CZ20003240A3

CZ20003240A3 - Amino-anthracycline derivatives and their use when treating amyloidosis

Info

Publication number: CZ20003240A3
Application number: CZ20003240A
Authority: CZ
Inventors: Antonino Suarato; Tiziano Bandiera; Daniele Fancelli; Mario Varasi; Michele Caruso; Jacqueline Lansen
Original assignee: Pharmacia & Upjohn S.P.A.
Priority date: 1999-02-25
Filing date: 1999-02-25
Publication date: 2001-03-14

Abstract

Sloučenina obecného vzorce I, kde Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, skupinu obecného vzorce OR7, ve které R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Cr C6alkyl, c2-C6alkenyl; R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino nebo morfolino; a R3 bud’ samostatně znamená vodík nebo hydroxyskupinu a R4 a R5, každý samostatně, nezávisle znamenají vodík nebo hydroxyskupinu, nebo společně, ve spojení s atomem uhlíku znamenají karbonylovou skupinu+ nebo R3 a R4 společně znamenají skupinu obecného vzorce (A), ve kterém R8 a R9 znamenají CrQalkylovou skupinu a R5 znamená vodík; R6 znamená vodík nebo fenylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo halogenem; a její farmaceuticky přijatelná sůl je vhodná pro léčbu amyloidózy. Řešení rovněž uvádí způsob přípravy farmaceutických kompozic.A compound of formula (I) wherein R 1 is a moiety of a group consisting of hydrogen, hydroxy, a group of formula OR7 wherein R7 is a group consisting of Cr C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl; R2 represents a group from the group including hydrogen, hydroxy, diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino or morpholino; and R3 either alone is hydrogen or hydroxy and R4 and R5 are each independently, independently represent hydrogen or hydroxy, or together, in conjunction with a carbon atom the carbonyl group + or R3 and R4 together represent a group of formula (A) wherein R8 and R9 are R 6 is hydrogen; R6 means hydrogen or phenyl optionally substituted methyl, methoxy or halogen; and its pharmaceutically acceptable salt is suitable for treatment amyloidosis. The solution also provides a method of preparation pharmaceutical compositions.

Description

Vynález se týká derivátů anthracyklinonu, jejich použití při léčbě amyloidóz, způsobů jejich přípravy a farmaceutických kompozic které je obsahují.The present invention relates to anthracyclinone derivatives, to their use in the treatment of amyloidoses, to processes for their preparation and to pharmaceutical compositions containing them.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

PCT patentová přihláška WO 96/04895 autorů předloženého vynálezu popisuje nové použití derivátů anthracyklinonu při léčbě amyloidózy, některé nové sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické kompozice které je obsahují.PCT patent application WO 96/04895 of the present inventors discloses a new use of anthracyclinone derivatives in the treatment of amyloidosis, some novel compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Autoři vynálezu nyní neočekávaně zjistili, že přítomnost určitého heterocyklického zbytku na anthracyklinonovém skeletu souvisí s lepší aktivitou této skupiny sloučenin jako inhibitorů agregačního procesu amyloidogenních peptidú.The present inventors have now unexpectedly found that the presence of a particular heterocyclic residue on the anthracyclinone skeleton is related to the improved activity of this class of compounds as inhibitors of the aggregation process of amyloidogenic peptides.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález poskytuje anthracyklinonové deriváty obecného vzorce 1The present invention provides anthracyclinone derivatives of Formula 1

• I» • · • 4 4 4• I »• · 4 4

4 4 «· kde Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík, hydroxy, skupinu obecného vzorce OR7, ve které R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl,Wherein R 1 is hydrogen, hydroxy, OR 7 wherein R 7 is C 1 -C 6 alkyl,

Cž-C&alkenyl;C 2 -C 6 alkenyl;

R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík, hydroxy, diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino nebo morfolino;R2 is hydrogen, hydroxy, diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino or morpholino;

R3 bud samostatně znamená vodík nebo hydroxyskupinu; a R4 a Rs, každý samostatně, nezávisle znamenají vodík nebo hydroxyskupinu, nebo společně, ve spojení s atomem uhlíku znamenají karbonylovou skupinu;R 3 either independently represents hydrogen or hydroxy; and R 4 and R 5, each separately, independently represent hydrogen or hydroxy, or together, in conjunction with a carbon atom, represent a carbonyl group;

nebo R3 a R4 společně znamenají skupinu obecného vzorce r 9 ve kterémor R 3 and R 4 together represent a group of the formula r 9 in which

Re a R9 znamenají Ci-C&alkylovou skupinu a Rs znamená vodík;R 8 and R 9 are C 1 -C 6 alkyl and R 8 is hydrogen;

R& znamená:R & means:

vodík nebo fenylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo halogenem;hydrogen or phenyl optionally substituted by methyl, methoxy or halogen;

a jejich farmaceuticky přijatelné sole.and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodné sloučeniny vzorce 1 zahrnují sloučeniny ve kterých:Preferred compounds of formula 1 include compounds wherein:

El znamená: vodík, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;E 1 represents: hydrogen, hydroxy or methoxy;

R2 znamená znamená: vodík, hydroxyskupinu nebo morfolinovou skupinu;R 2 represents: hydrogen, hydroxy or morpholino;

Rs znamená hydroxyskupinu;R 5 is hydroxy;

R4 samostatně znamená hydroxyskupinu;R 4 is independently hydroxy;

Rs samostatně znamená vodík, nebo R4 a Rs společně s atomem uhlíku znamenají karbonylovou skupinu;R 5 is independently hydrogen, or R 4 and R 5 together with the carbon atom represent a carbonyl group;

Ré znamená vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.R6 is hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výraz Ci-Cď alkyl použitý v tomto textu zahrnuje alkylové skupiny nebo části molekuly jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, a v případě pentylu a hexylu i jejich rozvětvené isomery.The term C 1 -C 6 alkyl used herein includes both straight-chain and branched-chain alkyl groups or moieties such as methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and, in the case of pentyl and hexyl, also their branched isomers.

Φ Φ 9 99 9

9 99 9

Výraz C2-C6 alkenyl použitý v tomto textu zahrnuje radikály jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem o až 6 atomech uhlíku jako je například vinyl, allyl, butenyl, pentenyl a hexenyl.The term C 2 -C 6 alkenyl as used herein includes both straight and branched chain radicals of up to 6 carbon atoms such as vinyl, allyl, butenyl, pentenyl and hexenyl.

Výraz halogen použitý v tomto textu znamená fluor, chlor, brom nebo jod.The term halogen as used herein means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Vynález rovněž zahrnuje veškeré možné isomery sloučenin vzorce 1 a jejich směsi, například diastereoisomerní směsi a racemické směsi. Stereocentrum v poloze 9 a možná stereocentra v polohách 7 a 13 mohou tedy mít konfiguraci (R) nebo konfiguraci (S) nebo obojí konfiguraci, kdy jsou přítomné oba stero i somery.The invention also encompasses all possible isomers of the compounds of Formula 1 and mixtures thereof, for example, diastereoisomeric mixtures and racemic mixtures. Thus, the stereocentre at position 9 and possible stereocenters at positions 7 and 13 may have a (R) or a (S) configuration, or both, in which both stereos and somers are present.

Vynález rovněž zahrnuje sole sloučeniny vzorce 1. Tyto sole jsou obvykle fyziologicky snášenlivé nebo farmaceuticky přijatelné sole vzniklé s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Příklady anorganických kyselin zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu sírovou, organické kyseliny jako mono-, di- nebo trikarboxylové, jako je například kyselina octová, trifluoroctová, vinná nebo citrónová a sulfonové kyselina jako je například kyselina methansulfonová nebo p-toluensulfonová.The invention also includes salts of the compound of formula 1. These salts are usually physiologically tolerable or pharmaceutically acceptable salts formed with suitable inorganic or organic acids. Examples of inorganic acids include, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid, organic acids such as mono-, di- or tricarboxylic acids such as acetic, trifluoroacetic, tartaric or citric acid and sulfonic acid such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.

Sloučeniny vzorce 1, ve kterých Ri, R3, Pí, Rs a Re mají výše uvedený význam a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, lze připravit následujícími způsoby:Compounds of formula 1 wherein R 1, R 3, P 1, R 5 and R 6 are as defined above and R 2 is hydrogen or hydroxy can be prepared by the following methods:

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce 2a) reacting a compound of formula 2

R₁ O HO R₂ ·’· kde Ri a R3 mají výše uvedený význam a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, se sloučeninou vzorce 3 ^ΗΝ\Ζτ^~~^κ O HO R ₁ R ₂ · '· wherein R and R3 are as defined above and R2 is hydrogen or hydroxy, with a compound of formula 3 ^ΗΝ \ ~~ ^ ^κ Ζτ

b) konverzí sloučeniny vzorce 1 popsané výše na jinou sloučeninu vzorce 1 pomocí vhodných chemických reakcí jako je redukce, substituce nebo kondenzace.b) converting a compound of formula 1 described above to another compound of formula 1 by suitable chemical reactions such as reduction, substitution or condensation.

Sloučeniny vzorce 1 získané výše uvedenými způsoby (a) nebo (b), lze převést na jejich farmaceuticky přijatelné sole.The compounds of formula 1 obtained by the above methods (a) or (b) can be converted to their pharmaceutically acceptable salts.

Sloučeninu vzorce 1, ve které Ri , R3 a Ré mají význam uvedený výše, R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, a R4 a R5 společně tovří karbonylovou skupinu, lze připravit způsobem (a) reakcí sloučeniny vzorce 2 se sloučeninou vzorce 3 ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, aceton, dioxan nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od -10 °C do teploty místnosti při trvání reakce od 6 do 48 hodin. Reakční směs může obsahovat organickou bázi jako je diethylamin nebo ethyldiisopropylamin. Výhodné reakční podmínky zahrnují použití ekvimolárních množství sloučeniny 2 a sloučeniny 3, použití ethyldiisopropylaminu v dichlormethanu při teplotě místnosti, a dobu reakce 6 až 24 hodin.A compound of formula 1 wherein R 1, R 3 and R 6 are as defined above, R 2 is hydrogen or hydroxy, and R 4 and R 5 together form a carbonyl group can be prepared by method (a) by reacting a compound of formula 2 with a compound of formula 3 in a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, dioxane or dimethylformamide, at a temperature ranging from -10 ° C to room temperature for a reaction time of from 6 to 48 hours. The reaction mixture may comprise an organic base such as diethylamine or ethyldiisopropylamine. Preferred reaction conditions include the use of equimolar amounts of compound 2 and compound 3, use of ethyldiisopropylamine in dichloromethane at room temperature, and a reaction time of 6 to 24 hours.

