 3 364 200 je uvedena technologie oxidace roztokem oxidu dusičitého v chlorfluorkarbonech (1,1.2-trichlor—

1.2.2—trifluorethan nebo trichlorfkioromcthan). Výhodou této technologie je preciznější řízení reakce a zlepšení rovnoměrnosti oxidace.

V US 4 347 057 je popsána příprava biorcsorbovatelných chirurgických nití. Bavlněné nitě se ponoří na 10 až 30 minut do oxidační směsi, pak se z ní vyjmou a nechají sc reagovat při zvýšené teplotě a tlaku po dobu 15 až 90 minut. Jako rozpouštědla jsou zde uvedena tctrachlormethan. trichlorfluormethan. El,2-trichlor-1,2,2-trifluorethan a 1,2-dichlor-1,1,2,2 tetrafluorethan. která patří též mezi chloríluorkarbony.

Způsob oxidace póly sacharidů v tetrachlormethanu za použití směsi kyslíku, inertního plynu a oxidu dusičitého za zvýšeného tlaku a teploty je popsán v patentu US 5 541 316.

Společnou nevýhodou výše uvedených postupů je použití chlorovaných a chlor fluorovaných 15 uhlovodíků jako ekologicky nevyhovujících rozpouštědel.

Následně byl patentován postup oxidace v perfluorovaných uhlovodících (US 5 180 398) perfluorokarbonech, které slouží jako náhrada chlorfluorkarbonů a které neničí ozónovou vrstvu.

V EP 1 400 624 je popsán postup oxidace celulózy v perfluorokarbonech s využitím odmašfova50 cích účinků rozpouštědla na odstranění pletacího oleje. V americkém patentu US 5 914 003 je popsán způsob oxidace celulózy v hydroHuoroéterech.

Byla testována vhodnost různých organických rozpouštědel pro oxidaci v roztoku oxidu dusičitého. Nejlepších výsledků bylo dosaženo s cyklohexanem, pentanem a dalšími alkany. Polární

CZ 29835(1 B6 rozpouštědla obsahující halogen či kyslík se ukázala jako nevhodná. Absolutně nej horšími rozpouštědly se ukázaly být étery (etyléter, butyléter, amyléter a 1,4-dioxan), ve kterých oxidace neproběhla vůbec. Vysvětlení se hledá ve vzájemné interakci rozpouštědla s oxidem dusičitým a v interakci rozpouštědla s celulózou. Se vzrůstem dipolámího momentu inertního rozpouštědla se snižuje množství monomeru (oxidu dusičitého) a stupeň okysličení celulózy, neboť oxidativně působí pouze monomer. Z bezpečnostních důvodů jsou oxidační směsi silného oxidačního činidla, jakým je oxid dusičitý, a hořlavých rozpouštědel, jakými jsou např, uhlovodíky a étery, velmi nebezpečné a technologicky prakticky nepoužitelné.

Tyto poznatky byly dále rozšířeny o skutečnost, že celulóza nemůže být oxidována v éterických rozpouštědlech, jako jsou např. difenyléter nebo metyl terč.- butyl éter v důsledku vázání dimeru oxidu dusičitého molekulami rozpouštědla a solvatací reakčních center celulózy.

Je zřejmé, že výběr vhodných rozpouštědel pro oxidaci celulózy a polysacharidů je vzhledem k použitelnosti a bezpečnostním hlediskům velmi omezený.

Podstata vynálezu

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy bioresorbovatelného celulózového materiálu s obsahem karboxylových skupin 5 až 24 % hmotn. a polymeračním stupněm 3 až 100 oxidací přírodní nebo regenerované celulózy oxidem dusičitým v prostředí organických rozpouštědel, následným promýváním a sušením podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se jako organické rozpouštědlo použije alespoň jeden perfluoroéter a/nebo alespoň jeden perfluoropolyéter obecného vzorce I

R]-(O-R2)m^-(O~R3)_n-O-R4 1, kde Rj, R₂, R3, R4 představují monomery ze třídy lineárních nebo rozvětvených perfluoroalkylů nebo perfluoroarylů a m, n > 0, s teplotou varu rozpouštědla 50 až 110 °C, přičemž perfluoro póly éter může být homopolymer či kopolymer dvou či více uvedených monomerů a hlavní skelet perfluoropolyéterů může být lineární či rozvětvený.

