Způsob výroby 4,6-dichIorpyrimidinů

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby 4,6-dichlorpyrimidinů ze 4,6-dihydroxypyrimidinů.

Dosavadní stav techniky

4,6-Dichlorpyrimidiny jsou cenné meziprodukty pro výrobu například ochranných prostředků pro rostliny a barviv.

Známé způsoby výroby 4,6-dichlorpyrimidinů jsou založené na reakci 4,6-dihydroxyprimidinů s fosfoiylchloridem a bází, jako je dimethylanilin nebo pyridin (J. Chem. Soc. 1943, 574; J. Chem. Soc. 1951, 2214; Bull. Soc. Chim. France 1959, 741 a Khim.-Pharm. Zhumal 8 (12), 28 (1974) - angl. překlad str. 741)

Pro zpracování se přitom nejprve odtáhne přebytečný fosforoxychlorid a potom se získaný zbytek buď vnese na led a produkt se získá extrakcí a krystalizaci, nebo se podrobí sublimaci, přičemž se produkt získá jako sublimát. Nevýhodné je při tomto způsobu to, že se báze používá ve velikém množství, zpětně se ale získává pouze s vysokými náklady a opětovné použití je tedy problematické. Konečně je vodné zpracování velmi nákladné kvůli zneškodňování vytvořených odpadních vod a manipulaci s extrakčními činidly. Zpracování sublimací je v technickém měřítku rovněž velmi nákladné, například se zřetelem na použité aparáty a pracovně hygienické požadavky pro odstranění produktu ze sublimátoru.

Vlastní pokusy uzpůsobit známý způsob použitím menšího množství báze ztroskotaly, neboť potom se výtěžky 4,6-dichlorpyrimidinu silně snížily a zvýšila se silně tvorba vysokovroucích 30 podílů a pryskyřic (viz příklad 5).

Podstata vynálezu

Nyní byl vypracován způsob výroby 4,6-dichlorpyrimidinů, substituovaných popřípadě v poloze 2- a/nebo 5- alkylovou skupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy a/nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, které samy mohou jako substituenty obsahovat halogen, nitroskupinu a/nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo v poloze 5 popřípadě substituovaných halogenem, reakcí odpovídajících 4,6-dihydroxypyrimidinů s přebytkem fosforoxychloridu, 40 jehož podstata spočívá v tom, že se nepřidává žádná báze, po reakci se pro ekvivalent vyměněné hydroxyskupiny za přítomnosti chloridu fosforitého přivede 0,7 až 1,3 mol chloru tak, že se vyskytuje stále přebytek chloridu fosforitého vůči chloru a nakonec se chlorid fosforitý a fosforoxychlorid odstraní.

Při způsobu podle předloženého vynálezu se může použít 4,6-dihydroxypyrimidin nebo 4,6dihydroxypyrimidiny, uvedeným způsobem substituované v poloze 2- a/nebo 5-. Výhodně se používá 4,6-dihydroxypyrimidin. Když je v následujícím jednoho o 4,6-dihydroxypyrimidinu nebo 4,6-dihydroxypyrimidinech, jsou zde zahrnuty také uvedené substituované typy.

Pro jeden mol použitého 4,6-dihydroxypyrimidinu se může použít například 2,5 až 12 mol fosforoxychloridu. Výhodně činí toto množství 3,5 až 5 mol.

Pro reakci 4,6-dihydroxypyridinů s fosforoxychloridem jsou vhodné například teploty v rozmezí 60 až 110 °C. Výhodné jsou teploty v rozmezí 80 až 100 °C. Může se přitom například

-1 CZ 287106 B6 postupovat tak, že se předloží fosforoxychlorid a dávkuje se 4,6-dihydroxypyrimidin. Také jsou však možné jiné pracovní postupy.

Je výhodné, když se použitý 4,6-dihydroxypyrimidin rozpustí ve fosforoxychloridu, přidávat do reakční směsi chlorid fosforitý a výše uvedené množství chloru tak, aby se vyskytoval stále v reakční směsi přebytek chloridu fosforitého vůči chloru. Přebytek se výhodně dimenzuje tak, aby v reakční směsi bylo vždy 0,3 až 5 % hmotnostních, výhodně 1 až 3 % hmotnostní volného chloridu fosforitého. Může se přitom postupovat tak, že se chlorid fosforitý a chlor dávkuje rovnoměrně a s časovým předsunutím chloridu fosforitého.

