Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob výroby nosiče pro léčiva zahrnujícího částice z lipidu, nosič léčiva a jeho pouľití
CZ289253B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Stefan Lucks Rainer Müller
Worldwide applications
Application CZ1994596A events
1994-07-13
2001-12-12
Description
translated from
Způsob výroby nosiče léčiva zahrnujícího částice z lipidu, nosič léčiva a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká nosiče pro léčiva, jeho disperzí ve vodném médiu, způsobu jeho výroby a jeho použití. Zvláště se týká nosiče pro léčiva z lipidových nebo lipoidových částic.
Dosavadní stav techniky
V oblasti účinných látek léčiv se trvale hledají nosiče, které umožňují mnoho druhů aplikace, to znamená jsou ve formě, která umožňuje zavést každé léčivo nejvhodnějším způsobem do těla, např. intravenózně, intraartrikulámě, intramuskulámě nebo subkutánně.
Jsou známé například nosiče tvořené pevnými mikročásticemi, mikrosférami nebo mikrokapslemi (střední průměr v mikrometrové oblasti) jakož i nanočásticemi a nanokapslemi (střední průměr v oblasti nanometrů). Mikro- a nanočástice jsou tvořeny pevnou polymemí matricí. U mikro- a nanokapslí jsou kapalné nebo pevné fáze obaleny filmotvomými polymery. Takové částice obsahují potahy z polymerů jako jsou polylaktidy (PLA), polylaktid-glykolidy (PLA/GA) nebo polyalkylkyanoakryláty. Polylaktid a polylaktid-glykolid jako částice matrice a jako potahy však mají tu nevýhodu, že jsou jen velmi pomalu odbourávány, to znamená odbourání trvá týdny až měsíce. Toto vede při mnohonásobné aplikaci léčiva s tímto nosičem ke kumulaci polymeru v organismu a možným toxickým efektům. Částice na bázi polymerů, jako jsou polyalkylkyanoakyláty, jsou sice odbourány během 24 hodin organismem až z 80%, avšak při odbourávání se uvolňuje toxický formaldehyd. Pro výrobu polymemích částic musí být použita jako rozpouštědla pro polymer například chlorované uhlovodíky jako je dichlormethan, které opět jsou toxické (T.R.Tice a D.H.Lewis, Microencapsulation Process, US 4 389 330). Nadto mohou mikročástice díky své velikosti vést při intravenózním podání k emboliím, takže obvykle nejsou používány. Další nevýhodou polymemích částic je, že při sterilizaci vautoklávu se překračuje teplota skelného přechodu, takže dochází k agregaci částic. Tyto nosiče léčiv nebo popřípadě taková léčiva není možno tímto způsobem sterilizovat a musí být zpracovány sterilizací ozářením, která je spojena s obtížemi.
Jako nosiče léčiv jsou dále známé tukové emulze. Tukové emulze jsou emulze olej-voda, ve kterých je dispergovaná (vnitřní) fáze kapalná. V literatuře jsou takové tukové emulze označovány jako „lipidové mikrosféry“ a vysoce disperzní tukové emulze se střední velikostí částic v oblasti nanometrů jsou označovány jako „nanoemulze“ (H.G.Weder a M.Muetsch, evr. pat. EP 80-810436, červen 1990). Tyto tukové emulze sestávají celkem ze dvou kapalných fází. Tukové emulze poskytují inkorporované léčivo po zředění tělesnými tekutinami (např. po injekci do krve) relativně velmi rychle; t (50 %) leží v oblasti od 30 do 60 sekund, což je v souladu s vysokou difuzní rychlostí léčiva v relativně nízkoviskózním oleji. Navíc se kapalné dispergované fáze tukových emulzí (= olej) v organismu plně metabolizují během málo hodin, což vede k rychlému uvolnění také extrémně lipofilních substancí z oleje. Rychlým uvolněním může také docházet k takzvaným pískům účinné látky v plazmě, takže jsou na základě takového krátkodobého předávkování možné vedlejší účinky. Nadto je ztráta účinné látky před dosažením cílových orgánů při pasivním cílení k jatemím a slezinovým makrofágům relativně velká.
P.Eldem, P.Speiser a A.Hincal, Pharmaceutical Research 8,47-54 (1991) popsali mikropelety na bázi lipidů, jejichž střední průměr opět leží v oblasti mikrometrů.
Jsou také známy nosiče léčiv, ve kteiých jsou liposomy nebo liposomům podobné nebo analogické substance jako niosomy s vodným, kapalným jádrem, obklopeny jednou nebo více fosfolipidovými dvojitými membránami.
-1 CZ 289253 B6
Dále jsou známy subpartikulámí nebo polopartikulámí systémy, ve kterých jsou jejich substance pomocí látek usnadňující rozpuštění rozpouštěny tak, že tvoří micely nebo směsné micely. Zde se již nejedná o disperze ale roztoky.
