CZ295243B6

CZ295243B6 - Potahovaná tableta s obsahem venlafaxinu nebo jeho solí s řízeným uvolňováním

Info

Publication number: CZ295243B6
Application number: CZ20033294A
Authority: CZ
Inventors: Beáta Pharmdr. Vladovičová; Mikuláš Pharmdr. Lehocký; Viera Ing. Kormanová; Viera Mgr. Hubinová
Original assignee: Zentiva, A.S.
Priority date: 2003-12-03
Filing date: 2003-12-03
Publication date: 2005-06-15
Also published as: EA200600900A1; CZ20033294A3; EA010825B1; WO2005053657A3; PL380567A1; US20070166379A1; WO2005053657A2; UA86787C2; EP1696890A2

Abstract

Potahovaná tableta s obsahem venlafaxinu s řízeným uvolňováním, která ve svém jádře obsahuje venlafaxin, popřípadě jeho sůl s anorganickou nebo karboxylovou kyselinou, v množství 20 až 60 % hmotnostních, hydrofilní polymer v množství 30 až 70 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost jádra, a 1 až 3 % hmotnostní vodou špatně prostupného nebo neprostupného polymeru ve svém potahu, a způsob její výroby.ŕ

Description

Potahovaná tableta s obsahem venlafaxinu nebo jeho solí s řízeným uvolňováním

Oblast techniky

Vynález se týká potahované tablety venlafaxinu s řízeným uvolňováním které je realizováno kombinací retardačního efektu v jádře a v potahu tablety.

Dosavadní stav techniky

Látka venlafaxin chemického názvu l-[2-(dimethylamino)-l-(4-methoxyfenyl)ethyl]cyklohexanol, vzorce I

li) byla prvně popsána v patentu US 4 535 186. Přípravek na bázi venlafaxinu je používán k léčbě deprese a úzkostných stavů.

Venlafaxin v běžně používané lékové formě se velmi rychle uvolňuje do krevního oběhu a maximálních koncentrací v krevní plazmě dosahuje po 2 až 4 hodinách po podání a je nutno jej podávat po 6 až 8 hodinách. (EP 797 991). I při tomto častém podávání nelze udržet konstantní hladinu léku v krevní plazmě, vždy se střídají maxima a minima koncentrace. Z těchto důvodů byla řešení lékové formy, která by umožnila podávání 1 x denně, věnována mimořádná pozornost.

V patentu EP 797 991 (ř. 11, s. 3) jsou popsány sféroidy nebo částice granulátu, kde je účinná látka smíchána s mikrokrystalickou celulózou (MCC) a hydroxypropylmethylcelulózou (HPMC) zformována do sféroidu a následně potažena směsí ethylcelulózy a HPMC. Typické složení sféroidu je 30 až 40 % venlafaxinu; 50 až 70 % MCC, 0,25 až 1 % HPMC, potah tvoří 5 až 10 % hmotnosti. V patentu je dále konstatováno, že pokusy o běžný typ tablety s řízeným uvolňováním, to je tablety obsahující gelotvomý derivát celulózy, selhávají. Buď jsou fyzikálně nestabilní (to je mají nedostatečnou kompresibilitu nebo víčkují), nebo není dosaženo rovnoměrného uvolnění za 24 hodin, aby bylo možno je podávat pouze jednou denně (typické je pro toto klasické řešení uvolnění celé tablety v průběhu 8 hodin). Teprve řešení lékové formy na bázi sféroidů přineslo podle uvedeného patentu žádoucí efekt rovnoměrně rozloženého uvolňování během 24 hodin.

V následující tabulce jsou typické hodnoty uvolňování lékové formy podle EP 797 991:

-1 CZ 295243 B6

h	Uvolněná %
2	<30
4	30-55
8	55-80
12	65-90
24	>80

Výroba sféroidů je však technologicky náročná a vyžaduje speciální zařízení. Proto byly dále činěny pokusy, jak docílit řízeného uvolňování v tabletě.

