CZ285177B6 - Farmaceutická dávkovací forma s prodlouženým uvolňováním účinné látky - Google Patents
Farmaceutická dávkovací forma s prodlouženým uvolňováním účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285177B6 CZ285177B6 CZ9381A CZ8193A CZ285177B6 CZ 285177 B6 CZ285177 B6 CZ 285177B6 CZ 9381 A CZ9381 A CZ 9381A CZ 8193 A CZ8193 A CZ 8193A CZ 285177 B6 CZ285177 B6 CZ 285177B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- nifedipine
- weight
- optionally
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 40
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 26
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 17
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 11
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 9
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 8
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 8
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 5
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- -1 nigludipine Chemical compound 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 claims description 2
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 claims description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 claims description 2
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- JKJJSJJGBZXUQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylidenebutanoate Chemical compound CCC(=C)C(=O)OC JKJJSJJGBZXUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKTMWKGOONRWKC-UHFFFAOYSA-N calcium;1,2-dihydropyridine Chemical compound [Ca].C1NC=CC=C1 QKTMWKGOONRWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 49
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 18
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 229940092980 adalat Drugs 0.000 description 2
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Fermaceutická dávkovací forma s lineární rychlostí uvolňování nultého řádu pro jedno orální podání denně 20 až 120 mg nifedipinu nebo jiného kalciového antagonismu dihydropyridinového typu, mající homogenní matrici obsahující hmotnostně 2 až 50 % hydroxypropylmethylcelulózy o molekulové hmotnosti 20 000 až 250 000, 5 až 60 % kalciového antagonisty dihydropyridinového typu a běžné excipienty slučitelné s ostatními složkami, jako lipofilní nebo hydrofilní činidla řídící uvolňování, plnidla, činidla ovlivňující tečení, mazadla a popřípadě povlékací filmy.ŕ
Description
Farmaceutická dávkovači forma s prodlouženým uvolňováním nultého řádu účinné látky
Oblast techniky
Vynález se týká pevné orálně podávané farmaceutické dávkovači formy, obsahující kalciové antagonisty dihydropyridinového typu jakožto účinnou látku, s prodlouženým uvolňováním účinné látky při podávání jednou denně.
Dosavadní stav techniky
Kalciové antagonisty dihydropyridinového typu a jejich použití například jakožto kardiovaskulárních činidel, jsou známy (britské patentové spisy číslo 1 173862 a 1 358951, americký patentový spis 4 256749 a německá zveřejněná přihláška vynálezu DE-OS 33 11 003). Tyto sloučeniny, jako například nifedipin, což je jedna z nejznámějších reprezentantů této skupiny, se používají zvláště pro ošetření koronárních onemocnění srdce, pro profylaxi náporů angíny pectoris a pro ošetřování vysokého krevního tlaku.
Jsou známy různé dávkovači formy, které v závislosti na svých galenických charakteristikách jsou vhodné pro různé formy ošetřování shora uvedených indikací. Pozornost se věnuje zvláště také fyzikálně chemickým vlastnostem látek. Nifedipin a jiné kalciové antagonisty dihydropyridinového typu jsou pouze mírně rozpustné ve vodě. Například maximálně 10 mg nifedipinu je rozpustných v 1000 ml simulované žaludeční nebo střevní tekutiny (0,001 %). Rozpustnost méně než hmotnostně 0,3 % ve vodném prostředí spíše zvyšuje absorpční problémy, což se projevuje snížením rychlosti absorpce a absorbovaného množství (Barker a kol., Austral. J. Pharm. 49, str. 33 až 43, 1968).
Například se krystalický nifedipin absorbuje tak pomalu, že rychlost farmakokinetické eliminace překračuje rychlost absorpce. Ve srovnání s kapslemi, obsahujícími nifedipin v rozpuštěné formě, to vede ke koncentraci v plazmě, která je poměrně nízká, klesá však mnohem pomaleji (tak zvaný „Flip-Flop“, Wagner J.G., Fundamentals of Clinical Farmacokinetics, Hamilton, III, 1975, Drug Intelligence Publications). Například, jak uvádí Pabst a kol., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 36 (1), str. 256 až 260, 1986, po podání 20 mg rozpuštěného nifedipinu v kapslích dosahuje pík koncentrace v plazmě přibližně 200 ng/ml již po přibližně 30 minutách. Po podání stejné dávky krystalického nifedipinu v kapslích dosahuje tedy koncentrací v plazmě, které jsou vysoké, avšak rychleji klesají, zatímco podání stejné dávky v krystalické formě v tabletách vede ke koncentracím v plazmě, které jsou nižší, avšak trvalejší.
Nifedipin v kapslích se používá zvláště tehdy, když je zapotřebí dosáhnout bezprostředního působení (ošetření při záchvatu angíny pectoris, ošetření krizových hodnot vysokého krevního tlaku). Dávka je v takových případech 3x5 mg, 3x10 mg nebo 3 x 20 mg za den. Avšak rychlé působení nifedipinu zvyšuje nebezpečí reflexu tachycardia.
K dosažení a udržení konstantních koncentrací účinných látek v plazmě se používá na jedné straně infúzních roztoků, což však není vhodné pro ambulantní ošetření, nebo na druhé straně opakovaného podání prostředků, ze kterých se účinná látka uvolňuje pouze prodlouženě do biologického systému.
Nifedipin v krystalické formě je proto zvláště vhodný například pro dlouhodobé ambulantní ošetřování vysokého krevního tlaku nebo koronárních onemocnění srdce. Nejběžnější dávkování je 2 x 20 mg denně. V mnoha případech se dávka zvyšuje na 2 až 3 x 40 mg denně. Rozpouštění a tak rychlost absorpce se může řídit do určité míry velikostí krystalů nifedipinu (evropský patentový spis číslo 47 899).
-1 CZ 285177 B6
Pro výrobu prostředků se zpožděným působením je také možné používat amorfního nifedipinu řízením dobré rozpustnosti nekrystalické formy za použití vhodných excipientů (evropský patentový spis číslo 232155 a 220760 a německá zveřejněná přihláška vynálezu DE-OS 30 24 858). Některé možné způsoby výroby nifedipinových prostředků se zlepšenými charakteristikami rozpustnosti na bázi látky ve stavu molekulární disperze jsou popsány například v německé zveřejněné přihlášce vynálezu DE-OS 28 22 882). Příprava amorfního nifedipinu obecně vyžaduje použití organických rozpouštědel, přičemž se používá zvláště methylenchloridu pro jeho vynikající rozpouštěcí schopnost. Pokud možno je však třeba vyhýbat se chlorovaným uhlovodíkům při výrobě moderních léčiv. Ethanol je méně účinným rozpouštědlem, jelikož je v něm nifedipin mnohem méně rozpustný, a proto jsou tohoto rozpouštědla zapotřebí větší množství. Kromě toho je v amorfním stavu materiál obecně nestálý a může se opět měnit na mnohem stálejší krystalickou formu, přičemž pro tuto přeměnu jsou spouštěcími faktory teplo a vlhkost.
Známé farmaceutické prostředky s odloženým uvolňováním nifedipinu, například AdalatR retard nebo CorotrendR retard, zahrnují zvláště podání dvakrát denně a jak ukázaly zkoušky in vitro, uvolnění 60 až 90 % celé dávky léčivé látky v průběhu osmi hodin (viz tabulka I). Dvě nejnižší koncentrace v plazmě, považované stále ještě za účinné, přibližně 10 až 15 ng/ml, se dosahují 6 až 8 hodin po podání 20 mg (Pabst a evropský patentový spis číslo 220760). Pokud se používá tablet, obsahujících 40 mg nifedipinu, koncentrace v plazmě za 12 hodin jsou nad potřebným minimem účinné koncentrace (evropský patentový spis číslo 220760), avšak popsaná 40 mg forma rychle dosahuje píku koncentrace v plazmě více než 60 ng/ml, která však v průběhu prvních 6 hodin v souhlase se specifickou eliminační kinetikou (Flip-Flop model) klesá na přibližně 20 až 25 ng/ml v prvních devíti hodinách. Po 16 hodinách je koncentrace přibližně 15 až 17 ng/ml a po 214 hodinách ještě stále 8 až 11,4 ng/ml. Toto chování koncentrace v plazmě není optimální pro podávání jednou denně, jelikož k získání koncentrace v plazmě nad minimem prahové dávky v průběhu dalších 12 hodin je důležité přistoupit na vysokou koncentraci v plazmě v průběhu prvních 12 hodin. Jak shora uvedeno, rychlá influxní rychlost nifedipinu spolu s vysokými píky koncentrace v plazmě je opakovaně spojena se vzrůstem vedlejšího působení (tachycardia) a se sníženou účinností při snižování krevního tlaku (Kleinbloessem a kol., Clin. Pharmacol. Ther. 35, 6, str. 742 až 749, 1984).