Vynález tedy řeší úlohu získat nosič léčiva, který může tvořit disperzi částic ve vodném médiu, přičemž jsou částice při teplotě místnosti pevné a jsou biologicky odbouratelné a mimoto jsou tvořeny složkami, které vykazují nepatrnou nebo vůbec žádnou toxicitu. Při výrobě nosiče léčiva nesmějí být používány dále žádné toxické pomocné látky jako halogenovaná organická rozpouštědla (dichlormethan a podobně). Dále je nutno nalézt způsob výroby takového nosiče léčiva.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby nosiče léčiva, zahrnujícího částice z lipidu nebo lipidu podobného-lipoidního-materiálu nebo jejich směsí, které vykazují od 10 nm do 10 pm, přičemž hlavní podíl částic má střední průměr v rozmezí 40 až 1000 nm a je za teploty místnosti pevný, jehož podstata spočívá vtom, že se buď lipidová, nebo lipoidová vnitřní fáze podrobuje vysokotlaké homogenizaci v roztaveném nebo změklém stavu v disperzním prostředí, vybraném ze skupiny zahrnující vodu, vodný roztok nebo kapalinu mísitelnou s vodou, nebo se vnitřní fáze podrobuje vysokotlaké dispergaci v pevném stavu v disperzním prostředí, přičemž pevná fáze je jemně rozmělněná.
Je výhodné, když částice jsou dispergovány v destilované vodě, ve vodném roztoku s přísadou elektrolytů, monosacharidů a disacharidů, polyolů nebo jejich směsí nebo kapalině mísitelné s vodou, přičemž přísady zahrnují zejména chlorid sodný, mannózu, glukózu, fruktózu, xylózu, trehalózu, sorbitol, xylitol, přednostně v množství 0,1 až 50 % hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost disperze. Výhodně jsou částice lyofilizovány nebo sušeny rozprašováním.
Předmětem vynálezu je dále získaný nosič léčiva, který je tvořen částicemi prostými tenzidu z lipidového nebo lipoidního materiálu nebo jejich směsí, a jeho použití pro výrobu léčiv.
U nosiče léčiva se jedná při teplotě místnosti (tj. asi 20 °C) o pevné částice s velikostí v oblasti nanometrů. Takové částice mohou být označeny jako „pevné lipidnanosféry“ (solid lipid nanospheres - SLN). Tyto částice mohou být dispergovány ve vodném médiu takže se získá disperze pevná látka/kapalina. Velikost částic dispergované fáze se pohybuje v oblasti od >10 nm až do několika málo mikrometrů (asi 10 pm). Střední velikost částic (průměr stanovený fotonovou korelační spektroskopií) leží převážně v oblasti 100 až 1000 nm, zejména 100 až 800 nm. Vhodnou volbou výrobních parametrů a vhodnou volbou pomocných látek (např. vyšší koncentrací tenzidů) je však možné vyrobit SLN menší než 100 nm, zejména v oblasti 40 až 80 nm.
SLN jsou tvořeny lipidy nebo lipidům podobnými substancemi, které mohou být organismem odbourávány jako tuk z potravin. Odbourávání · lipidů probíhá rychleji než odbourávání syntetických polymerů jako PLA, PLA/GA. Výhodně nevznikají dále při odbourávání popř. látkové přeměně lipidů žádné toxické metabolity, jak tomu je u částic na bázi polyalkylkyanakrylátů. Toto je prokázáno již od 50.1et pro tukové emulze používané v parenterální výživě.
Protože se u SLN jedná o pevné lipidové částice s odpovídající vyšší viskozitou, je snížena rychlost difúze a uvolňování v nich uzavřené účinné látky. Tak je v protikladu k tukovým emulzím s kapalnou dispergovanou fází možné, dosáhnout nastavení řízeného uvolňování po delší dobu. Na základě delší doby uvolňování je zabráněno tvorbě píků účinné látky v plazmě, takže nedochází k vedlejším účinkům na základě těchto špičkových hodnot. Dále je ztráta účinné látky po aplikaci a před dosažením cílového orgánu vzhledem ke zpomalenému uvolňování menší než u tukových emulzí, u kteiých se účinné látky uvolňují srovnatelnou rychlostí.
-2CZ 289253 B6
Účinná látka nebo látky jsou vlipidových nebo lipoidových částicích rozpuštěny nebo dispergovány. Dále mohou být adsorbovány na jejich površích. Vzhledem k charakteru pevné látky mohou být také hydrofilní účinné látky zpracovány do formy vodného roztoku účinné látky v lipidové nebo lipoidové fázi. Po tomto zapracování a následné dispergaci získaných SLN ve vodném disperzním médiu vzniká systém V/T/V tj. voda v tuku ve vodě. Lipidové jádro zde přitom uzavírá vodný roztok léčiva na základě svého agregátového skupenství lépe, než je to možné ve srovnatelných násobných emulzích voda v oleji ve vodě (V/O/V).
Další výhodou pevných lipidových nanosfér je, že jsou na rozdíl od polymerových částic sterilizovatelné v autoklávu, aniž by docházelo k agregaci částic. Tímto způsobem je možnou se vyhnout nevýhodám spojeným se sterilizací ozařováním.
Na rozdíl od mikročástic z mikrometrové oblasti jsou SLN vzhledem k jejich snížené velikosti částic v oblasti nanometrů také bez problémů injektovatelné intravenózně bez nebezpečí embolie.