Sloučeniny vzorce 2, ve kterých Ri a R3 mají význam uvedený výše a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, lze připravit bromací sloučeniny obecného vzorce 4,Compounds of formula 2 wherein R 1 and R 3 are as defined above and R 2 is hydrogen or hydroxy may be prepared by bromination of a compound of formula 4,

44

4 4 ·· 4 ΦΦΦΦΦΦ φφφφ · · 4 · · * φφ φφ 444 ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ4 4 ·· 4 ΦΦΦΦΦΦ φφφφ · · 4 · · * φφ φφ 444 ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

kde Ει a Ε3 mají význam uvedený výše a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, způsoby obdobnými způsobům uváděným v literatuře (viz například T.H.Smith a sp. , J.Org.Chem. 1977, Vol.42, str. 3653).wherein Ει and Ε3 are as defined above and R 2 is hydrogen or hydroxy, by methods similar to those reported in the literature (see, for example, T. H. Smith et al., J. Org. Chem. 1977, Vol. 42, p. 3653).

Sloučeniny vzorce 4, ve kterých Ri a R3 mají význam uvedený výše a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, lze připravit v závislosti na povaze substituentů ze známých anthracyklinonů jako výchozích složek příslušnými chemickými modifikačnimi reakcemi (viz: F.Arcamone, Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medical Chemistry, monografická řada, Vol.17, Academie Press, 1981).Compounds of formula 4 wherein R 1 and R 3 are as defined above and R 2 is hydrogen or hydroxy may be prepared depending on the nature of the substituents from known anthracyclinones as starting components by appropriate chemical modification reactions (see: F. Arcamone, Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medical Chemistry , monographic series, Vol.17, Academic Press, 1981).

S použitím způsobu (b) lze sloučeninu vzorce 1 popsanou výše převést na jinou sloučeninu vzorce 1 vhodným syntetickým postupem popsaným pro anthracykliny nebo anthracyklinony (viz: F.Arcamone, Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medical Chemistry, monografická řada,Vol.17, Academie Press, 1981), nebo některým z obecných způsobů syntézy (viz: J.March, Advanced Organic Chemistry, IV.vydání, J.Wiley & Sons, 1992).Using method (b), the compound of formula 1 described above may be converted to another compound of formula 1 by a suitable synthetic procedure described for anthracyclines or anthracyclinones (see: F. Arcamone, Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medical Chemistry Monograph Series, Vol.17, Academic Press, 1981), or one of the general methods of synthesis (see: J.March, Advanced Organic Chemistry, IV Publication, J.Wiley & Sons, 1992).

Například sloučeninu vzorce 1, ve které Ri, R2, R3 a Re mají význam uvedený výše a R4 a R5 společně tvoří karbonylovou skupinu, lze převést na sloučeninu vzorce 1, ve které Ri, R2,For example, a compound of formula 1 wherein R 1, R 2, R 3 and R e are as defined above and R 4 and R 5 together form a carbonyl group may be converted to a compound of formula 1 wherein R 1, R 2,

R3 a Ró mají význam uvedený výše, R4 znamená hydroxyskupinu a R5 znamená vodík, redukcí tetrahydroboritaném sodným nebo kyanotrihydroboritanem sodným .R 3 and R 6 are as defined above, R 4 is hydroxy and R 5 is hydrogen by reduction with sodium borohydride or sodium cyanoborohydride.

Podle dalšího příkladu lze sloučeninu vzorce 1, ve které Ri, R3 a Re mají výše uvedený význam, a bud R2 znamená hydroxyskupinu a E4 a Es společně tvoří karbonylovou skupinu, nebo R2 a R4 znamenají hydroxyskupinu a R5 znamená vodík, lze převést na sloučeniny vzorce 1, ve kterých Ri, R3 a Re mají význam uvedený výše a budIn another example, a compound of Formula 1 wherein R 1, R 3 and R 6 are as defined above, and either R 2 is hydroxy and E 4 and Es together form a carbonyl group, or R 2 and R 4 are hydroxy and R 5 is hydrogen, can be converted to compounds of formula 1 wherein R 1, R 3 and R e are as defined above and either

R2 znamená vodík a R4 a Es společně tvoří karbonylovou skupinu, neboR2 is hydrogen and R4 and Es together form a carbonyl group, or

R4 znamená hydroxyskupinu a E2 a Es znamenají vodík, zpracováním s dithioničitanem sodným.R4 is hydroxy and E2 and Es are hydrogen by treatment with sodium dithionite.

Podle dalšího příkladu lze sloučeninu vzorce 1, ve které Ri a Ré mají význam uvedený výše, R2 a Rs znamenají vodík a R3 a R4 znamenají hydroxyskupinu, převést na sloučeninu vzorce 1, ve které Ri a Rě mají význam uvedený výše, R2 a R5 znamenají vodík, R3 a R4 společně znamenají skupinu obecného vzorceIn another example, a compound of formula 1 wherein R 1 and R 6 are as defined above, R 2 and R 5 are hydrogen and R 3 and R 4 are hydroxy can be converted to a compound of formula 1 wherein R 1 and R 6 are as defined above, R 2 and R 5 are hydrogen, R3 and R4 together represent a radical of formula

I I kde Re a Rs mají význam uvedený výše, kondenzací se sloučeninou obecného R8COR9 nebo RsC(OCH3)2OR9, kde Re a R9 mají význam uvedený výše, například aceton neboWherein R e and R e are as defined above, by condensation with a compound of general R 8 Cor 9 or R 8 C (OCH 3) 2 OR 9, wherein R e and R 9 are as defined above, for example acetone or

2,2-dimethoxypropan, v přítomnosti kyselého katalyzátoru.2,2-dimethoxypropane, in the presence of an acid catalyst.

Φ φ · Φ Φ *· *♦ ·· • Φ φ ·· · · · Φ φ ·Φ φ · ♦ · Φ · · Φ · · ·

Φ φ Φ Φ Φ Φ · · · · ·Φ φ Φ · · · · · ·

Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ · φ Φ φ Φ • · · · · Φ ΦΦΦΦ φ· ·· ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ φ φ Φ · φ · · · · φ φ

Podle dalšího příkladu, lze sloučeninu vzorce 1, ve které Ri , R3 a Re mají význam uvedený výše, R4 a Rg společně znamenají karbonylovou skupinu, a R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino a morfolino, připravit reakci sloučeniny vzorce 1, ve které Ri, R3 a Re mají význam uvedený výše, R2 znamená hydroxyskupinu, R4 a R5 společně znamenají karbonylovou skupinu, s ethylchlorkarbonatem za vzniku meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 5,In another example, a compound of Formula 1 wherein R 1, R 3 and R 6 are as defined above, R 4 and R 8 together represent a carbonyl group, and R 2 represents a group selected from diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino and morpholino, wherein R 1, R 3 and R 6 are as defined above, R 2 is hydroxy, R 4 and R 5 together are carbonyl, with ethyl chlorocarbonate to form an intermediate compound of formula 5,

kde Ri, R3 a R& mají význam uvedený výše, způsobem obdobným způsobu popsanému v literatuře (viz: L. Bernardi a sp., II Farmaco Ed.Sc. 1979, Vol.34, str.884) s následnou substitucí přebytkem diethylaminu, piperidinu, tetrahydropyridinu nebo morfolinu.wherein R 1, R 3, and R 6 are as described above, in a manner similar to that described in the literature (see: L. Bernardi et al., II Farmaco Ed.Sc. 1979, Vol.34, p.884) followed by substitution with excess diethylamine, piperidine , tetrahydropyridine or morpholine.

Sloučeniny vzorce 1 připravené způsobem (a) nebo (b) lze převést na jejich farmaceuticky přijatelné sole rozpuštěním jejich volných baží ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, methanol, ethanol nebo dioxan a přídavkem farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny v methanolu, ethanolu nebo v dioxanu. Vzniklá sůl sloučeniny 1 se pak získá odpařením nebo zahuštěním roztoku soli nebo vysrážením soli přídavkem diethyletherú k solnému roztoku.Compounds of formula 1 prepared by method (a) or (b) may be converted to their pharmaceutically acceptable salts by dissolving their free bases in a suitable organic solvent such as dichloromethane, methanol, ethanol or dioxane and adding a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid in methanol, ethanol or dioxane. The resulting salt of compound 1 is then obtained by evaporating or concentrating the salt solution or by precipitating the salt by adding diethyl ethers to the salt solution.

• Β• Β

• ΒΒΒ • · «• ΒΒΒ • ΒΒΒ

Sloučeniny podle vynálezu lze používat pří léčbě amyloidóz, protože vykazují vysokou inhibiční účinnost vůči tvorbě amyloidních depozit z amyloidogenních proteinů, a umožňují indukci degradace již existujících amyloidních depozit.The compounds of the invention can be used in the treatment of amyloidoses because they exhibit high inhibitory activity against the formation of amyloid deposits from amyloidogenic proteins and allow induction of degradation of already existing amyloid deposits.

Výraz amyloidózy označuje skupinu chorob jejichž společnou vlastností je výskyt amyloidních depozit v extracelulárním prostoru. Amyloidogenní proteiny jsou proteiny, které mají sklon se shlukovat a srážet se ve formě amyloidu. Proteiny které se srážejí jako amyloid jsou jak normální proteiny tak jejich zkrácené formy, a rovněž mutované proteiny, kde jeden nebo více aminokyselinových zbytků vyskytující se v určitých polohách normální proteinové sekvence jsou nahrazeny jinou aminokyselinou. Amyloidní depozita jsou tvořená nerozpustnými fibrilami nazývanými jako amyloidní fíbrily. Amyloidní fibrily vyvolávají degeneraci buněk a poruchy orgánů, ze kterých vyplývají různé patologické stavy v závislosti na postižených orgánech a tkáních.The term amyloidosis refers to a group of diseases whose common characteristic is the occurrence of amyloid deposits in the extracellular space. Amyloidogenic proteins are proteins that tend to aggregate and precipitate in the form of amyloid. Proteins that precipitate as amyloid are both normal proteins and truncated forms thereof, as well as mutated proteins wherein one or more amino acid residues occurring at certain positions in the normal protein sequence are replaced by another amino acid. Amyloid deposits are formed by insoluble fibrils called amyloid fibrils. Amyloid fibrils cause cell degeneration and organ disorders resulting in various pathological conditions depending on the organs and tissues involved.

