CZ296372B6 - Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy - Google Patents
Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296372B6 CZ296372B6 CZ20003130A CZ20003130A CZ296372B6 CZ 296372 B6 CZ296372 B6 CZ 296372B6 CZ 20003130 A CZ20003130 A CZ 20003130A CZ 20003130 A CZ20003130 A CZ 20003130A CZ 296372 B6 CZ296372 B6 CZ 296372B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- benzyl
- aryl
- branched
- Prior art date
Links
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 title abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 41
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 3
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 3- (acetamido-2,3-dideoxy-D-glucopyranose-3-yl) -propionic acid derivative Chemical class 0.000 claims description 22
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 abstract 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N N-acetyl-4-(N-acetylglucosaminyl)muramoyl-L-alanyl-D-isoglutamine Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWVKFPGUFMJYAG-LRSZDJBLSA-N 2-[(2r,3r,4r,5r)-2-amino-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)CO[C@H]([C@H](C=O)N)[C@H](O)[C@H](O)CO JWVKFPGUFMJYAG-LRSZDJBLSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 3
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 3
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 2-amino-3-O-[(R)-1-carboxyethyl]-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical group OC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 0.000 description 2
- MWUBTEQLTBDMNO-TVNFTVLESA-N C(=S)=C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](OSC)O1)O)O)O)O Chemical compound C(=S)=C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](OSC)O1)O)O)O)O MWUBTEQLTBDMNO-TVNFTVLESA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- NESCBAPCXHLOMV-ZCFIWIBFSA-N (4R)-5-amino-4-(4-aminobutanoylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound NCCCC(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(O)=O NESCBAPCXHLOMV-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- MXMOFDISXOBSJM-BHACDBBJSA-N C[C@H](NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(O)=O Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(O)=O MXMOFDISXOBSJM-BHACDBBJSA-N 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HDYQLGLEPPGPEV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HDYQLGLEPPGPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229950001715 glucosaminylmuramyl dipeptide Drugs 0.000 description 1
- 108700026361 glucosaminylmuramyl-2-alanine-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFJZZWRXVVKEC-HHARLNAUSA-N n-[(4ar,6s,7r,8r,8as)-8-hydroxy-2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-7-yl]acetamide Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2COC(C)(C)O[C@H]2[C@H](O)[C@H]1NC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 BBFJZZWRXVVKEC-HHARLNAUSA-N 0.000 description 1
- 230000004719 natural immunity Effects 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940126577 synthetic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- HKFGHOBXKMKZDC-UHFFFAOYSA-N trichloromethylsulfanyloxybenzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)SOC1=CC=CC=C1 HKFGHOBXKMKZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Karbaanalogy muramylových glykopeptidu obecného vzorce I, obsahující v molekule strukturní jednotkutypu derivátu kyseliny 3-(acetamido-2,3-dideoxy-D-glukopyranóza-3-yl)-propionové, kde R.sub.1.n. jeH nebo sacharidový retezec, R.sub.2.n. je H nebo lipofilní acylový zbytek s poctem atomu uhlíku C.sub.4.n.-C.sub.70.n., který muze být lineární, vetvený, cyklický nebo polycyklický, X je peptidový retezec typu peptidové podjednotky peptidoglukanu. Dále deriváty karbaanalogu kyseliny N-acetyl-normuramové, tj. kyseliny 3-(2-amino-2,3-dideoxy-.alfa.-D-glukopyranóza-3-yl)-propionové obecného vzorce II, kde R.sub.3 .n.je na C(1) arylem substituovaný alkyl, na C(1) vetvený alkyl nebo C.sub.2.n.-C.sub.3.n.- nenasycený alkyl, napr. benzyl, terc.butyl,allyl, R.sub.4.n. a R.sub.5.n. jsou nezávisle na sobe H, na C(1) arylem substituovaný alkyl, na C(1) vetvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl a/nebo R.sub.4.n. spolu s R.sub.5.n. tvorí acetálovou skupinu, Y je COOH, CN nebo COOR, kde R je lineární, vetvený, nenasycený, cyklický alkyl, arylem substituovaný alkyl nebo aryl.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká syntézy derivátů karbaanalogu kyseliny A-acetyl-normuramové (kyseliny 3-(2-acetamido-2,3-dideoxy-D-glukopyranóza-3-yl)-propionové) a jejich využití při přípravě karbaanalogů muramylových glykopeptidů rezistentních vůči β-eliminačnímu odštěpení postranního řetězce.
Dosavadní stav techniky
V souvislosti se současným nárůstem patologických stavů charakterizovaných nedostatečnou imunitou a potřebou bezpečných a strukturně definovaných adjuvans pro konstrukci semisyntetických a syntetických vakcín, je věnována značná pozornost vývojilátek s imunostimulační aktivitou. Významnými představiteli této skupiny látek jsou muramylové glykopeptidy, tj. látky odvozené od fragmentů peptidoglykanu bakteriální stěny. Muramyldipeptid (MDP, MurNAc-LAla-D-izoGln) je jeho minimální imunoadjuvantní jednotkou a glukosaminylmuramyldipeptid (GMDP, P-D-GlcNAc-( 1 ->4)-MurNAc-L-Ala-D-izoGln) je jeho základní opakující se jednotkou (Obr. 1).