Vstupní celulóza může být čistá nativní (bavlna, linter, dřevná celulóza, mikrobiální celulóza např. připravovaná biotechnologickým procesem, např. Acetobacter xylinum), regenerovaná celulóza (viskóza či rayon připravené klasickým viskózovým postupem, lyocell regenerovaný zN-methyl morfoline N-oxide (NMMO), regenerovaná celulóza, případně mikrokrystalická částečně degradovaná celulóza, Fyzikální forma celulózy může být libovolná, např. textilie (tkaná, úplet, netkaná, nanotextílie), vata, linter, střiž, nanovlákna a nanostruktury, prášková forma, tampon, papír, deska, houba, film, atd. Touto technologií lze oxidovat i oligosacharidy a jiné polysacharidy jako např. škrob, fruktany, atd.

Jako organické rozpouštědlo lze použít i komerčně dodávané směsi různých perfluoro(poly)éterů s teplotou varu směsi 50 až 110 °C, které mohou být i cenově výhodnější, ale jejich funkčnost zůstává zachována.

Postupem podle vynálezu se ve srovnání s postupem oxidace v polárním kyselinovém prostředí získá produkt s menším sklonem ke stárnutí a degradaci, s lepšími fyzikálními a aplikačními vlastnostmi jako je adherence ke tkáni, nasákavost, požadovaná flexibilita a pevnost v suchém i mokrém stavu, doba hemostázy a doba vstrebatelnosti. Mikrokrystalická a regenerovaná celulóza se v polárním prostředí oxidují velmi obtížně, neboť dochází k rozpuštění a vzniku gelovité

-2CZ 298350 B6 hmoty. Naopak postupem dle tohoto vynálezu lze tyto produkty připravit ve vyhovujících vlastnostech.

Perfluoro(poly)éterová rozpouštědla jsou netoxická, nehořlavá a ve srovnání s chlorovanými a chlorfluorovanými uhlovodíky představují ekologicky nezávadná organická rozpouštědla. Jejich použití při oxidaci celulózy umožňuje oxidovat i materiály z přírodní celulózy při zachování velmi dobré homogenity produktu a není tedy nutné se omezovat pouze na regenerovanou celulózu.

Další výhodou použití perfluoro(poly)éterových rozpouštědel je to, že oxidace probíhá podstatně lychleji než v některých jiných výše uvedených rozpouštědlech - například v hydrofluoroéterových rozpouštědlech. Experimenty se segregovanými hydrofluoroétery vzorce C4F9-O-CH3 s teplotou varu 61 °C a C4F9--O-C2H5, s teplotou varu 76 °C ukázaly, že oxidace celulózy v těchto rozpouštědlech sice probíhá, nicméně ne tak dobře jako v tomto vynálezu chráněných perfluoro(poly)éterech (viz tab. č. 1), což je dáno patrně vyšší polaritou segregovaných hydrofluoroéterů. Testy se segregovanými hydrofluoroétery potvrzují jedinečnost perfluoro(poly)éterů jako rozpouštědel oxidu dusičitého pro oxidaci celulózy.

Příklady provedení

Příklad 1

Oxidace úpletu z nativní vlny g úpletu z bavlněného vlákna s obsahem 5 % vlhkosti bylo zalito v oxidační nádobě 200 ml' oxidační směsi složené z 90 obj. % perfluoropolyéteru vzorce CF34(O-CF(CF₃)-CF2)_m-(O-CF₂)n]-O-CF3 (dále) s teplotou varu 90 °C a 10 obj. % kapalného N₂O₄. Oxidace probíhala při laboratorní teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po ukončení oxidace byla oxidační směs slita, úplet se ponechal odkapat po dobu 10 minut. Poté bylo přidáno 200 ml 70% ethanolu a úplet se ponechal vyluhovat po dobu dvou hodin, Promytí 70% ethanolem bylo provedeno celkem 3x,, poté byl produkt promyt 96% ethanolem a nakonec 99,8% izopropanolem. Úplet byl ponechán, schnutí ve volné atmosféře. Bylo získáno 22,30 g produktu obsahujícího 9,8 hmotn. % vlhkosti;

18,8 hmotn. % COOH v sušině; DP 16,7; pH 1% roztoku bylo 4; rychlost potopení 3 s a savosť 33,3 g H₂O na 5 g vzorku. Vzorek splňovat test adherence i identifikace. Úplet vykazoval velmi jemnou strukturu velmi podobnou výchozí surovině.