Základy aktivity sloučenin podle vynálezu u různých typů amyloidózy lze hledat v obvyklém strukturálním uspořádání amyloidních fibril nehledě na skutečnost, že mohou vznikat z různých, značně se lišících proteinů (viz: Glenner G.G., New England J.Med. 1980, Vol.302, str. 1283 a 1333).The fundamentals of the activity of the compounds of the invention in various types of amyloidosis can be sought in the usual structural arrangement of amyloid fibrils, despite the fact that they may arise from a variety of widely varying proteins (see: Glenner GG, New England J.Med. 1283 and 1333).

Sloučeniny podle vynálezu jsou charakterizované přijatelnou toxicitou a lze je použít při přípravě léčiv vhodných k prevenci, zamezení nebo zpomalení tvorby amyloidních depozit nebo k vyvolání degradace amyloidních depozit tvořených různými amyloidogenními proteiny.The compounds of the invention are characterized by acceptable toxicity and can be used in the preparation of medicaments suitable for preventing, preventing or retarding the formation of amyloid deposits or inducing degradation of amyloid deposits formed by various amyloidogenic proteins.

·· ·· · ·· ·· ·· * · · · · · · · · · · ····· · ♦ 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9······················· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

99 999 9999 99 9999,999,999 99,99

Sloučeniny podle vynálezu je tedy možné použít pro prevenci a pro léčbu různých typů chorob charakterizovaných amyloidózou jako jsou systemické amyloidózy a amyloidózy periferního a centrálního nervového systému. Amyloidózy centrálního nervového systému zahrnují například Alzheimerovu chorobu, Downův syndrom, spongiformní encefalopatie jako jeThus, the compounds of the invention can be used for the prevention and treatment of various types of diseases characterized by amyloidosis such as systemic amyloidosis and peripheral and central nervous system amyloidosis. Central nervous system amyloidoses include, for example, Alzheimer's disease, Down's syndrome, spongiform encephalopathies such as

Creutzfeld-Jacobova choroba a podobně.Creutzfeld-Jacob disease and the like.

V případě Alzheimerovy choroby se protein zjišťovaný v amyloidních depozitech označuje jako amyloidní β-protein nebo β-amyloidní protein a obecně se značí jako Αβ protein. Výraz Αβ protein zahrnuje proteiny různých délek. Amyloidní depozita v mozku obvykle obsahují Αβ proteiny o 32 až 43 aminokyselinách. Neurodegenerativní choroby, mezi které patří spongiformní encefalopat ie, jsou charakterizované extracelulárními amyloidními depozity pocházejícími z proteinu označovaného jako prionový protein (PrP).In the case of Alzheimer's disease, the protein detected in amyloid deposits is referred to as amyloid β-protein or β-amyloid protein and is generally referred to as Αβ protein. The term Αβ protein includes proteins of different lengths. Amyloid deposits in the brain usually contain Αβ proteins of 32 to 43 amino acids. Neurodegenerative diseases, including spongiform encephalopathies, are characterized by extracellular amyloid deposits derived from a protein referred to as prion protein (PrP).

Sloučeniny podle vynálezu interferují s agregací monomerního Αβ1-40 peptidu stimulovanou očkováním Αβ1-40 amyloidními fibrilami. Účinnost sloučenin podle, vynálezu byla hodnocena způsobem popsaným níže.The compounds of the invention interfere with aggregation of monomeric β1-40 peptide stimulated by inoculation with β1-40 amyloid fibrils. The activity of the compounds of the invention was evaluated as described below.

Základní roztok Αβ1-40 monomerního peptidu se připraví rozpuštěním tohoto peptidu v dimethylsulfoxidu na koncentraci 33,33 mg/ml. Uvedený základní roztok se dále zředí 11,5 krát dimethylsulfoxidem. Takto získaný roztok se pak zředí 10 mM fosforečnanovým pufrem pH 7,4 s obsahem 150 mM chloridu sodného na zkoušený roztok.A basic solution of β1-40 monomeric peptide is prepared by dissolving the peptide in dimethylsulfoxide to a concentration of 33.33 mg / ml. The stock solution was further diluted 11.5 times with dimethylsulfoxide. The solution thus obtained is then diluted with 10 mM phosphate buffer pH 7.4 containing 150 mM sodium chloride to the test solution.

Do Eppendorfovy zkumavky obsahující 47 μΐ roztoku monomeru peptidu Αβ1-40 se přidají 3 μΐ 830 μΜ roztoku zkoušené sloučeniny ve vodě obsahující 66,4 μΜ ,vztaženoTo an Eppendorf tube containing 47 μΐ of peptide monomer solution Αβ1-40 add 3 μΐ 830 μΜ of a test compound solution in water containing 66,4 μΜ, based on

·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · ····· · · ·· na obsah monomeru Αβί-40, předem vytvořených a ultrazvukem zpracovaných fibril ΑβΙ-40; získaný roztok je roztok obsahující 20 μΜ ΑβΙ-40 monomeru, 50 μΜ zkoušené sloučeniny a a 4 μΜ, vztaženo na obsah monomeru Λβ1-40, předem vzniklým a ultrazvukem zpracovaných fibril ΑβΙ-40. Pak se nechá probíhat dvě hodiny při 37 °C agregace. Pak se suspenze odstředuje 15 minut při 4 °C a 15000 ot/min, supernatant se odstředí a monomer Αβί-40 se kvantitativně stanoví metodou HPLC.The monomer content of Αβί-40, preformed and ultrasonically treated fibrils ΑβΙ-40; the solution obtained is a solution containing 20 μΜ ΑβΙ-40 monomer, 50 μΜ test compound α and 4 μΜ, based on the monomer content Λβ1-40, of preformed and ultrasonically treated fibrils ΑβΙ-40. The aggregation is then allowed to proceed for two hours at 37 ° C. Then, the suspension is centrifuged for 15 minutes at 4 ° C and 15000 rpm, the supernatant is centrifuged, and the Αβί-40 monomer is quantitated by HPLC.

Aktivita některých typických sloučenin je uvedena níže v tabulce 1. Aktivita je vyjádřená v procentech inhibice agregace 20 μΜ roztoku monomeru Αβ1-4 při stimulaci 4 μΜ, vztaženo na obsah monomeru ΑβΙ-40, předem vzniklých a ultrazvukem zpracovaných fibril ΑβΙ-40.The activity of some typical compounds is shown in Table 1 below.

Tabulka 1Table 1

Sloučenina Compound % inhibice % inhibition 1 a 1 a 74,1 74.1 ld ld 47,3 47.3 lk lk 52,1 52.1 A17 A17 11,4 11.4

Jak vyplývá z údajů ve výše uvedené tabulce, sloučeniny vzorce 1 podle vynalezu vykazují lepší aktivitu než sloučeniny uvedené v předchozí PCT patentové přihlášce WO 96/04895 autorů vynálezu. Pro srovnáni byla ve výše uvedeném testu zahrnuta sloučenina podle PCT patentové přihlášky WO 96/04895 autorů vynálezu (7-deoxy-14-(4-morfolinyl)-daunomycinon), která vykázala pouze 11,4% inhibici.As can be seen from the above table, the compounds of formula 1 of the invention exhibit better activity than the compounds disclosed in the previous PCT patent application WO 96/04895 of the inventors. For comparison, the compound of PCT patent application WO 96/04895 of the inventors (7-deoxy-14- (4-morpholinyl) daunomycinone), which showed only 11.4% inhibition, was included in the above assay.

• · · · · · · ·· ·· ··« ·«··• · · · · · · · · ·

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, vehikulem nebo jinou přísadou pokud je to zapotřebí.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in association with a pharmaceutically acceptable carrier, vehicle or other excipient, if desired.

Vynález rovněž poskytuje použití sloučeniny vzorce 1 popsané výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli při léčbě lidí nebo živočichů. Kromě toho vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli při přípravě léčiva určené k použití při léčbě chorob provázených amyloidózou.The invention also provides the use of a compound of formula 1 as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment of humans or animals. In addition, the invention provides the use of a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a medicament for use in the treatment of diseases associated with amyloidosis.

Farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce 1 nebo její soli lze připravit obvyklým způsobem s použitím netoxických farmaceutických nosičů nebo ředidel a v různých lékových formách určených pro různé způsoby podání.Pharmaceutical compositions containing the compounds of Formula 1 or salts thereof may be prepared in conventional manner using non-toxic pharmaceutical carriers or diluents and in various dosage forms for various routes of administration.

Sloučeniny podle vynálezu lze zejména podávat:In particular, the compounds of the invention may be administered:

A) orálně, například ve formě tablet, pilulek, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých tobolek, nebo sirupů nebo tinktur. Kompozice určené pro orální podávání je možné připravit kterýmkoli způsobem známým v oboru technologie přípravy farmaceutických kompozic, které mohou obsahovat jeden nebo více prostředků ze skupiny zahrnující sladidla, prostředky korigující chuť a vůni, barviva a konzervační prostředky tak, aby se připravily farmaceuticky vhodné a chuťově přijatelné přípravky.A) orally, for example in the form of tablets, pills, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs. Compositions intended for oral administration may be prepared by any method known in the art of pharmaceutical composition technology, which may comprise one or more of a sweetener, flavor, coloring and preservative agent to produce pharmaceutically acceptable and palatable flavors. preparations.

Tablety obsahují aktivní složku smíšenou s netoxickými, • · 44 «44 · »4··Tablets contain the active ingredient mixed with nontoxic.

