CZ291737B6 - Nové triazolony jako inhibitory syntézy apolipoproteinu-B - Google Patents
Nové triazolony jako inhibitory syntézy apolipoproteinu-B Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291737B6 CZ291737B6 CZ19973288A CZ328897A CZ291737B6 CZ 291737 B6 CZ291737 B6 CZ 291737B6 CZ 19973288 A CZ19973288 A CZ 19973288A CZ 328897 A CZ328897 A CZ 328897A CZ 291737 B6 CZ291737 B6 CZ 291737B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- alkyl
- triazol
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 title description 12
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 title description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- -1 1,3-Dioxolan-4-ylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- OSKCITFPVIJNIJ-UHFFFAOYSA-N 5-butan-2-yl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CCC(C)C1=NC(=O)N=N1 OSKCITFPVIJNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 14
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 5
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 2
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxy 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical compound OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCMBMAAENUIEG-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1CNN=C1 VFCMBMAAENUIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-phenylpiperazine Chemical class C1OC(CN2C=NC=C2)OC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCINPCJSSHMELA-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)CN1C=NC=N1 MCINPCJSSHMELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULSUKKXKDUROT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-4-propyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC)C=NN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 CULSUKKXKDUROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLCVXVVASQZLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-naphthalen-1-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CBr)=CC=CC2=C1 OQLCVXVVASQZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSNRAJSOXNDGV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)propan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCl)C(F)=C1 XQSNRAJSOXNDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COOC1 MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHFPJGEKJTYLY-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-1H-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound CCCN1C=NNC1=O WOHFPJGEKJTYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 101710105047 Lipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- VWSRNFYZNSDWHI-UHFFFAOYSA-N propyl 1-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1(O)CC=CC=C1 VWSRNFYZNSDWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical group O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
eÜen se t²k nov²ch slou enin vzorce I, kde R.sup.1.n. je C.sub.1-10.n.alkyl, C.sub.3-7.n.cykloalkyl nebo C.sub.1-6.n.alkyl substituovan² C.sub.3-7.n.cykloalkylem; R.sup.2.n. je vod k nebo C.sub.1-6.n.alkyl; Alk p°edstavuje C.sub.1-3.n.alkandiyl; -A- p°edstavuje dvojvazn² radik l vzorce -CH=CH-N=CH- (a), -N=CH-N=CH- (b), -CH=N-N=CH- (c), -CH=CH-CH=N- (d); kde v uveden²ch dvojvazn²ch radik lech atom vod ku m e b²t nahrazen C.sub.1-6.n.alkylem; a Ar je nesubstituovan² fenyl; fenyl substituovan² a dv ma substituenty vybran²mi ze skupiny, zahrnuj c halogen, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl nebo C.sub.1-6.n.alkyloxy; nesubstituovan² naftyl; nebo naftyl substituovan² a dv ma substituenty vybran²mi ze skupiny, zahrnuj c halogen, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl nebo C.sub.1-6.n.alkyloxy; jejich stereochemicky izomern ch forem a jejich farmaceuticky p°ijateln²ch adi n ch sol s kyselinami. eÜen d le zahrnuje farmaceutick kompozice obsahuj c slou eniny vzorce I, jejich p° pravu jako i jejich pou it v medic n p°i l en hyperlipidemie.\
Description
Předložený vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce 1, farmaceutických kompozic, obsahujících tyto sloučeniny, jejich příprav}· jakož i jejich použití jako léčiva při léčení hyperlipidemie.
Dosavadní stav techniky
Příčinná souvislost mezi hypercholesterolemií, zejména tou, která je spojena se zvýšenými koncentracemi lipoproteinů s nízkou hustotou (low density lipoproteins - LDL) a lipoproteinem s velmi nízkou hustotou (very low density lipoprotein - VLDL), a předčasnou aterosklerózou, je v posledních několika letech v širokém rozsahu přijímána. Konsensus, že léčení hypercholesterolemie má terapeutický přínos se stalo v širokém rozsahu přijímaným jak lékaři, tak lidmi. Omezený počet léčiv je dostupný pro léčení hyperlipidemie. Primární činidla používaná pro ošetřování hyperlipidemie zahrnují sekvestranty žlučové kyseliny, fibráty, kyselinu nikotinovou a HMG Co A-reduktasové inhibitory. Nevhodné formy pro podání a gastrointestinální vedlejší účinky dostupných sekvestrantů žlučové kyseliny jsou hlavním problémem komplikace. Fibráty mají pouze omezenou použitelnost při léčbě určitých typů hypercholesterolemie. Léčení kyselinou nikotinovou má vedlejší účinky a problémy s toxicitou. Inhibitory HMG Co Areduktasy, tvořící v poslední době v první řadě léčbu dědičné hypercholesterolemie. jsou někdy kontraindikovány, protože se objevuje myopatie a jaterní toxicita. Následkem toho zde stále zůstává potřeba nových činidel snižujících hladinu lipidů, která budou působit jinými mechanismy než výše uvedená léčiva.