Obr. 1
Bylo syntetizováno značné množství analogů MDP a několik analogů GMDP s cílem zvýšit strukturními změnami specifitu jejich účinku ve zvoleném směru a potlačit nežádoucí vedlejší účinky, zejména pyrogenitu (pro přehled: Baschang G.: Tetrahedron 1989, 45, 6331). Některé 7 těchto látek jsou v pokročilém stádiu vývoje jako imunoterapeutika. Z analogů MDP jsou to zejména Romurtid [MDP-L-Lys(stearoyl)] vyvinutý koncernem Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. v Japonsku a „muramyltripeptid-fosfatidylethanolamin“ (MTP-PE; MDP-L-Alafosfatidylethanolamin) vyvíjený švýcarským koncernem Ciba-Geigy (Obr. 2). Hlavním směrem praktické aplikace Romurtidu je potenciace přirozené imunity při kombinované terapii nádorových onemocnění, tj. stimulace nespecifické rezistence proti bakteriálním, parazitárním a virovým infekcím u pacientů s nádorem, podrobených radioterapii nebo chemoterapii [Otani T., Une T., Osada Y.: Arzneim. Forsch./ Drug Res. 1988, 38 (Π), 969; Akasaki M.: ibid., str. 976; Akasaki M., Masayasu H., Tsukada W., Takegoshi T.: ibid., str. 978]. MTP-PE je vyvíjen jako potencionální imunoterapeutikum pro oblast nádorových a závažných virových onemocnění [Kleinerman E. S., Meyers P. A., Raymond A. K., Gano J. B., Jia S.-F., Jaffe N.: J. Immunotherapy 1995, 17, 181; Kleinerman E. S., Jia S.-F., Griffin J., Seibel N. L., Benjamin R. S. Jaffe N.: J. Clin. Oncology 1992,10, 1310]. Z analogů odvozených od GMDP je to „disacharidtripeptid-glyceroldipalmitát“ (DTP-GDP) vyvíjený v USA firmou Immuno Therapeutics, lne. jako potenciální terapeutikum některých nádorových a virových onemocnění [Vosika G. J., Comelius D. A., Bennek J. A., Sadlik J. R., Gilbert C. W.: Mol.
-1 CZ 296372 B6
Romurtid (Muroctasin) / NHAc
C H3C HC O-L-Ala-D-isoGIn-L-Lys-OH L-CO(CH2)i6CH3
| Η0Ί_ o | |
| fťo OH HóVl—/ / NHAc | MTP-PE CH2OOCC15H31 o čhoocc15h31 |
C HaCHCO-L-Ala-D-isoGIn-L-Ala-NH-CH2C H2O”P-O-6h2
Óh
DTP-GDP
CH2OOCC15H31
NHAc/ NHAc ČHOOCC15H3i
CH3CHCO-L-Ala-D-isoGln-L-Ala-O-éH2
Obr. 2
Biother. 1990, 2, 50; Vosika G. J. Comelius D. A., Gilbert C. W. SadlikJ. R., Bennek J. A., Doyle A., Hertsgaard D.: J. Immunother. 1991, 10, 256], Tyto látky nejsou optimálními terapeutiky, neboť vykazují stále příliš vysokou pyrogenitu. V tomto kontextu se jako velice perspektivní imunoterapeutika jeví námi vyvíjené látky odvozené od norAbu-MDP a norAbu-GMDP, tj. v sacharidové a v peptidové části modifikované analogy MDP resp. GMDP (Obr. 3). Záměnou kyseliny muramové kyselinou normuramovou a L-alaninu kyselinou L-a-aminomáselnou se podařilo v případě norAbu-MDP potlačit a v případě norAbu-GMDP zcela eliminovat pyrogenitu a současně potenciovat imunostimulační aktivitu. Zavedením objemných lipofilních zbytků do jejich molekul lze následně profilovat jejich imunomodulační aktivitu při zachování příznivých iminofarmakologických parametrů matečných struktur. Např. zavedením objemného acylového zbytku na NH2 skupinu glukosaminové podjednotky norAbu-GMDP (R, - objemný acylový zbytek, např. stearoyl) došlo k potenciaci haemopoietické aktivity. Zavedením objemného acylového zbytku na primární OH skupinu norAbu-MDP dojde ke zvýraznění imunoadjuvantní aktivity (R = Ledvina M., Brokeš J., Ježek J., Zajíček J., Zaoral M.: Carbohydr. Res. 1987, 163, 63; Ledvina M., Farkaš J., Zajíček J., Ježek J., Zaoral M.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 54, 2784; Ledvina M., Šaman D., Ježek J.: Collect. Czech Chem. Commun. 1992, 57, 579; Ledvina M., Ježek J., Šaman D., Vaisar D., Hříbalová V.: Carbohydr. Res. 1994, 251, 269; Farkaš J., Ledvina M., Zaoral M., Rotta J., Rýc M.: Czech. 250284 (1989); Ledvina M. Ježek J. Šaman D.,
-2CZ 290372 B6
CH2CO-L-Abu-D-isoGln norAbu-MDP
CH2CO-L-Abu-D-isoGln norAbu-GMDP
OH
NHAc
CH2CO-L-Abu-D-isoGln nebo R2:objemný acylový zbytek
C H2C O-L-Abu-D-iso Gin
R. Ri
Obr. 3
Hříbalová V.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1998, 63, 590; Ledvina M., Ježek J., Hříbalová V., Turánek J.: PV 1303-98, Turánek J., Záluská D., Hofer M., Vacek A., Ledvina M., Ježek J.: Int. J. Immunopharm. 1998, 19, 611; Ledvina M., Zyka D., Ježek J., Trnka T., Šaman D.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1998, 63, 577],
Podstata vynálezu
Vedle zmíněných nežádoucích vedlejších účinků je dalším omezujícím faktorem při využití muramylových glykopeptidů jako terapeutik jejich relativně nízká stabilita. Tyto látky lehce podléhají β-eliminačnímu odštěpení laktoylpeptidového resp. glykoloylpeptidového postranního řetězce připojeného v poloze C(3) etherovou vazbou na sacharidový zbytek s volným redukujícím koncem [Klaič B.: Carbohydr. Res. 1985, 138, 65]. Tento problém řeší předmětný vynález náhradou kyseliny muramové, resp. normuramové v molekulách muramylových glykopeptidů jejich karbaanalogem, ve kterém je postranní řetězec vázán na sacharid v poloze C(3) stabilní CC vazbou.