Při jejich výrobě není třeba používat žádné toxické pomocné látky jako např. snadno těkavá chlorovaná uhlovodíková rozpouštědla.
Nosič léčiv podle vynálezu může být vyroben následujícím způsobem:
1. Dispergováním vnitřní fáze (lipidu nebo lipoidu) v roztaveném nebo změkčeném stavu. Dispergace se provádí nad teplotou místnosti a může být provedena různými způsoby, například způsobem popsaným dále.
2. Dispergováním pevné vnitřní fáze v pevném stavu. Pevná fáze se jemně rozmělní a disponuje ve vodě nebo ve vodném médiu.
Dispergované, při teplotě místnosti pevné lipidové nebo lipoidové jádro se předem zpracuje s jedním nebo více léčivy. Toto se provádí tak, že se účinná látka rozpustí nebo disperguje v lipidu/lipoidu, adsorbuje na jejich povrch nebo se disperguje ve formě vodného roztoku v lipidu/lipoidu.
Jako dispergující fáze mohou být lipidy a lipoidy použity v nejširším smyslu jako jednotlivé sloučeniny nebo jako směsi. Příklady mohou být přírodní a syntetické triglyceridy nebo jejich směsi, mono- a diglyceridy samotné nebo ve vzájemných směsích nebo ve směsích s např. triglyceridy, přírodní a syntetické vosky, mastné alkoholy včetně jejich esterů a etherů jakož i lipidpeptidy. Zejména jsou vhodné syntetické mono-, di- a triglyceridy jako jednotlivé substance nebo ve směsi (např. ztužený tuk), glycerintriester mastné kyseliny (např. glycerintrilautát, -myristát, -palmitát, -stearát a -behenát) a vosky jako např. cetylpalmitát a cera alba (bělený vosk, DAB 9).
Podíl vnitřní nebo lipidové fáze vztaženo na celkovou hmotnost disperze činí 0,1 až 30 % hmotn. a zejména .1 až 10 % hmotn.
V případě, že je žádoucí pro výrobu stabilních disperzí použít přísady, stabilizující disperze, mohou být tyto použity pro stabilizaci částic ve formě čistých substancí nebo ve formě směsí. Jejich užité množství může činit, V2taženo na celkovou hmotnost vodné disperze 0,01 až 20 % hmotnostních a výhodně 0,5 až 5 % hmotnostních. Jako stabilizující substance přicházejí v úvahu:
a) tenzidy, zejména ethoxylované sorbitanové estery mastných kyselin, blokové polymery a blokové kopolymeiy (jako např. Poloxamer a Poloxamine), polyglycerinether a -ester, lecitiny různého původu (např. vaječný a sojový lecitin), chemicky modifikovaný lecitin (např. hydrogenovaný lecitin) jakož i fosfolipidy a sfingolipidy, směsi lecitinů s fosfolipidy
-3CZ 289253 B6 a sfíngolipidy, směsi lecitinů s fosfolipidy, sterol (např. cholesterol a cholesterolové deriváty jako stigmasterol), estery cukrů nebo cukrových alkoholů s mastnými kyselinami nebo mastnými alkoholy (např. monostearát sacharózy),
b) sféricky stabilizující substance jako Poloxamer a Poloxamin (blokové polymery polyoxyethylen-polooxypropylen), ethoxylované sorbitanové estery mastných kyselin, ethoxylované mono- a diglyceridy, ethoxylované lipidy a lipoidy, ethoxylované mastné alkoholy nebo mastné kyseliny a
c) stabilizátory plnění, popř. nosiče náplně jako např. dicetylfosfát, fosfatidylglycerin jakož i nasycené a nenasycené mastné kyseliny, cholát sodný, glykolcholát sodný, taurocholát sodný nebo jejich směsi, aminikyseliny nebo peptizátory jako je citrát sodný (viz J.S.Lucks, B.W.Miiller, Int.J.Pharmaceutics 63,183-188 (1990)),
d) látky zvyšující viskozitu jako ethery a estery celulózy (např. methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza), polyvinylderiváty jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylacetát, algináty, polyakryláty (např. Carbopol), xanthany a pektiny.
Stabilizátory náplně se popřípadě používají, vztaženo na celkovou hmotnost, výhodně v množství 0,01 až 10 % a zvláště výhodně 0,05 až 2 % a látky zvyšující viskozitu se popřípadě používají vztaženo na celkovou hmotnost nosiče v množství 0,01 až 10 %, výhodněji 0,1 až 10 % a zvláště výhodně 0,5 až 5 %.
Jako vnější fáze (kontinuální fáze, disperzní činidlo) se používají voda, vodné roztoky nebo s vodou mísitelné kapaliny jako je glycerin nebo polyethylenglykol. Vodné roztoky mohou být neisotonické nebo isotonické. Jako vodné roztoky přicházejí v úvahu směsi vody s jednou nebo více jinými složkami jako je například glycerin, mannóza, glukóza, fhiktóza, xylóza, trehalózy, mannit, sorbit, xylit nebo jiné polyoly jako je polyethylenglykol jakož i elektrolyty jako je chlorid sodný. Tyto složky se používají, vztaženo na celkovou hmotnost disperze, v množství od 0,1 do 50 % a výhodně 1 až 30 %.