EP-0006711-A, publikovaný 9. září 1980, popisuje heteroxyklické deriváty (4-fenylpiperazinl-yl-aryloxymethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl-lH-imidazolů a -lH-l,2,4-triazolů, mající antifungální vlastnosti. EP-0228125-A publikovaný 8. července 1987, popisuje [[4—[4—(4—fenyl— l-piperazinyl)fenoxymethyl]-l ,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-l H-imidazoly a I H-l,2,4-triazoly, mající vynikající antimikrobiální vlastnosti. EP-0283992-A, publikovaný 28. září 1988 popisuje 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-azolylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]fenylJl-piperazinyl]fenyl]triazolony jako antimikrobiální činidla.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se od uvedených liší svojí strukturou (nová triazolonová skupina) a svým farmakologickým profilem, zejména svoji aktivitou, inhibující syntézu apolipoproteinu B.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce I
-1 CZ 291737 B6
kde R1 je Ci_10alkyl, C3_7cykloalkyl nebo Ci_«alkyl substituovaný C3_7cykloalkylem;
R2 je vodík nebo Cj6alkyl;
Alk představuje Ci_3alkandiyl;
-A- představuje dvojvazný radikál vzorce
-CH=CH-N=CH-(a),
-N=CH-N=CH-(b),
-CH=N-N=CH-(c),
-CH=CH-CH=N-(d);
kde v uvedených dvojvazných radikálech atom vodíku'může být nahrazen C|_6alkylem; a Ar je nesubstituovaný fenyl; fenyl substituovaný až dvěma substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, Ci_6alkyl nebo Ci^alkyloxy; nesubstituovaný naftyl; nebo naftyl substituovaný až dvěma substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, C^alkyl nebo C|.6alkyloxy; jejich stereochemicky izomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.
Jak je v předcházejících definicích použit, je atom halogenu genericky fluor, chlor, brom a jod; Ci_«alkyl definuje přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíkové řetězce, mající 1 až 6 atomů uhlíku jako je, například, methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobně; Ci_jOalkyl definuje C^alkyl a jeho vyšší homology, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku jako je, 25 například heptyl, oktyl, nonyl nebo decyl a jejich rozvětvené izomeiy; C3_7cykloalkyl definuje nasycené cyklické uhlovodíkové radikály, mající od 3 do 7 atomů uhlíku jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl; Ci_3alkandiyl představuje přímé nebo rozvětvené dvojvazné alkanové řetězcové radikály jako je, například, methylen, ethylen nebo propylen.
Výše uvedené farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami jsou míněny jako zahrnující terapeuticky účinné, netoxické formy adičních solí s kyselinami, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Posledně uvedené mohou být získány zpracováním báze se vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují, například, anorganické kyseliny jako jsou halogenovodí35 kové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková; sírovou; dusičnou, fosforečnou kyselinu a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako je, například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, hroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné 40 kyseliny. Výraz adiční sůl jak je zde použit výše zahrnuje také solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I jakož i jejich sole schopny tvořit. Opačně může být solná forma převedena zpracováním se zásadou na formu volné báze.
-2CZ 291737 B6
Výraz „stereochemicky izomerní formy“, jak je zde použit dříve, definuje všechny možné izomerní formy, které mohou sloučeniny obecného vzorce I vykazovat. Pokud není jinak uvedeno nebo zdůrazněno, označuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, kde uvedená směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo Skonfiguraci; substituenty na dvoj vazných cyklických nasycených radikálech mohou mít buď cis—, nebo trans-konfiguraci. Stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Takové formy, i když nejsou explicitně vyjádřeny ve výše uvedeném vzorci, jsou zamýšleny jako spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Zejména zajímavé jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je Ci_iOalkyl.
Další skupina zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je vodík nebo methyl.
Další skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar je nesubstituovaný naftyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu, výhodně chlorem nebo fluorem.
Zajímavější sloučeniny jsou ty, kde R1 je methyl, ethyl, propyl nebo butyl, výhodně 2-propyl nebo 2-butyl.
Další skupina zajímavějších sloučenin jsou ty, kde Ar je naftyl, 4-chlorfenvl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,4-dichlorfenyl.
Preferovanou sloučeninou je cis-2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l ,3-dioxolan-4-yljmethoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on nebo její stereochemicky izomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny O-alkylací fenolu obecného vzorce II, kde R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I, s 1,3-dioxolanovým derivátem obecného vzorce III, kde A, Alk a Ar mají význam definovaný pod vzorcem I a W znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, např. chlor nebo brom, nebo sulfonyloxy odštěpitelnou skupinou, např. 4-methylbenzensulfonyloxy (tosylát) nebo methansulfonyloxy (mesylát).
Alk + HO (D (m) (Π)
R‘
-3CZ 291737 B6
Uvedená O-alkylační reakce se výhodně může provést podle postupů které jsou známé v oboru, např. mícháním a zahříváním reaktantů ve vhodném rozpouštědle jako je dipolámí aprotické rozpouštědlo, např. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylcetamid, za přítomnosti báze jako je hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu, např. hydroxid sodný nebo draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný.
Dalším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I je N-alkylace meziproduktu vzorce IV, kde A, Alk, Ar a R2 mají význam definovaný pod vzorcem I s alky lačním činidlem vzorce V, kde R1 má význam definovaný pod vzorcem I a W má výše definovaný význam.
+ RJ-W (V)
Uvedená N-alkylační reakce může být výhodně provedena postupy, které jsou v oboru známé, např. mícháním zahříváním reaktantů ve vhodném rozpouštědle jako je dipolámí aprotické rozpouštědlo, např. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylcetamid, za přítomnosti báze jako je hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu, např. hydroxid sodný nebo draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převedeny jedna na druhou transformacemi skupin, které jsou v oboru známé.
Mnoho meziproduktů a výchozích materiálů použitých v předchozí přípravě jsou známé sloučeniny, nebo mohou být připraveny podle postupů známých v oboru pro přípravu uvedených nebo podobných sloučenin, zatímco některé další sloučeniny jsou nové.
