CZ2000135A3

CZ2000135A3 - Cyklopentanonové deriváty podporující diferenciaci neuronů

Info

Publication number: CZ2000135A3
Application number: CZ2000135A
Authority: CZ
Inventors: Seiichi Saito; Masashi Nagai; Tomio Morino; Tsugio Tomiyoshi; Takaaki Nishikiori; Atsushi Kuwahara; Takamichi Sato; Takashi Harada
Original assignee: Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1998-07-24
Filing date: 1998-07-24
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Cyklopentanonové deriváty nebojejich farmakologicky akceptovatelné soli, vykazující účinek na akceleraci diferenciace neuronů. Tyto derivátyjsou součástí fermaceutických přípravků použitelnýchjako léky pro léčení poruch centrálního nebo periferálního nervstva.

Description

Tfové-slaučei ......* awey podporující diferenciaci neuronů

Oblast techniky < z

Vynález se týká nových /sloučenin-, majících schopnost podporovat diferenciaci neuronů a jejich farmaceutického použití.

Dosavadní stav techniky

Neurotrofní faktory jsou bílkovinné sloučeniny, které se podílejí na diferenciaci neuronů a na udržování existence a přežívání nervových buněk. Nervové růstové faktory (dále zkracované jako NGF) jsou známy jako reprezentanti takovýchto sloučenin (Ann. Neuro., 10, 499-503 (1981)). Bylo prokázáno, že NGF se hluboce účastní diferenciace, zachování existence a oprav

A neuronů jak v centrální tak i v periferní nervové soustavě.

Poškození nervů způsobené stárnutím, vnitřními nebo externími faktory, často vyvolává patologické symptomy. Bylo zjištěno, že takováto poškození způsobují v centrální nervové soustavě Alzheimerovu nemoc, demenci vyvolanou cerebro-vaskulámími poruchami, poruchy vědomí způsobené cerebrální kontuzí, třesení nebo svalovou ztuhlost vyvolanou Parkinsonovou nemocí a pod. Je také známo, že poškození v centrálním nervovém systému jsou indukovány amyotrofní laterální sklerózou, míšní svalovou atrofíí, poruchami motorických funkcí vyvolaných poškozením neuronů vzniklých při nehodách a pod., a že neuropatie jsou vyvolávány diabetes mellitus, uremií, nedostatkem vitamínu Bl nebo B12, chronickou nemocí jater, sarkoidózou, amyloidózou, hypothyreí, rakovinou, angiopathií, Sjógrenovými symptomy, imunopathií doprovázenou infekcemi, dědičnými nemocemi, fyzikálním stlačením, drogami (karcinostatickými léčivy, tuberkulostatickými léčivy, anti-epileptickými činidly a pod.) nebo intoxikací (arsen, thalium, sirouhlík a pod.), detailněji viz RINSHO KENSA (Klinický test), 40, 760-766 (1996). Odborníky v oboru bylo zjištěno, že když neurony díky těmto nemocem trpí ireverzibilním poškozením, je velmi obtížné regenerovat a opravovat poškozené neurony. Ovšem na základě teorie, že neuropathie může být léčena pomocí působení neurotropních faktorů na neurony, byly vyvinuty medikamenty proti neuropathii na bázi neurotropních faktorů. (Science, 264, 772-774 (1994)). Například jsou v běhu klinické pokusy s NGF proti Alzheimerově nemoci, neurálním onemocněním nebo proti poraněním míchy.

• · · · • 4 • · · · ·· · 4 4 4 4 • » · 4 4 4 · · · 4 · • · · ··· 4 4 4 4 ·· · • 4 4 4 · 4 4 · · 4 4 4

44 44 44 44 44

NGF je série proteinů, majících molekulovou hmotnost přibližně 50 000. Při léčení neuropathie lze obecně říci, že to trvá dlouhý čas. Z těchto důvodů je těžké vyvinout účinné léčivo a farmakologické preparáty. Genová terapie, jmenovitě indukce NGF genů, je další možností při léčení, ovšem její terapeutický efekt je nejasný.

Je známo, že za přítomnosti NGF, buňky PC12, které jsou platné buněčné linie, klonované z krysí adrenalní nedulla pheochromocyta, ukončují buněčnou proliferaci a diferenciují na buňky podobné neuronům s neurity. Tato procedura umožňuje skreening účinné látky, mající povzbuzující účinek na diferenciaci neuronů jako NGF. Například, bylo shledáno, že antibiotikum staurosporin je účinný při povzbuzení buněčné diferenciace PC 12 (SHINKEI KAGAKU, 26, 200-220 (1987)). Podobný povzbuzující vliv na diferenciaci byl nedávno pozorován u biologicky aktivní sloučeniny NK175203 (dále popisované jako cystacyclin), která byla získána z kmene Streptomyces sp. NK175203 FERM BP-4372 (WO 95/31992).

Ovšem, toxicita a farmakokinetika staurosporinu in vivo činí použití této látky jako léku obtížným. Bylo tedy velmi potřeba vyvinout nízkomolekulámí sloučeninu, která vykazuje účinky na povzbuzení diferenciace neuronů, je nízko-toxická a snadno se synteticky připravuje.

Podstata vynálezu

Autoři tohoto vynálezu provedli rozsáhlý výzkum derivátů cystacyklinu a coby výsledek našli nové sloučeniny representované obecnými vzorci ΙΑ, 1B, 1C, ID, IE a IF a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Vynález tak byl tedy naplněn. Tento vynález se vztahuje k následujícím sloučeninám a přípravkům, které je zahrnují.

1) Cyklopentanonový derivát reprezentovaný vzorcem 1 A:

kde

X_A je O, S, SO, SO₂ nebo NH, • · · · • · · · ·· · · « · · • · · · ·· · · · · t • · · · · · · ··· ·· · • · · · · · · · · ·· ·

Ya je rovná nebo rozvětvená uhlovodíková skupina, mající 1 až 20 uhlíkových atomů, která může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická uhlovodíková skupina nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 uhlíkových atomů;

každý ze Z1a, Z2a a Z3a, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentují karboxylovou skupinu nebo skupinu z ní odvozenou, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy nebo skupinu od ní odvozenou, amino nebo skupinu z ní odvozenou, sulfonátovou skupinu nebo skupinu z ní odvozenou, fosfátovou skupinu nebo skupinu z ní odvozenou, monocyklický heteroaryl, halogen nebo vodík; nebo Z2_A a Z3_a spolu tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, a

ZUje karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, halogen nebo vodík, s tou podmínkou, že když Z2a a Z3a jsou oba vodíky, Z1a je hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, sulfonátová skupina nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík a Ya je substituovaný nebo nesubstituovaný rovný nebo větvený alifatický uhlovodákový zbytek, mající 1 až 6 atomů uhlíku;

s tou podmínkou, že jsou vyloučeny (1) až (7):

(1) když ZIa a Z2a jsou vodík, Xa je S, Ya je methyl nebo benzyl a Z3a je methoxykarbonyl, (2) když ZIa a Z2_A jsou vodík, Xa je O nebo N, Ya je benzyl a Z3a je karboxy, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;

(3) Xa je N nebo O, ZIa a Z3a je vodík a Z2a je karboxy nebo methoxykarbonyl;

(4) Xa je O, ZIa je hydroxy nebo skupina z ní odvozená, Z2a je vodík a Z3a je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená;

(5) Xa je S, YIa je fenyl, ZIa je dimethoxymethyl a Z2a a Z3_a jsou vodík;

(6) Xa je O, YIa je methyl, ZIa je 1-methoxy-1-fenylthiomethyl a Z2a a Z3a jsou vodíky;

(7) ZIa je S, SO nebo SO₂, Z2Aje hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená a Z3a je vodík;

nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli;

2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB:

···· ·· · · · · · ···· · · · · · · · • ·· · · · · · · · · · · • · » · · ·· · · ·· ·

kde:

X_B je O, S, SO, SO₂ nebo NH;

Y_Bje:

nesubstituovaná nebo substituovaná rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 7 až 20 uhlíkových atomů, rovná nebo větvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde:

alespoň jeden vodík je substituován s C0W1 (kde W1 je nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický heterocyklický kruh nebo nasycený heterocyklický kruh) a nejméně jeden vodík může být dále substituován se skupinou odvozenou od aminoskupiny; nebo nejméně jeden vodík je substituován s NHCOV1 (kde VI je alkyl, mající 2 až 5 uhlíkových atomů, obsahujících 4 až 11 halogenových atomů) a nejméně jeden vodík může být dále substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, nebo nejméně jeden vodík je substituován substituovaným nebo nesubstituovaným monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem a nejméně jeden vodík může být dále substituován s aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozené;

nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický uhlovodíková zbytek nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 uhlíkových atomů; Zb je karboxylová skupina nebo skupina z ní odvozená, sulfonátová skupina nebo skupina z ní odvozená, fosfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy, ORi (kde RI je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), NHCOR2 (kde R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), NHSO₂R2' (kde R2' je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenyl), monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík;

nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli;