Předmětem vynálezu jsou:
Karbaanalogy muramylových glykopeptidů obecného vzorce I
-3CZ 296372 B6 které obsahují v molekule strukturní jednotku typu derivátu kyseliny 3-(2-acetamido-2,3-dideoxy-D-glukopyranóza-3-yl)-propionové, kde Ri je H nebo sacharidový řetězec, R2 je H nebo lipofílní acylový zbytek s počtem atomů uhlíku C4 - C70, který může být lineární, větvený, cyklický nebo polycyklický, např. palmitoyl, stearoyl, 2-tetradecylhexadekanoyl, adamantylkarbonyl atd., X je peptidový řetězec typu peptidové podjednotky peptidoglykanu.
Deriváty karbaanalogu kyseliny 7V-acetyl-normuramové (kyseliny 3-(2-acetamido-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranóza-3-yl)-propionové obecného vzorce Π,
kde R3 je na C( 1) ary lem substituovaný alkyl, na C( 1) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, např. benzyl, íerc-butyl, allyl, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě H, na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, s výhodou benzyl, íerc-butyl, allyl a nebo R» spolu s R5 tvoří acetálovou skupinu, např. izopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden, Y je COOH, CN nebo COOR, kde R je lineární, větvený, nenasycený, cyklický alkyl, arylem substituovaný alkyl nebo aryl, s výhodou methyl, ethyl, íerc-butyl, neopentyl, cyklohexyl, allyl, benzyl, fenyl.
Způsob přípravy látek podle vynálezu
Při syntéze karbaanalogu kyseliny normuramové je pro formování klíčové C-C vazby v poloze C(3) mezi sacharidovým zbytkem a postranním řetězcem s výhodou aplikována „cínhydridová metoda“ tvorby C-C vazby. Ta je založena na adici volného radikálu, generovaného z vhodného donoru (halogenderivátu, thiokarbonylderivátu a arylselenderivátu) působením tributylcínhydridu na elektrondefícitní alkeny. V popsaném vynálezu se jako radikáldonory s výhodou používají 3-O-methylthioalkarbonyl a 3-O-phenoxythiokarbonyl deriváty Y-acetyl-D-glukosammu a jako radikálakceptory se používají deriváty kyseliny akrylové (tj. její nitril a estery).
Syntéza radikáldonorů vychází z 0(1), 0(4) a 0(6) alkalistabilně chráněných 2-acetamido-2deoxy-a-D-glukopyranozidů obecného vzorce ΙΠ
kde R3 až R5 mají stejný význam jako ve vzorci Π. S výhodou lze použít dobře dostupných benzyl-2-acetamido-2-deoxy-^l,6-(7-izopropyliden-, 4,6-O-benzyliden- a 4,6-di-O-benzylα-D-glukopyranozidů kde R3 je benzyl, R; spolu R5 tvoří izopropyliden nebo benzyliden, nebo R3, R4 i R5 je benzyl.
Reakcí látek obecného vzorce ΠΙ se sirouhlíkem v polárním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze (s výhodou v dimethylformamidu za přítomnosti hydridu sodného), nebo ve směsi s vodou mísitelného aprotického rozpouštědla a vodného roztoku silné báze, (s výhodou ve
-4CZ 296372 B6 směsi dimethylsulfidu a vodného roztoku NaOH) a nebo jejich jV,7V-dimethylaminopyridinem katalyzovanou reakcí s aryloxythiokarbonylhalogenidy v aprotickém organickém rozpouštědle (s výhodou s fenoxythiokarbonylchloridem v dichlormethanu) se získají v polohách 0(1), 0(4), a 0(6) příslušně chráněné 3-ČMhiokarbonylderiváty 2-acetamido-2-deoxy a-D-gluko5 pyranozidů obecného vzorce IV,
kde R3 až R5 mají stejný význam jako ve vzorci II, Z je CH3S nebo aryloxyskupina, s výhodou fenyloxyskupina.
io Klíčové deriváty karbaanalogu kyseliny 7V-acetyl-normuramové (kyseliny normuramové (kyseliny 3-(2~acetamido-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranóza-3-yl)-propionové obecného vzorce Π, se získají reakcí volného radikálu, generovaného in šitu z thiokarbonylderivátů obecného vzorce IV působením tributylcínhydridu, s funkčními deriváty kyseliny akrylové (tj. nitrilem a estery, s výhodou methylesterem a ethylesterem) v organickém rozpouštědle, s výhodou toluenu za zvýšené teploty. Vedlejším produktem této reakce je produkt deoxygenace obecného vzorce V,
kde R3 až R5 mají stejný význam jako ve vzorci Π. Přítomnost iniciátoru radikálových reakcí, např. azabisizobutyronitrilu má negativní vliv na průběh této reakce. Dojde ke zvýšení polymerace radikálakceptoru a snížení výtěžku produktu adiční reakce vzorce II.