Meziprodukty obecného vzorce II jsou popsány v EP-0331232-A, publikován 6. září 1989. Meziprodukty obecného vzorce III, kde -A- je dvojvazný radikál vzorce (a) a (b) a Alk je methylen a Ar je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný až dvěma atomv halogenu, jsou popsány v EP-0228125.
Meziprodukty obecného vzorce III, kde Alk je C2_3alkanyldiylový radikál, jsou nové. Meziprodukty obecného vzorce III, kde Ar je nesubstituovaný naftyl nebo naftyl substituovaný až dvěma atomy halogenu a dvojvazný radikál -A- je definován pod vzorcem I jakož i meziprodukty, kde -A- je dvojvazný radikál obecného vzorce (d) a Ar má význam definovaný pod vzorcem I, jsou nové.
Předložené sloučeniny inhibují syntézu apolipoproteinu B, který je základní proteinovou složkou lipoproteinu B, který je základní proteinovou složkou lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a lipoproteinů o nízké hustotě (LDL). Přibližně 60 až 70 % celkového sérového cholesterolu je transportováno. Zvýšená koncentrace LDL-cholesterolu v seru souvisí s aterosklerózou. Inhibicí syntézy apolipoproteinu B se sníží množství škodlivých lipoproteinů s nízkou hustotou.
Z hlediska jejich inhibiční aktivity při syntéze apolipoproteinu B a současně účinném při snížení hladiny lipidů jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné jako léčivo zejména při
-4CZ 291737 B6 léčbě pacientů postižených hyperlipidemií. Zejména mohou být předložené sloučeniny použity pro výrobu léčiv pro léčení chorob způsobených přebytkem lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) nebo lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a zejména chorob způsobených cholesterolem souvisejících s VLDL a LDL. Velké množství genetických a získaných chorob může vést k hyperlipidemii. Tyto mohou být klasifikovány jako primární a sekundární hyperlipidemické stavy. Nejběžnější příčiny sekundárních hyperlipidemií jsou diabetes mellitus, zneužívání alkoholu nebo léků, hypotyresosa chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, cholestasa a bulimie. Primární hyperlipidemie jsou běžná hypercholesterolemie, dědičná kombinovaná hyperlipidemie, dědičná hypercholesterolemie, zbytková hyperlipidemie, chylomikroneamelní syndrom, dědičná hypertriglyceridemie. Předložené sloučeniny mohou být také použity pro prevenci nebo léčbu pacientů postižených aterosklerózou, zejména koronární aterosklerózou a obecněji chorobami, které jsou vztaženy k ateroskleróze jako je ischemická srdeční choroba, periferní vaskulární choroba, cerebrální vaskulámí choroba. Předložené sloučeniny mohou způsobit regresi aterosklerózy a inhibovat klinické následky aterosklerózy, zejména morbiditu a mortalitu.
Z hlediska aktivity předložených sloučenin inhibovat syntézu apolipoproteinu B, mohou tyto být formulovány do různých farmaceutických forem pro účely podání. Pro přípravu těchto farmaceutických kompozic se účinné množství jednotlivé sloučeniny, v bazické formě adiční sole s kyselinou, jako účinnou složkou homogenně smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem. Uvedený nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podání. Tyto farmaceutické kompozice jsou žádoucí ve vhodné jednotkové dávkové formě, vhodné výhodně pro orální podání, rektální podání nebo pro parenterální injekci. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě může být použito jakékoliv vhodné farmaceutické médium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních kapalných přípravků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče jako jsou škroby, cukry, koalin, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla a podobně v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Pro jejich snadnost podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, a v tomto případě se obvykle používají pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální kompozice bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň ve velké části a spolu sní mohou být zahrnuty jiné složky, například pro usnadnění solubility. Mohou být například připraveny injektovatelné roztoky, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs solného a glukózového roztoku. Mohou být také připraveny injektovatelné suspenze, kdy mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání popřípadě nosič obsahuje činidlo, zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě spojené se vhodnými aditivy jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tato aditiva nepůsobí významný škodlivý vliv na kůži. Uvedená aditiva mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou napomáhat přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podávány různými způsoby, např. jako transdermální náplast, bodovým nanesením, jako mast. Adiční sole s kyselinami sloučenin obecného vzorce I díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě vzhledem k odpovídající bazické formě, jsou mnohem vhodnější pro přípravu vodných kompozic. Je zvláště výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice do jednotkové dávkové formy pro snadnost podání a jednotnost dávky. Dávková jednotková forma jak je tento výraz používán zde v popisem, označuje fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku ve spojení s potřebným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (zahrnující rýhované nebo potažené tablety), kapsle, pilule, práškové balíčky, oplatky, injektovatelné roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, jídelní lžíce a podobně a jejich oddělené násobky.
Odborník v oblasti hyperlipidemie by mohl stanovit účinné denní množství ze zde uváděných výsledků testů. Obecně se přijímá, že terapeuticky účinná dávka by měla být od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Bylo by vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jako dvě, čtyři nebo více poddávek ve vhodných
-5CZ 291737 B6 intervalech během dne. Uvedené poddávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,05 až 250 mg a zejména 0,5 až 50 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Přesná dávka a četnost podání závidí na jednotlivé použité sloučeniny obecného vzorce I, určitém léčeném stavu, obtížnosti léčeného stavu, věku, hmotnosti a obecném fyzickém stavu jednotlivého pacienta jakož i na jiných lécích, které pacient může přijímat, jak je dobře známo odborníkům v oboru. Navíc je zřejmé, že uvedené účinné denní množství může byl sníženo nebo zvýšeno v závislosti na odpovědi léčeného pacienta a/nebo v závislosti na hodnocení ošetřujícího lékaře, předepisujícího sloučeniny podle předloženého vynálezu. Účinná denní dávka se pohybuje ve výše uvedených množstvích, která jsou zde uváděna pouze jako doporučení.