Jedno z možných řešení je uvedeno v patentové přihlášce WO 03/055475. Principielně je řízené uvolňování řešeno dvěma různými typy hydrofilních polymerů v jádře tablety, z nichž jeden je vysoce viskózní, zatímco druhý nízkoviskózní, se dvěma různými polymery v potahu tablety, z nichž jeden je vysoce vodou propustný a druhý málo nebo vůbec nepropustný. Důležitým rysem uvedeného vynálezu je rovněž polyvinylpyrrolidon v jádře, který má zabránit zpětné krystalizaci venlafaxinu v průběhu uvolňování.

Typická formulace podle citované přihlášky je v následující tabulce:

Položka	mg
Jádro
Venlafaxin hydrochlorid	169,7
Z toho báze	150
Polyvinylpyrrolidon K30	150
Methocel F50P	450
Methocel K100MP	70
Ludipres	173
Talek	5
Mg stearát	2
Potah
HPMC Pharmacoat 606	22,695
HPMC ftalát	9,726
Triethycitrát	2,598
Oxid železa	0,788
Titan dioxid	2,373
Talek	0,324

Výroba se provádí rozpuštěním venlafaxinu hydrochloridu a polyvinylpyrrolidonu v ethanolu a tento roztok se ve fluidním granulátoru nastřikuje na Methocel F50P, který představuje nízkoviskózní hydrofílní polymer. Vzniklý granulát se usuší a promíchá sMethocelem K100MP (vysoce viskózní polymer), s Ludipresem (laktóza a polyvinylpyrrolidon) a stearátem hořečnatým. Tato směs se tabletuje. Takto vytvořená tableta se potahuje suspenzí látek určených pro potah ve směsi ethanol a voda.

Hodnoty disoluce takto vyrobené tablety, v časových hodnotách srovnatelných s kapslemi podle EP 797 991 jsou uvedeny v následující tabulce

h	Uvolněná %
2	22
4	39,6
8	60,7
12	74,9
24	95,5

-2CZ 295243 B6

Je zřejmé, že se takto připravenou tabletou podařilo docílit disolučního profilu stejného jako mají dříve popsané sféroidy v kapsli.

Nevýhodou je však stále relativně složitý postup výroby takové tablety, veliký obsah komponent v tabletě a v neposlední řadě velikost tablety (hmotnost asi 1 g), která zejména u starších pacientů může působit potíže s polykáním.

Nyní se však překvapivě ukázalo, že lze vyrobit takovou tabletu s venlafaxinem, která dosáhne žádoucích disoluěních profilů, její výroba je přitom jednoduchá a navíc s výhodou dosahuje hmotnosti menší než 0,5 g.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je potahová tableta s obsahem venlafaxinu s řízeným uvolňováním, jejíž podstata spočívá v tom, že ve svém jádře obsahuje venlafaxin, popřípadě jeho sůl s anorganickou nebo karboxylovou kyselinou v množství 20 až 60 % hmotnostních, hydrofilní polymer v množství 30 až 70 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost jádra, a 1 až 3 % hmotnostní vodou špatně prostupného nebo neprostupného polymeru ve svém potahu.

Jako hydrofilní polymer se výhodně použije ester celulózy, jako špatně prostupný polymer se výhodně použije akrylový polymer.

Podstatou vynálezu je i výroba tablet s obsahem venlafaxinu, popřípadě jeho soli s anorganickou nebo karboxylovou kyselinou, která je používán v terapii úzkosti a deprese. Podstata vynálezu tablet spočívá v přípravě tabletoviny míšením venlafaxinu a hydrofilního polymeru za sucha, popřípadě s přidáním koloidního oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého, s následným briketováním a úpravou velikosti částic tabletoviny. Směs se tabletuje. Takto vytvořená tableta se potahuje vodnou suspenzí látek určených k potahování, tj. vodou špatně prostupného polymeru, popřípadě spolu s talkem a acetyltriethylcitrátem.