Zmýdelněním esterů obecného vzorce II, kde Y je COOR, a R je lineární, větvený, nenasycený, cyklický alkyl, arylem substituovaný alkyl nebo aryl, s výhodou methyl, ethyl, Zerc-butyl, neopentyl, cyklohexyl, allyl, benzyl, fenyl, se získá kyselina obecného vzorce Π, kde Y je COOH.
Kondenzací v předchozím kroku získané kyseliny obecného vzorce II s peptidovým řetězcem typu peptidové podjednotky peptidoglukanu promotovanou s výhodou 7V,7V-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) a 1-hydroxybenztriazolem (HOBT) se připraví chráněný glykopeptid obecného vzorce VI,
R50
'ch2co-x
VI, kde R3 až R5 mají stejný význam jako ve vzorci II. a Y je peptidový řetězec typu peptidové podjednotky peptidoglukanu. Například DCC a HOBT promotovanou kondenzací kyseliny 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-C>-izopropyliden-a-glukopyranozid-3-yl)-propionové, obecného vzorce Π, kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden nebo benzyliden a Y 5 je COOH) s benzylesterem L-a-aminobutanoyl-D-izoglutaminu se získá benzylester 3(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-A,6-0-izopropyliden-a-glukopyranozid-3-yl)-propionylL-a-aminobutanoyl-D-izoglutaminu, kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je L-Abu-D-izoGln(Obn)).
Dále se postupuje tak, že se z glykopeptidu obecného vzorce VI odštěpí skupiny R3 až R5 za podmínek daných jejich charakterem, případně se zároveň zavede objemný acylový zbytek na primární OH skupinu resp. elongací sacharidového řetězce se získá cílový karbaanalog muramylového glykopeptidu obecného vzorce I. Například kysele katalyzovaným odštěpením izopropylidenové skupiny z benzylesteru 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-O-izo15 propyliden-a-D-glukopyranozid-3-yl)-propionyl-L-a-aminobutanoyl-D-izoglutaminu (IV kde R3 je benzyl, spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je L Abu-D-izoGln(Obn)) a následnou hydrogenolýzou benzylových skupin se získá 3-(2-acetamido-2,3-dideoxy-D-glukopyranóza3-yl)propionyl-L-a-aminobutanoyl-D-izoglutamin.
Příklady provedení
Příklad 1
K roztoku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-^4,6-O-izopropyliden-, 4,6-0 benzyliden- a 4,6-diO-benzyl-a-D-glukopyranozidu (3 g, 32 mmol) v dimethylsulfídu (9,8 ml) se za stálého míchání při teplotě místnosti přidá roztok 5M- NaOH (9,8 ml) a sirouhlík (6,8 ml, 145 mmol). Po rozpuštění vzniklé suspenze a následném ochlazení směsi na O °C se přidá methyljodid (6,8 ml, 30 109 mmol) a směs se míchá 35 min. za uvedené teploty, zředí se ledovou vodou (200 ml) a extrahuje se toluenem (3 x 400 ml). Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a vakuově se zahustí. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu (200 g) v soustavě toluen-octan ethylnatý (5:1) a získaný produkt se lyofílizuje v benzenu. Výtěžek 6,48 g (46 %) benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-O-izopropyliden-3-O-(methylthio)thiokarbonyl-a-D35 glukopyranozidu, t.t. 53 až 58 °C, (a)D + 51,5° (c = 0,2 chloroform). Pro C2oH27N06S2 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 441,6, monoizotopická hmotnost 441,1 FAB-MS, m/z·. 442,2 (M+H)+. Pro C20H27NO6S2 (441,6) vypočteno: 54,40 % C, 6,16 % H, 3,17 % N, 14,52 % S, nalezeno 54,89 % C, 6,32 % H, 2,98 % N, 14,28 % S.
Příklad 2
K míchanému roztoku benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-O-izopropyliden-a-D-glukopyranozidu, 1,76 g, 5 mmol) a MAMimethylaminopyridinu (122 mg, 1 mmol) v suchém dichlor45 methanu (20 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum přidá pyridin (3 ml) a fenoxythiokarbonchlorid (830 ml, 6 mmol) a směs se míchá 8 h. Poté se směs zředí chloroformem (100 ml) a extrahuje se vodou (3x 30 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografíí surového produktu na sloupci silikagelu v soustavě toluen-octan ethylnatý (3:1) a následnou krystalizací získaného odparku homogenní 50 frakce ze směsi toluen-petrolether se získají 2g (82 %) benzyl-2-acetamido-2-deoxy-3-Ofenoxythiokarbonyl-4,6-(7-izopropyliden-a-D-gIukopyranozidu, t.t. 158 až 162 °C, (cc)d +31,06° (c = 0,4 chloroform). Pro (C^H^NChS) vypočteno: relativní molekulová hmotnost 487,6, monoizotopická hmotnost 487,2 FAB-MS, m/z\ 488,3 (M+H)+. Pro (C^H^NC^S) (487,6)
-6L.Z. ZVOJ/Z tíO vypočteno 61,59 % C, 6,00 % H, 2,87 % N, 6,58 % S, nalezeno 61,43 % C, 5,92 % H, 2,72 % N, 6,49 % S.