Příklady provedení vynálezu
Pokusná část
Výraz „DIPE znamená diisopropylether, „MIK“ znamená methylisobutylketon.
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
a) Chlorid hlinitý (0,3 mol) se opatrně přidá k 1,3-difluorbenzenu (0,26 mol) a směs se zahřívá za intenzivního míchání na 50 °C. Během 15 minut se přidá 3-chlorpropionylchlorid (0,26 mol) při 40 °C (chlazeno ledem) a směs se míchá při 50 °C. Směs se nalije do vody (250 ml), ledu (250 g) a HCI (25 ml) a 20 min se míchá. Vytvořená sraženina se odfiltruje a extrahuje se CH2Cl2 a vodou, získá se 40 g (75 %) 3-chlor-l-(2,4-di-fluorfenyl)-l-propanonu (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu (1) (0,2 mol), 1,2,4-triazoIu (1 mol) a uhličitanu draselného (165 g) ve 2-propanonu (500 ml) se míchá a refluxuje 2 h. Přidá se voda a směs se extrahuje vodou aCH2Cl2. Organická vrstva se suší (MgSO4), zfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 100/0 99,5/0,5,99/1,98/2 a 96/4). Čisté frakce se odeberou a odpaří. Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl (1:1) ve 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu při 75 °C, získá se 35,6 g (65 %) monohydrochloridu l-(2,4-difluorfenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-propanonu; t.t. 153,8 °C; (meziprodukt 2).
c) Směs meziproduktu (2) (0,106 mol), 1-butanolu (0,15 mol) a 4-methylbenzensulfonové kyseliny (24 g) v methylbenzenu (500 ml) se míchá a zahřívá. Přidá se 1,2,3-propantriol (0,52 mol) a směs se míchá a refluxuje 7 h. Směs se ochladí, částečně se odpaří, rozpustí v CH2C12, neutralizuje s vodným roztokem NaHCO3 a promyje se jednou vodným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4), odfiltruje a odpaří se na olej, získá se 31,9 g (96 %) (±)-(cis+trans)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-[2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)ethyl]-l ,3-dioxolan4-methanolu (meziprodukt 3).
d) Směs meziproduktu (3) (0,1 mol) 4-methylbenzensulfonylchloridu (0,13 mol) a N.N-dimethyM-pyridinaminu (0,5 g) v N.N-diethylethanaminu (20 ml) a dichlormethanu (250 ml) se míchá přes noc na olejové lázni. Směs se dvakrát extrahuje vodou a vrstvy se oddělí. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), odfiltrují a odpaří se při teplotě místnosti, získá se 51,3 g zbytku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Čisté frakce se oddělí a odpaří. Frakce 1 se trituruje v n-C4H9OH. Sraženina se odfiltruje, promyje se n-C4H9OH a DIPE a suší se při teplotě místnosti, získá se 23,2 g (50 %) (±)-trans-2(2,4-difluorfenyl)-2-[2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)ethyl]-l ,3-dioxolan 4-methylbenzensulfonátu (ester); t.t. 101,2 °C (meziprodukt 4). Frakce 2 se trituruje v MIK a DIPE, převede se na sůl
-6CZ 291737 B6 s kyselinou 4-ethylbenzensulfonovou (1:1) a suší se při teplotě místnosti, získá se 9,6 g (+)-cis2-(2,4-difluorfenyl)-2-[2-(l H-l ,2,4—triazol— 1 —yl)ethy 1]—1.3-dioxolan-4-methanol 4-methylbenzensulfonátu (ester) 4-methylbenzensulfonát (1:1) (meziprodukt 5).
Podobným způsobem se připraví (±)-trans-2-(4-chlorfenyl)-2-[2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]-l,3-dioxolan-4-methanol 4methylbenzensulfonát (ester); t.t. 96,7 °C (meziprodukt 6).
Příklad 2
a) Směs lH-l,2,4-triazol-4-aminu (44 g),
2-Brom-l-(l-naftyl)ethanonu (200 g) a acetonitrilu (1000 ml) se míchá 3 hodiny pod teplotou refluxu. Po ochlazení se vysrážený produkt odfiltruje, promyje se acetonitrilem a suší ve vakuu, získá se 209 g (78,4%) 4-amino-l-[2-(l-naftyl)-2-oxoethyl]-lH-l,2,4-triazoliumbromidu; t.t. 170 °C (meziprodukt 7).
b) Ke směsi meziproduktu (7) (209 g) a kyseliny chlorovodíkové (1 636 ml) se přidá roztok kyseliny dialkylfosforité (50%) (181 g). Ke směsi se přikape roztok dusitanu sodného (87 g) ve vodě (299 ml). Po ukončení přidávání se vmíchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vyjme se do vody. Směs se zpracuje s hydroxidem amonným. Produkt se odfiltruje a krystaluje z methylbenzenu. Produkt se odfiltruje a suší, získá se 102 g (68,2%) l-(l-naftyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu, t.t. 130 °C (meziprodukt 8).