Proto jsou žádoucí nifedipinové prostředky, které se vyznačují pomalou inlfuxní rychlostí a malými výkyvy koncentrace v plazmě, aby tedy byla koncentrace v plazmě konstantní v průběhu poměrně dlouhé doby. Taková léčiva by měla jak při prvním podání, tak při opakovaném podávání vytvářet konstantní terapeuticky účinnou koncentraci v plazmě s minimální odchylkou maximální a minimální koncentrace účinné látky v krvi. Možný způsob snížení influxní doby účinné látky v průběhu i delší doby, než jaká přichází v úvahu u obvyklých farmaceutických prostředků se zpožděným působením. To vyžaduje, aby byla účinná látka absorbována v celém gastrointestinálním traktu.
Řešení tohoto problému nabízí terapeutický systém OROSr (T. Theeuwes, J. Pharm. Sci. svazek 64, 12, str. 1987 až 1991, 1975), který byl již popsán pro nepatrně rozpustné složky, sdvoukomůrkovým systémem (americký patentový spis číslo 4 111202), a zvláště pro nifedipin (belgický patentový spis číslo 898819). Z tabulky I je zřejmé, že systém, obsahující 30 mg nifedipinu, uvolňuje toliko přibližně 20 % celkové dávky po prvních 8 hodinách. Rychlost uvolňování od třetí hodiny je lineární, takže přibližně 3,33 až 4 % (to je 0,9 až 1,2 mg) celkové dávky se uvolní za hodinu. Tento princip uvolňování se jasně liší od křivky rozpouštění běžných zpožděných forem pro podávání dvakrát za den, kdy po 8 hodinách se uvolní 60 až 100 % dávky, obecně 20 mg za nelineárního profilu (viz tabulku I). Za použití terapeutického systému OROS je možné se 30 mg nifedipinu udržovat koncentraci v plazmě přibližně 10 až 20 ng/ml po dobu 24 hodin bez nutnosti akceptovat píkovou koncentraci v plazmě. Nedostatkem systému OROS je jeho technicky obtížná příprava.
-2CZ 285177 B6
Rychlost uvolňování z tablet nebo prášků je ovlivňována charakteristikami rozpustnosti účinné látky, které naopak závisejí na velikosti částic, na specifickém povrchu a na vzájemném působení s excipienty. Rozpuštění se může zpomalovat difuzními bariérami v jádru tablety nebo filmovým povlakem. Zpomalené rozpouštění prostřednictvím difuzních bariér v jádru je často používaným principem pro jeho technickou jednoduchost. Je možno používat různých excipientů, například zbobtnávacích prostředků, lipofilních látek nebo plastů jakožto difuzních bariér. Matrice, kterou je homogenní látka, může být taková, že k uvolňování účinné látky může docházet difúzí rozpuštěné účinné látky zvláště prostřednictvím pórů v jádru tablet, vyplněných vodou, a popřípadě ve zvláštních případech difúzí zpožďovací látkou, která musí být pro tento účel ve vhodné strukturní formě. Nebo může být matrice také ve formě, která se podrobuje pomalé erozi a tak způsobuje odložené uvolňování účinné látky.
Ve všech těchto případech difuzní dráha a aktivní difuzní povrch pro uvolňování se mění s časem. Proto je jasné, že v případě matričních systémů není ani in vivo ani in vitro zpravidla možné očekávat jakékoliv uvolňování lineární kinetikou, tedy nultého řádu. Místo toho je uvolňování obecně funkcí odmocniny času (druhá odmocnina rozpouštění, Higuchi, J. Pharm. Sci., 52, 12, 1963, 1145). Platnost Higuchiho zákona pro hydrokoloidní matrici je také doložena v četných publikacích (Ford a kol., Int. J. Pharm., 24, 1985, str. 327 až 338, 339 až 350).
Terapeutické dávkovači formy, ve kterých je účinná látka včleněna do rozpustné nebo erodovatelné matrice, by byla jako taková žádoucí pro snadnost své přípravy, nízký stupeň kolísání při různých výrobních procesech a pro poměrně nízké náklady.
Použití hydrofilních klovatin, například hydroxypropylmethylcelulózy, jakožto zpožďovacího matricového materiálu je známé a vyzkoušelo se pro četné účinné látky, nebyly však popsány žádné formulace, které by byly vhodné pro dosažení žádaného účinku kalciových antagonistů dihydropyridinového typu, jako je například nifedipin.
Chování specifických medicinálních látek ve směsi se zpožďovacími excipienty není možno vypočítat nebo obecně předpovědět. Jakkoliv jsou základní faktory matricových systémů dobře prozkoumány, vzájemné působení zpožďujících látek na jedné straně a účinné látky a jiných excipientů na druhé straně mohou zpožďovací účinek nejrůzněji ovlivňovat.
Obzvláště výroba monolitických matricových forem, majících profil uvolňování nultého řáduje důležitým problémem v galenické farmacii. Systémy s dlouhodobým uvolňováním, řídící se Higuchiho zákonem uvolňování, jsou nevýhodné, jelikož rychlost uvolňování výrazně klesá s dobou.
Rychlosti uvolňování nultého řádu se obtížně dosahuje, jelikož musí být překonány, jak shora uvedeno, z geometrických důvodů délky difuzní dráhy pro účinnou látku, která je závislá na době a na rychlosti uvolňování. Rychlost uvolňování klesá se vzrůstem difuzní dráhy, neboli s postupem času se účinná látka pomaleji a pomaleji uvolňuje.
Je proto zřejmé, že v určitých případech a za příznivých podmínek jak ochotně rozpustné, tak nepatrně rozpustné medicinální látky vykazují lineární rozpustnost z matricových systémů, obsahujících hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) (Ranga Rao a kol., Drug Development and Industrial Pharmacy, 14 (15-17), str. 2299 až 2320, 1988 a Ranga Rao a kol., J. of Controlled Release, 12, 1990, str. 133 až 141). Rozpustnost účinné látky není proto absolutně rozhodující pro uvolňování nultého řádu.
Problém kinetiky uvolňování je problémem mnoha faktorů přídavně k charakteristikám rozpustnosti účinné látky, na kterém se podílí absorpce vody a tedy rychlost bobtnání na styčném penetrovaném povrchu, difuzní koeficient látky zbobtnanou hmotou a také doba závislá na
-3CZ 285177 B6 tloušťce. Je snadné si představit, že uvolňování nultého řádu je navozováno existencí rovnováhy mez erozí tablet a rozpouštěním účinné látky, takže difuzní dráha látky zůstává konstantní po dobu rozpouštění. Taková farmaceutická dávkovači forma je nepřipravitelná bez vynálezecké aktivity.
Skutečnosti, které publikoval S. Leucuta a kol. (Pharmazie 43, 1988, od str. 845), kromě toho dokládají, že se Higuchiho kinetika uvolňování pozoruje v případech systému nifedipin/hydroxypropylmethylcelulóza za obvyklých podmínek.
Úkolem vynálezu je tedy překonat dosavadní názory při vývoji pevné orálně podávané farmaceutické dávkovači formy pro málo ve vodě rozpustné kalciové antagonisty, které se absorbují v celém gastrointestinálním traktu, zvláště pro nifedipin, která by byla technicky snadno vyrobitelná a vhodná pro udržování konstantní terapeuticky účinné koncentrace účinné látky v plazmě po dobu přibližně 24 hodin při jednom orálním podání za den. Úkolem vynálezu je tedy vyvinout léčivo s opožděným uvolňováním po delší dobu, než je běžná u forem se zpožděným uvolňováním (Adalat retard 20), které by mělo in vivo profil uvolňování co možná lineární, takže by takový terapeutický prostředek byl charakterizován po dobu několika hodin v podstatě procesem rozpouštění nultého řádu. Jelikož se účinná složka, jednou rozpuštěná v gastrointestinálním traktu, rychle absorbuje a jelikož pouze kinetika uvolňování je omezujícím faktorem absorpce, konstantní rychlost uvolňování in vivo bude udržovat absorpční rychlost na konstantní hodnotě. Jako výsledek tohoto procesu rozpouštění nultého řádu je možno dosahovat farmakokinetických podmínek jako při infuzi. Naopak farmakokinetické podmínky jako při infuzi po podání léčiva naznačují rychlost absorpce nultého řádu, nebo v případě absorpce, omezované uvolňováním, uvolňování in vivo nultého řádu.
Jak shora uvedeno, konstantní rychlost uvolňování nultého řádu z pevných dávkovačích forem, jako jsou tablety nebo kapsle s práškem, není očekávatelná v případě nepatrně rozpustných účinných látek a je obtížně dosažitelná, jelikož se musí uvažovat nejrůznější parametry.