4 4 4 94 4 4 9

4 4 · *»< 4« 4 »4 4 · * »<3« 3 »

·4·4 * 4 4 4· 4 · 4 *

4 4 9 • 4 4 9 4 • 4 4 ·4 4 9 • 4 4

94 farmaceuticky přijatelnými přísadami vhodnými pro přípravu tablet. Tyto přísady mohou například zahrnovat inertní ředidla jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sdoný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační prostředky a prostředky ovlivňující rozpadavost jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá jako je například kukuřičný škrob, želatina nebo arabská guma, a kluzné prostředky, jako je například stearan hořečnatý nebo kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené způsoby v oboru známými k oddálení rozpadu a absorpce v gastointestinálním traktu, a tím poskytnout řízené uvolňování v prodloužené době. Jako prostředek umožňující toto řízené prodloužené uvolňování je možné použít glyceryImonostearat nebo glyceryldistearat.94 pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of tablets. These additives may, for example, include inert diluents such as calcium carbonate, dicarbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid; binding agents such as corn starch, gelatin or acacia, and glidants such as magnesium stearate or stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or may be coated by methods known in the art to delay disintegration and absorption in the gastointestinal tract, thereby providing controlled release over an extended period of time. Glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used as a sustained-release controlled release agent.

Prostředky vhodné k orálnímu podání mohou také být ve formě tvrdých želatinových tobolek,, kde aktivní složka se smísí s inertním pevným nosičem jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, nebo mohou být ve formě měkkých želatinových tobolek, kde aktivní složka se smísí s vodou nebo s olejovým médiem, například podzemnícovým olejem, tekutým parafinem nebo olivovým olejem. Vodné suspenze obsahují účinné složky smísené s přísadami vhodnými pro přípravu vodných suspenzí.Compositions suitable for oral administration may also be in the form of hard gelatin capsules, wherein the active ingredient is admixed with an inert solid carrier such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or may be in the form of soft gelatin capsules, wherein the active ingredient is admixed with water or an oil medium such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil. Aqueous suspensions contain the active ingredients mixed with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions.

Tyto přísady zahrnují suspendační prostředky jako je například sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxy- a propylmethylcelulosa, alginat sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová nebo arabská guma; dispergační nebo smáčecí prostředky, které mohou zahrnovat přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecithin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami jako je například polyoxyethylenstearat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu • ·These additives include suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxy- and propylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth or acacia; dispersing or wetting agents which may include naturally occurring phosphatides such as lecithin, or alkylene oxide condensation products with fatty acids such as polyoxyethylene stearate, or ethylene oxide condensation products

s alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci jako je například heptadekaethy1enoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery mastných kyselin s hexitolem jako je polyoxyethylensorbitolmonooleat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery mastných kyselin a anhydridu hexitolu jako je například polyoxyethylensorbi tanmono oleát .with long-chain aliphatic alcohols such as heptadecaethyleneoxycetanol, or ethylene oxide partial fatty acid ester condensation products with hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or ethylene oxide partial fatty acid ester and hexitol anhydride condensation products such as polyoxyethylene sorbitan monoxide.

Uvedené vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních prostředků, jako je například ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat, jedno nebo více barviv, jeden nebo více prostředků korigujících chuť a vůni, jedno nebo více sladideljako je sacharosa nebo sacharin. Olejové suspenze lze připravit suspendováním účinné složky do rostlinného oleje, například do podzemnicového oleje, olivového oleje, sesamového oleje nebo kokosového oleje nebo do minerálního oleje jako je tekutý parafin. Uvedené olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací prostředek, například včelí vosk, tuhý parafin nebo cetylalkohol. Jako sladidla lze použít prostředky uvedené výše a je možné rovněž přidat prostředky korigující chuť a vůni aby byl připraven chuťově přijatelný přípravek.The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, one or more sweetening agents such as sucrose or saccharin. Oily suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, solid paraffin or cetyl alcohol. As the sweeteners, the above compositions can be used, and flavor correcting agents may also be added to provide a palatable preparation.

Uvedené kompozice mohou být konzervované přídavkem antioxidačního prostředku jako je kyselina askorbová.Said compositions may be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných roztoků přídavkem vody jsou ve formě účinné složky smísené s dispergačním nebo smáčecím prostředkem, suspendačním prostředkem a s jedním nebo s více konzervačními prostředky. Příklady vhodných dispergačních nebo smáčecích prostředků jsou uvedené výše. Rovněž lze zahrnout další přísady, jako jsou sladidla, a prostředky korigující chuť a vůni.Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous solution by the addition of water are in the form of the active ingredient mixed with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Examples of suitable dispersing or wetting agents are given above. Other ingredients, such as sweeteners, and taste and odor control agents may also be included.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou rovněž být • · ····· * · ···· ····· · · «· · · · φ ···· · · · · · * • · ·· ··· ···· ·· ·· ve formě emulzí olej-voda. Olejovou fázi může tvořit rostlinný olej, například olivový nebo podzemnicový olej, nebo minerální olej, například tekutý parafin, nebo jejich směsi.The pharmaceutical compositions according to the invention may also be: - - - - - - - - - - - - - In the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive or peanut oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin, or mixtures thereof.

Jako emulgační prostředky je možné použít přirozeně se vyskytující gumy jako je arabská guma nebo tragant, přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecithin ze sojových bobů, a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, jako například sorbitanmonooleat, a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonooleat. Uvedené emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a prostředky korigující chuť a vůni. Sirupy a tinktury je možné připravovat s použitím sladidel jako je například glycerol, sorbitol nebo sacharosa. Tyto formy mohou také obsahovat demulgentní prostředky, a konzervační prostředky, barviva a prostředky korigující chuť a vůni.Naturally occurring gums such as acacia or tragacanth, naturally occurring phosphatides such as soybean lecithin, and fatty acid esters or partial esters derived from hexitol anhydride such as sorbitan monooleate, and condensation products of said partial emulsifiers may be used. esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. Said emulsions may also contain sweetening and flavoring agents. Syrups and elixirs may be prepared using sweetening agents such as glycerol, sorbitol or sucrose. These forms may also contain demulgent agents, and preservatives, colorants, and flavor enhancers.

B) Parenterálně, subkutánně nebo intravenózně, nebo intramuskulárně, nebo intrasternálně, nebo infúzními způsoby, ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Uvedené kompozice mohou tedy být ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejovitých suspenzí.B) Parenterally, subcutaneously or intravenously, or intramuscularly, or intrasternally, or by infusion, in the form of sterile injectable aqueous or oily suspensions. Thus, the compositions may be in the form of sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions.

Tyto suspenze lze připravit způsoby v oboru známými s použitím vhodných, již výše uvedených dispergačních a smáčecích prostředků. Sterilní přípravek pro injekční použití může rovněž být ve formě sterilního roztoku pro injekci nebo suspenze pro injekci, v netoxickém ředidle nebo rozpouštědle vhodném pro parenterální použití, jako je například 1,3-butan-diol. Vhodná přijatelná vehikula a rozpouštědla která lze v tomto případě použít zahrnují vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho jeThese suspensions may be prepared by methods known in the art using suitable dispersing and wetting agents as described above. The sterile injectable preparation may also be in the form of a sterile injectable solution or suspension for injection, in a non-toxic diluent or solvent suitable for parenteral use, such as 1,3-butane-diol. Suitable acceptable vehicles and solvents for use herein include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. Besides, it is

4 • 4 výhodné použít jako rozpouštědla nebo suspendačního média sterilní netěkavý olej.It is preferred to use sterile, fixed oil as a solvent or suspending medium.

Pro výše uvedený účel lze použít lze použít každý neškodný netěkavý olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se při přípravě injekčních přípravků používají mastné kyseliny jako kyselina olejová.Any harmless non-volatile oil, including synthetic mono- or diglycerides, may be used for the above purpose. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.

Vynález dále poskytuje způsob léčby člověka nebo živočicha, například savce, trpícího nebo náchylného k chorobě spojené s amyloidózou, kde uvedený způsob zahrnuje podání netoxického a terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli danému subjektu.The invention further provides a method of treating a human or animal, for example a mammal, suffering from or susceptible to amyloidosis-associated disease, said method comprising administering to the subject a non-toxic and therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Obvyklá denní dávka je v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg na kg tělesné hmotnosti, v závislosti na účinnosti specifické sloučeniny a věku, hmotnosti a stavu subjektu který má být léčen, na typu a závažnosti choroby, a na frekvenci a způsobu podávání; výhodné denní dávky jsou v rozmezí od 5 mg do 2 g. Množství aktivní složky, které může být spojené s nosnými složkami za vzniku jedné dávkové formy, bude různé v závislosti na hostiteli který bude léčen a konkrétním způsobu podání. Například přípravek určený k orálnímu podávání může obsahovat od 5 mg do 2 g aktivní složky ve spojení s příslušným a vhodným množstvím nosné složky, která se může pohybovat v množství tvořícím asi 5 % až asi 95 % celkové hmotnosti kompozice. Jednodávkové formy obecně obsahují aktivní složku v rozmezí od asi 5 mg do asi 500 mg.The usual daily dose is in the range of about 0.1 to about 50 mg per kg body weight, depending on the potency of the specific compound and the age, weight and condition of the subject to be treated, the type and severity of the disease, and the frequency and mode of administration. ; preferred daily dosages are in the range of 5 mg to 2 g. The amount of active ingredient that may be associated with the carrier ingredients to produce a single dosage form will vary depending upon the host being treated and the particular mode of administration. For example, a formulation for oral administration may contain from 5 mg to 2 g of active ingredient in association with an appropriate and appropriate amount of carrier component, which may be in an amount of about 5% to about 95% of the total weight of the composition. Single-dose forms generally contain the active ingredient in the range of about 5 mg to about 500 mg.

Pro další objasnění vynálezu jsou uvedené následující příklady, které však vynález nijak neomezují.The following examples are provided to further illustrate the invention, but are not intended to limit the invention in any way.