c) Směs meziproduktu (8) (102 g), 1,2,3-propantriolu (123 ml) kyseliny methansulfonové (400 ml) se míchá 24 hodin při 60 °C. Takto získaná směs se přikape k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 g) ve vodě a dichlormethanu. Po ukončení přidávání se produkt extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, suší, filtruje a odpaří, zbytek se krystaluje ze 4-methyl-2-pentanonu. Produkt se odfiltruje a suší, získá se 50,8 g (38,8 %) (cis+trans)-2(l-naftyl)-2-( 1 H-l,2,4-triazol-l-ylmethy!)-l,3-dioxolan-4-methanolu (meziprodukt 9).
d) Míchá se směs meziproduktu (9) (0,116 mol) a N.N-dimethvl-4-pyridinaminu (3 g) v dichlormethanu (300 ml), ethylacetátu (300 ml) a N,N-diethvlethanaminu (100 ml). Přidá se 2-naftalensulfonylchlorid (0,15 mol) a směs se míchá přes noc. Směs se nalije do vody a oddělí se. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: (CH2CI2/CH3OH 96/4)/hexan/EtOAc 50/20/30). Čisté frakce se oddělí a odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE/2-propanolu, získá se 12,8 g (22 %) (±)-cis-[2-(l-naftyl)-2-(lHl,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl 2-naftalensulfonátu (meziprodukt 10).
Podobným způsobem se připraví (±)-cis-[2-(lH-imidazol-l-ylethyl)-2-(l-naftyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl 2-naftalensulfonát (meziprodukt 11).
Příklad 3
a) Směs lH-pyrazolu (1,3 mol) ve 4-methyl-2-pentanonu (500 ml) se míchá a refluxuje. Po kapkách se přidá l-(2,4-difluorfenyl)-2-chlorethanon (0,26 mol) rozpouštěný ve 4-methyl-2pentanonu (500 ml) a směs se míchá a refluxuje 3 h. Směs se ochladí, nalije se do vody a oddělí. Organická vrstva se odpaří. Zbytek se vymíchá vHCl/vodě, odfiltruje a promyje se vodou.
Sraženina se rozmíchá v hexanu, zfiltruje a suší ve vakuu při 45 °C, získá se 45 g (78 %) 1-(2,4difluorfenyl)-2-(lH-pyzarol-l-yl)ethanonu; t.t. 76,4 °C (meziprodukt 12).
b) Směs meziproduktu (12) (0,17 mol) a 1,2,3-propantriolu (0,85 mol) v kyselině methansulfonové (150 ml) se míchá při teplotě místnosti 48 h a pak při 50 °C 2 dny. Směs se ochladí, nalije se do nasyceného roztoku NaHCC^/FEO a extrahuje se CFLCk Organická vrstva se suší, odfiltruje a odpaří. Zbytek (48 g) se rozmíchá v DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu při 60 °C, získá se 46,7 g (93 %) (±)-(cis+trans)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-
1.3- dioxolan-4-methanolu (meziprodukt 13).
Směs meziproduktu (13) (0,157 mol) a N,N-dimethvl-4-pyridinaminu (5 g) v dichlormethanu (500 ml) a N.N-diethylethanaminu (60 ml) se míchá při 10 °C. Po částech se přidá 2-naftalensulfonylchlorid (0,175 mol) a směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a extrahuje se pomocí CFECU. Organická vrstva se promyje vodou, suší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Frakce 1 se oddělí a odpaří. Zbytek se rozmíchá v DIPE a zfiltruje se. Sraženina se suší ve vakuu při 50 °C, získá se 30 g (39%) (±)-cis-[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-l,3dioxolan-4-yl]methyl-2-naftalensulfonátu; t.t. 108,8 °C (meziprodukt 14).
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad 4
K míchání roztoku
2.4- dihydro-2-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3onu (5,1 g) v dimethylsulfoxidu (150 ml) se přidá 50% disperze hydridu sodného (0,65 g). Směs se míchá při 50 °C dokud pění. Potom se přidá cis-F2-(2.4-dichlorfenvl)-2-(lH-imidazol-l-vlmethyl)-l ,3-dioxolan-4-ylmethyl]-methansulfonát (5,5 g) a v míchání se pokračuje 4 hodiny při 80 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí zředěným roztokem hydroxidem sodného, suší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98,5:1,5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se oddělí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se krystaluje ze 4-methyl-2-pentanonu. Produkt se odfiltruje a suší, získá se 3,8 g (42 %) cis-2-[4-[4-[4-[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]2,4-dihydro-4-propyl-3H-l,2,4-triazo!-3-onu;
t.t. 177,2 °C.