Výroba SLN se obvykle provádí dispergací vnitřní fáze (lipidu nebo lipoidu) ve vnější fázi (voda, vodný roztok nebo kapalina mísitelná s vodou) při teplotě nad teplotou místnosti (>20 °C). Při dispergací se výhodně užije ultrazvukových tyčí, aby se zabránilo kontaminaci částicemi kovů (např. Ti). Teplota se volí tak, že je dispergovaná substance v kapalném stavu nebo alespoň ve změkčeném stavu. U mnoha lipidů se dispergace provádí při 70 až 80 °C. Výroba se většinou provádí ve dvou stupních:
1. Vyrobí se předdisperze, např. míchadlem nebo dispergátorem rotor-stator (např. Ultra Turrax). V případě, že je to žádoucí, provede se přídavek jedné nebo více substancí, stabilizujících disperzi.
2. Potom se provede dispergace při zvýšeném tlaku ve vysokotlakovém homogenizátoru (např. štěpeném homogenizátoru jako je APV Gaulin nebo French Press, vysokorychlostní homogenizátor jako je mikrofluidizér). U dobře dispergovatelných systémů může odpadnout stupeň 1.
Výroba tenzidu prostých SLN se provádí dispergací lipidové nebo lipoidové fáze ve vodné fázi, která obsahuje jednu nebo více látek zvyšujících viskozitu samotných nebo v kombinaci s jinými látkami jako jsou cukry a cukrové alkoholy, zejména glukóza, mannóza, trehalóza, mannit, sorbit a další. Dále může být použita kombinace látky (látek) zvyšujících viskozitu nebo jejich kombinací s cukry nebo cukrovými alkoholy v další kombinaci s nosiči náplně. Příklady vhodného nosiče náplně jsou citrát sodný, pyrofosfát sodný, sorbát sodný.
-4CZ 289253 B6
Zapracování účinné látky (látek) jě možno provést různými metodami. Jako příklady je možno jmenovat:
1. Rozpuštění účinné látky ve vnitřní fázi.
2. Rozpuštění účinné látky v rozpouštědle mísitelném s vnitřní fází a přídavek tohoto roztoku účinné látky k vnitřní fázi. Potom se popřípadě rozpouštědlo částečně nebo úplně odstraní.
3. Dispergace účinné látky ve vnitřní fázi (např. dispergace pevné látky nebo cílené srážení).
4. Rozpouštění účinné látky ve vnější, vodné fázi (např. amfifilní substance) a navázání účinné látky do tenzidového filmu, stabilizujícího částice během výroby.
5. Adsorpce účinné látky na povrch částic.
6. Rozpouštění účinné látky v lipid—/lipoidové fázi pomocí činidla pro zprostředkování rozpouštění (např. blokového kopolymerů nebo sorbitanového esteru mastné kyseliny), potom dispergace lipid—/lipoidní fáze pro výrobu předdisperze. Účinná látka je přítomna v SLN potom jako pevný roztok.
7. Zpracování vodného roztoku účinné látky do lipid—/lipoidní fáze a potom dispergace lipid— /lipoidní fáze pro výrobu předdisperze tak, že vznikne systém V/T/V, který je analogický násobným emulzím.
Sterilizace je možno provádět způsoby, které jsou popsány v lékařské literatuře, např. autoklávováním (121 °C, 0,2 MPa, DAB 9) nebo jinými známými způsoby.
Oblasti použití pro nosiče léčiv podle vynálezu s pevnými lipidovými nanosférami, jsou velmi různé. Mohou například být použity pro parenterální, enterální, pulmonální a topické (nasální, dermální, intraokulámí) aplikace léčiv a jejich aplikace do tělních dutin.
Při parenterálních aplikacích se zejména jedná o
1. Intravenózní podání (směrování k játrům, slezině a kostní dřeni) částic s řízeným uvolňováním účinných látek, cirkulujících v krvi, např. peptidových léčiv, cytostatik, imunostimulancií, růstových faktorů jakož i Colony Stimulating Factor (regulace leukocytů) a Growth Factor.
2. Intramuskulámí podání (depotní formy pro prodloužení nebo dlouhodobé podání účinných látek, např. peptidových léčiv nebo hormonů).
3. Intraartrikulární podání (např. antirevmatika a imunosupresiva při artritidě).
4. Intrakavitální podání (např. pro cytostytika a peptidová léčiva při formách rakoviny v peritoneu a v pleurální dutině a
5. subkutánní podání (např. depotní formy pro cytostatika při rakovině kůže).
Entrální aplikační formy slouží zejména pro
1. zapracování vitamínů rozpustných v lipidech,
2. lymfatickou adsorpci (např. účinná látka směřující cytostatika k lymfatickým uzlinám),
3. prezentaci antigenů (např. orální imunizace za pomoci Peyer-plaků) a
-5CZ 289253 B6
4. příjem peptidových léčiv za pomoci M-buněk.
Jako pulmonální aplikační formy přicházejí zejména v úvahu:
1. Aerosoly, dávkované aerosoly (rozstřikování vodné SLN-disperze),
2. instilace disperze.