Příprava tabletoviny je technologicky jednoduchá, příprava se omezuje jen na energeticky a časově nenáročné technologické kroky. Uvedený způsob přípravy a volba pomocných látek podle vynálezu taktéž zabezpečují velmi dobrou stabilitu přípravků a požadované fyzikální vlastnosti lékové formy a požadovaný disoluční profil shodný s dříve popsanými kapslemi a tabletami s obsahem venlafaxinu.

Ve vynálezu popsaná tableta obsahuje kromě účinné látky venlafaxinu, popřípadě jeho soli s anorganickou nebo karboxylovou kyselinou, další pomocné látky, kterými se dosahuje řízeného uvolňování, a to hydrofilní polymer, zejména ester celulózy, například Methocel K 100M Prémium EP, tvořící jádro tablety, a vodou špatně prostupný polymer, zejména akrylový polymer, například Eudragit L 30 D-55, v potahu tablety. Eudragit L 30 D-55 je 30% vodná disperze aniontového kopolymeru kyseliny methakrylové, solubilizující při pH 5,5. Při pH méně než 5 je film nerozpustný, film se rozpouští postupně od pH nad 5,5. Dále jsou součástí tabletoviny látky upravují tokové vlastnosti tabletoviny a antiadhezivní látky ulehčují proces tabletování.

Pro dosažení požadovaného disolučního profilu je podle vynálezu důležitý hydrofilní polymer, například Methocel K 100M Prémium EP, obsažený v jádře, a vedou špatně prostupný polymer, například Eudragit L 30 D-55, obsažený v potahu, a jejich procentuální zastoupení.

V dalším provedení obsahuje tabletovací směs látky zlepšující její tokové vlastnosti a antiadhezivní látky. Nejvýhodnější látkou pro popsanou směs je koloidní oxid křemičitý (silica colloidalis anhydrica), s výhodou v množství 0,1 až 10%, zvlášť výhodně 1 až 5 % hmotnost

-3 CZ 295243 B6 nich, a stearát hořečnatý, s výhodou v množství 0,1 až 10 %, zvlášť výhodně 0,5 až 4 % hmotnostních.

Z uvedených směsí je možno připravit tabletovinu smísením za sucha. Pro úpravu tokových vlastností tabletoviny je možno z uvedené směsi připravit briket s následnou úpravou velikosti částic tabletoviny. Z takto připravené tabletoviny se vyrobí tablety, které se následně potahují potahovou látkou, například Eudragit L 30 D-55, s výhodou v množství 1 až 3 % hmotnostní.

Uvedený postup výroby tabletoviny, jader a potahovaných tablet a volba pomocných látek podle vynálezu umožňuje připravit tabletovinu a pevné lékové formy s vynikajícími fyzikálními parametry a požadovaným disoluČním profilem.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Venlafaxin 75 mg retard tablety

Výchozí látky	Hmotnost v g
Venlafaxin hydrochlorid	0,0848400
Methocel K 100M Prémium EP	0,1750000
Stearát hořečnatý	0,0050000
Koloidní oxid křemičitý	0,0081600
Celková hmotnost jádra v g:	0,2730000
Eudragit L 30 D-55 (30 % vodná disperze) (odpovídá sušině)	0,0200000 (0,006000)
Acetyltriethylcitrát	0,0012000
Talcum	0,0020000
Celková hmotnost tbl. v g	0,2822000

Popis technologie přípravy tablet

1. Míšení I: účinná látka a methocel K 10M Prémium EP se mísí v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.

2. Míšení II: přidá se konečná úprava - silicii dioxidum colloidale a magnesii stearas a mísí se v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.