-8CZ 291737 B6
Tabulka 2
| Sl.č. | R1 | R2 | Ar | fyzik, data |
| 1 | (CH2)2CH3 | H | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 177,2 °C |
| 2 | ch2ch3 | H | 2,4-dichIorfenyl | cis; t.t. 194,1 °C |
| 3 | ch3 | H | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 234,7 °C |
| 4 | (CH2)2CH3 | ch3 | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 182,2 °C |
| 5 | ch3 | ch3 | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 209,1 °C |
| 6 | ch2ch3 | CHj | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 195 °C |
| 7 | CH(CH3)2 | H | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 187,7 °C |
| 8 | CH(CH3)2 | ch3 | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 188,2 °C |
| 9 | CH(CH3)2 | H | 1-naftyl | cis; t.t. 182,1 °C |
Tabulka 3
| Sl. č. | R1 | R2 | X | Ar | fyzik, data |
| 10 | CH(CH3)2 | H | CH | 2,4-difluorfenyl | cis, t.t. 177,0 °C |
| 11 | (CH2)CHj | H | N | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 192,9 °C |
| 12 | ch3 | H | N | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 219,9 °C |
| 13 | ch2ch3 | H | N | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 213 °C |
| 14 | (CH2)2CH3 | ch3 | N | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 197,4 °C |
| 15 | ch2ch3 | ch3 | N | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 212,1 °C |
| 16 | ch3 | CHj | N | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 212,9 °C |
| 17 | CH(CH3)2 | H | N | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 190,3 °C |
| 18 | CH(CH3)2 | CHj | N | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 185,6 °C |
| 19 | CH(CH2CH3)CH3 | H | N | 2,4-difluorfenyl | cis; t.t. 161,4 °C |
| 20 | CH(CH2CH3CH3 | H | N | 4-fluorfenyl | cis; t.t. 171,5 °C |
| 21 | CH(CH2CH3)CH3 | H | N | 2,4-difluorfenyl | cis; t.t. 108,6 °C 4 CHjSOjH.2H2O |
| 22 | CH(CH2CH3)CH3 | H | N | 2,4-dichlorfenyl | cis; t.t. 151,9°C |
| 23 | CH(CH3)2 | H | N | 2,4-difluorfenyl | cis; t.t. 212,4 °C |
| 24 | CH(CH3)2 | H | N | 1-naftyl | cis; t.t. 221,0 °C |
-9CZ 291737 B6
Tabulka 4 fr
N
| Sl. č. | R1 | R2 | Ar | fyzik, data |
| 25 | CH(CH3)CH2CH3 | H | 2,4-dufluorfenyl | trans; t.t. 188,1 °C |
| 26 | CH(CH3)CH2CH3 | H | 2,4-dufluorfenyl | cis; t.t. 157,3 °C |
| 27 | CH(CH3)CFLCH3 | H | 4-chlorfenyi | trans; t.t. 168,8 °C |
Farmakologický příklad
Příklad 5
Test inhibice apolipoproteinu B (apo B)
Kultivované lidské jatemí buňky (HepG2-buňky), které syntetizují a secemují lipoproteiny s nízkou hustotou, byly inkubovány přes noc při 37 °C v kapalném médiu, obsahujícím radioaktivně značený leucin. Takto radioaktivně značený leucin byl inkorponován do apolipoproteinu B. Kapalné médium bylo dekantováno a apolipoprotein B byl izolován pomocí dvojitého imunosrážení, tj. nejprve byla přidána apolipoprotein B-specifická protilátka (protilátka 1) ke kapalnému médiu a následně byla přidána druhá protilátka (protilátka 2), která se specificky váže ke komplexu apoB-protilátkai. Takto vytvořený komplex apoB-protilátka|-protilátka2 se vysrážel a byl izolován odstředěním. Kvantifikace množství apolipoproteinu B syntetizovaného během nocí se provede změření radioaktivity izolovaného komplexu. Pro měření inhibiční aktivity testované sloučeniny byla testovaná sloučenina přidána ke kapalnému médiu v různých koncentracích a koncentrace sloučeniny (koncentrace apoB(po) byla porovnávána s koncentrací apolipoproteinu, která byla syntetizována za nepřítomnosti testované sloučeniny (koncentrace apoB)kontrola)). Pro každý pokus byla inhibice tvorby apolipoproteinu B vyjádřena jako % inhibice = 100 x (1 - koncentrace apoB(po)/koncentrace apoB(kontrola)).
Jestliže bylo provedeno více pokusů při stejné koncentraci, byla vypočtena průměrná hodnota inhibice pro tyto pokusy. Byly rovněž vypočteny hodnoty IC5o (koncentrace léčiva potřebná pro snížení apoB sekrece na 50 % kontroly).
-10CZ 291737 B6
| Tabulka 5 | |
| Sloučenina č. | ICsopM |
| 4 | 1,00 |
| 7 | 0,63 |
| 9 | 0,56 |
| 10 | 0,29 |
| 17 | 0,72 |
| 19 | 0,17 |
| 20 | 0,86 |
| 22 | 0,39 |
| 23 | 0,34 |
| 24 | 0,91 |
| 25 | 0,23 |
| 26 | 0,30 |
| 27 | 0,27 |
Příklady kompozic
Následující formulace uvádějí příklady farmaceutických kompozic v jednotkové dávkové formě vhodné pro systémové nebo topické podání teplokrevným živočichům v souladu s předloženým vynálezem.
!0 „Aktivní složka“ (A.I.) jak je tento výraz použitý v těchto příkladech se týká sloučeniny obecného vzorce I. její N-oxidové formy, její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo její stereochemicky izomemí formy.
Příklad 6
Orální roztoky
9 g methyl-^—hydroxybenzoátu a 1 g propyMl—hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí čištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se nejprve rozpustí 10 g kyseliny 2,3-dihydroxybutandiové a potom 20 g A.I. Posledně uvedený roztok se spojí se zbývající částí prvně vytvořeného roztoku a přidá se k němu 12 11,2,3-propantriolu a 3 170% roztoku sorbitolu. 40 g sacharinu sodného se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se spojí s předchozím, přidá se voda q.s. na objem 20 1 za získání orálního roztoku, obsahujícího mg A.I. na čajovou lžičku (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných zásobníků.
Příklad 7
Kapsle g A.I., 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se intenzivně vzájemně promísí. Výsledná směs se následně 35 naplní do 1000 vhodných tvrzených želatinových kapslí, obsahujících každá 20 mg A.I.
-11 CZ 291737 B6
Příklad 8
Filmem potažené tablety
Příprava tabletového jádra
Směs 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom zvlhčí s roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon-K. 90) v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prošije, suší a opět prošije. Potom se přidá lOOg mikrokrystalické celulózy (Avicel) a 15 h hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex). Směs se dobře promísí a slisuje se do tablet, získá se 10 000 tablet, obsahujících každá 10 mg aktivní složky.