Příklad 3
Benzyl-2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-deoxy-a-D-glukopyranozid, 31,0 g, 75 mmol) se míchá v přítomnosti hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji, 9,0 g, 225 mmol) v suchém dimethylformamidu (300 ml) 30 min. při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá sirouhlík (90 ml, 1,5 mmol) a směs se míchá dalších 30 min. Po ochlazení na 0 °C se přidá methyljodid (75 ml, 1,2 mol) a směs se míchá 1 h při 0 °C a 1 h při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá pevný CO2 a přebytečný hydrid se rozloží vodou (20 ml). Směs se vezme mezi chloroform (1000 ml) a vodu (100 ml), organická vrstva se oddělí, promyje vodou (2x100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se suší 2h při 40 °C a tlaku 1,32 Pa. Po přidání diethyletheru se získá 12 g (32 %) krystalického benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-čž-benzyliden-3-O(methylthio)thiokarbonyl-a-D-glukopyranozidu, t.t. 184 až 185 °C. Chromatografíí odparku matečných louhů na sloupci silikagelu v soustavě toluen-octan ethylnatý (5:1) a následnou krystalizací odparku homogenní frakce ze směsi toluen-petrolether se obdrží dalších 11 g (29 %) této látky (a)D +28° (c = 0,4 chloroform). Pro (C24H27NO6S2) vypočteno: relativní molekulová hmotnost 489,6, monoizotopická hmotnost 489,1 FAB-MS, m/z\ 490,0 (M+H)+. Pro C24H27NO6S2) vypočteno: 58,88% C, 5,56 % H, 2,86% N, 13,10 % S, nalezeno: 58,69 % C, 5,63 % H, 2,72 % N, 12,90 % S.
Příklad 4
Postup A:
Roztok benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-0-benzyliden-3-0(methylthio)thiokarbonyl-a-Dglukopyranozidu, 883 mg, 2 mmol), akrylonitrilu (+ 32 ml, 20 mmol) a tributylcínhydridu (1,08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá k varu pod argonem 8 až 20 h, průběh reakce se sleduje pomocí TLC v soustavě toluen - octan ethylnatý (1:1). Směs se potom odpaří za sníženého tlaku. Chromatografíí odparku na sloupci silikagelu (40 g) ve výše uvedené soustavě se získá 272 mg (35 %) tuhého odparku požadovaného 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy4,6-O-izopropyliden-a-D-glukopyranozid-3-yl)-propionitrilu a 302 mg (45 %) tuhého odparku produktu deoxygenace, tj. benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-0-izopropyliden-a-Dríóo-hexapyranosidu).
Postup B:
K míchanému vroucímu roztoku tributylcínhydridu (+.08 ml, 4 mmol) v toluenu (12 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum během 2 h postupně přikápne roztok látky IV (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je CH3S, 883 mg, 2 mmol) a akrylonitrilu (+.32 ml, 20 mmol) v suchém toluenu (8 ml) a směs se zahřívá k varu 8 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 334 mg (43 %) požadované látky Π (kde R3 je benzyl, R, spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je CN) a 242 mg (36 %) produktu deoxygenace V (kde R3 je benzyl, R, spolu s R5 tvoří izopropyliden). Postup C: K míchanému vroucímu roztoku látky IV (kde R3 je benzyl, R spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je CH3S, 883 mg, 2 mmol) akrylonitrilu (1,32 ml, 20 mmol) a tributylcínhydridu (1,08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum přidá 0,25M roztok AIBN v toluenu (4 ml, 1 mmol) a směs se zahřívá k varu 3 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 350 mg (45 %) požadované látky II, kde R3 je benzyl, R4 spolu sR5 tvoří izopropyliden a Y je CN, a 221 mg (33 %) produktu deoxygenace V kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden.
-7CZ 296372 B6
Látka Π (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je CN): (a)D +90,25° (c = 0,24, chloroform). Pro (C21H28N2O5): relativní molekulová hmotnost 388,5, monoizotopická hmotnost 388,2 FAB-MS, m/z·. 389,1 (M+H)+. Pro (C21H28N2O5) (487,6) vypočteno 64,92 % C, 7,27 % H, 5 7,21 % N, nalezeno 64,75 % C, 7,09 % H, 6,95 % N.
Látka V kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden. (a)D +42° (c = 0,3, chloroform). Pro (Ci8H25NO5): relativní molekulová hmotnost 335,4, monoizotopická hmotnost 335,2 FAB-MS, m/z: 336,2 (M+H)+. Pro (C18H25NO5): (335,4) vypočteno 64,46% C, 7,51 % H, 4,18 % N, 10 nalezeno 64,17 % C, 7,73 % H, 4,47 % N.
Příklad 5
Postup A: Roztok benzyl-2-acetamido-2-deoxy—4,6-O-benzyliden-3-O-(methylthio)thiokarbonyl-a-D-glukopyranozidu, 883 mg, 2 mmol), akrylanu methylnatého (1,80 ml, 20mmol) a tributylcínhydridu (1,08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá kvaru pod argonem 8 až 20 h, průběh reakce se sleduje pomocí TLC v soustavě toluen-octan ethylnatý (1:1) reakční směs se zpracuje analogicky s příkladem 4 (postup A). Získá se 336 mg (28 %) tuhého odparku poža20 dováného 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-0-izopropyliden-a-D-glukopyranozid-3yl)-propionátu methylnatého a 329 mg (49 %) produktu deoxygenace V (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden).