Příklady provedení vynálezu φ ·EXAMPLES OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinon (la)14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone (1a)

K suspenzi 8,11 g (0,01699) 14-bromdaunomycinonu (připraveného způsobem popsaným v práci autorů T.H.Smith a spol., J.Org.Chem. 1997, Vol.42, str.3653) v 510 ml dichlormethanu se přidá N,N-diisopropylethylamin (3,49 ml, 0,02039 mol) a 1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,85 ml, 0,02039 mol). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se vodou a organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a produkt se separuje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform-methanol 98:2 (objemově) jako elučního prostředku. Surový produkt se trituruje diethyletherem, zfiltruje se a promytím s diethyletherem se získá 5,30 g (65% výtěžek) titulní sloučeniny la.To a suspension of 8.11 g (0.01699) of 14-bromdaunomycinone (prepared as described by THSmith et al., J. Org. Chem. 1997, Vol. 42, p.3653) in 510 ml of dichloromethane is added N N-diisopropylethylamine (3.49 mL, 0.02039 mol) and 1,2,3,6-tetrahydropyridine (1.85 mL, 0.02039 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the product was separated by silica gel column chromatography using chloroform-methanol 98: 2 (v / v) as eluent. The crude product was triturated with diethyl ether, filtered and washed with diethyl ether to give 5.30 g (65% yield) of the title compound Ia.

T.t. 177-180 °C (za rozkladu);M.p. 177-180 ° C (dec.);

ESI-MS, m/z: 480 [M+H]⁺;ESI-MS, m / z: 480 [M + H] ^< ⁺ &^gt;;

1H NMR (400 MHz, CDC1),6:1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ:

2,15 (dd, J»4,7, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,26 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin); 2,37 (ddd, J=2,l, 2,1, 14,5 Hz, 1H, • « • · «· · · · · · ··· 9 9 9 9 92.15 (dd, J 4,7, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2.26 (m, 2H, _CH2 -3 tetrahydropyridine); 2.37 (ddd, J = 2.1, 2.1, 14.5 Hz, 1H, 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

99 999 9999 99 9999,999,999 99,99

H-8ekv); 2,73 (m, 2H, CH₂-2 tetrahydropyridin); 2,97 (d,H-8eq); 2.73 (m, 2H, _CH2 -2 tetrahydropyridine); 2.97 (d,

J=18,4 Hz, H-10ax); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin);J = 18.4 Hz, H-10ax); 3.15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridine);

3,19 (dd, J=2,1, 18,4 Hz, 1H, H-10ekv.); 3,61, 3,78 (dva dublety, J=15,8Hz, 2H, CH₂-14); 4,07 (s, 3H, OCH3); 5,25 (dd, J=2,l, 4,7 Hz, 1H, H-7); 5,65, 5,80 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,38 (dd, J=0,8, 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, J=7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J=0,8, 7,7 Hz, 1H, H-l); 13,30, 13,97 (široké signály, 2H, OH-6 + OH-11).3.19 (dd, J = 2.1, 18.4 Hz, 1H, H-10eq); 3.61, 3.78 (two doublets, J = 15.8Hz, 2H, CH ₂ -14); 4.07 (s, 3H, OCH 3); 5.25 (dd, J = 2.1, 4.7 Hz, 1H, H-7); 5.65, 5.80 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine); 7.38 (dd, J = 0.8, 8.5 Hz, 1H, H-3); 7.76 (dd, J = 7.7, 8.5 Hz, 1H, H-2); 8.02 (dd, J = 0.8, 7.7 Hz, 1H, H1); 13.30, 13.97 (broad signals, 2H, OH-6 + OH-11).

Sloučenina la se převede na svoji hydrochloridovou sůl následujícím způsobem. Roztok sloučeniny la v 20 ml dichlormethanu se zpracuje za míchání s 1,25 ml 2 N HCI v isopropanolu. Pak se po kapkách přidá diethylether a v míchání se pokračuje dalších 15 minut. Vysrážená sůl se pak odfiltruje, dobře se promyje diethyletherem a vysušením ve vakuu při 30 °C se získá 1,13 g červeně zbarveného pevného produktu o t.t. 188-190 °C (za rozkladu).Compound 1a is converted to its hydrochloride salt as follows. A solution of 1a in 20 ml of dichloromethane is treated with stirring with 1.25 ml of 2 N HCl in isopropanol. Diethyl ether was then added dropwise and stirring was continued for a further 15 minutes. The precipitated salt was then filtered off, washed well with diethyl ether and dried in vacuo at 30 ° C to give 1.13 g of a red solid, m.p. 188-190 ° C (dec.).

Přiklad 2Example 2

13-dihydro-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-y1)daunomycinon (lb)13-Dihydro-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone (1b)

K roztoku sloučeniny methanolu se přidá 36 ml la (1,8 g, 0,00375 mol) v 36 ml methanolického roztoku kyselinyTo a solution of the methanol compound was added 36 mL of 1a (1.8 g, 0.00375 mol) in 36 mL of methanolic acid solution

9 9 99 9 9

9 9 99 ·· 9 99 9 99 ··

9 9 99 9 9

9 9 9 9 99

9 9 9 99

9 9 9 9 99

9 9 9 99

9999 99 99 octové (připraveného zředěním 3 ml ledové kyseliny octové na 50 ml methanolem) a roztok kyantrihydroboritanu sodného (1,17 g, 0,01876 mol) v 18 ml methanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá druhý podíl kyantrihydroboritanu sodného (0,6 g, 0,00938 mol) a reakční směs se míchá 2 hodiny; potom se přidá třetí podíl kyantrihydroboritanu sodného (0,3 g, 0,00469 mol) a reakční směs se míchá další jednu hodinu. Pak se reakční směs vlije na 8,82 g hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se pak vyjme do 1 1 vody a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se pak trituruje s diethyletherem a filtrací se získá 1,52 g surové sloučeniny lb. Podíl surového produktu (0,3 g) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (47:3 v obj.dílech) jako elučního prostředku a získá se tak 0,13 g čisté sloučeniny lb ve formě směsi stereoisomerů.9999 99 99 acetic acid (prepared by diluting 3 ml glacial acetic acid to 50 ml methanol) and a solution of sodium cyanoborohydride (1.17 g, 0.01876 mol) in 18 ml methanol. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A second portion of sodium cyanoborohydride (0.6 g, 0.00938 mol) was then added and the reaction stirred for 2 hours; then a third portion of sodium cyanoborohydride (0.3 g, 0.00469 mol) was added and the reaction stirred for an additional 1 hour. The reaction mixture was poured onto 8.82 g of sodium bicarbonate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was then taken up in 1 L of water and extracted with dichloromethane. The organic extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was then triturated with diethyl ether and filtered to give 1.52 g of crude compound 1b. A portion of the crude product (0.3 g) was purified by silica gel column chromatography using chloroform / methanol (47: 3 v / v) as eluent to give 0.13 g of pure compound 1b as a mixture of stereoisomers.

T.t. 105-107 °C (za rozkladu);M.p. 105-107 ° C (dec.);

ESI-MS, m/z; 482 [M+H]⁺; iH NMR (400 MHz, DMSO-ds), 6:ESI-MS m / z; 482 [M + H] ^< ⁺ &^gt;; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:

1,80 (dd, J=4,4, 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 1,96 (m, 2H, CH₂-8 druhý diastereoisomer); 2,09 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridin, oba diastereoisomery); 2,10 (m, 1H, H-8ekv); 2,5-3,0 (m, 8H, CH2-IO + CH₂“14 + CH₂-2 a CH2-6 tetrahydropyridin obou diastereoisomerů); 3,56 (dd, J=4,7, 7,6 Hz, 1H, CH-13);1.80 (dd, J = 4.4, 14.4 Hz, 1H, H-8ax); 1.96 (m, 2H, _CH2 -8 second diastereoisomer); 2.09 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridine, both diastereoisomers); 2.10 (m, 1H, H-8eq); 2.5-3.0 (m, 8H, _CH2-CH2 + IO "14 + _CH2 -2 tetrahydropyridine and CH2-6 two diastereoisomers); 3.56 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H, CH-13);

3,6 (dd, J=5,6 Hz, 1H, CH-13 druhý stereoisomer); 3,96 (s, 3H, OCH3, oba diastereoisomery); 4,99 (m, 1H, H-7 oba diastereoisomery); 5,65 (m, 2H, CH=CH tetrahydropyridin);3.6 (dd, J = 5.6 Hz, 1H, CH-13 second stereoisomer); 3.96 (s, 3H, OCH 3, both diastereoisomers); 4.99 (m, 1H, H-7 both diastereoisomers); 5.65 (m, 2H, CH-CH tetrahydropyridine);

7,86 (m, 2H, H-l + H-2); OH-6 a OH-11 nejsou patrné.7.86 (m, 2H, H-1 + H-2); OH-6 and OH-11 are not apparent.

Způsobem popsaným v příkladu 1 se titulní sloučenina * · ·· převede na svoji hydrochloridovou sůl o t.t. 175-177 °C (za rozkladu.The title compound was converted to its hydrochloride salt, m.p. 175-177 ° C (dec.

Příklad 3 (13S)-7-deoxy-l3-dihydro-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)daunomycinon (lc) a (13R)-7-deoxy-13-dihydro-í4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-í —y1)daunomycinon (ld)Example 3 (13S) -7-deoxy-13-dihydro-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone (1c) and (13R) -7-deoxy-13-dihydro-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone (1d)

K roztoku sloučeniny lb (5,9 g, 0,01225 mol) ve 100 ml dimethylformamidu se po kapkách, v atmosféře dusíku a za míchání přidá dithioničitan sodný (6,26 g, 0,0306 mol) v 50 ml vody. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se vlije do 1,5 1 vody a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se izoluje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (47:3 v obj.dílech) jako elučního prostředku. Při této první chromatografií se získá čistá frakce obsahující 0,69 g méně polárního isomeru sloučeniny lc.To a solution of compound 1b (5.9 g, 0.01225 mol) in 100 mL of dimethylformamide was added dropwise, under nitrogen and with stirring, sodium dithionite (6.26 g, 0.0306 mol) in 50 mL of water. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into 1.5 L of water and extracted with chloroform. The organic phase is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was isolated by silica gel column chromatography using a mixture of chloroform and methanol (47: 3 v / v) as eluent. This first chromatography yielded a pure fraction containing 0.69 g of the less polar isomer of compound 1c.