Potah
K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy (Ethacel 22 cps) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se lOg polyethylenglykolu a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok se přidá k předchozímu a pak se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze (Opaspray K-l-2109) a celá směs se homogenizuje. Tabletová jádra se potáhnou takto získanou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 9
Injektovatelný roztok
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí vaši 0,51 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C se za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g A.I. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se vodou pro injekce q.s. do objemu 1 1 za získání roztoku 4 mg/ml A.I. Roztok se sterilizuje filtrací (Ú.S.P. XVII str. 811) a naplní do sterilních zásobníků.
Claims (7)
1. 2—[4—[4—[4—(1,3-Dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]triazol-3-onová sloučenina obecného vzorce I kde
R1 je Ci_iOaIkyl, C3_7cykloalkyl nebo Cj-ealkyl substituovaný C3.7cykloalkylem;
R2 je vodík nebo C^alkyl;
Alk představuje Ci_3alkandiyl;
-A- představuje dvojvazný radikál vzorce
kde může být atom vodíku v uvedených dvouvazných radikálech nahrazen Ci_6alkylem; a Ar je nesubstituovaný fenyl; fenyl substituovaný až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, C^alkyl nebo C^alkyloxy; nesubstituovaný naftyl; nebo naftyl substituovaný až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci_6alkyl nebo Ci^alkyloxy; její stereochemicky izomemí formy a její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
2. 2—[4—[4—[4—(1,3-Dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]triazol-3-onová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Ar je nesubstituovaný fenyl; fenyl substituovaný až dvěma atomy halogeny; nesubstituovaný naftyl; nebo naftyl substituovaný až dvěma atomy halogenu.
3. 2-[4-[4-[4-( 1,3-Dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]triazol-3-onová sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R1 je methyl, ethyl, propyl, 2-propyl nebo 2-butyl.
4. 2-[4-[4-[4-(l,3-Dioxo!an-4-ylmethoxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]triazol-3-onová sloučenina podle nároku 1, kterou je cis—2—[4—[4—[4—[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4
-13CZ 291737 B6 (l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, nebo její stereochemickv izomemí forma nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství 2-[4-[4-[4-(l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]triazol-3-onové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
6. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 4, v y z n a č e n ý t í m , že se terapeuticky účinné množství 2-[4-[4-[4-(l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]triazol-3-onové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 homogenně smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
7. Způsob přípravy 2-[4-[4-[4-(l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl]-l-piprazinyl]fenyl]triazol-3-onové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačený tím, že
a) meziprodukt obecného vzorce II
O kde R1 a R2 mají význam definovaný v nároku 1, se O-alkyluje meziproduktem obecného vzorce III (ΠΙ) kde -A-, Alk a Ar mají význam definovaný v nároku 1 a W je vhodná odštěpitelná skupina, jakou je atom halogenu nebo odštěpitelná sulfonyloxyskupina; nebo
-14CZ 291737 B6
b) meziprodukt vzorce obecného IV kde -A-, Alk a Ar a R2 mají význam definovaný v nároku I, se N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce V
R’-W (V), kde R* má význam definovaný v nároku 1 a W je vhodná odštěpitelná skupina, jakou je atom halogenu nebo odštěpitelná sulfonyloxyskupina;
nebo se popřípadě převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu téhož obecného vzorce transformační reakcí funkční skupiny; a je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl působením kyseliny nebo se opačně převede adiční sůl s kyselinou na formu volné báze působením alkálie; a/nebo se připraví její stereochemicky izomerní formy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95201010 | 1995-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ328897A3 CZ328897A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ291737B6 true CZ291737B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=8220206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973288A CZ291737B6 (cs) | 1995-04-20 | 1996-04-12 | Nové triazolony jako inhibitory syntézy apolipoproteinu-B |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5922718A (cs) |
| EP (1) | EP0871626B1 (cs) |
| JP (1) | JP3782455B2 (cs) |
| KR (1) | KR100413219B1 (cs) |
| CN (1) | CN1076727C (cs) |
| AT (1) | ATE208386T1 (cs) |
| AU (1) | AU699313B2 (cs) |
| CA (1) | CA2217632A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291737B6 (cs) |
| DE (1) | DE69616825T2 (cs) |
| DK (1) | DK0871626T3 (cs) |
| ES (1) | ES2167555T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9801056A3 (cs) |
| IL (1) | IL117980A (cs) |
| NO (1) | NO312415B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ305869A (cs) |
| PL (1) | PL183737B1 (cs) |
| PT (1) | PT871626E (cs) |
| TW (1) | TW457240B (cs) |
| WO (1) | WO1996033193A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963152B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050025791A1 (en) | 2002-06-21 | 2005-02-03 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| EP1494998A2 (en) | 2002-03-01 | 2005-01-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| WO2004111652A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Use of prion conversion modulating agents |
| US20080057057A1 (en) * | 2004-03-18 | 2008-03-06 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Anti-Lipid Rafts Antibodies |