• · · · · · cyklopentenový derivát obecného vzorce 1C:

• · • ·

(1A) kde:

kruh A má jednu dvojnou vazbu v konjugaci s oxoskupinou,

Xc je O, S, SO, SO₂ nebo NH,

Y_c je substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický uhlovodíkový zbytek, mající 1 až 6 uhlíkových atomů nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická uhlovodíková skupina nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 uhlíkových atomů;

každý ze Zle, Z2c a Z3c, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentují karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, atom halogenu nebo vodík;

s tou podmínkou, že když X_c je O nebo NH, Zle a Z3c nejsou vodíky a Z2_C není vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená; nebo jejich farmakologický akceptovatelné soli;

ketonický derivát obecného vzorce ID:

kde:

Ad je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický uhlovodíkový heterocyklický kruh nebo nasycený heterocyklický kruh;

Bp je vodík nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo • · 9 9

9 • 9 99 • 9 9 9 9 · 9 • 9 99 9 9 9 • 99 999 9 9

99 9 9 · · 9

99 99 99

Ad a B_D jsou spojeny za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-1onového kruhu, majícího 3 až 7 uhlíkových atomů (s výjimkou 5 uhlíkových atomů);

Xd je O, S, SO, SO₂ nebo NH;

Yd je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická uhlovodíková skupina nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 uhlíkových atomů;

Zp je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, amino nebo skupina z ní odvozená, sulfonátová skupina nebo skupina z ní odvozená, nebo fosfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík;

s tou výhradou, že když Ad a B_D tvoří dohromady cyklobutanový kruh, jsou vyloučeny následující případy (1) až (4):

(1) Xd je O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Z_D je methoxykarbonyl;

(2) Xd je O, Yd je benzyl a Zd je benzyloxymethyl;

(3) Xd je O, Yd je p-methoxybenzyl a Zd je p-methoxybenzyloxymethyl a (4) Xd je O, Yd je trityl a Zd je trityloxymethyl nebo když A_D je nesubstituovaný benzenový kruh a Boje vodík, Xd je S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Z_D je karboxy, nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli;

sloučenina obecného vzorce IE:

nebo její farmakologicky akceptovatelné soli nebo deriváty β-disubstituovaného aminoketonu obecného vzorce 1F:

X_F (1F) • fefefe · · · · · · · • · fefe fefe · · · · · • fefe fefefe fe fefefe fefe · • fefe · · fefe · · fefe · • fe fefe fefe fefe fefe fefe kde:

Ap je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický uhlovodíkový kruh, aromatický heterocyklický kruh nebo nasycený heterocyklický kruh;

Bf je vodík nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

Af a Bf jsou spolu spojeny za vzniku nesubstituováného nebo substituovaného cykloalkan-l-onového kruhu, majícího 3 až 7 uhlíkových atomů a přikondenzovaný s aromatickým uhlovodíkem nebo aromatickým heterocyklickým kruhem;

každý z Xp a Yp je nesubstituovaná nebo substituovaná rovná nebo větvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 10 uhlíkových atomů nebo Xp a Yp jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného heterocyklického kruhu;

Zf je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, sulfonátová skupina nebo skupina z ní odvozená, fosfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh nebo halogen;

s tou podmínkou, že když Ap je nesubstituovaný benzenový kruh, jsou vyloučeny ty kde Bp je vodík, Xp a Yf jsou vázány k sobě přímo za vzniku piperidinového kruhu a Zp je karboxyskupina;

2) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli podle bodu 1) výše, kde

Xa je S, O, S nebo SO,

Ya je rovná nebo větvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 20 uhlíkových atomů (kde nejméně jeden atom vodíku je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, nebo aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou);

každý ze Z1a, Z2a a Z3a, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentují karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík;

• · · · • · *·· ·· · · · · · ·· · · · · · · · ·· · ··· ···· ··«· ·· 9· ♦ · ·· »· nebo Ζ2α a Ζ3α jsou kombinovány dohromady za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného aromatického uhlovodíkového nebo aromatického heterocyklického kruhu; a

ZUje karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, halogen nebo vodík.

3) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce IA nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli podle bodu 2) výše popsaného, kde:

X_Aje S,

Y_A je rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde nejméně jeden atom vodíku je substituován s karboxyskupinou, C00R1 (kde RI je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), C0W1 (kde W1 je heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou) nebo NR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné nezávisle reprezentují vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů); každý ze Z1_A, Z2_A a Z3_A, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentují karboxyskupinu, COOR4 (kde R4 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CONR5R6 (kde každý R5 a R6, které mohou být rozdílné nebo stejné nezávisle reprezentují vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano, hydroxy, OR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), NR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentují vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), chlor, fluor nebo vodík, nebo

Z2_A a Z3_a jsou kombinovány spolu za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného aromatického uhlovodíku, a • · * ·

ZIa je karboxy, C00R4 (kde R4 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CONR5R6 (kde každý z R5 a R6, které mohou být různé nebo stejné nezávisle reprezentují vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano, hydroxy, OR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), NR8R9 (kde každý z R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné nezávisle reprezentují vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), chlor, fluor nebo vodík.

4) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl, podle výše uvedeného bodu 3), kde:

X_Aje S

Ya je rovná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde: nejméně dva vodíkové atomy jsou substituovány s libovolnou z následujících skupin karboxy, COOR1' (kde RI'je alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), C0W2 (kde W2 je nasycený heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s COOR11 (kde Rll je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy) nebo NHC0R12 (kde R12 je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), každý ze ZIa, Z2a a Z3a, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentuje karboxy, COOR4' (kde R4' je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), hydroxy, OCOR13 (kde R13 je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CH2ORIO' (kde R10' je vodík, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů) nebo vodík nebo

Z2a a Z3a jsou navzájem spojeny za vzniku benzenového kruhu nesubstituovaného nebo substituovaného s alkylem, majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyloxyskupinou mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nitro, trifluormethyl nebo halogenem; a

ZIa je karboxy, COOR4' (kde R4' je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), hydroxy, OCOR13 (kde R13 je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CH₂OR10' (kde R10' je vodík, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů) nebo vodík.

•4 4444

4 44

4·4

4 4 4 · 4

4 4

4 4 4

44

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

5) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli podle výše uvedeného bodu 4), kde:

Xa je S,

Ya je rovná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde: jeden vodík je substituován s karboxy, methyloxykarbonyl, COW3 (kde W3 je pyrrolidin, piperidin, azetidin, morfolin nebo piperazinový kruh, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s methoxykarbonylem) a jeden další vodík je substituován s acetylaminoskupinou;

každý ze Z1_A, Z2_A a Z3_A, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentuje karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, acetyloxymethyl, hydroxymethyl nebo vodík, nebo

Z2_a a Z3_a jsou společně kombinovány za vzniku nesubstituovaného benzenového kruhu a Z1a je karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, acetyloxymethyl, hydroxymethyl nebo vodík.

6) Cyklopentanonový derivát vzorce 1A nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 5), kde cyklopentanonový derivát je vybrán ze skupiny obsahující:

(I) X_A je S, Y_A je 2-acetylamino-2-karboxyethyl, Z1_A a Z3_A jsou vodík a Z2_a je karboxy; (Π) X_A je S, Y_A je 2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl, Z1_A a Z3_A jsou vodík a Z2_A je karboxy;

(ΙΠ) X_A je S, Y_A je 2-acetylamino-2-karboxyethyl, Z1_A a Z3_A jsou vodík a Z2_A je hydroxy;

(IV) X_A je S, Y_A je 2-acetylamino-3-oxo-3-(l-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidinyl)propyl, ZIa a Z3_A jsou vodík a Z2_A je hydroxy;

(V) Xa je S, Y_A je 2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl, Z2_A a Z3_A jsou společně svázány za vzniku nesubstituovaného benzenového kruhu a Z1_A je karboxy; a (VI) Xa je S, Y_A je 2-acetylamino-2-karboxyethyl, Z2_A a Z3_A jsou společně svázány za vzniku nesubstituovaného benzenového kruhu a Z1_A je karboxy.

7) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 1), kde :

X_B je S, O nebo SO,

Y_B je rovný nebo větvený alifatický uhlovodíkový řetězec, mající 7 až 20 uhlíkových atomů (kde nejméně jeden vodík může být případně substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, a

4 44 4 • 4 44 • 4 4 4

4 *4

4 4 · • 4 4 4 ··

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 «4 4 • 4 4 • 4 4

4

Ζ_Β je karboxy, COOR3 (kde R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CH2OR4 (kde R4je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH₂OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy).

8) 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli podle výše uvedeného bodu 7), kde:

X_Bje S,

Yb je rovná alifatická uhlovodíková skupina, mající 7 až 20 uhlíkových atomů (kde nejméně dva vodíkové atomy jsou substituovány s karboxy, COOR6 (kde R6 je alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy) nebo NR7R8 (kde každý R7 nebo R8, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentují vodík, alkylovou skupinu mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů) a

Zeje karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl nebo acetyloxymethyl.

9) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 8), kde:

X_Bje S,

Yb je 11-acetylamino-l 1-karboxy-n-undecyl a Ζβ je karboxy.

10) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli podle výše uvedeného bodu 1), kde:

Xb je S, O nebo SO,

Yb je rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde nejméně jeden vodík je substituován s COW2 (kde W2 je nasycený heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s karboxy, hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fenyl nebo COOR9 (kde R9 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy)) a nejméně jeden další vodík je substituován s NR10R11 (kde každý R10 a Rll, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů) a

ΦΦ φφφφ ·· ·· • · · · · · • « φφ · · • φ φ · · φ φ • ΦΦΦ φ φ • Φ φφ φφ • » · * · φ φφφφ • · · · · · • · φ φ · · φφ φ · φ·

Ζ_Β je karboxy, COOR3 (kde R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CH₂OR4 (kde R4 je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy) nebo CH₂OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy).

11) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 10) kde:

X_Bje S,

Y_B je rovný nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek, mající 1 až 6 uhlíkových atomů (kde jeden vodík je substituován s COW3 (kde W3 je 1-azetidinyl, 1-piperidyl, 1pyrrolidinyl, 1-piperazinyl nebo 4-morfolinylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná s karboxy, methoxykarbonyl, 2-hydroxyethyl, fenyl nebo terc.butoxykarbonyl) a jeden další vodík je substituován s NHCOR12 (kde R12 je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy)), a

Z_B je karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl nebo acetyloxy.

12) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecnéh ovzorce 1B popsaný v bodu

1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 11), kde:

X_Bje S,

Y_B je 2-acetylamino-3-oxo-3-(l-pyrrolidinyl)propyl, 2-acetylamino-3-(l-(2methoxykarbonyl)pyrrolidinyl-3-oxopropyl, 2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -piperidyl)propyl, 2acetylamino-3-(4-morfolinyl)-3-oxopropyl, 2-acetylamino-3-(l-(2-methoxykarbonyl)azetidinyl)3-oxopropyl, 2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -piperazinyl)propyl, 2-acetylamino-3-( 1 -(4-(2hydroxyethyl)piperazinyl))-3-oxopropyl, 2-acetylamino-3-( 1 -(4-fenylpiperazinyl))-3-oxopropyl nebo 2-acetylamino-3-( 1 -(4-terc.butoxykarbonylpiperazinyl))-3-oxopropyl, a

Zb je karboxy nebo methoxykarbonyl.

13) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B popsaný v 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 1), kde:

Xeje S, O nebo SO,

Y_B je rovný nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek, mající 1 až 6 uhlíkových atomů (kde nejméně jeden vodík je substituován s NHCOV1 (kde VI je alkyl, mající 2 až 5 ·· ···· • « · » · · ♦ · ··» • · ·· · · · ···· • · · ♦ · · · · « · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99 uhlíkových atomů a obsahující 4 až 11 atomů halogenu) a nejméně jeden další vodík může být dále substituován s karboxy nebo COOR13 (kde R13 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy)), a

Zeje karboxy, COOR3 (kde R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CH₂OR4 (kde R4 je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH₂OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy).

14) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB popsaný v bodu

1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 13), kde;

XajeS,

Yb je rovná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde jeden vodík je substituován s NHC0V2 (kde V2 je alkyl, mající 2 až 5 atomů uhlíku a obsahuje 4 až 11 atomů fluoru) a jeden další vodík je dále substituován s karboxy nebo COOR13' (kde R13' je alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku)) a

Zeje karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl nebo acetyloxymethyl.

15) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB popsaný v bodu

1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 14), kde:

X_Bje S,

Yb je 2-karboxy-2-(pentafluoropropionyl)aminoethyl, a

Zb je karboxy nebo hydroxymethyl.

16) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB popsaný v bodu

1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 1), kde:

Xb je S, O nebo SO,

Yb je rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden atom vodíku je substituován se substituovaným nebo nesubstituováným monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem a nejméně jeden další vodík je dále substituován s NR15R16 (kde každý z R15 a R16, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentují vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku, a

9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 « 9999

99 999 9 999 99 9

9999 9999 9999

99 99 99 9· 99

Ζβ je karboxy, C00R3 (kde R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CH₂OR4 (kde R4 je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH₂OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku).

17) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 16), kde:

Xaje S,

Yb je rovná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku (kde jeden vodík by měl být substituován s pyridinovým kruhem substituovaným nebo nesubstituovaným s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo s 5-tetrazolylem a jeden další vodík může být dále substituován s NHC0R17 (kde R17 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a

Zeje karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl nebo acetyloxymethyl.

18) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 17), kde:

X_Bje S,

Yb je 3-(3-pyridyl)propyl, 3-(3-(1 -methylpyridinium jodid))propyl nebo 2-acetylamino-2(5-tetrazolyl)ethyl),

Zb je karboxy nebo methoxykarbonyl.

19) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 1), kde:

kruh A tvoří oxo-konjugovaná dvojná vazba společně s uhlíkovým atomem vázaným k CH₂-X_c-Yc,

Xc je S, O nebo SO,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, a každý ze Zle, Z2c a Z3c, které mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle reprezentují karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupnu z ní odvozenou, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo • · φφφ φ φφ φφ • · φ · φ · • φ φφ φ φ • φ φ φ φ · · • · · φ φ φ φφ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φ · φ φφφφ φφ φ φ φφ alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík.

20) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 19), kde:

Xc je S, O nebo SO,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxy, COOR1 (kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh, substituovaný nebo nesubstituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou), NR4R5 (kde každý R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), a každý Z1 c, Z2q a Z3c nezávisle reprezentuje karboxy, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH₂OR10 (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR11 (kde Rll je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

21) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 20), kde:

fefe ·»»v • fe fefe • · · · fe « fefe • fefe · • fefe · • fe fefe • · · fefefe • fefe fefe • fefe · • fe fefe • fe fefe fe fefe fe • fefe · • fefe · • fefe · • · fefe kruh A tvoří oxo-konjugovaná dvojná vazba společně s uhlíkovým atomem vázaným k CH₂-Xc-Y_c,

X_c je S,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně dva atomy vodíku jsou substituovány s karboxy, COORl' (kde Rl'je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHC0R14 (kde R14 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, jehož atomy vodíku mohou být případně substituovány s fluorem), hydroxy nebo OCOR15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a každý Zle, Z2c a Z3c je karboxy, COOR7' (kde R7'je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH₂OR10' (kde R10' je vodík nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

22) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce ÍC popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 21), kde:

Xc je S,

Yc je 2-acetylamino-2-karboxyethyl a buď Zle nebo Z2c je hydroxy a zbývající skupiny kromě Zle, Z2c a Z3c jsou všechny vodíky.

23) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce ÍC popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 1), kde:

kruh A tvoří oxo-konjugovaná dvojná vazba bez toho, aby obsahoval uhlíkový atom vázaný k CH₂-Xc-Yc,

Xc je S, O nebo SO,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů (kde nejméně jeden vodík je substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou) a každý ze Zle, Z2c a Z3c je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík.