Příklad 2

Porovnání oxidace v různých rozpouštědlech

Vzorky 20 g úpletu z bavlněného vlákna $ obsahem 5 % vlhkosti byly zality v oxidačních nádobách každý 200 ml oxidační směsi složené z 90 obj. % organického rozpouštědla a 10 obj, % kapalného N₂O₄. Oxidace probíhala při laboratorní teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po ukončení oxidace byla oxidační směs slita, vzorky se ponechaly odkapat po dobu 10 minut. Poté bylo přidáno ke každému vzorku 200 ml 70% ethanolu a vzorky se ponechaly vyluhovat po dobu dvou hodin. Promytí 70% ethanolem bylo provedeno celkem 3x, poté byl produkt promyt 96% ethanolem a nakonec 99,8% izopropanolem. Vzorky byly ponechány schnout ve volné atmosféře po dobu 8 hodin. Výsledky experimentů shrnuje tabulka č, 1:

-3CZ 298350 B6

Tab, č. 1

Rozpouštědlo	Bod varu °C	Identifikace	Adherence	WCQOH hmotn. %	DP	Savost g HjO/S g vz.
Perfluorkarbon	80	vyhovuje	vyhovuje	18,0	22,8	42,8:
Hydrofluoroéter	61	zákal	vyhovuje	10,9	78,5	45,0.
Hydrofluoroéter	.. 76	zákal	vyhovuje	1.0,6	82,3	48,1
Perfluoropolyéter	55	vyhovuje	vyhovuje.	17,4	28,1	40,8
Perfluoropolyéter	70.	vyhovuje	vyhovuje	18,8	11,7	36,3
Perfluoropolyéter	84	vyhovuje	vyhovuje	18.7	25,2	35,9
Perfluoropolyéter	90	vyhovuje	vyhovuje	18,8	16,7	33,3

‘i

Příklad 3

Oxidace vaty a střiže z regenerované celulózy

Vzorky 10 g bavlněné vaty či střiže z regenerované celulózy byly zality v oxidačních nádobách každý 200 ml oxidační směsi složené z 90 obj, % perfluoropolyéteru s teplotou varu 90 °C a 10 obj. % kapalného N₂O₄. Oxidace probíhala při laboratorní teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po ukončení oxidace byla oxidační směs slita, vzorky se ponechaly odkapat po dobu 10 minut. Poté bylo přidáno ke každému vzorku 200 ml 70% ethanolu a vzorky se ponechaly vyluhovat po dobu dvou hodin. Promytí 70% ethanolem bylo provedeno celkem 3x, poté byl produkt promyt 96% ethanolem a nakonec 99,8% izopropanolem. Vzorky byly ponechány schnout ve volné atmosféře po dobu 16 hodin. Výsledky experimentů shrnuje tabulka č. 2:

Tab. č. 2:

Surovina	Ztráta suš, % hmotn.	DP suroviny	Identifikace	COOH % hmotu	DP , produktu	Bioresorbabilita dny
.Vata bavlněná	7	i. 095	vyhovuje	19;0	16,4	24
Viscostar	5.7	214	vyhovuje	23,3	0.0	6
Viscose	7.6	242	vyhovuje	23,5 .	0,2	9
Lyocell	6,8	554	vyhovuje	23,1	0,0	6

Všechny produkty mají jemnou vláknitou strukturu a mohou být využity např. jako dentální čepy.

Příklad 4

Oxidace mikrokrystalické celulózy g mikrokrystalické celulózy s polymeračním stupněm DP 145 bylo přidáno za stálého míchání do oxidační nádoby s obsahem 200 ml oxidační směsi složené z 90 obj. % perfluoropolyéteru s bodem varu 90 °C a 10 obj. % kapalného N₂O₄. Oxidace probíhala při laboratorní teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po ukončení oxidace byla oxidační směs odfiltrována a zoxidovaný produkt suspendován v 200 ml 70% ethanolu po dobu 2 h, poté byl ethanol odfiltrován a promývání se opakovalo. Promytí 70% ethanolem bylo provedeno celkem 3x, poté byl produkt promyt 96% ethanolem a nakonec 99,8% izopropanolem. Produkt byl ponechán schnout ve volné atmosféře po dobu 16 hodin. Výsledný produkt byl sněhobílý prášek s následujícími parametry: Obsah COOH 16,6 % hmotn.; DP 27,6; identifikace vyhovuje.

-4CZ 298350 B6

Příklad 5 j

Vliv poměru hmotnosti N2O4 ku hmotnosti celulózyJ

Vzorky úpletu z nativní bavlny (DP₀ = 2525) o hmotnosti 20 g byly zality různými objemyI oxidační směsi 10 obj. % N2O4 v perfluoropolyéteru s teplotou varu 90 °C. Oxidace probíhala přii teplotě 20 °C po dobu 23 h. Po ukončení oxidace byly vzorky proprány vodným a bezvodýmJ alkoholem jako v příkladu 1. Podmínky a výsledky experimentu jsou shrnuty v tabulce č. 3:

Tab. č. 3:

Pokus	Vox.smési ml	Vn2O4/M«I	mX2(.u/fn_cc\|	WCOOH % hmotn.	DP
1	100	0,5	0,725	10,5	68,4
2	156	0,78	1,13	12,6	58,0
. 3	200	1,0	1,45	14,7	43,7
4	400	2,0	2,90	18,1	18,8