Pro ekvivalent vyměněných hydroxylových skupin se může použít například 0,75 až 1,5 mol chloridu fosforitého za udržování jeho stálého přebytku vzhledem ke chloru.

Přídavek chloridu fosforitého a chlor může probíhat například při teplotě v rozmezí 60 až 110°C, výhodně v rozmezí 80 až 100 °C. Po ukončení přídavku chloridu fosforitého a chloru může být výhodné, obzvláště při diskontinuálním pracovním způsobu, míchat reakční směs ještě nějakou dobu při teplotě v rozmezí 60 až 110 °C, například po dobu 10 minut až 3 hodin.

Po ukončení reakce s chloridem fosforitým a chlorem se může reakční směs zpracovat například destilativně.

Je výhodné - kvůli zřeďovacímu účinku ve vsázce přítomného fosforoxychloridu - když se pouze část reakční směsi oddělí pro zpracování a zbytek, popřípadě po přídavku fosforoxychloridu, se smísí s čerstvým 4,6-dihydroxypyrimidinem tak, aby jeho podíl v reakční směsi nepřekročil předepsanou hodnotu a po jeho odreagování se potom nechá reagovat s odpovídajícím množstvím chloridu fosforitého a chloru. Tento pracovní postup se může libovolně často opakovat.

Přídavek chloridu fosforitého se může provádět také před nebo současně s přídavkem 4,6dihydroxypyrimidinu. Tak může být pro praktické provedení výhodné přidávat 4,6dihydroxypyrimidin v suspenzi s chloridem fosforitým. V tomto případě se může vypustit přídavek chloridu fosforitého před přídavkem chloru.

Jako obzvláště výhodné se ukázalo kontinuální provádění tohoto sledu reakce a následující dešti lativní dělení.

Oddělování chloridu fosforitého a fosforoxychloridu se může provádět různými způsoby, vždy podle toho, zda se způsob podle předloženého vynálezu provádí diskontinuálně, diskontinuálně po dávkách nebo kontinuálně.

Při diskontinuálním pracovním postupu se může například veškerá reakční směs podrobit destilaci, výhodně za sníženého tlaku, a postupně se může oddělit chlorid fosforitý a fosforoxychlorid.

Při diskontinuálním pracovním postupu po dávkách se může například postupovat tak, že se do zreagované reakční směsi nejprve znovu přidá 4,6-dihydroxypyrimidin a potom chlorid fosforitý a chlorid výše uvedeným způsobem ve výše uvedených množstvích a při výše uvedených teplotách a nechá se reagovat. Tento nový přídavek se může, vždy podle velikosti reakční nádoby, několikrát opakovat, například až dvacetkrát. Potom se může z reakční směsi část odebrat, výhodně v množství ± 20% hmotnostních z množství, které odpovídá přírůstku od prvního přídavku 4,6-dihydroxypyrimidinu. Ke zbytku se může potom opět přidat fosforoxychlorid, potom 4,6-dihydroxypyrimidin a potom chlorid fosforitý a chlor, jak je popsáno výše a po odeznění reakce se může opět část reakční směsi odebrat, výhodně v množství

-2CZ 287106 B6 ± 20 % hmotnostních z množství, které odpovídá vzrůstu hmotností od přídavku 4,6dihydroxypyrimidinu. Tento cyklus se může libovolně často opakovat, například až padesátkrát.

Podíly reakční směsi, oddělené při tomto pracovním postupu, se mohou podrobit například destilaci, výhodně za sníženého tlaku, a postupně se může oddělit chlorid fosforitý a fosforoxychlorid. Tyto oba produkty se mohou znovu recyklovat do procesu. Přebytečný fosforoxychlorid se může libovolným způsobem znovu použít. Toto platí také pro chlorid fosforitý a fosforoxychlorid, oddělené při jiných pracovních postupech.