Příklady topického použití jsou
1. dermatologické léčivo pro aplikaci např. kortikoidů a antimykotik,
2. oční kapky nebo oční gely, např. pro β-blokátory, ale také
3. kosmetika analogická liposomálním preparátům.
Příklady léčiv, zapracovatelných do SLN (jako sůl, ester, ether nebo ve volné formě):
analgetika/antirevmatika morfin, kodein, piritamid, fentanyl a deriváty fentanylu, levomethanod, tramadol, diclofenac, ibiprofen, indometacin, naproxen, piroxacim, penicilamin, antialergika pheniramin, dimetinden, terfenadin, astemizol, loratidin, doxylamin, meclozin, bamipin, clemastin, antibiotika/chemoterapeutika z nich: polypeptidová antibiotika jako je cilistin, polymyxin B, teicplanin, vancomycin; antimalarika jako chinin, halofantrin, mefloquin; virusstatika jako ganciclivir, foscamet, zidovudin, aciclovir a jiné jako dapson, fosfomycin, fusafungin, trimetoprim, antiepileptika phenytoin, mesuximid, ethosuximid, primidon, phenobarbital, kyselina valproinová, carbamazepin, clonazepam, antimykotika
a) interní nystatin, natamycin, amphotericin B, flucytosin, miconazol, fluconazol, intraconazol
b) externí - kromě toho clotimazol, econazol, tioconazol, fenticonazol, bifonazol, oxiconazol, ketoconazol, isoconazol, tolnaftát, kortikoidy (interna) aldosteron, fludrocortizon, betametason, dexametason, triamcinolon, fluocortolon, hydrocortison, prednisolon, prednyliden, cloprednol, methylprednisolon
-6CZ 289253 B6 dermatika
a) antibiotika tetracyklin, erythromycin, neomycin, gentamycin, clindamycin, framycetin, tyrothricin, chlortetracyklin, mipirocin, kyselina fusidinová,
b) virusstatika jako výše a kromě toho: podophyllotoxin, vidarabin, tromantadin,
c) kortikoidyjako výše a kromě toho:
amcinonid, flupredniden, alclometason, clobetasol, diflorason, halcinonid, fluocinolon, clocortolon, flumetason, diflucortolon, fludroxycortid, halometason, desoximetason, fluocinolid, fluocortinbutyl, flupredniden, prednicarbat, desonid, diagnostika
a) radioaktivní isotopy jako Te99m, Inlll nebo Inl31, kovalentně vázané na lipidy nebo lipoidy nebo jiné molekuly nebo v komplexech
b) vysocesubstituované jod obsahující sloučeniny jako např. lipidy hemostyptika/antihemorrhagika faktory VIII, IX srážení krve hypnotika, sedativa cyclobarbital, pentobarbital, phenobarbital, methaqualon, benzodiazepin (flurazepam, midazolam, nitrazepam, lormetazepan, sflunitrazepan, triazolam, brotizolam, temazepam, loprazolam) hormony hypofýzy, hypothalamu, regulátorové peptidy a látky je potlačují corticotrophin, tetracosactid, choriongonadotropin, urofollitropin, urogonadotropin, somatotropin, metergolin, bromocriptin, terlipressin, desmopressin, oxytocin, argipressin, omipressin, leuprorelin, triptorelin, gonadorelin, buserelin, nafarelin, goserelin, somatostatin, imunoterapeutika a cytokiny dimepranol-4-acetátoamidobenzoát, thymopentin, a-inferon, β-interferon, fílgrastim, interleukin, azathioprin, cyklosporin, lokální anestetika interně:
butanilicain, mepivacain, bupivacain, etidocain, lidocain, articain, prilocain, externě kromě toho:
propipocain, oxybuprocain, tetracain, benzocain, migrénové prostředky:
proxibarbal, lisurid, methysergid, dihydroergotamin, clonidin, ergotamin, pizotifen, narkotizační prostředky:
methohexital, propofol, etomidat, ketamin, alfentanil, thiopental, droperidol, fentanyl, vedlejší hormony štítné žlázy, regulátory látkové výměny vápníku: dihydrotachysterol, kalcitonin, kyselina clodronová, kyselina etidronová, oftalmika:
atropin, cyclodrin, cyclopentolát, hamotropin, tropicamid, skopolamin, pholedrin, edoxudin, idouridin, tromantadin, acyclovir, acetazolamid, diclofenamid, carteolol, timolol, metipranolol, betaxolol, pindolol, befunolol, bupranolol, levobununol, carbachol, pilokarpin, clonidin, neostigmin, psychofarmaka benzodiazepin (lorazepam, diazepam), clomethiazol, terapeutika štítné žlázy
1-thyrosin, carbinazol, thiamazol, propylthiouracil, séra, imunoglobuliny, očkovácí látky
a) imunoglobuliny obecně a specifické jako typy hepatitidy, zarděnky, cytomegalie, vztekliny, FSME, varicella-zoster, tetanus, rhesusfaktory,
b) imunní séra jako antitoxin botulismu, difterie, plynaté snětí, hadího jedu, jedu škorpiona,