| US20070293674A1 (en) * | 2004-04-22 | 2007-12-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel Saperconazole Crystalline Forms and Related Processes, Pharmaceutical Compositions and Methods |
| EP1890767A2 (en) * | 2005-05-27 | 2008-02-27 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
| PT3003038T (pt) | 2013-06-07 | 2019-11-19 | Scripps Research Inst | Derivados 2h-1,2,3-triazólicos como inibidores de fibrose |
| RU2017104284A (ru) | 2014-07-15 | 2018-08-15 | Йиссум Рисеч Девелопмент Компани Оф Зе Хебрю Юниверсити Оф Джерусалем Лтд. | Выделенные полипептиды cd44 и их применение |
| KR102548066B1 (ko) | 2014-12-10 | 2023-06-26 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 섬유증의 소분자 억제제 |
| CN110234627B (zh) | 2017-04-11 | 2023-09-01 | 三井化学植保株式会社 | 吡啶酮化合物及以吡啶酮化合物作为有效成分的农园艺用杀菌剂 |
| US20250320252A1 (en) | 2021-06-09 | 2025-10-16 | The Scripps Research Institute | Long-acting dual gip/glp-1 peptide conjugates and methods of use |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3936470A (en) * | 1975-01-27 | 1976-02-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles |
| US4101665A (en) * | 1975-10-06 | 1978-07-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(2-Ar-4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)imidazoles |
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4321272A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of substituted N-alkylimidazoles |
| DE3144318A1 (de) * | 1981-11-07 | 1983-05-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-imidazolylmethyl-2-phenyl-1, 3-dioxolane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| NZ223799A (en) * | 1987-03-25 | 1989-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions |
| SG48386A1 (en) * | 1994-01-24 | 1998-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Watersoluble azole antifungals |
-
1996
- 1996-03-22 TW TW085103449A patent/TW457240B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 DK DK96910968T patent/DK0871626T3/da active
- 1996-04-12 CZ CZ19973288A patent/CZ291737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 NZ NZ305869A patent/NZ305869A/en unknown
- 1996-04-12 JP JP53146096A patent/JP3782455B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 KR KR1019970706751A patent/KR100413219B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 PL PL96322872A patent/PL183737B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 PT PT96910968T patent/PT871626E/pt unknown
- 1996-04-12 CA CA002217632A patent/CA2217632A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-12 US US08/930,847 patent/US5922718A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 DE DE69616825T patent/DE69616825T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 AU AU53998/96A patent/AU699313B2/en not_active Ceased
- 1996-04-12 ES ES96910968T patent/ES2167555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-12 HU HU9801056A patent/HUP9801056A3/hu unknown
- 1996-04-12 EP EP96910968A patent/EP0871626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-12 AT AT96910968T patent/ATE208386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 WO PCT/EP1996/001585 patent/WO1996033193A1/en not_active Ceased
- 1996-04-12 CN CN96193235A patent/CN1076727C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 ZA ZA9603152A patent/ZA963152B/xx unknown
- 1996-04-19 IL IL11798096A patent/IL117980A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-10 NO NO19974690A patent/NO312415B1/no unknown
-
1999
- 1999-02-17 US US09/251,989 patent/US6197972B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL183737B1 (pl) | 2002-07-31 |
| CA2217632A1 (en) | 1996-10-24 |
| DK0871626T3 (da) | 2002-02-25 |
| CN1076727C (zh) | 2001-12-26 |
| NO312415B1 (no) | 2002-05-06 |
| KR19980703346A (ko) | 1998-10-15 |
| JPH11503739A (ja) | 1999-03-30 |
| DE69616825T2 (de) | 2002-06-27 |
| TW457240B (en) | 2001-10-01 |
| EP0871626B1 (en) | 2001-11-07 |
| PT871626E (pt) | 2002-04-29 |
| EP0871626A1 (en) | 1998-10-21 |
| US6197972B1 (en) | 2001-03-06 |
| HUP9801056A3 (en) | 1999-09-28 |
| PL322872A1 (en) | 1998-03-02 |
| ES2167555T3 (es) | 2002-05-16 |
| NO974690D0 (no) | 1997-10-10 |
| CN1181079A (zh) | 1998-05-06 |
| US5922718A (en) | 1999-07-13 |
| AU5399896A (en) | 1996-11-07 |
| DE69616825D1 (en) | 2001-12-13 |
| ATE208386T1 (de) | 2001-11-15 |
| AU699313B2 (en) | 1998-12-03 |
| KR100413219B1 (ko) | 2004-05-31 |
| HK1012186A1 (en) | 1999-07-30 |
| NO974690L (no) | 1997-10-10 |
| HUP9801056A2 (hu) | 1999-06-28 |
| WO1996033193A1 (en) | 1996-10-24 |
| JP3782455B2 (ja) | 2006-06-07 |
| CZ328897A3 (cs) | 1998-01-14 |
| NZ305869A (en) | 1998-08-26 |
| ZA963152B (en) | 1997-10-20 |
| IL117980A (en) | 2000-02-17 |
| IL117980A0 (en) | 1996-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100227231B1 (ko) | 아포리포프로테인-b 합성 억제제 | |
| JP2574656B2 (ja) | 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法 | |
| CZ297769B6 (cs) | N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva | |
| US5521186A (en) | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors | |
| US4287195A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| CZ195696A3 (en) | Azoles, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| DK168336B1 (da) | 1H-imidazoler og 1H-1,2,4-triazoler, fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser, antimikrobielt præparat indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et præparat til inhibering og/eller eliminering af udviklingen af sygdomsfremkaldende fungi og bakterier i varmblodede dyr | |
| CZ291737B6 (cs) | Nové triazolony jako inhibitory syntézy apolipoproteinu-B | |
| SK16822000A3 (sk) | Vodou rozpustné azoly ako širokospektrálne fungicídy | |
| CZ282897A3 (cs) | N-benzylazoliové deriváty | |
| HK1012186B (en) | Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060412 |