Ze shora uvedeného je zřejmé, že kinetiku uvolňování nultého řádu nelze očekávat a priori v případě nepatrně rozpustných kalciových antagonistů dihydropyridinového typu, jako je například nifedipin s hydroxypropylmethylcelulózovými systémy. Kinetiky uvolňování nultého řádu jsou považovány jako zvláštní případ, ke kterému dochází pouze v případě určitých dávkovačích forem. Z velkého počtu známých farmaceutických excipientů je nutno volit excipienty, vhodné pro žádaný účel, a zpracovávat je ve vhodných poměrech, které se musí volit pro vytvoření matricového systému. Vynález se zaměřuje na takové dávkovači formy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutická dávkovači forma, vykazující prodloužené uvolňování účinné látky, vhodná pro udržování terapeuticky účinné koncentrace v plazmě po dobu 24 hodin při jednom orálním podání za den, obsahující jako účinnou látku terapeuticky účinné množství málo ve vodě rozpustného kalciového antagonisty dihydropyridinového typu s rozpustností ve vodě hmotnostně 0,0001 až 0,01% o specifickém povrchu 0,2 až 0,5 m2/g, a 2 až 50% hydroxypropylmethylcelulózy o molekulové hmotnosti 20 000 až 250 000. Tato farmaceutická dávkovači forma přídavně obsahuje hmotnostně 2 až 25 % farmaceuticky vhodného excipientů, řídícího uvolňování účinné látky, a farmaceuticky vhodné pomocné látky do 100 % hmotnostních.
Vynález objasňuje další popis pomocí přiložených obrázků.
-4CZ 285177 Β6
Přehled obrázků
Na obr. 1 je % uvolňování nifedipinu až do 8 hodin in vitro v simulované střevní kapalině (sif) podle tabulky příkladu 8, na obr. 2 je % uvolňování nifedipinu až do 24 hodin in vitro v simulované střevní kapalině (sif) podle tabulky příkladu 8, na obr. 3 je vztah in vivo absorpční rychlosti do 24 hodin, vypočtený podle Wagner-Nelsona (J.pharm.Sci., 52, svazek 6, str. 610 až 611, 1963 (-. -), a in vitro rychlost rozpouštění v sif nifedipinové tablety podle příkladu 8 v průběhu 8 (- -) a 24 hodin (- x -).
Křivky jsou nultého řádu a naznačují dobiý vztah in vitro/in vivo. Výsledky rozpouštění in vitro se získají způsobem, který popsal Langenbucher a kol. (Pharm.Ind., 51, 11 str. 1276 až 1281, 1989). Použitým prostředím je simulovaná střevní kapalina (sif) o hodnotě pH 7,2 +/- 0,2, obsahující 8,05 g rozpuštěného hydrogenfosfátu, 1,56 g dinatriumdihydrogenfosfátu a demineralizovanou vodu až do 1000 ml a simulovaná žaludeční kapalina, obsahující 2,0 g chloridu sodného, 80,0 ml IN kyseliny chlorovodíkové a demineralizovanou vodu až do 1000 ml.
Farmaceutickými prostředky jsou zvláště tablety a prášky, obsažené například ve tvrdých želatinových kapslích. Prodlouženým uvolňováním účinné látky se míní zvláště rychlost uvolňování po dobu přibližně 24 hodin, která pomalu vzrůstá v první jednotce času a pak zůstává v podstatě konstantní na jednotku času pod dobu několika hodin (uvolňování nultého řádu).
Terapeuticky účinná koncentrace v plazmě je větší než 10 ng účinné látky, například nifedipinu, na 1 ml plazmy.
Terapeuticky účinným množstvím je množství, nutné k udržení žádaného terapeutického působení po dobu přibližně 24 hodin, to znamená 20 až 120 mg účinné látky, s výhodou, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 nebo 120 mg.
Málo ve vodě rozpustné kalciové antagonisty dihydropyridinového typu jsou látky, které mají přibližně stejnou rozpustnost ve vodě jako nifedipin, to znamená, že jejich rozpustnost je přibližně 0,001 % nebo mírně větší nebo mírně menší, například 0,0001 až 0,01 % ve vodné kapalině, simulující žaludeční nebo střevní kapalinu. Zvláště se uvádí nifedipin a také nitrendipin. Jiné antagonisty tohoto typu jsou například nimodipin, isradipin, nicardipin, niludipin, nigludipin, nisoldipin, felodipin, amlodipin a lacidipin. Podle vynálezu jsou tyto účinné látky v krystalické formě. Jejich specifický povrch je například přibližně 0,2 až 0,5 m2/g (BET), s výhodou 0,3 až 0,4 m2/g.
Matrice se definuje v galenické farmacii jako dobře promíšená homogenní látka, která se může slisovat na formu tablet, nebo se může zavést ve formě prášku do kapslí, například do tvrdých želatinových kapslí. Tablety nebo kapsle obsahují například 20 až 120 mg účinné látky, s výhodou, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 nebo 120 mg účinné látky, například nifedipinu nebo nitrendipinu.
Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), používaná podle vynálezu, představuje zpožďující princip, a jde s výhodou o 2208 USP XII typ, má molekulovou hmotnost 20 000 až 250 000, s výhodou 20 000 až 120 000, a viskozitu s výhodou 100 až 100 000, především 100 až 125 000 mPa s. Obzvláště vhodný je Methocel K typu, který je charakterizován nejrychlejší bobtnavostí, například Methocel K100LV, Methocel K4M a Methocel K15M (firemní názvy společnosti DOW CHEMICAL CO.), nebo rovnocenná Metolosa 90SH typů, například Metolosa 90SH100, Metolosa 90SH4000 a Metolosa 90SH15000 (firemní názvy společnosti Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Používá se přibližně hmotnostně 2 až 50 % hydroxypropylmethylcelulózy, vztaženo na konečnou hmotnost tablety nebo náplně kapsle.
-5 CZ 285177 B6
Farmaceuticky vhodnými excipienty, řídícími uvolňování, jsou lipofilní nebo hydrofilní látky (zpožďovače uvolňování, látky řídící uvolňování), které modifikují proces bobtnání zpomalující matrice. Hydrofilními zpomalovací uvolňování jsou pevné polyethylenglykoly, například polyethylenglykol 4000 nebo 6000, nebo polyvinylpyrrolidony, například Kollidone 25, Kollidone 30 nebo Kollidone 90 (firemní názvy společnosti BASF GmbH), které mají různou viskozitu, a také kopolymery vinylpyrrolidon/vinylacetát, například Kollidone VA 64 (firemní název společnosti BASF GmbH). Lipofilními zpomalovači uvolňování jsou farmaceuticky vhodné deriváty rostlinných tuků v pevné tabletovatelné formě o teplotě tání nad 60 °C, jako jsou například rostlinné mastné kyseliny o délce řetězce alespoň 16 atomů uhlíku, například kyselina stearová C16, kyselina palmitová C18 nebo jejich směsi, a zvláště rostlinné oleje, ztužené hydrogenaci, například hydrogenovaný ricinový olej, jako je například Citina HR (firemní název společnosti Henkel) nebo hydrogenovaný olej bavlníkových semen, například Emvelop nebo Lubritab (firemní název společnosti Mendell). Pro přípravu tablet musí být lipofilní zpomalovače uvolňování vhodné pro tabletování. Popřípadě se používá 2 až 25 % zpomalovače uvolňování, vztaženo na konečnou hmotnost tablet nebo kapslí a v závislosti na povaze žádaného zpomalování uvolňování.
Dalšími excipienty jsou určitá plnidla, mazadla a činidla uvolňující tok, které mohou podobně působit, jakkoliv v malé míře, na kinetiku uvolňování.
Jakožto plnidla se uvádějí kukuřičný škrob, laktóza, prášková a mikrokrystalická celulóza, mannitol nebo dikalciumfosfát a jejich směsi. Výhodnou je směs 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy, například Cellaktosa (firemní název společnosti Meggle GmbH). Plnidla musí být proto pečlivě volena ve vhodném množství a odměřována přesně podle specifické formulace. Kromě toho se musí věnovat pozornost charakteristikám při stlačování. Plnidla se používají v množství až hmotnostně 100 %, vztaženo na tabletu.
Mazadla, například stearát hořečnatý, kyselina stearová vhodné kvality, stearát hořečnatý a jejich směsi, přičemž výhodným mazadlem je stearát hořečnatý, se s výhodou používají v množství 0,2 až 1 %, vztaženo na konečnou hmotnost farmaceutického prostředku. Vhodná činidla, která působí na tekutost prášku, který se vnáší do kapslí nebo se má slisovat (činidla regulující tečení), jsou například vysoce disperzní oxid křemičitý, s výhodou v množství 0,25 až 1 % vztaženo na konečnou hmotnost farmaceutického prostředku.
Na tablety se může nanášet neutrální povlakový film nebo povlakový film, který zpožďuje uvolňování účinné látky.