·· ···· η

·· ·* « · · · • · ·· • · 9 · • · · · *· ·· • · · • · · • · · · 4 • 9 9 « »· ·* 9· « · » * « · · · • · · 4

4 4 9 • 4 44

24) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 23), kde:

kruh A tvoří oxo-konjugovaná dvojná vazba bez toho, aby obsahoval uhlíkový atom vázaný k CÍT-Xc-Yc,

Xc je S, O nebo SO,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxy, COOR1 (kde RI je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo aminoskupina nebo skupina z ní odvozená), NR4R5 (kde každý R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentují vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), a každý ze Zle, Z2c a Z3c nezávisle reprezentuje karboxy, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), hydroxy, OCOR11 (kde Ril je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde každý R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

25) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 24), kde:

kruh A tvoří oxo-konjugovaná dvojná vazba bez toho, aby obsahoval uhlíkový atom vázaný k CIT-Xc-Yc,

Xcje S, • « · · 9 9 · ····

90 99 9 · · · *

09 090 0 9 0 · 0 0 ·

00 0 0 00 · 9 00 0

00 90 00 00 90

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně dva vodíky jsou substituovány s karboxy, C00R1' (kde RI' je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHC0R14 (kde R14 je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, jejichž vodíky mohou být případně substituovány s fluorem), hydroxy nebo OCOR15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a každý ze Zle, Z2c a Z3c je karboxy, COOR7' (kde R7' je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH2ORIO' (kde R10' je vodík nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

26) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce IC popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 25), kde:

kruh A tvoří oxo-konjugovaná dvojná vazba bez toho, aby obsahoval uhlíkový atom vázaný k CH2-Xc-Yc,

Xcje S,

Yc je 2-acetylamino-2-karboxyethyl, a všechny Zle, Z2c a Z3c jsou vodíky.

27) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 1), kde:

Ad je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

Bp je vodík nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Xd je S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, nebo hydroxyskupinou nebo skupnou z ní odvozenou), a

Zp je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík.

• » 4 4 • 444 44 · 4444 • 444 44 · 44*4 • 44 444 4 ··· ·· 4 • ·· 4 4 44 4 4 44 4

44 44 44 44 44

28) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 27), kde:

Ad je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

Boje vodík nebo alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Xd je S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou, COOR1 (kde R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou), NR4R5 (kde R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentují vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), a

Zd je karboxyskupina, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR11 (kde R11 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde každý z R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

29) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 28), kde:

Ad je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

Boje vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

XojeS,

Μ · ·· · · · · · · · * · · · · · Φ · ο · · · Φ • ·· · · ·· · · ·· · • * « · «· · · «· ··

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou, COOR1 (kde RI je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHCOR14 (kde R14 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, kteiý může být případně substituovány s fluorem), hydroxy nebo OCOR15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), a

Zd je karboxyskupina, COOR7 (kde R7 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH2ORIO' (kde R10' je vodík nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

30) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 29), kde:

Ad je methyl,

B_Dje vodík,

Xd je S,

Yd je 2-acetylamino-2-karboxyethyl nebo 2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl, a Zd je karboxy, methoxykarbonyl, acetoxymethyl nebo hydroxymethyl.

31) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 1), kde:

Ad je nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický uhlovodík, aromatický heterocyklický kruh nebo nasycený heterocyklický kruh,

Bd je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alifatický uhlovodíkový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Xd je S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou), a

Zd je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík.

• · ·

32) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 31), kde:

Ad je nesubstituovaný benzenový kruh, kde je-li substituován, 1 až 3 atomy vodíku jsou substituovány s nesubstituováným nebo substituovaným alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou mající 1 až 4 atomy uhlíku, amino, alkyl- nebo dialkylaminoskupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku, thiol, karboxy, alkoxykarbonyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupina mající 1 až 5 atomů uhlíku, acylthioskupina mající 1 až 5 atomy uhlíku, acylaminoskupina mající 1 až 5 atomů uhlíku, kyano nebo trifluormethyl,

Bpje vodík nebo alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Xd je S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxy, COOR1 (kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý z R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh, který může být nesubstituován nebo substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou), NR4R5 (kde každý z R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku, a

Zd je karboxy, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH₂OR10 (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR11 (kde Rl 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

9 9 • ·

99

9 9 9 9

9 99 9 • · · 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

33) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 32), kde:

Ad je nesubstituovaný benzenový kruh, kde je-li substituován, 1 až 3 atomy vodíku jsou substituovány s methylem, methoxy, methoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen nebo trifluormethyl,

Boje vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Xd je S,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně dva vodíky jsou substituovány s karboxy, COORl' (kde Rl' je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHC0R14 (kde R14 je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, jejichž vodíky mohou být případně substituovány s fluorem), hydroxy nebo 0C0R15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a

Zd je karboxy, COOR7' (kde R7' je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH2ORIO' (kde R10' je vodík nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

34) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 33), kde:

Ad je nesubstituovaný benzenový kruh nebo benzenový kruh, substituovaný s methylem nebo methoxy,

Boje vodík,

Xoje S,

Yd je 2-acetylamino-2-karboxyethyl, 2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl nebo 2acetylaminoethyl, a

Zd je karboxy, methoxykarbonyl, acetoxymethyl nebo hydroxymethyl.

35) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 1), kde:

Ad a Bd jsou spojeny dohromady za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-l-onového cyklu, majícího 3 až 7 atomů uhlíku (s výjimkou 5 uhlíkových atomů),

X_D je S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozené, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozené) a

Zd je karboxyskupína nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík.

36) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 35), kde:

Ad a Bd jsou spojeny dohromady za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cyklobutan-l-onového cyklu nebo cyklohexan-l-onového cyklu,

X_Dje S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxy, COOR1 (kde RI je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh, substituovaný nebo nesubstituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou), NR4R5 (kde každý R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), a

Zd je karboxy, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR11 (kde RI 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo φ · · · «· φ φ φ · φ φ · φ φφφφ φφφ φ φ φ φ · φφφφ φ φ φ φ φ φ

Φ Φ · · φ φ • · · » · · • > φφ φ * • · · φφφ φ • · · « · · • · · · · · nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

37) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 36), kde:

Ad a Bd jsou spojeny dohromady za vzniku cyklobutan-1-onového cyklu nebo cyklohexan-1-onového cyklu,

Xd je S,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně dva vodíky jsou substituovány s karboxy, COOR1' (kde Rl' je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHC0R14 (kde R14 je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, jejichž vodíky mohou být případně substituovány s fluorem), hydroxy nebo OCOR15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a

Zd je karboxy, COOR7' (kde R7' je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH₂OR10' (kde R10' je vodík nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

38) Ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle výše uvedeného bodu 37), kde:

(I) A_d a B_D jsou spojeny dohromady za vzniku cylkobutan-l-onového kruhu, X_D je S, Yd je 2-acetylamino-2-karboxyethyl a Zo je karboxy, (Π) Ad a Bd jsou spojeny dohromady za vzniku cyklobutan-1-onového cyklu, Xd je S, Yd je 2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl a 2b je methoxykarbonyl, (ΙΠ) Ad a Bd jsou spojeny společně za vzniku cyklobutan-1-onového cyklu, Xd je S, Yd je 2,3-dihydroxypropyl a Zd je acetoxymethyl, a (IV) Ad a Bd jsou spojeny dohromady za vzniku cyklohexan-1-onového cyklu, Xd je S, Yd je 2-acetylamino-2-karboxyethyl a Zd je karboxy.

39) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 1), kde:

Ap je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

9 9 9 * 9 9 9

9 9 « • 9 99 9 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

Bj? je vodík nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Xf a Yf jsou rovné nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové skupiny, mající 1 až 10 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík může být případně substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou) nebo Xf a Yf jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku monocyklického heterocyklického kruhu (kde nejméně jeden atom vodíku může být případně substituován s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, fenylem, karboxyskupnou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupnou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupnou nebo skupinou z ní odvozenou),

Zp je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh nebo halogen.

40) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 39), kde:

Ap je methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované,

Bp je vodík, každý z Xf a Yf, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje alkyl, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo Xf a Yf jsou vázány dohromady přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku monocyklického heteroarylového kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,

Zf je karboxy, COOR1 (kde RI je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2OR4 (kde R4 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), NR6R7 (kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný

9 99 «-* • · 9 · 9 9

9 99 99

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 99 • · · · • · · 4 • · · * • 9 9 9

9 9 » nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor nebo fluor.

41) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 40), kde:

Af je methyl,

Bf je vodík,

Xf a Y_F jsou oba ethyl, n-propyl nebo isopropyl, Xf a Yp jsou vázány jeden k druhému přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu, 4methylpiperazinu nebo 4-fenylpiperazinového cyklu,

Zp je karboxy, COOR1' (kde Rl'je alkyl, mající 1 ař 4 atomy uhlíku), CONR2'R3' (kde R2' a R3', které mohou být stejné nebo rozdílné a každý je vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo kyano.

42) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 1), kde:

Ap je nesustituovaný nebo substituovaný aryl, heteroaryl nebo nasycený heterocyklický kruh,

Xf a Yp jsou rovné nebo větvené alifatické uhlovodíkové skupiny, mající 1 až 10 atomů uhlíku (kde nejméně 1 atom vodíku může být případně substituován s karboxyskupnou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupnou nebo skupinou z ní odvozenou) nebo Xf a Yp jsou vázány jedna k druhé přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku heterocyklického kruhu (kde nejméně jeden vodík může být případně substituován a alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou nebo hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou),

Zf je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, hydroxy nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh nebo halogen.

43) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 42), kde:

Af je nesubstituovaný nebo substituovaný benzenový kruh nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh,

Bf je vodík,

Xf a Yf, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou rovné nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové skupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku, X_F a Y_F jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomů za vzniku heterocyklického kruhu nesubstituovaného nebo substituovaného s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,

Zf je karboxy, COOR1 (kde R1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH₂OR4 (kde R4 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), NR6R7 (kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor nebo fluor.

44) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 43), kde:

Af je nesubstituovaný nebo substituovaný benzenový kruh, kde je-li substituován, jsou 1 až 3 atomy vodíku substituovány s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, mající 1 až 4 atomy uhlíku, amino, alkyl- nebo dialkylamino, mající 1 až 4 atomy uhlíku, thiol, karboxy, alkoxykarbonyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxy mající 1 až 5 atomů uhlíku, acylthio mající 1 až 5 atomů uhlíku, acylamino mající 1 až 5 atomů uhlíku, kyano nebo trifluormethyl,

Bpje vodík, každý Xf nebo Yf, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje alkyl, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo Xf a Yf jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím

0 ♦♦·· • 0

0 ·♦

0 0 · · · • 0 00 90

0 0 0»9 0

0 9 « 00

0 0 0 0 0 · « 0 «

0 0 9«

0 0 9 9 9 • 9 0 9 « • *0 · · heteroatomů za vzniku monocyklického heterocyklického kruhu nesubstituovaného nebo substituovaného s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,

Z_F je karboxy, COOR1’ (kde RI'je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2'R3' (kde každý R2' a R3', které mohou být různé nebo stejné, a každý je vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2OR4' (kde R4' je vodík, alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

45) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce IF popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 44), kde:

Af je nesubstituovaný nebo substituovaný benzenový kruh, kde je-li substituován, jsou 1 až 3 atomy vodíku substituovány s methylem, methoxy, methoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen nebo trifluormethyl,

B_f je vodík,

X_F a Y_F jsou oba ethyl, n-propyl nebo isopropyl, nebo X_F a Y_F jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomů za vzniku pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu, 4methylpiperazinu nebo 4-fenylpiperazinového kruhu,

Z_F je karboxy, COOR1 (kde Rl je methyl nebo ethyl), CONR2R3 (kde R2 a R3, které mohou být různé nebo stejné, a každý je vodík, methyl nebo ethyl) nebo kyano.

46) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce IF popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 1), kde:

A_f a Bf jsou kombinovány dohromady za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-l-onového kruhu, mající 3 až 7 atomů uhlíku nebo Af a B_f jsou kombinovány dohromady za vzniku cykloalkan-l-onového kruhu, majícího 3 až 7 uhlíkových atomů, přičemž kruh je kondenzován s aromatickým uhlovodíkem nebo aromatickým heterocyklickým kruhem.

X_F a Yf jsou rovné nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové skupiny, mající 1 až 10 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík může být případně substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou) nebo Xp a Yp jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomů za vzniku heterocyklického kruhu (kde nejméně jeden atom vodíku může být případně substituován s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, fenylem, karboxyskupinou nebo • ·

9 9 9 9 9 « · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 · * 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 · 9 ·· skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou),

Z_F je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh nebo halogen.

47) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce IF popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 46), kde:

Ap a Bp jsou kombinovány dohromady za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-1-onového kruhu, mající 4 až 6 atomů, který je kondenzován s aromatickým uhlovodíkem nebo monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem, každý Xf a Yp, které mohou být stejné nebo různé, je nezávisle rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo Xf a Yf jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku monocyklického heterocyklického kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylem,

Zp je karboxy, COOR1 (kde R1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH₂OR4 (kde R4 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku, přednostně alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyl mající 1 až 5 atomů uhlíku), NR6R7 (kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor nebo fluor.

48) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce IF popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 47), kde:

Af a Bf jsou kombinovány dohromady za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cyklopentan-1-onového kruhu nebo za vzniku nesubstituovaného nebo »« ·· · · * ♦· ♦»· · · · · · · · ·«·· · · · · ···· ·· ·· «· ·· φ« »· substituovaného cyklopentan-l-onového kruhu, kondenzovaného s benzenem nebo monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem, každý Xf a Yf, které mohou být stejné nebo různé, je nezávisle alkyl, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo Xp a Yf jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku monocyklického heterocyklického kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylem,

Z_F je karboxy, COOR1' (kde RI'je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2'R3' (kde každý R2' a R3', které mohou být různé nebo stejné, a každý je vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2OR4' (kde R4' je vodík, alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

49) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle bodu 48), kde:

A_f a B_f jsou kombinovány dohromady za vzniku cyklopentan-l-onového kruhu nebo indan-l-onového kruhu,

Xf a Yf jsou oba ethyl, n-propyl nebo isopropyl nebo Xp a Yf jsou vázány dohromady přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu, 4methylpipeerazinu nebo 4-fenylpiperazinového kruhu, a

Z_F je karboxy, COOR1' (kde Rl je methyl nebo ethyl), CONR2R3 (kde R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné a každý je vodík, methyl nebo ethyl) nebo kyano.

50) Farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A podle bodu 1) nebo cyklopentanonového derivátu podle některého z bodů 2) až 6) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde cyklopentanonový derivát dále zahrnuje:

(1) když Z1 a a Z2_A jsou vodík, X_A je S, Y_A je methyl nebo benzyl a Z3_A je methoxykarbonyl, (2) když Z1_A a Z2_A jsou vodík, X_A je O nebo N, Y_A je benzyl a Z3_Aje karboxy, mathoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, (3) X_A je N nebo O, Z1_A a Z3_A jsou vodík a Z2_A je karboxy nebo methoxykarbonyl, (4) X_A je O, Z1_A je hydroxy nebo skupina z ní odvozená, Z2_A je vodík a Z3_A je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, (5) X_A je S, Y1_A je fenyl, Z1_A je dimethoxymethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodík, (6) X_A je O, Y1_A je methyl, Z1_A je 1-methoxy-1-fenylthiomethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodíky, *4 4 · · 4 • 4 44

4 4 4 4 4

4 44 44

4 4 4 4 « 4 • 4 4 4 4 4 4 «4 44 «4 · 4 ♦ «4 ·

4 4 4

4 4 4 • 4 « « (7) ZIa je S, SO nebo SO₂, Z2_A je hydroxy nebo skupina z ní odvozená a Z3_A je vodík.

51) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervového systému obsahující jako účinnou složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A podle bodu 1) nebo cyklopentanonového derivátu podle některého z bodů 2) až 6) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde cyklopentanonový derivát dále zahrnuje:

(1) když ZIa a Z2_A jsou vodík, Xa je S, Ya je methyl nebo benzyl a Z3_A je methoxykarbonyl, (2) když ZIa a Z2_A jsou vodík, Xa je O nebo N, Y_A je benzyl a Z3_Aje karboxy, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, (3) Xa je N nebo O, Z1_A a Z3a jsou vodík a Z2_A je karboxy nebo methoxykarbonyl, (4) Xa je O, Z1 a je hydroxy nebo skupina z ní odvozená, Z2_A je vodík a Z3_A je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, (5) Xa je S, Y1_A je fenyl, Z1_A je dimethoxymethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodík, (6) Xa je O, Y1_A je methyl, Z1_A je 1-methoxy-1-fenylthiomethyl aZ2_A a Z3_A jsou vodíky, (7) ZIa je S, SO nebo SO₂, Z2_A je hydroxy nebo skupina z ní odvozená a Z3_A je vodík.

52) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva obsahující jako účinnou složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A podle bodu 1) nebo cyklopentanonového derivátu podle některého z bodů 2) až 6) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde cyklopentanonový derivát dále zahrnuje:

(1) když ZIa a Z2_A jsou vodík, Xa je S, Ya je methyl nebo benzyl a Z3a je methoxykarbonyl, (2) když Z1_A a Z2_A jsou vodík, Xa je O nebo N, Y_A je benzyl a Z3_Aje karboxy, mathoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, (3) Xa je N nebo O, Z1_A a Z3_Ajsou vodík a Z2_A je karboxy nebo methoxykarbonyl, (4) Xa je O, Z1_A je hydroxy nebo skupina z ní odvozená, Z2_A je vodík a Z3_A je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, (5) Xa je S, Y1a je fenyl, Z1_A je dimethoxymethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodík, (6) Xa je O, Y1a je methyl, Zl_Aje 1-methoxy-1-fenylthiomethyl aZ2_A a Z3_A jsou vodíky, (7) ZIa je S, SO nebo SO₂, Z2_A je hydroxy nebo skupina z ní odvozená a Z3_A je vodík.

53) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk obsahující jako účinnou složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A podle bodu 1) nebo cyklopentanonového

ΦΦ ΦΦ « Φ Φ Φ

Φ · Φ ·

Φ Φ · Φ • Φ · Φ

Φ· Φ·

ΦΦ Φ· • * Φ Φ • Φ ΦΦ • Φ Φ Φ

Φ · · Φ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦΦ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ φ

ΦΦ ΦΦ derivátu podle některého z bodů 2) až 6) nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl, kde cyklopentanonový derivát dále zahrnuje:

(1) když Z1_A a Z2_A jsou vodík, X_A je S, Y_A je methyl nebo benzyl aZ3_A je methoxykarbonyl, (2) když Z1_A a Z2_A jsou vodík, X_A je O nebo N, Y_A je benzyl a Z3_Aje karboxy, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, (3) X_A je N nebo O, Z1_A a Z3_A jsou vodík a Z2_A je karboxy nebo methoxykarbonyl, (4) X_A je O, Z1_A je hydroxy nebo skupina z ní odvozená, Z2_A je vodík a Z3_A je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, (5) X_A je S, Y1_A je fenyl, Z1_A je dimethoxymethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodík, (6) X_A je O, Y1_A je methyl, Z1_A je 1-methoxy-1-fenylthiomethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodíky, (7) Z1_A je S, SO nebo SO2, Z2_A je hydroxy nebo skupina z ní odvozená a Z3_A je vodík.

54) Farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B popsaný výše v bodu 1) nebo 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát podle některého z bodů 7) až 18) nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl.

55) Přípravek pro léčení poruch centrální nervové soustavy obsahující jako aktivní složku

2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B popsaný výše v bodu 1) nebo

2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát podle některého z bodů 7) až 18) nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl.

56) Přípravek pro léčení periferálního nervstva obsahující jako aktivní složku 2,3disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B popsaný výše v bodu 1) nebo

57) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk obsahující jako aktivní složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B popsaný výše v bodu 1) nebo 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát podle některého z bodů 7) až 18) nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl.

•fe fefefefe • fe fefe • fefe fe fefefefe • fefefe • fefe · fefe fefe • · · fefefe fefe · • » · fe • fe ·· ·· ·· • fefe · • fefe · fe fefe · • fefe fe

58) Farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce ÍC popsaný výše v bodu 1) nebo cyklopentanonový derivát podle některého z bodů 19) až 26) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde zmíněný cyklopentanonový derivát dále zahrnuje případy, kde když Xc je O nebo NH, Zl_c a Z3c jsou vodík a Z2c je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená.

59) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervstva obsahující jako aktivní složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce ÍC popsaný výše v bodu 1) nebo cyklopentanonový derivát podle některého z bodů 19) až 26) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde zmíněný cyklopentanonový derivát dále zahrnuje případy, kde když Xc je O nebo NH, Zlc a Z3c jsou vodík a Z2c je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená.

60) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva obsahující jako aktivní složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce ÍC popsaný výše v bodu 1) nebo cyklopentanonový derivát podle některého z bodů 19) až 26) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde zmíněný cyklopentanonový derivát dále zahrnuje případy, kde když Xc je O nebo NH, Zlc a Z3c jsou vodík a Z2c je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená.

61) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk obsahující jako aktivní složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce ÍC popsaný výše v bodu 1) nebo cyklopentanonový derivát podle některého z bodů 19) až 26) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde zmíněný cyklopentanonový derivát dále zahrnuje případy, kde když Xc je O nebo NH, Zlc a Z3c jsou vodík a Z2c je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená.

62) Farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný výše v bodu 1) nebo ketonový derivát podle některého z výše popsaných bodů 26) až 38) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde když Ad a Bd jsou kombinovány dohromady za vzniku cyklobutanového kruhu, ketonový derivát dále zahrnuje body (1) až (4):

(1) Xoje O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Zd je methoxykarbonyl, (2) Xoje O, Yd je benzyl a Zd je benzyloxymethyl, ·· 4 4 4· • 4 4 4 4 · 44 4

4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 ·· 44 »

4

4 4

4 4 • 4 4

4 ·

4 (3) Xp je O, Yd je p-methoxybenzyl a Z_D je p-methoxybenzyloxymethyl a <

(4) Xd je O, Yd je trityl a Z_D je trityloxymethyl a když Ad je nesubstituovaný benzenový kruh a B_D je vodík, Xd je S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Zd je karboxyskupína.

63) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervstva obsahující jako aktivní složku ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný výše v bodu 1) nebo ketonový derivát podle některého z výše popsaných bodů 26) až 38) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde když Ad a Bd jsou kombinovány dohromady za vzniku cyklobutanového kruhu, ketonový derivát dále zahrnuje body (1) až (4):

(1) Xd je O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Zd je methoxykarbonyl, (2) Xd je O, Yd je benzyl a Zd je benzyloxymethyl, (3) Xd je O, Yd je p-methoxybenzyl a Zd je p-methoxybenzyloxymethyl a (4) Xd je O, Yd je trityl a Zd je trityloxymethyl a když Ad je nesubstituovaný benzenový kruh a Boje vodík, Xd je S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Zd je karboxyskupína.

64) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva obsahující jako aktivní složku ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný výše v bodu 1) nebo ketonový derivát podle některého z výše popsaných bodů 26) až 38) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde když Ad a Bd jsou kombinovány dohromady za vzniku cyklobutanového kruhu, ketonový derivát dále zahrnuje body (1) až (4):

(1) Xd je O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Zd je methoxykarbonyl, (2) Xd je O, Yd je benzyl a Z_D je benzyloxymethyl, (3) Xd je O, Yd je p-methoxybenzyl a Zd je p-methoxybenzyloxymethyl a (4) Xd je O, Yd je trityl a Zd je trityloxymethyl a když Ad je nesubstituovaný benzenový kruh a Boje vodík, Xd je S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Zd je karboxyskupína.

65) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk obsahující jako aktivní složku ketonový derivát obecného vzorce ID popsaný výše v bodu 1) nebo ketonový derivát podle některého z výše popsaných bodů 26) až 38) nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde když Ad a Bd jsou kombinovány dohromady za vzniku cyklobutanového kruhu, ketonový derivát dále zahrnuje body (1) až (4):

(1) Xd je O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Zd je methoxykarbonyl, (2) Xd je O, Yd je benzyl a Zd je benzyloxymethyl, (3) Xd je O, Yd je p-methoxybenzyl a Z_D je p-methoxybenzyloxymethyl a (4) Xd je O, Yd je trityl a Z_D je trityloxymethyl a když A_D je nesubstituovaný benzenový kruh a B_D je vodík, Xd je S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Z_D je karboxyskupina.

66) Farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IE popsanou výše v bodu 1) nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.

67) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervstva obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IE popsanou výše v bodu 1) nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.

68) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IE popsanou výše v bodu 1) nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.

69) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IE popsanou výše v bodu 1) nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.

70) Farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo β-disubstituovaný aminoketonový derivát podle některého z výše popsaných bodů 39) až 49) nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když Af je nesubstituovaný benzenový kruh βdisubstituovaný aminoketonový derivát dále zahrnuje takové, kde Bp je vodík, X_F je vázán přímo k Yf za vzniku piperidinového kruhu a Zp je karboxyskupina.

71) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervstva obsahující jako aktivní složku βdisubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo βdisubstituovaný aminoketonový derivát podle některého z výše popsaných bodů 39) až 49) nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když Ap je nesubstituovaný benzenový kruh β36 • * · 4 4 4 4 4 · 4 44 4 * ·· · · 44 4 · 44 4 ·· ·· 4· «4 ·4 44 disubstituovaný aminoketonový derivát dále zahrnuje takové, kde B_F je vodík, X_F je vázán přímo k Y_F za vzniku piperidinového kruhu a Z_F je karboxyskupina.

72) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva obsahující jako aktivní složku βdisubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo βdisubstituovaný aminoketonový derivát podle některého z výše popsaných bodů 39) až 49) nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když A_F je nesubstituovaný benzenový kruh βdisubstituovaný aminoketonový derivát dále zahrnuje takové, kde B_F je vodík, X_F je vázán přímo k Y_F za vzniku piperidinového kruhu a Z_F je karboxyskupina.

73) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk obsahující jako aktivní složku β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F popsaný výše v bodu 1) nebo β-disubstituovaný aminoketonový derivát podle některého z výše popsaných bodů 39) až 49) nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když A_F je nesubstituovaný benzenový kruh β-disubstituovaný aminoketonový derivát dále zahrnuje takové, kde B_F je vodík, X_F je vázán přímo k Y_F za vzniku piperidinového kruhu a Z_F je karboxyskupina.