c) očkovací látky jako proti influenza, tuberkulóze, choleře, difterii, typům hepatitidy, FSME, zarděnkám, hemophilus influenzae, spalničkám, příušnicím, poliomyelitidě, tetanu, vzteklině, tyfu, sexuální hormony a jejich antagonisté anabolika, androgeny, antiandrogeny, gestageny, estrogeny, antiestrogeny (tamoxifen atd.) cytostatika a látky potlačující metastázy
a) alkylancia jako nimustin, melphalan, carmustin, lomustin, cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, chlorambucil, busulfan, treosulfan, prednimustin, thiotepa
b) antimetabolity jako cytarabin, fluorouracil, methotrexát, merkaptopurin, tioguanin
c) alkaloidy jako vinblastin, vinkristin, vindestin
d) antibiotika jako aclarubicin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, mitomycin, plicamycin
e) komplexy prvků vedlejších skupin (např. Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Pt) jako je karboplatina, cisplatina a metalocenové sloučeniny jako titanocendichlor
f) amsacrin, dacarbazin, estramustin, etoposid, hydroxykarbamid, mitoxanthron, procarbazin, temiposid
-8CZ 289253 B6
g) alkylamidofosfolipidy (popsány v práci J.M.Zeidlera, F.Emlinga, W.Zimmermanna a HJ.Rotha, Archiv der Pharmazie, 324 (1991), 687)
h) etherlipidy jako hexadecylfosfocholin, ilmofosin a analoga, popsané v R.Zeisig. D.Amdt a H.Brachwitz, Pharmazie 45 (1990), 809-818.
Vynález je blíže vysvětlen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
10,0 g cera alba (bělený vosk)
2,5 g Poloxameru 188 (blokový polymer polyoxyethylen-polyoxypropylen)
0,1 g dicetylfosfát
87.4 g vody pro injekční účely
Cera alba a dicetalfosfát se zahřejí na 70 °C a smísí s popřípadě na 70 °C zahřátým roztokem Poloxameru 188 ve vodě pro injekční účely. Směs se předdisperguje za pomoci zařízení Ultra Turax při 70 °C. Takto získaná předdisperze se potom vloží do na 70 °C temperovaného APV Gauglin vysokotlakového homogenizátoru (5 cyklů s 50 MPa). Získá se SLN-disperze se středním průměrem částic 216 nm. Index polydisperzity jako měřítko šíře rozdělení velikosti částic činí 0,143 (PCS-fotonová korelační spektroskopie). Všechny částice byly menší než 6,0 pm (měřeno Sympatek laserovým difraktometrem).
Příklad 2
10,0 g cetylpalmitátu
2,5 g Poloxameru 188
87.5 g vody pro injekční účely
Při výrobě se postupuje jako v příkladu 1. Střední průměr částic činí 215 nm, index polydisperzity 0,131 (PCS-data). Všechny částice byly menší než 4,2 pm (laserový difraktometr).
Příklad 3
10,0 g catylpalmitát
2,5 g Lipoid S 75 (sojový lecitin se 75 % fosfatidylcholinu)
0,1 gdicetylfosfátu
87.4 g voda pro injekční účely
Při výrobě se postupuje, jak je popsáno v příkladu 1, ale Lipoid S 75 se disperguje v zahřáté lipidové fázi. Střední průměr činí 183 nm, index polydisperzity 0,133 (PCS-data). Všechny částice byly menší než 8,6 pm (laserový difraktometr).
Příklad 4
10.5 g glycerintrilaurát (DynasanRl 12)
2,5 gPoloxamer 188
87.5 g voda pro injekční účely
-9CZ 289253 B6
Při výrobě se postupuje jak je popsáno v příkladu 1. Střední průměr činí 199 nm, index polydisperzity 0,180 (PCS-data). Všechny částice byly menší než 7,2 pm (laserový difraktometr).
Příklad 5
10,0 g cetylpalmitát
2,5 g Poloxamer 188
0,5 g dicetylfosfát
87,0 voda pro injekční účely
Při výrobě se postupuje jak je popsáno v příkladu 1. Hodnoty před a po autoklávování dokládají použitelnost sterilizační metody.
střední průměr index polydisperzity všechny částice menší než
| před sterilizací | 215 nm | 0,131 | 4,2 pm |
| po sterilizaci | 214nm | 0,109 | 3,0 pm |
Příklad 6
Jako modelové léčivo byla zapracována tetracainová báze v množství 0,25 g do receptury č. 5.
Při výrobě se postupovalo jak je popsáno v příkladu 1. Střední průměr činil 218 nm, index polydisperzity 0,186 (PCS-data). Všechny částice byly menší než 10,2 pm (laserový difraktometr).
Impregnace léčivem činila 92,8 %.
Příklad 7
Jako modelové léčivo byla zapracována báze tetracainu do následující receptury:
10,0 g glycerintrilaurát (Dynasan 112)
5,0 gLipoid S 75 báze tetracainu 0,1 g, 1,0 g nebo 2,0 g na 100,0 g vody pro injekční účely
Při výrobě se postupuje jak je popsáno v příkladu 1, avšak s vysokotlakovou homogenozací při 150 MPa (tři cykly). Jako střední průměr (PCS-data) byly získány následující hodnoty:
obsah léčiva PCS-průměr (vztaženo na lipidovou fázi)(nm) %103 %102
10%101
20%125
Příklad 8
Přípravky uvedené v příkladu 7 se autoklávují podle DAB 9 (A 121).