Filmový povlak, který nemá žádné zpožďovací působení, sestává například z filmotvomé látky, z pigmentu, z protipřilnavých činidel a ze změkčovadel. Takovými filmotvomými látkami mohou být rychle rozpustné složky, přičemž v takovém případě je výhodné používat nízkoviskózní hydroxypropylmethylcelulózy typu 2910 USP XXII, například prostředku Methocel E5 nebo El5 (Dow Chemicals Ltd.) nebo Pharmacoat 606 (Shin-Etsu).
Filmový povlak se zpožďujícím působením může sestávat z polymeru ve vodě nerozpustného, avšak propustného pro vodu, jako je difuzní bariéra, dodávající nejen zpoždění uvolňování na začátku, avšak také ovlivňující bobtnavost jádra po prodlouženou dobu jakožto výsledek počáteční obměněné propustnosti vody. Jakožto výhodné ve vodě nerozpustné polymery se uvádějí ve vodě nerozpustné deriváty kyseliny metakrylové, například methyl/ethylakrylát, jako Eudragit RS nebo RL a EudragitNE (firemní název společnosti Rohm PharmaGmbH) a jejich směsi. Množství se přizpůsobuje žádanému zpožďovacímu působení a je například 1 až 1,5 mg/cm2 povrchu.
Filmový povlak může také obsahovat excipienty, běžně používané při filmotvomém procesu, jako jsou pigmenty, chránící před světlem, například oxid železitý, v množství hmotnostně
-6CZ 285177 B6 přibližně 40 až 80%, nebo oxid titaničitý v množství hmotnostně přibližně 100 až 150%, protipřilnavá činidla, například mastek v množství hmotnostně přibližně 50 až 200 %, a rovněž různá změkčovadla, přizpůsobená polymeru, ze skupiny polyethylenglykolu, jako je například PEG 400 nebo PEG 6000 nebo triethylcitrát v případě filmu na bázi derivátů kyseliny metakrylové, jako je například Eudragit RS/RL a NE v množství hmotnostně přibližně 30 až 60 % (vztaženo vždy na sušinu povlakové hmoty). Jestliže se používá vodných disperzí Eudragitů, pak je nutno použít například Tweenu 200 jakožto inhibitoru agregace.
Pro přípravu práškovitých složek pro plnění tvrdých želatinových kapslí je možné používat stejných práškových složek jako pro přípravu tablet. S překvapením se dosahuje stejného profilu uvolňování účinné látky.
Kinetika uvolňování účinné látky v případě tablet je také závislá na geometrických faktorech, jako je tvar a velikost tablet. Výhodné jsou bikonvexní tablety, mající průměr přibližně 5 až 11 mm, zvláště 7 až 9 mm, a tloušťku 3 až 5 mm, zvláště 4 mm.
Výhodné tablety obsahují například:
- 40 mg nifedipinu nebo alternativního nifedipinu,
- přibližně 2 až 35 mg hydroxypropylmethylcelulózy typu 2208 USP ΧΧΠ o viskozitě 100 až 4000 mPa s,
- přibližně 20 až 50 mg laktózy a 35 až 60 mg práškové a/nebo mikrokrystalické celulózy, nebo místo toho přibližně 50 až 80 mg směsi 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy (CellactoseR, Meggle),
- popřípadě přibližně 10 mg ztuženého rostlinného oleje,
- popřípadě přibližně 1,5 mg stearátu hořečnatého,
-popřípadě 0,25 až 1,00 mg vysoce disperzního oxidu křemičitého, takže připravené jádro má pak hmotnost 140 až 155 mg a je popřípadě opatřeno povlakem, který obsahuje:
- přibližně 1,5 až 2,5 mg oxidu titaničitého, a
- přibližně 0,5 až 1,5 mg oxidu železitého,
- přibližně 1,0 až 3,0 mg mastku,
- popřípadě přibližně 2 mg hydroxypropylmethylcelulózy typu 2910 o viskozitě 5 až 15 mPa s,
- popřípadě 1 až 1,5 mg polyethylenglykolu 400,
- popřípadě přibližně 0,005 mg polysorbátu 80,
- popřípadě přibližně 0,5 až 0,75 mg triethylcitrátu,
- popřípadě přibližně 0,5 až 1,5 mg Eudragitu RL jako suché látky, a/nebo
- popřípadě přibližně 0,5 až 1,5 mg Eudragitu RS jako suché látky.
Pro tablety, obsahující 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 nebo 120 mg účinné látky, se má použít odpovídajícího množství excipientů.
Výhodnou farmaceutickou dávkovači formou jsou formy, které konstantní rychlostí uvolňují účinnou látku v množství přibližně 0,1 až 4 mg/h, zvláště přibližně 1 až 3,5 mg/h na dávkovači formu, obsahující 40 mg, a především tablety, popsané v příkladech a zvláště v příkladu 3, 5, 7 a 8.
Rychlost uvolňování účinné látky z tablety podle příkladu 1 až 7 v simulované žaludeční kapalině se stanovuje protékacím způsobem (1 litr/hodina) a analýzou HPLC uvolňovaného nifedipinu, jak je uvedeno v tabulce I. Pro srovnání jsou v tabulce uvedeny rychlosti uvolňování, stanovené tímtéž způsobem pro obchodně dostupný běžný prostředek se zpožďovacím působením Adalat retard 20 mg a Nifhexal retard 40 mg, a také pro nifedipinové farmaceutické prostředky, které jsou vhodné pro podání jednou za den, OROS farmaceutické prostředky Procardia XL 30 mg a XL 60 mg.
-7CZ 285177 B6
Tabulka I
Rychlost uvolňování (mg/h) v simulované žaludeční kapalině
| Doba hodiny | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Adalat | 0,0 | 4,4 | 2,4 | 1,8 | 1,2 | 1,4 | 1,0 | 1,0 | 0,8 |
| 20 mg Nifhexal | 0,0 | 6,0 | 6,0 | 4,6 | 3,6 | 2,7 | 2,3 | 1,8 | 1,6 |
| 40 mg Procardia XL | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 0,7 | 1,0 | 1,4 | 1,3 |
| 30 mg Procardia XL | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,5 | 1,3 | 2,0 | 2,3 | 2,5 | 2,6 |
| 60 mg Příklad 1 | 0,0 | 1,1 | 2,1 | 2,7 | 3,0 | 3,6 | 3,8 | 3,5 | 3,2 |
| 40 mg Příklad 2 | 0,0 | 0,0 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | 1,4 | 1,6 |
| 40 mg Příklad 3 | 0,0 | 0,4 | 0,7 | 0,9 | 1,4 | 1,7 | 2,1 | 2,6 | 2,6 |
| 40 mg Příklad 4 | 0,0 | 0,7 | 1,1 | 1,5 | 1,5 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,3 |
| 40 mg Příklad 5 | 0,0 | 0,6 | 1,1 | 1,2 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 |
| 40 mg Příklad 6 | 0,0 | 1,1 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,3 | 1,3 |
| 40 mg Příklad 7 40 mg | 0,0 | 1,0 | 0,9 | 1,3 | 1,2 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 |
| V tabulce la jsou | i uvedena v mg, | celková | množství | i účinné | látky, | uvolněná | po 8 | hodinách |
v procentech počáteční dávky.
Tabulka la
Množství uvolnění po 8 hodinách v simulované žaludeční kapalině %mg
| Adalat | 20 mg | 70 | 14,0 |
| Nifhexal | 40 mg | 72 | 28,6 |
| Procardia XL | 30 mg | 18 | 5,5 |
| Procardia XL | 60 mg | 19 | 11,2 |
| Příklad 1 | 40 mg | 58 | 23,0 |
| Příklad 2 | 40 mg | 17 | 6,8 |
| Příklad 3 | 40 mg | 31 | 12,4 |
| Příklad 4 | 40 mg | 26 | 10,3 |
| Příklad 5 | 40 mg | 25 | 9,9 |
| Příklad 6 | 40 mg | 24 | 9,7 |
| Příklad 7 | 40 mg | 25 | 10,0 |
-8CZ 285177 B6
Střední hodnoty, zjištěné v případě tablet podle příkladu 3 a 5 pro koncentraci v plazmě po jednom orálním podání ve srovnání s hodnotami pro systém OROS v případě Procardia XL 30 mg a Adalat retard 40 mg (2 x 20 mg), jsou uvedeny v tabulce Π.