Postup B: K míchanému vroucímu roztoku tributylcínhydridu (1,08 ml, 4 mmol) v toluenu 25 (12 ml) pod argonem v aparatuře opatřené sépiovým uzávěrem se přes septum během 2 h postupně přikape roztok látky IV ((kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je CH3S, 883 mg, 2 mmol) a akrylanu methylnatého (1,80 ml, 20 mmol) v suchém toluenu (8 ml) a směs se zahřívá k varu 8 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 278 mg (33 %) požadované látky II (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je 30 COOHCH3) a 309 mg (46 % produktu deoxygenace V (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden).
Postup C: K míchanému vroucímu roztoku látky IV ((kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je CH3S (883 mg, 2 mmol), akrylanu methylnatého (1,80 ml, 20 mmol) 35 a tributylcínhydridu (1,08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) pod argonem v aparatuře opatřené sépiovým uzávěrem se přes septum přidá 0,25M roztok AIBN v toluenu (4 ml, 1 mmol) a směs se zahřívá kvaru 3 h. Reakční směs se zpracuje analogicky spostupem A. Získá se 160mg (19%) požadované látky II (kde R3 je benzyl, R4 spolu sR5 tvoří izopropyliden a Y je COOHCH3) a 382 mg (57 %) produktu deoxygenace V (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří 40 izopropyliden).
Látka Π (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je COOHCH3): Pro (C22H3iNO7): relativní molekulová hmotnost 421,5, monoizotopická hmotnost 421,2 FAB-MS, m/z: 422,2 (M+H)+. Pro (C22H3iNO7): (421,5) vypočteno 62,69% C, 7,41 % H, 3,32 %N, 45 nalezeno 62,37 % C, 7,18 % H, 3,38 % N.
Příklad 6
Postup A: Roztok benzyl-2-acetamido-2-deoxy-4,6-0-benzyliden-3-0-(methylthio)thiokarbonyl-a-D-glukopyranozidu, 883 mg, 2 mmol), akrylátu ethylnatého (1,80 ml, 20 mmol) a tributylcínhydridu (1,08 ml, 4 mmol) se zahřívá k varu pod argonem 8-20 h, průběh reakce se sleduje pomocí TLC v soustavě toluen-octan ethylnatý (1:1) reakční směs se zpracuje analogicky s příkladem 4 (postup A). Získá se 436 mg (50 %) tuhého odparku požadovaného 3-(benzyl-2
-8CZ 296372 B6 acetamido-2,3-dideoxy-4,6-0-izopropyliden-a-D-glukopyranozid-3-yl)-propionátu ethylnatého a 188 mg (28 %) produktu deoxygenace V (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden).
Postup B: K. míchanému vroucímu roztoku tributylcínhydridu (1,08 ml, 4mmol) v toluenu (12mmol) pod argonem v aparatuře opatřené sépiovým uzávěrem se přes septum během 2h postupně přikape roztok látky IV ((kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je CH3S, 883 mg, 2 mmol) a akrylanu ethylnatého (2, 17 mmol) v suchém toluenu (8 ml) a směs se zahřívá k varu 8 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 488 mg (56 %) požadované látky II (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je COOHCH3) a 168 mg (25 %) produktu deoxygenace V (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden).
Postup C: K míchanému vroucímu roztoku látky IV ((kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je CH3S, (883 mg, 2 mmol), akrylátu ethylnatého (2,17 20 mmol) a tributylcínhydridu (1,08 ml, 4 mmol) v toluenu (20 ml) pod argonem v aparatuře opatřené septovým uzávěrem se přes septum přidá 0,25M roztok AIBN v toluenu (4 ml, 1 mmol) a směs se zahřívá k varu 3 h. Reakční směs se zpracuje analogicky s postupem A. Získá se 200 mg (23 %) požadované látky II (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je COOHCH3) a 369 mg (55 %) produktu deoxygenace V (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden).
Látka Π (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je COOCH2CH3): Pro (C23H33NO7): vypočteno relativní molekulová hmotnost 435,5, monoizotopická hmotnost 435,2 FAB-MS, m/z\ 436,2 (M+H)+. Pro (C23H33NO7): (435,5) vypočteno 63,43 % C, 7,64 %H, 3,22 % N, nalezeno 63,11 % C, 7,77 % H, 2,98 % N.
Příklad 7
K míchanému roztoku ethylesteru II (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je COOCH2CH3), 871 mg, 2,0 mmol) v methanolu (15 ml) se přidá 1M NaOH (5 ml, 5 mmol) a po 4 h míchání za laboratorní teploty se směs zneutralizuje iontoměničem Dowex 50 (v pyridinovém cyklu v methanolu). Iontoměnič se odfiltruje, promyje methanolem, (3x20 ml) a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se kodestiluje s benzenem (3 x 20 ml) a lyofilizuje z benzenu. Výtěžek 802 mg (98 %) 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-CMzopropyliden-a-Dglukopyranozid-3-yl)-propionové kyseliny Π. (a)D +129° (c = 0,4 methanol). Pro (C2iH29NO7): relativní molekulová hmotnost 407,5, monoizotopická hmotnost 407,2 FAB-MS, m/z 408,1 (M+H)+. Pro (C2iH29NO7) (407,5) vypočteno 61,90 % C, 7,17 % H, 3,34 % N, nalezeno 62,15 % C, 7,05 % H, 3,52 % N.