T.t. 215-218 °C (za rozkladu);M.p. 215-218 ° C (dec.);

ESI-MS, m/z: 466 [M+H]⁺;ESI-MS, m / z: 466 [M + H] ^< ⁺ &^gt;;

1H NMR (400 MHz, CDC1₃), δ:1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ), δ:

1,60 (m, 1H, H-8ax); 2,20 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin); 2,28 (m, 1H, H-8ekv); 2,58, 2,85 (m, 2H,1.60 (m, 1H, H-8ax); 2.20 (m, 2H, _CH2 -3 tetrahydropyridine); 2.28 (m, 1H, H-8eq); 2.58, 2.85 (m, 2H,

CH2-IO); 2,60, 2,85 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropyridin);CH2-IO); 2.60, 2.85 (m, 2H, CH 2 -2 tetrahydropyridine);

· · · • ♦ « * · · · · « · « · « • · · · « « · · * » · · · · · • · t * · · ♦ 9 • « 9 9 9 · * ···»«· * · 9 9 9 9 <······ Φ ·« ««· • * * * * * * * • • 9 ♦ 9 9 9 «· * · 9 9 9 9 <······ Φ ·« «

2,67, 2,85 (m, 2H, CH₂-14); 2,85, 3,00 (nt, 2H, CH₂-7) ; 3,00, 3,22 (m, 2H, CH₂-6 tetrahydropyridin); 3,66 (dd, J=3,8, 9,8 Hz, IH, CH-13); 4,07 (s, 3H, OCH₃); 5,65, 5,75 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin), 7,35 (d, J=8,6 Hz, IH, H-3); 7,74 (dd, J=7,7 Hz, IH, H-l); 13,55_# 13,87 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).2.67, 2.85 (m, 2H, CH ₂ -14); 2.85, 3.00 (mt, 2H, _CH2 -7); 3.00, 3.22 (m, 2H, _CH2 -6 tetrahydropyridine); 3.66 (dd, J = 3.8, 9.8 Hz, 1H, CH-13); 4.07 (s, 3H, _OCH3); 5.65, 5.75 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H-3); 7.74 (dd, J = 7.7 Hz, 1H, H1); 13.55 _# 13.87 (two singlets, 2H, OH-6 + OH-11).

Způsobem popsaným v příkladu se titulní sloučenina převede na svoji hydrochloridovou sůl o t.t. 248-251 ⁰ (za rozkladu).Following the procedure described in the example, the title compound was converted to its hydrochloride salt, mp 248-251 ^° (dec.).

Frakce obohacené o druhý isomer se spojí a separací chromatografií na sloupci se získá čistá frakce obsahující 0,1 g polárnějšího isomeru ld.The fractions enriched in the second isomer were combined and separated by column chromatography to give a pure fraction containing 0.1 g of the more polar isomer 1d.

T.t. 194-196 °C (za rozkladu);M.p. 194-196 ° C (dec.);

ESI-MS, m/z: 466 [M+H]⁺; iH NMR (400 MHz, CDCI3), δ:ESI-MS, m / z: 466 [M + H] ^< ⁺ &^gt;; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3), δ:

1,70 (m, 2H, H-8ax); 1,92 (m, IH, h-8ekv.); 2,18 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin); 2,6-2,8 (m, 4H,1.70 (m, 2H, H-8ax); 1.92 (m, 1H, h-8eq); 2.18 (m, 2H, _CH2 -3 tetrahydropyridine); 2.6-2.8 (m, 4H,

CH₂-tetrahydropyridin + CH ₂-14) ; 2,9, 3,2 (m, 6H, CH₂-10 + CH₂-7 + CH₂-6 tetrahydropyridin); 3,74 (dd, J=5,l, 9,0 Hz, IH, CH-13); 4,08 (s, 3H, OCH3); 5,65, 5,75 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,36 (d, J=7,7 Hz, IH, H-3); 7,75 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, IH, H-2); 8,04 (d, J=7,7 Hz, IH, H-l); 13,52, 13,90 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).CH ₂ -tetrahydropyridine + CH ₂ -14); 2.9, 3.2 (m, 6H, _CH2 -10 + _CH2 -7 + _CH2 -6 tetrahydropyridine); 3.74 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H, CH-13); 4.08 (s, 3H, OCH 3); 5.65, 5.75 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine); 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H, H-2); 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 1H); 13.52, 13.90 (two singlets, 2H, OH-6 + OH-11).

Způsobem popsaným v příkladu 1 se titulní sloučenina převede na svoji hydrochloridovou sůl o t.t.> 270 °C.Following the procedure described in Example 1, the title compound was converted to its hydrochloride salt, m.p. > 270 ° C.

Příklad 4 (13S)-7-deoxy-l3-dihydro-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)daunomycinon-9,13-isopropylidenketal (le) « ' · · · * · · 9 · • · · · · • · * » « · ♦ · ·EXAMPLE 4 (13S) -7-Deoxy-13-dihydro-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone-9,13-isopropylidenketal (1e) 9 · · * »* * *

K roztoku sloučeniny lc (0,24 g, 0,00051 mol) v 9 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 25 ml 2,2-dimethoxypropanu a 0,8'ml trifluormethansulfonové kyseliny. Potom se reakční směs zahřívá 3 hodiny při 90 °C a pak se přidá druhý podíl 2,2-dimethoxypropanu (10 ml) a kyseliny trifluormethansulfonové (0,4 ml) a reakční směs se zahřívá další dvě hodiny. Potom se reakční směs vlije do 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhli či tanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (50:1 v obj.dílech) jako elučního prostředku a získá se tak 0,14 g (53% výtěžek) titulní sloučeniny le.To a solution of 1c (0.24 g, 0.00051 mol) in 9 mL of anhydrous dimethylformamide was added 25 mL of 2,2-dimethoxypropane and 0.8 mL of trifluoromethanesulfonic acid. Thereafter, the reaction mixture was heated at 90 ° C for 3 hours and then a second portion of 2,2-dimethoxypropane (10 mL) and trifluoromethanesulfonic acid (0.4 mL) were added and the reaction mixture was heated for an additional two hours. The reaction mixture was then poured into 500 mL of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel using chloroform / methanol (50: 1 v / v) as eluent to give 0.14 g (53% yield) of the title compound 1e.

T.t. 183-185 °C (za rozkladu);M.p. 183-185 ° C (dec.);

ESI-MS, m/z: 506 [M+H]⁺;ESI-MS, m / z: 506 [M + H] ^< ⁺ &^gt;;

1H NMR (400 MHz, CDC1₃), 6:1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ), δ:

1,38, 1,42 (dva singlety, 6H, C(CH₃)2); 1,90 (m, 2H, CH2-8); 2,14 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridin); 2,51, 2,75 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropyridin); 2,62, 2,75 (m, 2H, CH2-14);1.38, 1.42 (two singlets, 6H, C _(CH3) 2); 1.90 (m, 2H, CH 2 - 8); 2.14 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridine); 2.51, 2.75 (m, 2H, CH 2 -2 tetrahydropyridine); 2.62, 2.75 (m, 2H, CH2 - 14);

2,70, 3,00 (m, 2H, CH2-IO); 2,9-3,2 (m, 4H, CH₂~7 + CH2-6 tetrahydropyridin); 4,07 (s, 3H, OCH3); 4,15 (dd, J=4,7, 6,8 Hz, 1H, CH-13); 5,60, 5,70 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1H, H-3); 7,74 (dd, « * • · « · • « 1 • · ► · ·2.70, 3.00 (m, 2H, CH2 --O); 2.9-3.2 (m, 4H, _CH2 -7 + CH2-6 tetrahydropyridine); 4.07 (s, 3H, OCH 3); 4.15 (dd, J = 4.7, 6.8 Hz, 1H, CH-13); 5.60, 5.70 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine); 7.35 (d, J = 8.6Hz, 1H, H-3); 7.74 (dd, * 1 1 1 1 1 1 1

J=7,7, 8,6 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l); 13,54, 13,85 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).J = 7.7, 8.6 Hz, 1H, H-2); 8.03 (d, J = 7.7Hz, 1H, H-1); 13.54, 13.85 (two singlets, 2H, OH-6 + OH-11).

Příklad 5 (13R)-7-deoxy-l3-dihydro-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinon-9,13-isopropy1idenketal (If)Example 5 (13R) -7-Deoxy-1,3-dihydro-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone-9,13-isopropylidene ketal (If)

Titulní sloučenina íf se připraví způsobem podle příkladu 4 s použitím sloučeniny Id jako výchozí složky v 45% výtěžku.The title compound 1f was prepared by the method of Example 4 using Compound 1d as a starting material in 45% yield.

T.t. 133-135 °C (za rozkladu);M.p. 133-135 ° C (dec.);

ESI-MS, m/z: 506 [M+H]⁺;ESI-MS, m / z: 506 [M + H] ^< ⁺ &^gt;;

1H NMR' (400 MHz, CDCls) , ó:1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ:

1,39, 1,46 (dva singlety, 6H, C(CH₃)2); 1,50 (m, 1H, CH-(H)-8); 2,05 (m, 1H, CH(H)-8); 2,18 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin) ; 2,5-3,2 (m, 8H, CH.2-14 + CH2-2 tetrahydropyridin + CH2-6 tetrahydropyridin + CH2-7); 2,90 (m, 2H, CH2-IO); 4,07 (s, 3H, OCH3); 4,24 (dd, J=4,7, 7,3 Hz, 1H, CH-13); 5,65, 5,72 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1H, H-3); 7,74 (dd, J=7,7, 8,1 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l);1.39, 1.46 (two singlets, 6H, C _(CH3) 2); 1.50 (m, 1H, CH - (H) -8); 2.05 (m, 1H, CH (H) -8); 2.18 (m, 2H, _CH2 -3 tetrahydropyridine); 2.5-3.2 (m, 8H, CH 2-14 + CH 2 -2 tetrahydropyridine + CH 2-6 tetrahydropyridine + CH 2-7); 2.90 (m, 2H, CH2 --O); 4.07 (s, 3H, OCH 3); 4.24 (dd, J = 4.7, 7.3 Hz, 1H, CH-13); 5.65, 5.72 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine); 7.35 (d, J = 8.1Hz, 1H, H-3); 7.74 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H, H-2); 8.03 (d, J = 7.7Hz, 1H, H1);

13,50, 13,88 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).13.50, 13.88 (two singlets, 2H, OH-6 + OH-11).