Krátký popis obrázků

Příklad 1 ukazuje infračervené absorpční spektrum derivátu NA32176A (sloučenina obecného vzorce IE), měřené s využitím tablety KBr.

Příklad 2 ukazuje vodíkové nukleárně magnetické spektrum derivátu NA32176A (sloučenina obecného vzorce IE), měřené v těžké vodě.

Příklad 3 ukazuje vodíkové nukleárně magnetické spektrum derivátu NA32176A (sloučenina obecného vzorce IE), měřené v těžké vodě.

Nej lepší způsoby provedení vynálezu

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, reprezentované obecnými vzorci 1A, IB, 1C, ID, IE a 1F, vykazují aktivitu při povzbuzení diferenciace neuronů a mohou být použity jako léky pro léčení nervových poruch v centrálním a periferálním nervovém systému.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu budou dále detailněji popsány.

A) Sloučeniny obecného vzorce 1A

V obecném vzorci 1A, Xa je s výhodou O, S nebo SO, nejvýhodněji S.

ΦΦ φφ φφφφ φ φ φ φφ φ φ φ · φφφ

Φφφφ φ φφ φφ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ

Rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 20 uhlíkových atomů, která je zobrazena jako Ya v obecném vzorci 1A, odkazuje na alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 20 atomů uhlíku, s výhodou alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, např. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl nebo terc.butyl, výhodněji rovnou alifatickou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji ethyl. Alifatická skupina může být buď nesubstituovaná nebo substituovaná. Kde je alifatická skupina substituovaná, mohou být přítomny 1 až 6, s výhodou 1 až 3 substituenty na alifatické skupině. Příklady těchto substituentů jsou karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená.

U aromatického uhlovodíkového a monocyklického aromatického heterocyklického kruhu, majícího 3 až 6 uhlíkových atomů v obecném vzorci 1A, aromatická uhlovodíková skupina je s výhodou benzenový kruh a monocyklický aromatický heterocyklický kruh označuje 5-ti až 6-ti členný kruh, obsahující dusík, kyslík nebo síru. Tam, kde jsou tyto skupiny substituovány, jsou příklady substituentů stejné jako je tomu u alifatických skupin.

Skupina odvozená od karboxylové skupiny zahrnuje funkční deriváty karboxylové skupiny jako třeba esterová skupina, amidická karboxylová skupina, kyano, hydroxymethyl nebo aminomethyl vzniklý redukcí těchto funkčních skupin a funkční deriváty těchto skupin, odvozené modifikacemi jako jsou acylace funkční skupiny. S výhodou karboxyskupina a skupiny z ní odvozené zahrnují karboxyskupinu, COOR1 (kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený heterocyklický kruh. Alkyl, alkenyl nebo alkynyl označený jako Rl v COOR1 může být rovný, rozvětvený nebo cyklický. Když je Rl substituovaný, mohou být na Rl přítomny 1 až 6, s výhodou 1 až 3 substituenty, přičemž příklady substituentů jsou halogen, hydroxy, karboxy, methoxykarbonyl, kyano a acetylamino. Rl je s výhodou nesubstituovaný. Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, ethylen, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl a cyklobutyl, s výhodou methyl, ethyl, ethylen a n-propyl, ještě výhodněji methyl. Příklady alkenylových skupin jsou vinyl, 2-propenyl, isoprenyl a 2-butenyl. Typické příklady alkynylové skupiny jsou 2-propenyl. W reprezentuje heterocyklický kruh, s výhodou nasycený heterocyklický kruh, výhodněji azetidin, piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo piperazinový kruh. Tyto heterocyklické kruhy mohou být připojeny na karbonyl prostřednictvím dusíku. Kde jsou heterocyklické kruhy substituovány, mohou být na kruhu přítomny 1 až 4, s výhodou 1 až 2 substituenty. Preferované příklady substituentů jsou karboxy a skupiny z ní • · · · • · ·· • * · · · • · · · • · · · ·* ··«

9 9 « ·· • · · · • · · «

9 9 · • · · ·

9 9 9

9 99 odvozené, výhodněji karboxy a COOR11 (kde Rl 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, v tomto případě jsou příklady alkylů a substituentů v případě substituovaných alkylů stejné, jako ve výše popsaném případě Rl).

Příklady skupin odvozených od aminoskupiny zahrnují funkční skupiny, kde je aminoskupina alkylována, acylována nebo sulfonována, nitro, hydroxylamino, imino a heterocyklickou skupinu, obsahující dusík z aminoskupiny, s výhodou skupinu označenou jako NR2R3 (kde každý z R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku). Ve skupině označené jako NR2R3 jsou R2 a R3 a substituenty v případě substituce stejné, jako je tomu u Rl. Acyl u R2 a R3 může být rovný, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený. Je-li acyl substituován, jsou substituenty stejné jako je tomu u Rl. Výhodněji jsou skupiny odvozené od aminoskupiny reprezentovány vzorcem NHC0R12 (kde Rl 2 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku a příklady Rl 2 jsou stejné jako pro Rl) a nejvýhodněji je R12 methyl.

Příklady skupiny odvozené od hydroxyskupiny zahrnují funkční skupiny kde je hydroxyskupina alkylována nebo acylována, např. 0C0R14 (kde alkylovaná funkční skupina v R14 je nesubstituována nebo substituována alkylem a příklady alkylu jsou stejné jako je tomu u Rl a acylační skupina v R14 je nesubstituovaný nebo substituovaný acyl a příklady acylu jsou stejné jako je tomu u R2), keto a halogen.

Každý ze Z1a, Z2a a Z3a ve sloučenině obecného vzorce 1A reprezentuje karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, sulfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, fosfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík nebo Z2a a Z3a jsou kombinovány dohromady za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného aromatického uhlovodíku nebo aromatického heterocyklického kruhu, v tomto případě Z1_A je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, halogen nebo vodík. Příklady skupiny odvozené od sulfátové skupiny jsou skupiny odvozené od derivátů sulfonamidu, jako třeba SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH₃)2 a SO2NHCOCH3. Příklady skupiny odvozené od fosfátu jsou P(O)(OH)H, P(O)(OH)(NH₂) a P(O)(OH)CH(OCH₃)₂. Příklady skupin odvozených od karboxyskupiny, hydroxyskupiny a aminoskupiny jsou stejné ·* ···· ·· ·♦·· · · • · ·· ·· • ·« ··· · ···· ·· ·· *« ·· ·· ♦· • *· · • · · · • ·· · ·· ·· jako je tomu u výše popsaných příkladů. Příklady skupin odvozených od aminoskupiny dále zahrnují NHSCbPh, NHCOCF3, NHCOC2F5, NHSO2CF3 a NHSO2C2F5. Preferované příklady Z 1a, Z2a a Z3a zahrnují karboxyskupinu, C00R4 (kde R4 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR5R6 (kde R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, hydroxy, OR7 (ked R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), NR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), CH₂OR10 (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, halogen nebo vodík. Dříve zmíněné příklady nesubstituovaného nebo substituovaného alkylu, majícího 1 až 4 atomy uhlíku, alkylů označených jako R4, R5, R6, R7, R8, R9 nebo R10 a substituentů, jsou-li tyto skupiny substituovány, jsou ty samé jako v případě Rl. Příklady acylů označených jako R7, R8, R9 nebo R10 a substituentů, jsou-li tyto skupiny substituovány, jsou ty samé jako v případě R2. Konkrétní příklady acylu jsou acetyl, propionyl, akroyl, propioloyl, n-butyryl, isobutyryl, krotonoyl, valeryl, isovaleryl a pivaloyl, s výhodou acetyl, propionyl, akroyl a propioloyl, výhodněji acetyl. Obzvláště preferovaná kombinace R8 a R9 je ta, kde R8 je vodík a R9 je acetyl. Příklady halogenu jsou fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor a chlor. Preferované příklady substituentů Z 1a, Z2a a Z3a jsou takové případy, kde jeden nebo dva substituenty jsou jiné než vodík, výhodněji substituenty jako jsou karboxy, C00R4, OCOR13 (kde R13 je alkyl, mající l až 4 atomy uhlíku a příklady alkylu jsou stejné jako je tomu u Rl), hydroxy a CH₂OR10, nejvýhodněji karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl, hydroxy a acetyloxymethyl.