-10CZ 289253 B6
| obsah léčiva (vztaženo na lipidovou fázi) | PCS-průměr PCS-průměr před autoklávováním po autoklávování |
| 1% 5% 10% | 103 nm 101 nm 102 nm 102 nm 101 nm 95 nm |
Částice mohou dále být při použití účinných látek citlivých khydrolýze lyofilizovány nebo sušeny postřikem.
Příklad 9
10,0 g glycerintrilaurát (Dynasan 112)
5,0 g Lipoid S 75
0,5 g báze tetracainu
84.5 ml vodný roztok glukózy (30 % hmotn./obj.)
Při výrobě se postupuje jak je popsáno v příkladu 1, avšak provádí se vysokotlaková homogenizace při 1500 x 105Pa (tři cykly). Jako střední průměr (PCS-data) byly získány následující hodnoty:
__střední průměr_____________index polydisperzity před lyofilizací 90 nm 0,277 po lyofilizaci 481 nm 0,289
Jako další léčivo se do modelové receptury zapracuje účinná látka hexadecylfosfocholin (HPC).
Příklad 10
10,0 g glycerintrilaurát (Dynasan 112)
5,0 g Poloxamer 188
0,1 g hexadecylfosfocholin
84,9 g voda pro injekční účely
Při výrobě se postupuje jak je popsáno v příkladu 1. Získaná SLN-disperze měla střední průměr 178 nm. Index polydisperzity činil 0,1653. Všechny částice byly menší než 3,6 pm (laserový difraktometr). Změnami obsahu tenzidu nebo tenzidových složek bylo možné vyrobit SLN-disperzi s HPC-obsahem 0,1 až 50 mg/g.
Při použití látek, zvyšujících viskozitu je možné vyrobit disperze SLN prosté tenzidu.
Přikladli
10,0 g glycerintrilaurát (Dynasan 112)
0,5 g Tylose MH 300
89.5 g voda pro injekční účely
Při výrobě se postupuje jak je popsáno v případu 1, ale užije se vysokotlaková homogenizace při 500 x 105Pa (tři cykly). PCS-průměr hlavního podílu činil 879 nm s indexem polydisperzity 0,367.
-11CZ 289253 B6
Změnami v podmínkách provedení způsobu je možné, vyrobit SLN-disperze se středním
PCS-průměrem pod 100 nm.
Příklad 12
10,0 g glycerintrilaurát (Dynasan 112)
5,0 Lipoid S 75
85,0 g voda pro injekční účely
Při výrobě se postupuje jak je popsáno v příkladu 1, ale vysokotlaková homogenizace se provádí při 1500 x 105 Pa (tři cykly).
PCS-průměr hlavního podílu činil 88 nm (získáno analýzou polydisperzity pomocí Fourierovy transformace získaných korelačních funkcí).
Vynález zahrnuje také způsob výroby popsaných nosičů léčiv jakož i jejich použití při aplikaci účinných látek léčiv.
Souhrnně lze konstatovat, že pevné lipidové nanosféry kombinují výhody polymemích nanočástic (pevné jádro, řiditelné uvolňování po dlouhou dobu, možnost zapracování hydrofilních léčiv) s výhodami peranterálních tukových emulzí (relativně rychlá odbouratelnost, nízká popř. toxicita, výroba v průmyslovém měřítku pomocí zavedených technik pro výrobu emulzí, bezproblémová sterilizace autoklávováním) při obejiti nevýhod nanočástic (příliš pomalé odbourávání in vivo popř. toxické produkty odbourávání, chybějící scaling-up-možnost ve výrobě) a nevýhod tukových emulzí (např. velmi rychlá metabolizace, velmi rychlé uvolňování léčiva).
Claims (23)
Hide Dependent
translated from
Claims (23)
Hide Dependent
translated from
1. Způsob výroby nosiče léčiva, zahrnujícího částice z lipidu nebo lipidu podobného lipoidního - materiálu nebo jejich směsí, které vykazují průměr od lOnm do 10 pm, přičemž hlavní podíl částic má střední průměr v rozmezí 40 až 1000 nm a je za teploty místnosti pevný, vyznačující se tím, že se buď lipidová, nebo lipoidová vnitřní fáze podrobuje vysokotlaké homogenizaci v roztaveném nebo změklém stavu v disperzním prostředí, vybraném ze skupiny zahrnující vodu, vodný roztok nebo kapalinu mísitelnou s vodou, nebo se vnitřní fáze podrobuje vysokotlaké dispergaci v pevném stavu v disperzním prostředí, přičemž pevná fáze je jemně rozmělněná.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že částice jsou dispergovány v destilované vodě, ve vodném roztoku s přísadou elektrolytů, monosacharidů a disacharidů, polyolů nebo jejich směsí nebo kapalině mísitelné s vodou, přičemž přísady zahrnují zejména chlorid sodný, mannózu, glukózu, fruktózu, xylózu, trehalózu, mannitol, sorbitol, xylitol aglycerol, přednostně v množství 0,1 až 50% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost disperze.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že přísady jsou ve vodném roztoku přítomny přednostně v množství 1 až 30% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost disperze.