Příklad 6Example 6

7-deoxy-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-y1)daunomycinon (tg)7-Deoxy-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone (tg)

4-44 4 4 4 4 4 4 4 ··* Μ » W » 4 4 4 4 *···» » · »444 ♦***< ♦ ··«*·· ···· *4 4 4 4 4 • « 9 4 4444444 »4 444-44 4 4 4 4 4 4 4 · W Μ W 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 ♦ *** 4 4 • «9 4 4444444» 4 44

Κ roztoku sloučeniny la (0,5 g, 0,001 mol) v 8 ml dimethylformamidu se po kapkách, v atmosféře dusíku a za mícháni přidá dithioničitan sodný (0,53 g, 0,026 mol) ve 4 ml vody. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, vlije se do 100 ml vody a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se izoluje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (48:2 v obj.dílech) jako elučního prostředku, a získá se tak 0,21 g (43% výtěžek titulní sloučeniny Ig.Κ of a solution of 1a (0.5 g, 0.001 mol) in 8 ml of dimethylformamide was added dropwise, under a nitrogen atmosphere and with stirring, sodium dithionite (0.53 g, 0.026 mol) in 4 ml of water. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 3 hours, poured into 100 ml of water and extracted with chloroform. The organic phase is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was isolated by silica gel column chromatography using chloroform / methanol (48: 2 v / v) as eluent to give 0.21 g (43% yield of the title compound Ig).

T.t. 196-198 °C (za rozkladu);M.p. 196-198 ° C (dec.);

ESI-MS, m/z: 464 [M+H]⁺;ESI-MS, m / z: 464 [M + H] ^< ⁺ &^gt;;

1H NMR (400 MHz, CDCI3),6:1 H NMR (400 MHz, CDCl 3), δ:

2,00 (m, 2H, CH2-8); 2,25 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin); 2,75 (m, 2H, CH2-2-tetrahydropyridin); 2,9-3,1 (m, 2H, CHž-7); 3,05 (m, 2H, CH₂-10); 3,18 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin); 3,53, 3,68 (dva dublety, 3=14,5 Hz, 2H, CH2-14); 4,08 (s, 3H, OCH3); 5,65, 5,80 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,36 (d, J=8,5 Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l); 13,48, 13,86 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).2.00 (m, 2H, CH 2 - 8); 2.25 (m, 2H, _CH2 -3 tetrahydropyridine); 2.75 (m, 2H, CH 2 -2-tetrahydropyridine); 2.9-3.1 (m, 2H, CH2-7); 3.05 (m, 2H, CH ₂ -10); 3.18 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridine); 3.53, 3.68 (two doublets, 3 = 14.5 Hz, 2H, CH2-14); 4.08 (s, 3H, OCH 3); 5.65, 5.80 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine); 7.36 (d, J = 8.5Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J = 7.7, 8.5 Hz, 1H, H-2); 8.03 (d, J = 7.7Hz, 1H, H1); 13.48, 13.86 (two singlets, 2H, OH-6 + OH-11).

Titulní sloučenina se převede na svoji hydrochloridovou sůl způsobem popsaným v příkladu 1.The title compound was converted to its hydrochloride salt as described in Example 1.

Příklad 7Example 7

4-demethyl-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-l-yl)daunomycinon (lh) • · · · • · · • · · · · • Β Β Β • · · · «4 * · *· ·· BB * · · Β Β · • · Β Β · • · · Β Β Β • ΒΒΒ» * Β Β Β Β ·· ΒΒ4-Demethyl-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone (1h) • 4 * · * · · · BB * · Β Β • • • • • * * * · · · · · · · · ·

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s použitím 4-demethyl-14-bromdaunomycinonu, který se připraví bromací 4-demethyl.daunomycinonu způsobem popsaným v literatuře (viz: T.H.Smith a sp., J.Org.Chem 1977, Vol.42, str.3653). Uvedený 4-demethyIdaunomycinon se připraví způsobem popsaným v práci autorů G.Cassinelli a sp., J.Antibiotics 1978, Vol.31, str.178.The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 4-demethyl-14-bromdaunomycinone, which was prepared by bromination of 4-demethyl.daunomycinone as described in the literature (see: THSmith et al., J. Org. Chem 1977, Vol. 42). , p.3653). The 4-demethydaunomycinone is prepared as described by G. Cassinelli et al., J. Antibiotics 1978, Vol.31, p.178.

ESI-MS, m/z: 466 [M+H]⁺;ESI-MS, m / z: 466 [M + H] ^< ⁺ &^gt;;

1H NMR (400 MHz, DMSO-ds), ó:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:

2,00-2,2 (m, 2H, CH₂-8); 2,03 (m, 2H, CH₂~3 tetrahydropyridin); 2,57 (m, 2H, CH₂-2-tetrahydropyridin); 2,9-3,1 (m,2.00 to 2.2 (m, 2H, CH ₂ -8); 2.03 (m, 2H, _CH2 -3 tetrahydropyridine); 2.57 (m, 2H, CH ₂ -2-tetrahydropyridine); 2.9-3.1 (m,

4H, CH₂-10 + CH₂-6 tetrahydropyridin); 3,75, 3,81 (dva dublety, J=18,8 Hz, 2H, CH2-14); 5,04 (m, 1H, H-7); 5,61, 5,68 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 6,10 (široký signál, 2H, OH-7 + QH-9); 7,39 (m, 1H, H-3); 7,80 (m, 2H, H-l + H-2); 11,9, 12,8 (široké signály, 2H, OH-í1 + QH-4): 13,40 (široký signál, 1H, OH-6).4H, CH ₂ -10 + CH ₂ -6 tetrahydropyridine); 3.75, 3.81 (two doublets, J = 18.8 Hz, 2H, CH2 - 14); 5.04 (m, 1 H, H-7); 5.61, 5.68 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine); 6.10 (broad signal, 2H, OH-7 + QH-9); 7.39 (m, IH, H-3); 7.80 (m, 2H, H1 + H-2); 11.9, 12.8 (broad signals, 2H, OH-1 + QH-4): 13.40 (broad signal, 1H, OH-6).

• *• *

Titulní sloučenina se převede na svoji hydrochloridovou sůl způsobem popsaným v příkladu í.The title compound was converted to its hydrochloride salt as described in Example 1.

• ·· ·♦ 44 • · * 4 4 · 4 · • · <944 ······ • 4 4 4 4 4 ··* ·44< 44 44· 44 · 44 ♦ 4 4 • <944 · 4 4 4 4 4 4 <44 4 44 44

Příklad 8 (9S)-4-demethoxy-7-deoxy-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-y1)-daunomycinon (li)Example 8 (9S) -4-Demethoxy-7-deoxy-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone (1i)

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s použitím (9S)-4-demethoxy-7-deoxy- 14-bromdaunomycinonu, který se připraví bromací (9S)-4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinonu způsobem popsaným v literatuře (viz: T.H.Smith a sp., J.Org.Chem 1977, Vol.42, str.3653). Titulní sloučenina má t.t. 150-153 °C (za rozkladu).The title compound was prepared according to the method of Example 1 using (9S) -4-demethoxy-7-deoxy-14-bromo-daunomycinone, which was prepared by bromination of (9S) -4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinone as described in the literature (see: THSmith et al., J. Org. Chem 1977, Vol.42, p.3653). The title compound has m.p. 150-153 ° C (dec.).

ESI-MS, m/z: 434 [M+H]⁺;ESI-MS, m / z: 434 [M + H] ^< ⁺ &^gt;;

1H NMR (400 MHz, CDC1₃), δ:1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ), δ:

2,00 (m, 2H, CH2-8); 2,25 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin) ; 2,74 (m, 2.H, CH2~2-tetrahydropyridin) ; 2,9-3,1 (m, 2H, CH2-7); 3,03 (m, 2H, CH2-IO); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin); 3,49, 3,65 (dva dublety, J=14,6 Hz, 2H, CH.2-14); 5,65, 5,80 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin) ; 7,80 (ro, 2H, H-2 +H-3); 8,33 (m, 2H, H-l + H-4); 13,48 (s, 2H, OH-6 + OH-11).2.00 (m, 2H, CH 2 - 8); 2.25 (m, 2H, _CH2 -3 tetrahydropyridine); 2.74 (m, 2.H, CH 2 -2-tetrahydropyridine); 2.9-3.1 (m, 2H, CH 2 - 7); 3.03 (m, 2H, CH2 --O); 3.15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridine); 3.49, 3.65 (two doublets, J = 14.6 Hz, 2H, CH 2-14); 5.65, 5.80 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine); 7.80 (broad, 2H, H-2 + H-3); 8.33 (m, 2H, H1 + H-4); 13.48 (s, 2H, OH-6 + OH-11).

Titulní sloučenina se převede na svoji hydrochloridovou ·* · ·♦ »t sůl způsobem popsaným v příkladu 1.The title compound was converted to its hydrochloride salt as described in Example 1.

Příklad 9 (9R)-4-demethoxy-7-deoxy-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinon (lj)Example 9 (9R) -4-Demethoxy-7-deoxy-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone (1j)

Titulní sloučenina se připrav! způsobem podle příkladu 1 s použitím (9R)-4-demethoxy~7-deoxy~ 14-bromdaunomycinonu, který se připraví bromací (9R)-4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinonu způsobem popsaným v literatuře (viz: T.H.Smith a sp., J.Org.Chem 1977, Vol.42, str.3653). Výchozí sloučenina, (9R)-4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon se připraví způsobem popsaným v práci autorů C.M.Wong a sp., Can.J.Chem.1971,The title compound was prepared. by the method of Example 1 using (9R) -4-demethoxy-7-deoxy-14-bromo-daunomycinone, which was prepared by bromination of (9R) -4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinone as described in the literature (see: THSmith et al. Chem., 1977, Vol.42, p.3653). The starting compound, (9R) -4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinone, was prepared as described by C.M.Wong et al., Can.J.Chem.1971,

Vol.49, str. 2712.Vol.49, page 2712.