Příklad 8
Roztok benzylesteru terc-butylkarbonyl-L-a-aminobutanoyl-D-izoglutaminu (467 mg, 1,1 mmol) ve směsi dichlormethan-trifluoroctová kyselina (1:1, 20 ml) se ponechá reagovat při laboratorní teplotě 30 min a směs se za sníženého tlaku zahustí. Odparek se kodestiluje s dichlormethanem (3x15 ml) a suší 2h za laboratorní teploty a tlaku 1,32 Pa. Získaný sirup se rozpustí v 7V,A-dimethylformamidu (5 ml) a vzniklý roztok benzylesteru trifluoracetátu H-L-aaminobutanoyl-D-izoglutaminu se použije ihned po kondenzaci s kyselinou Π.
K míchanému roztoku kyseliny Π, kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je COOH, 407 mg, 1,0 mmol) a monohydrátu 1-hydroxybenztriazolu (162 mg, 1,1 mmol) ve směsi dichlormethan- v V/Z-dimethylformamid (9:1:9 ml se při 0 °C přidá 1M roztok NJV-dicyklohexylkarbodiimidu v dichlormethanu (1,1 ml, 1,1 mmol) a směs se míchá 1 h při 0 °C. Vyloučená N/7-dicyklohexylmočovina se odfiltruje (180 mg, 73 %). K získanému filtrátu se za míchání
-9CZ 296372 B6
O °C přidá shora uvedený roztok benzylesteru trifluoracetátu H-L-a-aminobutanoyl-D-izoglutaminu a ?/,V-diizopropylethylamin (366 μΐ, 2,14 mmol) a směs se míchá při 0 °C 1 h a přes noc při laboratorní teplotě. Pak se přidá chloroform (100 ml) a směs se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x20 ml) a 5% roztokem chloridu sodného (3x20 ml), 5 vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografii odparku na koloně silikagelu Cl8 v soustavě voda-methanol (lineární gradient: 50 až 100%/60 min) se získá 355 mg (50 % počítáno na 1 mmol výchozí kyseliny II) pevného odparku benzylesteru 3-(benzyl-2-acetamido-2,3-dideoxy-4,6-O-izopropyliden-a-D-glukopyranozid3-yl)-propionyl-L-a-aminobutanoyl-D-izoglutaminu (IV, kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří 10 izopropyliden, Y je L-Abu-D-izoGln(Obn)) (a)D +60° (c = 0,2, chloroform). Pro (C37H50N4O10):
vypočteno: relativní molekulová hmotnost 710,8 monoizotopická hmotnost 740,4 FAB-MS, m/z·. 711,6 (M+H)+ a 603,5 (M-Obn+H)+ Pro (C37H50N4O10): (710,8) vypočteno 62,52% C, 7,09 % H, 7,88 % N, nalezeno 62,30 % C, 7,18 % H, 7,65 % N.
Příklad 9
Plně chráněný glykopeptid VI (kde R3 je benzyl, R4 spolu s R5 tvoří izopropyliden a Y je L-Abu-D-izoGln(Obn), 213 mg, 0,3 mmol) se za míchání zahřívá v 80% vodné kyselině octové 20 (5 ml) na 50 °C 1 h a pak se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek produktu deizopropylidenace se následně hydrogenolyzuje v kyselině octové (50 ml) za přítomnosti 5 % Pd/C (200 mg) při laboratorní teplotě 24 h. Aparatura se propláchne argonem. Katalyzátor se odfiltruje, promyje kyselinou octovou a filtrát se lyofilizuje. Produkt se chromatografuje na koloně silikagelu C18 v soustavě methanol-voda (1:19). Homogenní frakce odpovídající 25 a- a β- anomerům se vakuově zahustí a zbytek se lyofilizuje z vody. Výtěžek 109 mg (74 %) 3-(2-acetamido-2,3-dideoxy-D-glukopyranóza-3-yl)-propionyl-L-a-aminobutanoyl-D-izoglutaminu (I, kde Ri a R2 je H a X je Abu-D-izoGln. Pro). Pro (C20H34N4O10): vypočteno: relativní molekulová hmotnost 490,5, monoizotopická hmotnost 490,2 FAB-MS, m/r. 513,2 (M+Na)+ a 535,1 (M+2Na)+ Pro (C20H34N4Oi0): (490,5) vypočteno 48,97% C, 6,99% H, 30 11,42%N, nalezeno 48,78% C, 7,13 % H, 11,29 % N. Aminokyselinová analýza: kyselina glutamová 1,0, kyselina a-aminobutanová 0,98.
Struktura výše jmenovaných látek byla jednoznačně prokázána jejich ’H a 13C NMR spektry.
Průmyslová využitelnost
Látky podle vynálezu lze využít v základním výzkumu, ve farmaceutickém průmyslu a v humánním i veterinárním lékařství.
Claims (3)
1. Karbaanalogy muramylových glykopeptidů obecného vzorce I obsahující v molekule strukturní jednotku typu derivátu kyseliny 3-(acetamido-2,3-dideoxy-Dglukopyranóza-3-yl)-propionové, kde R! je H nebo sacharidový řetězec,
R2 je H nebo lipofilní acylový zbytek s počtem atomů uhlíku C4 - C7o, který může být lineární, větvený, cyklický nebo polycyklický
X je peptidový řetězec typu peptidové podjednotky peptidoglukanu.