Při kontinuálních pracovních postupech se může například zreagovaná reakční směs diskontinuální vsázky přivést do reakční nádoby, která dovoluje vedení reakce s minimálním nebo žádným zpětným promísením, například do vícekomorového reaktoru, a sem se kontinuálně přidává 4,6-dihydroxypyrimidin, například suspendovaný ve chloridu fosforitém a fosforoxychlorid za dodržení výše popsaných podmínek. Reaktor, v případě vícekomorového reaktoru například se 4 až 12 komorami, se udržuje na reakční teplotě a chlor se dodává výše popsaným způsobem a ve výše uvedeném množství prostorově odděleně od ostatních přívodních míst. Reaktor opouštějící směs se může zachycovat v pufrovacím tanku, odkud se hlavní podíl vede zpět do reakce a zbytek se může vést na destilativní zpracování. Destilativní zpracování se může provádět za sníženého tlaku a může být například provedeno ve třech částech, přičemž se v prvním destilačním zařízení, například koloně, odděluje přebytečný chlorid fosforitý, ve druhém destilačním zařízení, například koloně, se odděluje fosforoxychlorid a ve třetím destilačním zařízení, například odparce s tenkou vrstvou, se odděluje vyrobený 4,6-dichlorpyrimidin.

Při diskontinuálním pracovním postupu nebo diskontinuálním postupu po dávkách se může ze zbytku, zbylém po oddělení chloridu fosforitého a fosforoxychloridu, získat vyrobený 4,6dichlorpyridin destilací, výhodně za sníženého tlaku.

Je výhodné, když se při destilativním oddělování vyrobeného 4,6-dichlorpyrimidinu použije nosná kapalina a/nebo dopravní kapalina pro destilační zbytek. Vhodné jsou zde například vysokovroucí tepelně stabilní substance, například polymemí vosky na bázi oligoethylenglykolů nebo polyethylenglykolů, ditolylether, polychlorbenzeny, polychlortolueny a dialkylesteiy kyseliny fialové.

Způsob podle předloženého vynálezu dovoluje výrobu 4,6-dichlorpyrimidinů ve výtěžcích přes 80 %, často přes 85 % teorie. Toto je obzvláště překvapivé, neboť se nepoužívá žádná báze, což dosud platilo za nemožné. Tím odpadá manipulace s bázemi a jejich oddělování z reakční směsi, což provádění reakce zcela podstatně zjednodušuje a také umožňuje kontinuální pracovní postup.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno provozovat také tak, že se získá 4,6-dichlorpyridin ve výtěžcích přes 95 % teorie. Může se toho dosáhnout například kontinuálním vedením procesu tak, že se kontinuálně přiváděné množství 4,6-dihydroxypyrimidinů zredukuje a/nebo se zvýší podíl fosforoxychloridu v reakční směsi a/nebo se zpětně zaváděné nebo recyklované množství zreagované reakční směs zvýší. Takovéto zvýšení chemických výtěžků je ale na úkor výtěžků za jednotku času na jednotku prostoru.

-3CZ 287106 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) Startovací fáze

Ke 2500 g fosforoxychloridu se při teplotě v rozmezí 85 až 90 °C přidá 28 g 4,6-dihydroxypyrimidinu (v následujícím označováno DHP). Potom se v průběhu 25 minut přejde úplně do roztoku, se přidá 75 g chloridu fosforitého a potom se v průběhu 15 minut zavede 35 g plynného chloridu při teplotě v rozmezí 85 až 90 °C. Po ukončení vývinu plynu se znovu přidá 28 g DHP a opět, potom co přejde do roztoku, se do reakční směsi stejně jako předtím přidá 75 g chloridu fosforitého a 35 g chloru. Po 10 cyklech se odebere tolik reakční směsi, kolik odpovídá přírůstku hmotnosti (1175 g).

Po tomto odebrání se k reakční vsázce přidá nejprve 250 g fosforoxychloridu, čímž se opět obnoví původní startovací množství 2500 g fosforoxychloridu, provede se dalších pět cyklů a potom se odebere 825 g reakční směsi.