ESI-MS, m/z: 434 [M+H]⁺;ESI-MS, m / z: 434 [M + H] ^< ⁺ &^gt;;

1H NMR (400 MHz, CDCH) , Ó:1 H NMR (400 MHz, CDCH), δ:

2,00 (m, 2H, CH2-8); 2,25 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridin); 2,74 (m, 2H, CH2-2-tetrahydropyridin); 2,9-3,1 (m, 2H, CH₂“7); 3,03 (m, 2H, CH₂-10); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin); 3,49, 3,65 (dva dublety, J=14,6 Hz, 2H, CH2-14); 5,65, 5,80 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,80 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,33 (m, 2H, H-l + H-4); 13,48 (s, 2H, OH-6 + OH-11).2.00 (m, 2H, CH 2 - 8); 2.25 (m, 2H, CH 2 -3 tetrahydropyridine); 2.74 (m, 2H, CH 2 -2-tetrahydropyridine); 2.9-3.1 (m, 2H, CH ₂ '7); 3.03 (m, 2H, CH ₂ -10); 3.15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridine); 3.49, 3.65 (two doublets, J = 14.6 Hz, 2H, CH2 - 14); 5.65, 5.80 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine); 7.80 (m, 2H, H-2 and H-3); 8.33 (m, 2H, H1 + H-4); 13.48 (s, 2H, OH-6 + OH-11).

• » · * · »·· • * · · · • · · · • · · » • ♦ • · ♦ · • * · · ♦ · · »· »· • « · * • · · · • · · · • « · · *· ··»* · · · ♦ * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * • «· ·

Příklad 10Example 10

7-deoxy-7-(4-morf o 1inyl)-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)daunomycinon (lk)7-Deoxy-7- (4-morpholinyl) -14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone (1k)

K roztoku sloučeniny la (1 g, 0,00208 mol) a triethylaminu (3 ml, 0,0208 mol) v 65 ml dichlormethanu se přidá po kapkách za míchání a za chlazení na 0 °C pomocí ledové lázně ethylchlorkarbonat (1,52 ml, 0,01589 mol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se zředí dichlormethanem, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku a získá se tak 1,65 g žlutého zbytku tvořeného surovým 6,7,11-triethoxykarbony1-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinonem, který se použije v dalším stupni. Surový 6,7,11-triethoxykarbonyl-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinon se míchá 15 minut v 10 ml morfolinu. Reakční směs se pak zředí chloroformem a promyje se vodou a potom pufrem o pH 7. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří se za sníženého tlaku a produkt se izoluje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (48:2 v obj. dílech) jako elučníhoTo a solution of 1a (1 g, 0.00208 mol) and triethylamine (3 mL, 0.0208 mol) in 65 mL of dichloromethane was added dropwise with stirring and cooling to 0 ° C using an ethyl chlorocarbonate ice bath (1.52 mL). , 0.01589 mol) in 10 ml of dichloromethane. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with dichloromethane, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The resulting solution was evaporated under reduced pressure to give 1.65 g of a yellow residue consisting of crude 6,7,11-triethoxycarbonyl-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone, which was used in the next step. The crude 6,7,11-triethoxycarbonyl-14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone was stirred for 15 minutes in 10 mL of morpholine. The reaction mixture is then diluted with chloroform and washed with water and then with a pH 7 buffer. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, evaporated under reduced pressure and the product is isolated by silica gel column chromatography using chloroform / methanol (48: 2 v / v). parts) as an elution

ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ

Β Β ΒΒ Β Β

Β ΒΒΒΒΒ ΒΒΒΒ

Β Β ΒΒ Β Β

Β Β Β <Β Β Β <

Β ·· ΒΒ ΒΒΒ ·· ΒΒ ΒΒ

Β Β Β Β Β Β Β Β • Β Β Β Β ΒΒ Β Β Β Β Β Β • Β Β Β Β Β

Β ΒΒΒ Β Β ΒΒ ΒΒΒ Β Β Β

Β Β Β Β Β ΒΒ Β Β Β Β Β

ΒΒΒ ·ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ prostředku. Titulní sloučenina ík (0,28 g) se získá v celkovémΒΒ · ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ resource. The title compound (0.28 g) was obtained in total

24% výtěžku, sloučenina má t.t. 137-138 °C.24% yield, m.p. 137-138 ° C.

ESI-MS, m/z: 549 [M+HJ⁺;ESI-MS, m / z: 549 [M + H] ⁺ ;

1H NMR (400 MHz, CDCI3), <5 :@ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) .delta.

1,83 (ddd, J=3,4, 14,5 Hz, 1H, CH(H)-8); 2,25 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridin); 2,36 (dd, J=2,6, 14,5 Hz, 1H, CH(H)-8); 2,50, 3,00 (dva multiplety, 4H, N(CH2)2(CH2)2O);1.83 (ddd, J = 3.4, 14.5 Hz, 1H, CH (H) -8); 2.25 (m, 2H, CH 2 -3 tetrahydropyridine); 2.36 (dd, J = 2.6, 14.5 Hz, 1H, CH (H) -8); 2.50, 3.00 (two multiplets, 4H, N (CH 2) 2 (CH 2) 2 O);

2,70 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropyridin); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin); 3,19 (s, 2H, CH2-IO); 3,65 (m, 4H,2.70 (m, 2H, CH 2 -2 tetrahydropyridine); 3.15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridine); 3.19 (s, 2H, CH2 --O); 3.65 (m, 4H,

N(CH₂)2(CH₂)2O); 3,82, 3,99 (dva dublety, J=19,4 Hz, 2H, CH2-14); 4,09 (s, 3H, OCHs); 4,35 (dd, J=2,6, 3,4 Hz, 1H,N _(CH2) 2 _(CH2) 2O); 3.82, 3.99 (two doublets, J = 19.4 Hz, 2H, CH2-14); 4.09 (s, 3H, OCH 3); 4.35 (dd, J = 2.6, 3.4 Hz, 1H,

H-7); 5,65, 5,78 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-3); 7,99 (dd, J=7,7 Hz, 1H, H-2); 8,04 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l); 13,30, 14,12 (široké signály, 2H, OH-6 + OH-11).H-7); 5.65, 5.78 (two multiplets, 2H, CH = CH tetrahydropyridine); 7.40 (d, J = 7.7Hz, 1H, H-3); 7.99 (dd, J = 7.7Hz, 1H, H-2); 8.04 (d, J = 7.7Hz, 1H, H-1); 13.30, 14.12 (broad signals, 2H, OH-6 + OH-11).

Příklad 11Example 11

Tablety s obsahem následujících složek je možné připravit obvyklým způsobem:Tablets containing the following ingredients may be prepared in conventional manner:

tabletě složka obsah vtablet folder content in

sloučenina 1 Compound 1 25,0 25.0 mg mg laktosa lactose 125,0 125.0 mg mg kukuřičný škrob cornstarch 75,0 75.0 mg mg talek talc 4,0 4.0 mg mg stearan horečnatý magnesium stearate 1,0 1.0 mg mg

celková hmotnosttotal weight

230,0 mg230.0 mg

Φ Φ Φ Φ· · φ φ φ φ φΦ Φ Φ Φ · · φ φ φ φ φ

ΦΦΦΦΦ Φ 9 9999Φ Φ 9,999

9 9 9 · 9 ΦΦΦΦΦ Φ9 9 9 · 9 ΦΦΦΦΦ Φ

ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ ·Φ Φ Φ Φ Φ ·

99 999 9999 Φ· ΦΦ99,999,999 Φ · ΦΦ

Příklad 12Example 12

Tobolky s obsahem následujících složek je možné připravit obvyklým způsobem:Capsules containing the following ingredients may be prepared in conventional manner:

s1 ožka s1 ožka obsah v tobolce content in the capsule sloučenina 1 Compound 1 50,0 mg 50.0 mg laktosa lactose 165,0 mg 165.0 mg kukuřičný škrob cornstarch 20,0 mg 20.0 mg talek talc 5,0 mg 5.0 mg

celková hmotnosttotal weight

240,0 mg • 4 ·· • 44 · • 4 44·240.0 mg • 4 ·· • 44 · • 4 44 ·

4 · 4 · • · 4 ·4 · 4 · 4 ·

4 4 · 44 4 · 4

44 44 • 4 4 4 4 4• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 4 4 4 4 4

4 4 4 44 4 4 4

4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 · 4 44 4

4444 44 444444 44 44

Claims

A compound of formula 1 wherein R 1 is hydrogen, hydroxy, OR 7 wherein R 7 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl;

R2 is hydrogen, hydroxy, diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino or morpholino; and

R 3 either independently represents hydrogen or hydroxy and R 4 and R 5 each independently represent independently hydrogen or hydroxy, or together, in conjunction with a carbon atom, represents a carbonyl group;

or R 3 and R 4 together represent a group of the formula

9 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 9999 99 9 9 _Re x in which

R 5 and R 8 are C 1 -C 6 alkyl and R 8 is hydrogen;

Rď means:

hydrogen or phenyl optionally substituted by methyl, methoxy or halogen;

and pharmaceutically acceptable salts thereof.

2. A compound according to claim 1, wherein:

Ri means:

f is hydrogen, hydroxy or methoxy;

R 2 represents: hydrogen, hydroxy or morpholino;

R 3 is hydroxy;

R 4 is independently hydroxy;

Rs stands for hydrogen, or • · φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ

V φ ΦΦ ΦΦ φ φ φ φ φ · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

R 1 and R 5 together with the carbon atom represent a carbonyl group;

R 6 is hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

The compound of claim 1 which is

14- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) daunomycinone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, wherein the process comprises:

a) reacting a compound of formula 2 wherein R 1 and R 3 are as defined in claim 1 and R 2 is hydrogen or hydroxy with a compound of formula 3

HN

R wherein Re is as defined in claim 1, and • 4 * 444 • 4 444 • 4 4 4 4 • 4 4 4 • «» 4 ·

4 44 44 44 • 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 5

4 4 4 4 4 • 4 4 4 · 4 45

b) converting the compound of formula 1 as defined above into another compound of formula 1 by appropriate chemical reactions and / or, if desired, converting the obtained compound of formula 1 into a pharmaceutically acceptable salt thereof.

5. The process of claim 4, wherein in step (a), the compound of formula 2 of claim 4 is reacted with the compound of formula 3 of claim 4 in a suitable organic solvent at a temperature ranging from -10 ° C to room temperature; for 6 to 48 hours.

A pharmaceutical composition comprising as active ingredient a compound of formula 1 according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Use of a compound of formula 1 according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment of a human or animal organism.

Use of a compound of formula 1 according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a medicament for the treatment of AL amyloidosis, Alzheimer's disease or Down's syndrome

9. A method of treating a human or other animal suffering from or susceptible to amyloidosis, the method comprising administering to said subject a non-toxic and effective amount of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.