2. Deriváty karbaanalogu kyseliny V-acetyl-normuramové, tj. kyseliny 3-(2-amino-2,3dideoxy-a-D-glukopyranóza-3-yl)-propionové obecného vzorce Π, kde R3 je na C(l) aiylem substituovaný alkyl, na C(l) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycný alkyl, např. benzyl, íerc-butyl, allyl, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě H, na C(l) arylem substituovaný alkyl, na C( 1) větvený alkyl nebo 2,3-nenasycený alkyl, s výhodou benzyl, íerc-butyl, allyl a/nebo R4 spolu s R5 tvoří acetalovou skupinu, např. izopropyliden, benzyliden, cyklohexyliden, Y je COOH, CN nebo COOR, kde R je lineární, větvený, nenasycený, cyklický allyl, arylem substituovaný alkyl nebo aryl.
3. Způsob přípravy látek obecného vzorce I nebo II podle nároků 1 a 2, vyznačující se t í m, že výchozí látka obecného vzorce III,
-11 CZ 296372 B6 kde R3 až R5 mají stejný význam jako v nároku 2, se převede bazicky katalyzovanou reakcí se sirouhlíkem nebo aryloxythiokarbonylhalogenidy na látku obecného vzorce IV, kde R3 až R5 mají stejný význam jako v nároku 2, a Z je CH3S nebo aryloxyskupina, ta se reakcí s nitrilem nebo estery kyseliny aloylové v přítomnosti tributylcínhydridu převede na látku obecného vzorce I se zmýdelněním esterů látky obecného vzorce II, kde R3 až R5 mají stejný význam jako v nároku 2 a Y je COOR, kde R je lineární, větvený, nenasycený, cyklický alkyl, arylem substituovaný alkyl nebo aryl získá kyselina obecného vzorce Π, kde R3 až R5 mají stejný význam jako v nároku 2 a Y je COOH, která se kondenzuje s peptidovým řetězcem peptidové podjednotky peptidoglukanu za vzniku chráněného glykopeptidu obecného vzorce VI, kde R3 až R5 mají stejný význam jako v nároku 2 a X je peptidový řetězec typu peptidové podjednotky peptidoglukanu, který se odštěpením chránících skupin R3 až R5 za podmínek daných jejich charakterem, případně v kombinaci se zavedením acylového zbytku převede na cílový karbaanalog muramylového glykopeptidu obecného vzorce I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003130A CZ296372B6 (cs) | 2000-08-25 | 2000-08-25 | Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003130A CZ296372B6 (cs) | 2000-08-25 | 2000-08-25 | Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003130A3 CZ20003130A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ296372B6 true CZ296372B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=5471744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003130A CZ296372B6 (cs) | 2000-08-25 | 2000-08-25 | Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296372B6 (cs) |
-
2000
- 2000-08-25 CZ CZ20003130A patent/CZ296372B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20003130A3 (cs) | 2002-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64164C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-acylamino-2-desoxi-(d)-glukosyl-3-0)-alkankarboxylsyrapeptid-derivat | |
| CA2451051C (en) | Siglec inhibitors | |
| AU2017206277A1 (en) | Methods for preparation of glycosphingolipds and uses thereof | |
| CA2899232A1 (en) | Glyco-modified atrial natriuretic peptide | |
| CS270209B2 (en) | Method of new n-(2-aminoacylamido-2-desoxyhexosyl)-amides,carbamates and ureas production | |
| AU2013356790A1 (en) | Conjugate compounds | |
| CN1215397A (zh) | 具有免疫调解剂作用的酰化n－羟甲基酞胺哌啶酮－前药 | |
| Toepfer et al. | An efficient synthesis of the Lewis x (Lex) antigen family | |
| CA3140411C (en) | Saponin conjugate and vaccine or pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP2581380B1 (en) | SIALIC ACID (alpha-(2-6))-D-AMINOPYRANOSE DERIVATIVES, SYNTHESIS METHODS AND USES THEREOF | |
| CZ296372B6 (cs) | Karbaanalogy muramylových glykopeptidu a zpusob jejich prípravy | |
| PT88568B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de sacaridos | |
| CS221505B2 (en) | Method of making the compounds of the type of n-acetylmuramyle | |
| JPWO2016104647A1 (ja) | 糖鎖結合ワクチン抗原及び糖鎖導入剤 | |
| JPS5920297A (ja) | ムラミルジペプチド誘導体 | |
| Cho et al. | Organic synthesis in pursuit of immunology: Large-scale synthesis of peracetylated GM2 glycosylamino acid for preparation of a multiantigenic prostate cancer vaccine | |
| WO2013004669A1 (en) | Multivalent oligosaccharides | |
| JPH0560474B2 (cs) | ||
| Gening et al. | The study of the reaction of terminated oligomerization in the synthesis of oligo-(β1-6)-glucosamines | |
| CN102282160B (zh) | 多配体构成物 | |
| JP5788653B2 (ja) | 糖鎖修飾ヌクレオチド及びその使用 | |
| JP5605541B2 (ja) | フコシルキトビオース誘導体の製造方法 | |
| JPS5931745A (ja) | Ｌ―アラニル―ｄ―イソグルタミンアダマンチルアミド及びその製造方法 | |
| CZ301451B6 (cs) | Deriváty kyseliny glukosaminylmuramové | |
| WO2008023796A1 (en) | Proteoglycan production accelerator |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110825 |