-12CZ 289253 B6
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že částice jsou lyofilizovány nebo sušeny rozprašováním.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že nosič léčiva se vyrábí bez použití halogenovaných organických rozpouštědel.
6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že účinná látka nebo látky jsou rozpuštěny nebo dispergovány v částicích, adsorbovány na povrchu částic nebo dispergovány v částicích jako vodný roztok.
7. Nosič léčiva, získaný způsobem podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se t í m, že je tvořen částicemi prostými tenzidu z lipidového nebo lipoidního materiálu nebo jejich směsí.
8. Nosič podle nároku 7, vyznačující se tím, že částice hlavního podílu vykazuje střední průměr od 100 do 500 nm a výhodně mají střední průměr 40 až 80 nm.
9. Nosič podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že podíl vnitřní lipidové fáze, vztaženo na celkovou hmotnost nosiče, činí 0,1 až 30 a zejména 1 až 10 % hmotnostních.
10. Nosič podle některého z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že materiál částic obsahuje látky ze skupiny zahrnující monoglyceridy, diglyceridy, triglyceridy, mastné alkoholy a jejich estery nebo ethery, vosky a lipipeptidy, jakož i jejich směsi.
11. Nosič podle nároku 10, vyznačující se tím, že triglycerid zahrnuje glyceroltrilaurát, glycerolmyristát, glycerolstearát a glycerolbehenát, mastný alkohol zahrnuje cetylalkohol a stearylalkohol a vosk zahrnuje četylpalmitát, jakož i bělený včelí vosk.
12. Nosič podle některého z nároků 7 až 11,vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více látek stabilizujících disperzi, přičemž tyto stabilizátory disperze jsou obsaženy v množství 0,01 až 20 a zejména 0,5 až 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost disperze.
13. Nosič podle nároku 12, vyznačující se tím, že stabilizující látky zahrnují látky z řady poloxamerů, poloxaminů, ethoxylovaných monoglyceridů a diglyceridů, ethoxylovaných lipidů a lipoidů, ethoxylovaných mastných alkoholů a alkylfenolů, ethoxylovaných esterů mastných kyselin, polyglycerolových etherů a esterů, lecithinů, esterů a etherů cukrů nebo cukerných alkoholů s mastnými kyselinami nebo mastnými alkoholy, fosfolipidů a sfingolipidů, sterolů nebo jejich esterů a etherů, jakož i směsi těchto sloučenin.
14. Nosič podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že stabilizující látka zahrnuje vaječný lecithin, sojový lecithin nebo hydrogenovaný lecithin, jejich směsi nebo směsi jednoho nebo obou lecithinů s jednou nebo více fosfolipidovými komponentami, cholesterol, cholesterolpalmitát, stigmasterol nebo jiné steroly.
15. Nosič podle některého z nároků 7 až 14, vyznačující se tím, že dále obsahuje stabilizátory účinné látky v množství, vztaženo na celkovou hmotnost nosiče 0,01 až 10, zejména 0,05 až 2 % hmotnostní.
16. Nosič podle nároku 15, vyznačující se tím, že stabilizátory účinné látky zahrnují dicetylfosfát, fosfatidylglycerol, nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny, cholát sodný, glykocholát sodný, taurocholát sodný nebo jejich směsi, peptizátoiy nebo aminokyseliny.
-13CZ 289253 B6
17. Nosič podle nároku 16, vyznačující se tím, že zahrnuje jednu nebo více látek zvyšujících viskozitu, přičemž látky zvyšující viskozitu jsou přítomny v množství zejména 0,1 až 10 a zvláště 0,5 až 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost nosiče.
18. Nosič podle nároku 17, vyznačující se tím, že látky zvyšující viskozitu zahrnují ethery a estery celulózy, polyvinylderiváty, algináty, polyakiyláty, xanthany a pektiny.
19. Nosič podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje cukr nebo cukerné alkoholy, zejména glukózu, mannózu, trehalózu, mannitol a sorbitol.
20. Nosič podle některého z nároků 17 až 19, vyznačující se tím, že dále obsahuje stabilizátor účinné látky.
21. Nosič podle některého z nároků 7 až 20, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více účinných látek.
22. Nosič podle nároku 21, vyznačující se tím, že je vhodný pro intraverózní podávání, intramuskulámí podávání, intraartikulámí podávání, intrakavitální podávání, subkutánní podávání, intradermální podávání, enterální podávání, pulmonální podávání a topické a oftalmologické podávání.
23. Použití nosiče léčiva podle některého z nároků 7 až 22 pro výrobu léčiv, vhodných zejména pro intravenózní podávání, intramuskulámí podávání, intraartikulámí podávání, intrakavitální podávání, subkutánní podávání, intradermální podávání, enterální podávání, pulmonální podávání a topické a oftalmologické podávání.