Tabulka II
Střední hodnoty (ng/ml) koncentrace v plazmě po jednom orálním podání
| Doba hodina | Příklad 5 40 mg | Příklad 3 40 mg | Procardia XL 30 mg | Adalat retard 40 mg (2 x 20) |
| 0,0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 3,15 | 2,05 | 0,00 | 24,09 |
| 1,0 | 5,49 | 5,61 | 0,00 | 37,74 |
| 2,0 | 11,43 | 10,43 | 0,24 | 49,21 |
| 3,0 | 17,06 | 17,91 | 4,86 | 54,50 |
| 4,0 | 15,38 | 18,16 | 6,61 | 43,20 |
| 6,0 | 13,30 | 17,65 | 11,21 | 32,63 |
| 8,0 | 13,39 | 17,53 | 12,46 | 25,33 |
| 10,0 | 12,35 | 15,88 | 13,54 | 20,98 |
| 12,0 | 12,45 | 14,25 | 16,34 | 17,24 |
| 24,0 | 12,83 | 11,69 | 13,86 | 8,09 |
| 36,0 | 4,41 | 3,40 | 5,33 | 1,81 |
| 48,0 | 2,01 | 2,75 | 1,41 | 0,66 |
Vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutické dávkovači formy shora popsané, přičemž se taková dávkovači forma připravuje o sobě známým způsobem.
Složky tabletovacího jádra se popřípadě melou na žádanou velikost částic, homogenně se smísí současně s jinou složkou nebo se mísí v daném sledu a popřípadě se granulují za současného zvlhčení vodou, dispergují se a suší se v granulované formě. Když se směs granuluje, mohou se ke granulím přidávat plnidla, prostředky, ovlivňující tečení, a mazadla. Směs složek jádra se slisuje na formu tablet, majících tvrdost přibližně 50 až 100 N, s výhodou 80 N, nebo se zavádí jako taková do tvrdých želatinových kapslí.
Povlečení filmovým povlakem se provádí o sobě známým způsobem míšením složek, vytvářejících film, s vodou a povlékáním slisovaných tabletových jader a vysušením při teplotě přibližně 30 až 40 °C, s výhodou přibližně 35 °C.
Vynález se také týká použití farmaceutické dávkovači formy podle vynálezu pro ošetřování onemocnění, která se mohou ovlivňovat kalciovými antagonisty, například vysokého krevního tlaku, při kterém se jednou denně orálně podává farmaceutická dávkovači forma podle vynálezu, obsahující terapeuticky účinné množství dihydropyridinového derivátu, nemocnému, ošetřovanému kalciovými antagonisty, například nemocnému trpícímu vysokým krevním tlakem.
V závislosti na věku a hmotnosti nemocného, na povaze a závažnosti onemocnění a na obecném stavu nemocného a také na podávaném dihydropyridinovém derivátu se používá dávkovačích forem, obsahujících 20,30,40, 50, 60,70, 80, 90,100,110 nebo 120 mg účinné látky.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
-9CZ 285177 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tablety, obsahující 40 mg nifedipinu
Pro přípravu 22 000 tablet se smísí 880 g nifedipinu o specifickém povrchu 0,3 až 0,4 m /g (BET), 440,0 g hydroxypropylmethylcelulózy 2208 o viskozitě 100 mPa s (Methocel K100LV), ío 880,0 g laktózy a 533,5 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101). Práškovitá směs se granuluje za použití deionizované vody. Předdispergovaná a prosátá granulovaná hmota (průměr ok síta 1 mm) se suší po dobu několika hodin při teplotě 40 °C ve vakuu a popřípadě se mele v kladivovém mlýnu a znova se proseje (průměr ok síta 1 mm). Pak se přimísí 533,5 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 102). Pro získání přímo slisovatelné směsi se také 15 přimísí 33,0 g stearátu hořečnatého. Granulovaná směs se slisuje na formu bikonvexních jader o průměru 7 mm a o tloušťce 4 mm a o tvrdostí 80 N.
Hodnoty uvolňování v simulované žaludeční kapalině jsou uvedeny v tabulce I.
Příklad 2
Filmem povlečené tablety, obsahující 40 mg nifedipinu
Jádra, připravená způsobem podle příkladu 1, se povlékají filmovou povlakovou hmotou, kterou je směs, obsahující 70,0 g mastku, 50,0 g oxidu titaničitého, 22,5 železité červeně, 0,125 g polysorbátu 80, 15,0 g triethylcitrátu, 82,5 g Eudragitu RL 30 D, 55,0 g Eudragitu RS 30 D a 990 g vody. Filmem povlečené tablety se suší v pícce s cirkulujícím vzduchem po dobu alespoň 4 hodiny při teplotě 35 °C.
Hodnoty uvolňování v simulované žaludeční kapalině jsou uvedeny v tabulce I.
Profil uvolňování vykazuje výrazné prodloužení doby. Jakkoliv se filmový povlak rozruší za přibližně 1 až 2 hodiny, dochází k výraznému snížení rychlosti uvolňované účinné látky ve 35 srovnání s příkladem 1.
Příklad 3
Filmem povlečené tablety, obsahující 40 mg nifedipinu
Pro přípravu 22 000 tablet se smísí 616,0 g hydroxypropylmethylcelulózy 2208 o viskozitě lOOmPas (Methocel K100LV), 220,0 g ztuženého hydrogenovaného rostlinného oleje, 22,0 g oxidu křemičitého a 33,0 g stearátu hořečnatého. Přidá se 880 g nifedipinu o specifickém 45 povrchu 0,3 až 0,4 m2/g (BET) a 1529, 0 g směs, obsahující 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy jakožto jednotný produkt (Cellactose, Meggle), a promísí se. Práškovitá směs se slisuje na formu tablet o hmotnosti 150 mg, o průměru 7 mm, o tloušťce 4 mm a o tvrdosti 80 N. Vyrobená jádra se opatří filmovým povlakem za použití koloidní disperze, obsahující 50,0 g hydroxypropylmethylcelulózy (typ 2910, viskozita 5 mPa s), 27,5 g polyethylenglykolu 400, 50 50,0 g oxidu titaničitého a 22,5 g železité červeně, 25,0 g mastku ve 1375 g vody. Filmem povlečené tablety se suší v pícce s cirkulujícím vzduchem po dobu alespoň 4 hodiny při teplotě 35 °C.
-10CZ 285177 B6
Hodnoty uvolňování jádra a filmem povlečených tablet v simulované žaludeční kapalině jsou uvedeny v tabulce I.
Střední hodnoty koncentrace v plazmě po dobu 48 hodin v případě zkoušky na osmi lidech po podání 40 mg jsou uvedeny v tabulce Π.
Příklad 4
Tvrdé želatinové kapsle, obsahující 40 mg nifedipinu
Pro přípravu 22000 kapslí se smísí 616,0 g hydroxypropylmethylcelulózy 2208 o viskozitě 100 mPa s (Methocel K100LV) a 880 g nifedipinu o specifickém povrchu 0,3 až 0,4 m2/g (BET) a směs se granuluje v deionizované vodě. Granulovaná směs se vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C a mele se v kladivovém mlýnu. Do granulí se vmísí 1529,0 g směsi, obsahující 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy, jakožto jednotný produkt (Cellactose, Meggle), 220,0 g ztuženého hydrogenovaného rostlinného oleje, 22,0 g oxidu křemičitého a 33,0 g stearátu hořečnatého. Granule se zavedou do tvrdých želatinových kapslí. Do každé kapsle se plní 150 mg. K ochraně nifedipinu proti světlu obsahují kapsle pigmenty, například systém oxid železitý/oxid titaničitý.
Hodnoty uvolňování v simulované žaludeční kapalině jsou uvedeny v tabulce I.
Příklad 5
Filmem povlečené tablety, obsahující 40 mg nifedipinu
Pro přípravu 22 000 tablet se smísí 440,0 g hydroxypropylmethylcelulózy 2208 o viskozitě 4000 mPa s (Methocel) K4M nebo Metholose 90 SH 4000), 880 g nifedipinu o specifickém povrchu 0,3 až 0,4 m2/g (BET), 880 g obchodně dostupné směsi, obsahující 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy jakožto jednotný produkt (Cellactose, Meggle), a 1067, 0 g mikrokrystalické celulózy. Pro snadnou slisovatelnost směsi se přidá 33,0 g stearátu hořečnatého a směs se slisovává na tablety o hmotnosti 150 mg, o průměru 7 mm, o tloušťce 4 mm a o tvrdosti 80 N. Tablety se opatří povlakem jako podle příkladu 3.
Hodnoty uvolňování jádra a filmem povlečených tablet v simulované žaludeční kapalině jsou uvedeny v tabulce I.
Střední hodnoty koncentrace v plazmě po dobu 48 hodin v případě zkoušky na osmi lidech po podání 40 mg jsou uvedeny v tabulce Π.
Příklad 6
Filmem povlečené tablety, obsahující 40 mg nifedipinu
Pro přípravu 22 000 tablet se smísí 440,0 g hydroxypropylmethylcelulózy 2208 o viskozitě 4000 mPa s (Methocel K4M nebo Metholose 90 SH 4000), 880 g nifedipinu o specifickém povrchu 0,3 až 0,4 m2/g (BET) a směs se granuluje způsobem podle příkladu 4. Do granulí se přimísí 880 g obchodně dostupné směsi, obsahující 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy jakožto jednotný produkt (Cellactose, Meggle), a 1067,0 g mikrokrystalické celulózy. Pro snadnou slisovatelnost směsi se přidá 33,0 g stearátu hořečnatého a směs se slisovává na tablety
-11 CZ 285177 B6 o hmotnosti 150 mg, o průměru 7 mm, o tloušťce 4 mm a o tvrdosti 80 N. Tablety se opatří povlakem jako podle příkladu 3.