Tento proces se ještě dvakrát opakuje, přičemž nejprve se přidá 335 g fosforoxychloridu a po 5 cyklech se odebere 910 g reakční směsi. Po přídavku dalších 400 g fosforoxychloridu, dalších pěti cyklech a odebrání 970 g reakční směsi je startovací fáze uzavřena.

b) Trvalá fáze

V následujícím se přidá vždy 425 g fosforoxychloridu, provede se vždy pět cyklů a potom se konstantně odebere 1000 g reakční směsi. Odebraná reakční směs se destilativně rozdělí. Přitom se nejprve při lOkPa získá nepatrný předek chlorid fosforitý, potom se při lOkPa a teplotě v patě kolony maximálně 130 °C izoluje fosforoxychlorid a nakonec při tlaku sníženém až na 2 kPa a teplotě v patě kolony 175 °C se izoluje 4,6-dichlorpyrimidin. Zůstává destilační zbytek asi 12 % hmotnostních, vztaženo na získaný 4,6-dichlorpyrimidin.

Destilativní rozdělení 1000 g reakční směsi z trvalé fáze dává následující průměrné hodnoty:

g chloridu fosforitého,

800 g oxychloridu fosforitého,

160 g 4,6-dichlorpyrimidinu a g zbytku.

Vztaženo na celkově vsazený 140 g DHPm toto odpovídá průměrnému výtěžku 85,9 % teorie.

Příklad 2

Postupuje se stejně, jako je popsáno v příklad 1, avšak po provedení prvních deseti cyklů a odebrání až do této doby nahromaděného přebytku se před každým dalším cyklem přidá 80 g fosforoxychloridu a přírůstkem množství reakční směsi (200 g) se po každém cyklu odebere a zpracuje. Dosažené výsledky jsou srovnatelné s výsledky podle příkladu 1.

-4CZ 287106 B6

Příklad 3

Postupuje se stejně, jako je popsáno v příklad 1, avšak 28 g DHP se nepřidává do vsázky jako pevná látka, ale suspendovaný v 75 g fosfortrichloridu a proto se před zaváděním chloru nepřidává žádný chlorid fosforitý. Dosažené výsledky jsou srovnatelné s výsledky podle příkladu 1.

Příklad 4

V kotli o obsahu 200 1 se za hodinu kontinuálně mísí 28 kg DHP se 75 kg chloridu fosforitého a získaná suspenze se zavádí do spodní oblasti vícekomorového reaktoru, jehož obsah je temperován na teplotu 85 až 90 °C. Vícekomorový reaktor sestává z 8 komor a má celkový objem 2 m^{1 * 3}. Současně se dávkuje přes dva další vstupní otvory ve spodní oblasti vícekomorového reaktoru hodinově 80 kg fosforoxychloridu a 3160 kg zreagované reakční směsi z pufrovací nádrže. Přes vstupní otvor ve střední oblasti vícekomorového reaktoru se kontinuálně dávkuje 35 kg za hodinu plynného chloru.

Přepad vícekomorového reaktoru se vede do pufrovacího tanku. Odtud se reakční směs vede zčásti do vícekomorového reaktoru a zbytek (200 kg/h) se podrobí destilativnímu zpracování. Zde se v první koloně odděluje přebytečný chlorid fosforitý, ve druhé koloně fosforoxychlorid a po přídavku polyethylenglykolu se vyrobený 4,6-dichlorpyrimidin získává na odparce s tenkou vrstvou při lOkPa. Hodinově se získá 167 kg 4,6-dichlorpyrimidinu, což odpovídá výtěžku 89,8 % teorie.

Příklad 5 (srovnávací)

460 g fosforoxychloridu a 62 g Ν,Ν-dimethylanilinu se smísí a do směsi se nadávkuje při teplotě 100 °C v průběhu 5 hodin 116 g DHP (98%) pomocí šneku. Potom se reakční směs míchá po dobu 8 hodin při teplotě v rozmezí 106 až 128 °C. Potom se takto směs naředí 300 g chlorbenzenu a vnese se na 1,2 kg ledu. Organická fáze se oddělí a dvakrát se promyje vždy 100 ml vody, načež se frakcionovaně destiluje. Získá se takto 85,7 g 4,6-dichlorpyrimidinu (58 % teorie).