3. Příprava briketu

4. Mletí -úprava velikosti částic tabletoviny

5. Tabletování

6. Potahování vodnou suspenzí Eudragitu, talku a acetyltriethylcitrátu.

U tablet s řízeným uvolňováním je důležitou veličinou disoluční profil. Disoluční profil u takto vyrobených tablet je ve velmi dobré shodě s již registrovaným a prodávaným přípravkem firmy Wyeth-Pharma GmbH Trevilor retard 75 mg, resp. 150 mg.

Veličina se měřila standardním postupem.

-4CZ 295243 B6

Disoluce tablet Venlafaxin 75 mg retard tablety v časových hodnotách porovnatelných s kapslemi Trelivor jsou uvedeny v následující tabulce.

Hod.	Uvolněné % účinné látky Trevilor retard 75 mg kapsle	Uvolněné % účinné látky Venlafaxin 75 mg retard tablety
2	15	19
4	45	45
8	76	75
12	88	88

Příklad 2

Stejným postupem byl získán Venlafaxin 150 mg

Venlafaxin 150 mg retard tablety

Výchozí látky	Hmotnost v g
Venlafaxin hydrochlorid	0,1697000
Methocel K 100M Prémium EP	0,2000000
Stearát hořečnatý	0,0100000
Koloidní oxid křemičitý	0,0163000
Celková hmotnost jádra v g:	0,3960000
Eudragit L 30 D-55 (30 % vodná disperze) (odpovídá sušině)	0,0200000 (0,006000)
Acetyltriethylcitrát	0,0012000
Talcum	0,0020000
Celková hmotnost tbl v g	0,4052000

Disoluce tablet Venlafaxin 150 mg retard tablety v časových hodnotách porovnatelných s kapslemi Trevilor jsou uvedeny v následující tabulce.

Hod.	Uvolněné % účinné látky Trevilor retard 150 mg kapsle	Uvolněné % účinné látky Venlafaxin 150 mg retard tablety
2	16	26
4	42	49
8	70	76
12	81	89

Ukazuje se tedy, že tablety vyrobené tímto novým postupem jsou svými vlastnostmi shodné s již prodávanými přípravky, jejich výroba je jednoduchá a přitom tablety dosahují hmotnosti méně než 0,5 g.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Potahovaná tableta s obsahem venlafaxinu s řízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že ve svém jádře obsahuje venlafaxin, popřípadě jeho sůl s anorganickou nebo karboxylovou kyselinou, v množství 20 až 60 % hmotnostních, hydrofílní polymer v množství 30 až 70 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost jádra, a 1 až 3 % hmotnostní vodou špatně prostupného nebo neprostupného polymeru ve svém potahu.
2. Potahovaná tableta podle nároku 1,vyznačující se tím, že její celková hmotnost nepřevyšuje 500 mg.
3. Potahovaná tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako hydrofílní polymer v jádře obsahuje ester celulózy.
4. Potahovaná tableta podle kteréhokoli z nároků laž 3, vyznačující se tím, že jako špatně prostupný polymer v potahu obsahuje akrylový polymer.
5. Potahovaná tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje 75 mg účinné látky, vztaženo na venlafaxin bázi, 100 až 200 mg methocelu K 100M Prémium EP ve svém jádře a 3 až 10 mg Eudragitu L 30 D-55 ve svém potahu.
6. Potahová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje 150 mg účinné látky, vztaženo na venlafaxin bázi, 150 až 300 mg methocelu K 100 M Prémium EP ve svém jádře a 3 až 10 mg Eudragitu L 30 D ve svém potahu.
7. Způsob výroby tablety podle nároku lvyznačující se tím, že směs venlafaxinu a hydrofilního polymeru se promísí v homogenizačním zařízení, popřípadě se v dalším kroku přidá koloidní oxid křemičitý spolu se stearátem hořeěnatým, po homogenizaci se směs briketuje, následně se upraví velikost částic tabletoviny a tabletuje se, přičemž se tablety potahují suspenzí vodou špatně prostupného polymeru, popřípadě spolu s talkem a acetyltriethylcitrátem.