Hodnoty uvolňování jádra s filmem povlečených tablet v simulované žaludeční kapalině jsou uvedeny v tabulce I.
Příklad 7
Tvrdé želatinové kapsle, obsahující 40 mg nifedipinu
Tvrdé želatinové kapsle se plní práškovitou směsí podle příkladu 5 nebo granulemi podle příkladu 6. Do každé kapsle se vnáší 150 mg. K ochraně nifedipinu proti světlu obsahují kapsle pigmenty, například systém oxid železitý/oxid titaničitý.
Hodnoty uvolňování v simulované žaludeční kapalině jsou uvedeny v tabulce I.
Příklad 8
Filmem povlečené tablety, obsahující 40 mg nifedipinu
Pro přípravu 900 000 tablet se smísí 18 kg hydroxypropylmethylcelulózy 2208 o viskozitě 4000 mPa s (Methocel K4M nebo Metholose 90 SH 4000), 36 kg nifedipinu o specifickém povrchu 0,3 až 0,4 ml/g (BET), 36 kg obchodně dostupné směsi, obsahující 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy jakožto jednotný produkt (Cellactose, Meggle), a 43,65 kg mikrokrystalické celulózy. Pro snadnou srovnatelnost směsi se odděleně přidá 1,35 kg stearátu hořečnatého a 0,675 kg mletého koloidního oxidu křemičitého. Směs se slisovává na tablety o hmotnosti 150,75 mg, o průměru 7 mm, o tloušťce 4 mm a o tvrdosti 70 až 80 N. Tablety se polvéknou směsí, obsahující 1,8 kg hydroxypropylmethylcelulózy (typ 2910, viskozita 15 mPas), 1,8 kg oxidu titaničitého, 0,81 kg železité červeně, 0,99 kg polyethylenglykolu 400, a 0,9 kg mastku, které se leští s 0,07 kg polyethylenglykolu 6000.
Hodnoty uvolňování jádra a filmem povlečených tablet v simulované žaludeční kapalině jsou stejné a jsou uvedeny v tabulce III pro 8 hodin a v tabulce lila pro 24 hodin.
Tabulka ΠΙ
Rychlost uvolňování nifedipinu (mg/h a %) v simulované střevní kapalině v průběhu 8 hodin
| Doba, hodiny | mg/h | % |
| 0 | 0,00 | 0,0 |
| 1 | 1,24 | 3,1 |
| 2 | 1,32 | 6,4 |
| 3 | 1,36 | 9,8 |
| 4 | 1,44 | 13,4 |
| 5 | 1,36 | 16,8 |
| 6 | 1,48 | 20,5 |
| 7 | 1,44 | 24,1 |
| 8 | 1,36 | 27,5 |
-12CZ 285177 B6
Procento uvolňování v simulované střevní kapalině podle tabulky III je na obr. 1 a má formu lineární křivky nultého řádu.
Tabulka IHa
Rychlost uvolňování nifedipinu (mg/h a %) v simulované střevní kapalině v průběhu 24 hodin
| Doba, hodiny | mg/h | % |
| 0 | 0,00 | 0,0 |
| 2 | 1,00 | 5,0 |
| 4 | 1,05 | 10,3 |
| 6 | 1,10 | 15,7 |
| 8 | 1,05 | 21,0 |
| 10 | 1,10 | 26,3 |
| 12 | 1,25 | 32,5 |
| 14 | 1,70 | 41,0 |
| 16 | 1,55 | 47,3 |
| 18 | 1,95 | 57,1 |
| 20 | 1,75 | 65,9 |
| 22 | 1,50 | 73,2 |
| 24 | 1,50 | 80,5 |
Procento uvolňování v simulované střevní kapalině podle tabulky lila je na obr. 2 a má formu ío lineární křivky nultého řádu.
Střední hodnoty koncentrace v plazmě po dobu 48 h v případě zkoušky na osmnácti zdravých lidech po podání 40 mg p.o. jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
Střední hodnoty (ng/ml) koncentrace v plazmě po podání jedné dávky 40 mg nifedipinu podle příkladu 8
| Doba hodiny | Příklad číslo 8 40 mg |
| 0,0 | 0,00 |
| 0,5 | 1,20 |
| 1,0 | 4,60 |
| 2,0 | 9,50 |
| 2,5 | 11,20 |
| 3,0 | 12,00 |
| 4,0 | 13,60 |
| 6,0 | 15,70 |
| 8,0 | 14,00 |
| 10,0 | 13,90 |
| 12,0 | 15,00 |
| 24,0 | 13,30 |
| 26,0 | 10,10 |
| 28,0 | 8,40 |
| 34,0 | 3,70 |
| 36,0 | 2,70 |
| 48,0 | 1,10 |
-13 CZ 285177 B6
Vztah uvolňování in vitro/in vivo a absorpce (vypočtené podle Wagner-Nelsona, J. pharm. Sci. 52, svazek 6, 1963, str. 610 až 611), nifedipinu z tablet podle příkladu 8 jsou na obr. 3.
Příklad 9
Tablety, obsahující 40 mg nifedipinu
Pro přípravu 3000 tablet se smísí 30,0 g hydroxypropylmethylcelulózy 2208 o viskozitě 100 mPa s (Methocel K100LV), 120 g nitrendipinu, 120 g obchodně dostupné směsi, obsahující 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy jakožto jednotný produkt (Cellactose, Meggle), a 145,50 g mikrokrystalické celulózy. Pro snadnou slisovatelnost směsi se odděleně přidá 4,5 g stearátu hořečnatého a 2,25 g mletého koloidního oxidu křemičitého. Směs se slisovává na tablety o hmotnosti 140,75 mg, o průměru 7 mm, o tloušťce 4 mm a o tvrdosti 80 N. Tablety se opatří povlakem jako podle příkladu 3.
Hodnoty uvolňování jádra a filmem povlečených tablet v simulované žaludeční kapalině jsou uváděny v tabulce V.
Příklad 10
Tablety, obsahující 40 mg nitrendipinu
Pro přípravu 3000 tablet se smísí 15 g hydroxypropylmethylcelulózy 2208 o viskozitě 100 mPa s (Methocel K100LV), 120 g nitrendipinu, 135 g obchodně dostupné směsi, obsahující 75% laktózy a 25 % práškovité celulózy jakožto jednotný produkt (Cellactose, Meggle), a 145,50 g mikrokrystalické celulózy. Pro snadnou slisovatelnost směsi se odděleně přidá 4,5 g stearátu hořečnatého a tablety o hmotnosti 140,75 mg, o průměru 7 mm, o tloušťce 4 mm a o tvrdosti 80 N. Tablety se opatří povlakem jako podle příkladu 3.
Hodnoty uvolňování jádra a filmem povlečených tablet v simulované žaludeční kapalině jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Rychlost uvolňování nitrendipinu (mg/h a %) v simulované střevní kapalině v průběhu 24 hodin
| Doba hodiny | Příklad 9 | Příklad 10 | ||
| mg/h | % | mg/h | % | |
| 0 | 0,00 | 0,0 | 0,00 | 0,0 |
| 2 | 0,37 | 3,7 | 0,40 | 4,0 |
| 4 | 0,37 | 7,5 | 0,49 | 8,9 |
| 6 | 0,36 | 11,1 | 0,50 | 14,0 |
| 8 | 0,38 | 15,0 | 0,48 | 18,8 |
| 10 | 0,35 | 18,5 | 0,44 | 23,2 |
| 12 | 0,32 | 21,7 | 0,40 | 27,6 |
| 14 | 0,29 | 24,6 | 0,35 | 30,6 |
| 16 | 0,26 | 27,2 | 0,32 | 33,8 |
| 18 | 0,23 | 29,5 | 0,31 | 36,9 |
| 20 | 0,20 | 31,4 | 0,30 | 39,8 |
| 22 | 0,20 | 33,4 | 0,26 | 42,5 |
| 24 | 0,19 | 35,3 | 0,28 | 45,3 |
- 14CZ 285177 B6
Průmyslová využitelnost
Farmaceutická dávkovači forma s lineární rychlostí uvolňování nultého řádu pro jedno orální podání denně 20 až 120 mg nifedipinu nebo jiného kalciového antagonisty dihydropyridinového typu, mající homogenní matrici, obsahující hmotnostně 2 až 50 % hydroxypropylmethylcelulózy o molekulové hmotnosti 20 000 až 250 000, 5 až 60 % kalciového antagonisty dihydropyridinového typu a běžné excipienty, slučitelné s ostatními složkami, jako lipofilní nebo hydrofilní činidla řídící uvolňování, plnidla, činidla ovlivňující tečení, mazadla, a popřípadě povlečená filmem.