Příklad 6

Hodnocení vlastností

Hodnoty chemických, fyzikálních a aplikačních vlastností různých materiálů z nativní celulózy připravených postupy podle příkladů. 2 a 3 v různých rozpouštědlech podle vynálezu v porovnání s postupem v kyselinovém prostředí a z oxidované textilní regenerované celulózy připravené známým rozpouštědlovým postupem jsou uvedeny v tabulce č. 4. Hodnocení základních chemických vlastností produktu oxidace probíhá podle metod uvedených v U.S. Pharmacopeia (USP 25 - Oxidized Cellu lose). Dále se hodnotí polymerační číslo (DP) viskozi metricky z cadoxenového roztoku a pH 1% vodného extraktu vzorku pomocí pH elektrody. Fyzikální vlastnosti (gramáž, savost a rychlost potopení) jsou určovány procesem oxidace a finalizace produktu a ovlivňují konečné aplikační možnosti materiálu. K posouzení aplikačních vlastností se využívá hodnocení adherence oxidované celulózy v mokrém stavu k pokožce, hodnocení stability za různých podmínek, a konečně hodnocení hěmostatického účinku a biologické vstřebáte 1 nosti materiálu.

Vzorek č. 1 - oxidovaná textilní nativní celulóza dle příkladu 2, rozpouštědlo perfluoropolyéter s teplotou varu 70 °C

Vzorek č. 2 - oxidovaná textilní nativní celulóza dle příkladu 2, rozpouštědlo perfluoropolyéter s teplotou varu 84 °C

Vzorek č, 3 - oxidovaná textilní nativní celulóza dle příkladu 2, rozpouštědlo perfluoropolyéter s teplotou varu 90 °C

Vzorek č. 4 - oxidovaná textilní nativní celulóza vyrobená oxidací v kyselinovém polárním prostředí

Vzorek č. 5 - oxidovaná textilní regenerovaná celulóza připravená známým rozpouštědlovým postupem

Vzorek č. 6 - oxidovaná bavlnění vata dle příkladu 3, rozpouštědlo perfluoropolyéter s bodem varu 90 °C

-5CZ Z9835U B6

Tab. č. 4:

Vzorek	Ztráta sušením hmotn.%	COOH hmotn.%	DP	Gramáž W	Savost vzorku	Rychlost potopení sec.	Doba hcmostázv mm.	Simulace bioresorbability v peptonu-rfny	Vstřebatelnou dny
1	9,6	18,8	11J.	86,2	36,3.	5	0,7	27	30
2	10,7	. 18,7	25,2	85,6	35,9	7	0,7	36	32
3	9,8	18,8	16,7	90,0	33,3	3	0,7	25	30
4	9,5	18,4	16,3	120,5	. 27,2	5	1,3	21	20
5	TI ,4	19,8	3,1 .	78,0	44,2	. 3	1,5	15	20
6	12,0	19,0	16,4	-	76,1		0,6	24	21

Tyto pokusy ukazují, že oxidací v organickém rozpouštědle je možné stejný výchozí materiál naoxidovat na podobnou úroveň obsahu karboxylových skupin při dosažení porovnatelných chemických vlastností a podobného stupně degradace materiálu.

Gramáž nelze u vzorku č. 6 stanovit, z důvodu jeho netextilního charakteru.

Adherence k pokožce je u všech vzorků vyhovující, mokrý materiál je pružný, přilne k pokožce a kopíruje její povrch. Při styku vzorků textilní oxidované celulózy s krví dochází u vzorků připravených oxidaci v perfluoropolyéterech k okamžitému gelovatění, rychlé koagulaci a účinné hemostáze. U všech vzorků dochází v živé tkáni k dobrému vstřebávání, rychlému hojení, nedochází ke hnisání ani k negativní reakci organizmu.

Claims

l. Způsob přípravy bioresorbovatelného celulózového materiálu s obsahem karboxylových skupin 5 až 24 % hmotn. a polymeračním stupněm 3 až 100 oxidací přírodní nebo regenerované celulózy oxidem dusičitým v prostředí organických rozpouštědel, následným promýváním a sušením, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije alespoň jeden perfluoroéter a/nebo alespoň jeden perfluoropolyéter obecného vzorce I

Rj—(O“R₂)_m—(O—R₃)_n—O—R4 kde. Ri, R₂, R₃, R4 představují monomery ze třídy lineárních nebo rozvětvených perfluoroalkylů nebo perfluoroarylů a m, n > 0, s teplotou varu rozpouštědla 50 až 110 °C, přičemž perfluoropolyéter může být homopolymer či kopolymer dvou či více uvedených monomerů a hlavní skelet perfluoropolyéterů může být lineární či rozvětvený.