Claims (5)
1. Farmaceutická dávkovači forma s prodlouženým uvolňováním nultého řádu účinné látky, vhodná pro udržování terapeuticky účinné koncentrace v plazmě po dobu 24 hodin při jednom orálním podání za den, obsahující jako účinnou látku terapeuticky účinné množství krystalického kalciového antagonisty dihydropyridinového typu s rozpustností ve vodě hmotnostně 0,0001 až 0,01%, vyznačující se tím, že má homogenní matrici, obsahující hmotnostně 5 až 60 % krystalického kalciového antagonisty dihydropyridinového typu s rozpustností ve vodě hmotnostně 0,0001 až 0,01 %, o specifickém povrchu 0,2 až 0,5 m2/g, a 2 až 50 % hydroxypropylmethylcelulózy o molekulové hmotnosti 20 000 až 250 000.
2. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že přídavně obsahuje hmotnostně 2 až 25 % farmaceuticky vhodného excipientu, řídícího uvolňování účinné látky a farmaceuticky vhodné pomocné látky do 100 % hmotnostních.
3. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má homogenní matrici, obsahující hmotnostně 5 až 60 % kalciového antagonisty, 2 až 50% hydroxypropylmethylcelulózy 2208 USP XXII třídy o molekulové hmotnosti 20 000 až 250 000 k řízení uvolňování nultého řádu kalciových antagonistů k prodloužení a k dosahování konstantní terapeuticky vhodné hladiny po dobu 24 hodin, popřípadě 2 až 25 % farmaceuticky vhodného excipientu, řídícího uvolňování účinné látky ze souboru, zahrnujícího pevné tabletovatelné polyethylenglykoly, polyvinylpyrrolidony, kopolymery vinylpyrrolidon/vinylacetát, farmaceuticky vhodné deriváty rostlinných tuků o teplotě tání nad 60 °C a popřípadě další farmaceuticky vhodné pomocné látky ze souboru, zahrnujícího plnidla, mazadla a činidla, řídící tokové charakteristiky, do 100 % hmotnostních.
4. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že kalciovým antagonistou je nifedipin.
5. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že kalciovým antagonistou je nitrenpidin.
6. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že kalciovým antagonistou je nimopidin, isradipin, nicardipin, niludipin, nigludipin, nisoldipin, felodipin, amlodipin a lacidipin.
7. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu o molekulové hmotnosti 20 000 až 120 000.
-15CZ 285177 B6
8. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jednotková dávkovači forma obsahuje 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 nebo 120 mg účinné látky.
9. Farmaceutická dávkovači forma s prodlouženým uvolňováním účinné látky při jednom orálním podání za den, obsahující jako účinnou látku krystalický nifedipin podle nároku 1, vyznačující se tím, že formou podání je tableta, obsahující
a) 40 mg nifedipinu,
b) 2-35 mg hydroxyproplymethylcelulózy typ 2208 USP XXII o viskozitě 100 až 4000 MPas,
c) 20 až 50 mg laktózy a/nebo 35 až 60 mg práškovité nebo mikrokrystalické celulózy nebo 50 až
80 mg směsi, obsahující hmotnostně 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy,
d) popřípadě 10 mg ztuženého rostlinného oleje,
e) 1,5 mg stearátu hořečnatého, a
f) popřípadě 0,25 až 1 mg vysoce disperzního oxidu křemičitého, přičemž z těchto složek vyrobené jádro má hmotnost 140 až 155 mg.
10. Farmaceutická dávkovači forma s prodlouženým uvolňováním účinné látky při jednom orálním podání za den, obsahující jako účinnou látku krystalický nitrendipin podle nároku 1, vyznačující se tím, že formou podání je tableta, obsahující
a) 40 mg nitrendipinu,
b) 2-35 mg hydroxypropylmethylcelulózy typ 2208 USP XXII o viskozitě 100 až 4000 MPas,
c) 20 až 50 mg laktózy a/nebo 35 až 60 mg práškovité nebo mikrokrystalické celulózy, nebo 50 až 80 mg směsi, obsahující hmotnostně 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy.
d) popřípadě 10 mg ztuženého rostlinného oleje,
e) 1,5 mg stearátu hořečnatého, a
f) popřípadě 0,25 až 1 mg vysoce disperzního oxidu křemičitého, přičemž z těchto složek vyrobené jádro má hmotnost 140 až 155 mg.
11. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že jádro má povlak, obsahující
a) 1,5 až 2,5 mg oxidu titaničitého,
b) 0,5 až 1,5 mg oxidu železitého,
c) 1 až 3,0 mg mastku,
d) 2 mg hydroxypropylmethylcelulózy typ 2910 USP XXII o viskozitě 5 až 15 MPas,
e) popřípadě 1 až 1,5 mg polyethylenglykolu 400,
f) popřípadě 0,005 mg polysorbátu 80,
g) popřípadě 0,5 až 0,7 mg triethylcitrátu, a
h) popřípadě 0,5 až 1,5 mg methylethylakrylátu Eudragit RL a/nebo Eudragit RS.
12. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 10, vyznačující se tím, že jádro má povlak, obsahující
a) 1,5 až 2,5 mg oxidu titaničitého,
b) 0,5 až 1,5 mg oxidu železitého,
c) 1 až 3,0 mg mastku,
d) 2 mg hydroxypropylmethylcelulózy typ 2910 USP ΧΧΠ o viskozitě 5 až 15 MPas,
e) popřípadě 1 až 1,5 mg polyethylenglykolu 400,
f) popřípadě 0,005 mg polysorbátu 80,
-16CZ 285177 B6
g) popřípadě 0,5 až 0,7 mg triethylcitrátu, a
h) popřípadě 0,5 až 1,5 mg methylakrylátu Eudragit RL a/nebo Eudragit RS.
13. Farmaceutická dávkovači forma s prodlouženým uvolňováním účinné látky při jednom orálním podání za den, obsahující jako účinnou látku krystalický nifedipin podle nároku 1, vyznačující se tím, že formou podání je tableta, obsahuj ící
a) jádro obsahující
i) 40 mg nifedipinu, ii) 20 mg hydroxypropylmethylcelulózy typ 2208 USP ΧΧΠ o molekulové hmotnosti 20 000 až 250 000 a o viskozitě 4000 až MPas, iii) 40 mg směsi, obsahující hmotnostně 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy, iv) 48,5 mg mikrokrystalické celulózy,
v) 1,5 mg stearátu hořečnatého, a
b) filmový povlak pro jádro, obsahující hmotnostně
i) 1 díl hydroxypropylmethylcelulózy typ 2910 USP XXII o viskozitě 5 MPas, ii) 0,55 dílu polyethylenglykolu 400, iii) 1 díl oxidu titaničitého, i v) 0,45 dílu oxidu železitého,
v) 0,50 dílů mastku.
14. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že nifedipin má specifický povrch 0,3 až 0,4 m2/g.
15. Farmaceutická dávkovači forma s prodlouženým uvolňováním účinné látky při jednom orálním podání za den, obsahující jako účinnou látku krystalický nifedipin podle nároku 1, vyznačující se tím, že formou podání je tableta, obsahující
a) jádro obsahující
i) 40 m nifedipinu, ii) 20 mg hydroxypropylmethylcelulózy typ 2208 USP XXII o molekulové hmotnosti 20 000 až 250 000 a o viskozitě 4000 až MPas, iii) 40 mg směsi, obsahující hmotnostně 75 % laktózy a 25 % práškovité celulózy, iv) 48,5 mg mikrokrystalické celulózy,
v) 1,50 mg stearátu hořečnatého, a vi) 0,75 mg koloidního oxidu křemičitého, a
b) filmový povlak pro jádro, obsahující hmotnostně
i) 1 díl hydroxypropylmethylcelulózy typ 2910 USP ΧΧΠ o viskozitě 15 MPas, ii) 0,55 dílu polyethylenglykolu 400, iii) 1 díl oxidu titaničitého, iv) 0,45 dílu oxidu železitého,
v) 0,50 dílů mastku, a vi) 0,04 díly polyethylenglykolu 6000.
16. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 15, vyznačující se tím, že nifedipin má specifický povrch 0,3 až 0,4 m2/g.
-17CZ 285177 B6
17. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávkovači forma má povlak bez zpožďujícího působení, obsahující filmotvomou látku, pigment, protipřilnavé činidlo a změkčovadlo.
5 18. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávkovači forma má povlak se zpožďujícím působením, obsahující polymer ve vodě nerozpustný, avšak vodu propouštějící.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH46492 | 1992-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ8193A3 CZ8193A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ285177B6 true CZ285177B6 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=4187618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9381A CZ285177B6 (cs) | 1992-02-17 | 1993-01-26 | Farmaceutická dávkovací forma s prodlouženým uvolňováním účinné látky |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5439687A (cs) |
| JP (1) | JPH061716A (cs) |
| CA (1) | CA2086989A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285177B6 (cs) |
| FI (1) | FI930657A7 (cs) |
| HU (1) | HU222252B1 (cs) |
| IL (1) | IL104192A (cs) |
| MX (1) | MX9300664A (cs) |
| NO (1) | NO302216B1 (cs) |
| PL (1) | PL172361B1 (cs) |
| RU (1) | RU2122413C1 (cs) |
| SK (1) | SK9793A3 (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| JP2676319B2 (ja) * | 1994-02-09 | 1997-11-12 | 大洋薬品工業株式会社 | 塩酸ニカルジピンの徐放剤用製剤およびこれを利用した徐放化製剤 |
| CA2231195C (en) * | 1996-07-08 | 2003-01-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| CA2216215A1 (en) | 1997-04-05 | 1998-10-05 | Isa Odidi | Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| CA2352211C (en) | 1999-09-30 | 2009-03-24 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| AU2277101A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition |
| KR100379299B1 (ko) * | 2000-01-15 | 2003-04-10 | 주식회사 중외제약 | 펠로디핀의 가용화 방법 및 방출제어형 제제 |
| US20030180354A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-09-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amlodipine maleate formulations |
| US6682759B2 (en) * | 2002-02-01 | 2004-01-27 | Depomed, Inc. | Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs |
| BE1014922A3 (nl) * | 2002-03-01 | 2004-06-01 | Pfizer Ltd | Amlodipine als vrije base. |
| CA2481091A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release metoprolol formulations |
| ES2312525T3 (es) * | 2002-05-21 | 2009-03-01 | Watson Laboratories, Inc. | Formulacion farmaceutica con liberacion prolongada. |
| JP4563642B2 (ja) * | 2002-05-31 | 2010-10-13 | ワトソン ラボラトリーズ、インコーポレイテッド | 医薬製剤 |
| US20040127978A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-07-01 | Medtronic, Inc. | Active agent delivery system including a hydrophilic polymer, medical device, and method |
| ES2330653T3 (es) * | 2004-01-14 | 2009-12-14 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Dispositivo de administracion transdermica para antagonistas de calcio de tipo dihidropiridina que contienen al menos un acido graso. |
| EP1748762B1 (de) * | 2004-05-28 | 2013-12-18 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Dosierungsform, erhältlich aus einer ein anorganisches pigment umfassenden pulvermischung |
| US20060210623A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Stach Paul E | Sustained release delivery of isradipine |
| US20070128280A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US20070128282A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| JP2010501607A (ja) * | 2006-08-30 | 2010-01-21 | ヤゴテック アーゲー | ニソルジピンを含有する徐放性の固体状経口投与用配合剤 |
| US20090197824A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
| CA2677053C (en) * | 2007-01-31 | 2016-03-15 | Methylation Sciences International Srl | Extended release pharmaceutical formulations of s-adenosylmethionine |
| US20090088404A1 (en) * | 2007-01-31 | 2009-04-02 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
| JP4864024B2 (ja) * | 2008-02-15 | 2012-01-25 | エスエス製薬株式会社 | 時限放出製剤 |
| KR20100069170A (ko) * | 2008-12-16 | 2010-06-24 | 삼일제약주식회사 | 라시디핀 함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| KR101136075B1 (ko) * | 2009-06-30 | 2012-04-17 | 케이엘피앤지씨앤팜 주식회사 | 고혈압 치료제 조성물 |
| US8329208B2 (en) | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
| US20110027342A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Msi Methylation Sciences, Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
| PL389530A1 (pl) | 2009-11-10 | 2011-05-23 | Fabryka Maszyn FAMUR Spółka Akcyjna | Sposób przeniesienia napędu w kombajnie górniczym ścianowym |
| US9801896B2 (en) | 2012-10-17 | 2017-10-31 | Methylation Sciences International Srl | Compositions comprising S-adenosylmethionine and a gallic acid ester |
| JP7007379B2 (ja) * | 2017-06-30 | 2022-02-10 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
| CN112592311B (zh) * | 2021-01-03 | 2023-01-31 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种硝苯地平a晶块状晶习及其控释片组合物 |
| WO2024238657A2 (en) | 2023-05-15 | 2024-11-21 | Bonafide Health, Llc | Sleep-improving compositions and methods of use |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| US4571333A (en) * | 1983-06-14 | 1986-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
| JPS6038322A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤 |
| JPS6124516A (ja) * | 1984-07-12 | 1986-02-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 持続性錠剤 |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| IE59540B1 (en) * | 1987-01-09 | 1994-03-09 | Elan Corp | Sustained release capsule or tablet formulation |
| US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
| GB8722306D0 (en) * | 1987-09-22 | 1987-10-28 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulation |
| SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
| GB8724763D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
| SI8810082A8 (en) * | 1988-01-18 | 1995-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine |
| DE3814532A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | Dhp-retard-zubereitung |
| US4893393A (en) * | 1988-10-25 | 1990-01-16 | Marshall Ben C | Pipe fitting assembly tool |
| IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
-
1992
- 1992-12-21 IL IL104192A patent/IL104192A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-08 CA CA002086989A patent/CA2086989A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-26 CZ CZ9381A patent/CZ285177B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-08 US US08/014,836 patent/US5439687A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-08 MX MX9300664A patent/MX9300664A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-02-15 PL PL93297747A patent/PL172361B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-02-15 FI FI930657A patent/FI930657A7/fi unknown
- 1993-02-16 RU RU93004469A patent/RU2122413C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-16 NO NO930543A patent/NO302216B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-02-16 HU HU9300424A patent/HU222252B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-16 JP JP5026681A patent/JPH061716A/ja active Pending
- 1993-02-17 SK SK9793A patent/SK9793A3/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI930657A0 (fi) | 1993-02-15 |
| PL297747A1 (en) | 1993-11-02 |
| HU222252B1 (hu) | 2003-05-28 |
| CA2086989A1 (en) | 1993-08-18 |
| IL104192A (en) | 1998-01-04 |
| CZ8193A3 (en) | 1994-01-19 |
| PL172361B1 (pl) | 1997-09-30 |
| NO302216B1 (no) | 1998-02-09 |
| RU2122413C1 (ru) | 1998-11-27 |
| IL104192A0 (en) | 1993-05-13 |
| FI930657L (fi) | 1993-08-18 |
| NO930543L (no) | 1993-08-18 |
| HUT64694A (en) | 1994-02-28 |
| JPH061716A (ja) | 1994-01-11 |
| MX9300664A (es) | 1994-07-29 |
| SK9793A3 (en) | 1993-09-09 |
| HU9300424D0 (en) | 1993-05-28 |
| NO930543D0 (no) | 1993-02-16 |
| US5439687A (en) | 1995-08-08 |
| FI930657A7 (fi) | 1993-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285177B6 (cs) | Farmaceutická dávkovací forma s prodlouženým uvolňováním účinné látky | |
| US5807579A (en) | Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions | |
| AU2009200460B2 (en) | Stable extended release oral dosage composition | |
| US8747898B2 (en) | Controlled release oral dosage form | |
| KR101575679B1 (ko) | 코어 및 하나 이상의 배리어 층을 포함하는 방출 제어형 경구 투여 제제 | |
| US5871776A (en) | Controlled-release nifedipine | |
| US6110494A (en) | Cisapride mini-tablet formulations | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| JP6058000B2 (ja) | イバブラジン又はその製薬学的に許容される塩の徐放性製剤 | |
| WO2009034541A9 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| US8865213B2 (en) | Modified release pharmaceutical compositions | |
| CS270560B2 (en) | Method of biologically active compounds solubilization | |
| JPH11228391A (ja) | 塩酸プソイドエフェドリン持続放出性錠剤 | |
| CN100508965C (zh) | 具有延长的活性成分释放的剂型 | |
| WO2010128525A2 (en) | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease | |
| US6531151B1 (en) | Composition containing hydroxypropylmethylcellulose and/or ethylcellulose as disintegrants and process for producing it | |
| AU782059B2 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations | |
| EP0557244B1 (en) | Dosage forms having prolonged active-ingredient release | |
| WO2007035816A2 (en) | Paroxetine compositions | |
| AU2006335344A1 (en) | Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives | |
| US20070231390A1 (en) | Formulations including hygroscopic compounds | |
| TW201609196A (zh) | 控制釋放製劑及其製備方法 | |
| Laicher et al. | Influence of Tablet Formulation and Size on the in Vztro Sustained-Release Behavior of Metoprolol Tartrate from Hydrophilic Matrices | |
| TR2023000985A2 (tr) | Kontrollü salim sağlayan propi̇veri̇n formülasyonu | |
| AU2003267756A1 (en) | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100126 |