Příklady aromatického uhlovodíku vzniklého spojením Z2_a a Z3a jsou benzenový kruh a naftalenový kruh. Příklady aromatického heterocyklického kruhu vzniklého spojením Z2_A a Z3_Ajsou 6-ti členné heteroaryly jako jsou pyridin, pyrazin nebo pyrimidinový kruh a 5-ti členné aromatické heterocyklické kruhy jako thiofen, pyrrol, furan, oxazol, thiazol, isoxazol, isothiazol nebo azolový kruh. S výhodou, skupina vzniklá spojením Z2a a Z3a je aromatický uhlovodík, ještě výhodněji benzenový kruh. Je-li kruh substituován, příklady substituentů jsou stejné jako je tomu u Z. Preferované příklady substituentů zahrnují alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, které mohou být nesubstituované nebo ·· *·«· • · · · · · · • · ·· · · · • · · · · · · ·· • · · · · · « · ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · » · • · · · • · · · • · · · »· ·· substituované s halogenem (např. fluorem) jako třeba trifluormethyl, alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku jako třeba methoxy a ethoxy, nitro a halogen, např. fluor, chlor nebo brom.

B) Sloučeniny obecného vzorce IB

Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu reprezentovaných obecným vzorcem IB je X_Bpřednostně S, O nebo SO, nejvýhodněji S.

Rovné nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové skupiny, mající 7 až 20 atomů uhlíku, které jsou označené jako Yb, se vztahují k alkylové nebo alkenylové skupině, mající 7 až 20 atomů uhlíku. Příklady alkylu nebo alkenylu jsou n-pentyl, n-oktyl, n-nonyl, n-dekanyl, nundekanyl, n-dodekanyl, n-tridekanyl, n-tetradekanyl, n-pentadekanyl, n-dodekanyl, nhexadekanyl, n-pentadekanyl a n-oktadekanyl, s výhodou alkyl mající 7 až 15 atomů uhlíku, nejvýhodněji n-dodecyl. Alifatická uhlovodíková skupina může být nesubstituována nebo substituována. Tam kde jsou alifatické uhlovodíkové skupiny substituovány, alifatická skupina může mít např. 1 až 6, s výhodou 1 až 3 substituenty. Jako tyto substituenty jsou karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená nebo hydroxyskupina a skupina z ní odvozená.

Skupina odvozená od karboxyskupiny zahrnuje funkční deriváty karboxylové skupiny jako třeba esterifíkované nebo amidované karboxylové skupiny, kyano, hydroxymethyl nebo aminomethyl, vznikající redukcí těchto funkčních derivátů, a funkční skupiny odvozené od těchto skupin modifikací jako je acylace funkční skupiny. S výhodou, karboxyskupina a skupiny z ní odvozené zahrnují karboxy a COOR6 (kde R6 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku). Alkyl, alkenyl nebo alkynyl označený jako R6 ve skupině COOR6 může být rovný, rozvětvený nebo cyklický. Tam kde je R6 substituován, příklady substituentu jsou halogen, hydroxy, karboxy, methoxykarbonyl, kyano a acetamido. R6 je s výhodou nesubstituovaný. Příklady alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, ethylen, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl a cyklobutyl, s výhodou methyl, ethyl, ethylen a n-propyl. Příklady alkenylové skupiny jsou vinyl, 2-propenyl, isopropenyl a 2-butenyl. Typický příklad alkynylové skupiny je 2-propynyl.

Příklady skupiny odvozené od aminoskupiny zahrnují takové funkční skupiny kde je aminoskupina alkylována, acylována nebo sulfonována, nitro, hydroxylamino, imino a heterocyklickou skupinu, obsahující dusík z aminoskupiny, s výhodou skupinu označenou jako NR7R8 (kde každý z R7 a R8, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku). Ve skupině označené jako NR7R8 jsou R7 a R8 a substituenty v případě substituce stejné, jako je tomu u R6. Acyl u R7 a R8 může být rovný, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený. Je-li acyl substituován, jsou substituenty stejné jako je tomu u R6. Reprezentativní příklady acylové skupiny jsou acetyl, propionyl, akroyl, propioloyl, n-butyryl, isobutyryl, krotonoyl, valeryl, isovaleryl a pivaloyl, s výhodou acetyl, propionyl, akroyl a propioloyl, ještě výhodněji acetyl. Obzvláště preferovaná kombinace R7 a R8 je taková, kde R7 je vodík a R8 je acetyl.

Příklady skupiny odvozené od hydroxyskupiny zahrnují funkční skupiny kde je hydroxyskupina alkylována nebo acylována, např. 0C0R14 (kde alkylovaná funkční skupina v R14 je nesubstituována nebo substituována alkylem a příklady alkylu jsou stejné jako je tomu u R6 a acylační skupina v R14 je nesubstituovaný nebo substituovaný acyl a příklady acylu jsou stejné jako je tomu u R7), keto a halogen.

Ve sloučeninách obecného vzorce 1B rovný nebo rozvětvený alifatický zbytek, mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituován s COW, může být methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, npentyl, n-hexyl, isopropyl a terc.butyl, s výhodou rovná alifatická skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji ethyl. V alifatické skupině by měl být alespoň jeden, s výhodou jeden vodík substituován s COW. W reprezentuje nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl nebo nasycený aromatický heterocyklický kruh, s výhodou nasycený aromatický heterocyklický kruh, výhodněji azetidin, piperidin, pyrrolidin, piperazin nebo morfolinový kruh. Tyto heterocyklické kruhy mohou být připojeny ke karbonylu prostřednictvím uhlíku nebo atomu dusíku, s výhodou prostřednictvím dusíku. Tam kde je heterocyklický kruh substituován, každý kruh může obsahovat 1 až 4, s výhodu 1 až 2 substituenty. Preferované příklady substituentů jsou karboxy, hydroxyalkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo C00R9 (kde R9 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, v tomto případě příklady alkylů a substituentů tam kde je alkyl substituován, jsou stejné jako je tomu u výše popsaného R6). Příklady hydroxyalkylu jsou 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 4-hydroxybutyl, s výhodou 2hydroxyethyl. COOR9 je s výhodou terc.butoxykarbonyl. U COOR9 může být nejméně jeden, s výhodou jeden vodík, substituován s aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou. Příklady skupiny odvozené od aminoskupiny jsou stejné jak bylo popsáno výše, s výhodou NR10R11 (kde každý R10 a Ril, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo • ·· · · · · · · ·· · • · ·· ·· ·· · · · · substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku). Ve skupině označené NR10R11, jsou příklady alkylu a substituentů, kde je alkyl substituován, stejné jako je tomu u R6. Ve skupině označené NR10R11 může být acyl u R10 a Rll rovný, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený. Tam kde je acyl substituován mohou být substituenty stejné jako je tomu u R6, s výhodou NHCOR12 (kde R12 je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku a příklady alkylu jsou stejné jako je tomu u R6).

Ve sloučeninách obecného vzorce IB, příklady rovné nebo rozvětvené alifatické skupiny, mající 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovaných sNHCOVl, jsou methyl, ethyl, n-propyl, nbutyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl a terc.butyl, s výhodou rovná alifatická skupina mající 1 ž 4 atomy uhlíku, výhodněji ethyl. V alifatické skupině, nejméně jeden, s výhodou jeden vodík, by měl být substituován sNHCOVl. V reprezentuje alkyl, mající 2 až 5 atomů uhlíku, které obsahují 4 až 11 atomů halogenu. Příklady halogenu jsou fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor. Konkrétní příklady alkylu substituovaného sNHCOVl jsou tetrafluoroethyl, heptafluoron-propyl, nonafluoro-n-butyl a undekafluoro-n-pentyl. V této alifatické uhlovodíkové skupině může být nejméně jeden vodík, s výhodu jeden vodík, substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou. Příklady skupin odvozených z karboxylové skupiny jsou stejné jako byly již dříve uvedeny, s výhodou karboxy nebo COOR13 (kde R13 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkynyl, příklady těchto skupin jsou stejné jak je tomu u R6), výhodněji karboxyskupina.

V Yb ve sloučeninách obecného vzorce IB se aryl, mající 3 až 6 uhlíkových atomů, odkazuje na např. benzenový kruh a monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 atomů uhlíku, se vztahuje k 5-ti nebo 6-ti člennému kruhu, obsahujícímu dusík, kyslík nebo síra. Tam kde je aromatický uhlovodíkový kruh nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh substituován, příklady těchto substituentů jsou stejné jako je tomu u alifatických skupin popsaných výše.

V Yb ve sloučeninách obecného vzorce IB jsou příklady rovné nebo rozvětvené alifatické skupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou substituovány s monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem, např. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl a terc.butyl, s výhodou rovná alifatická skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji ethyl a npropyl. U alifatické uhlovodíkové skupiny, by měl být alespoň jeden, výhodněji jeden vodík, substituován s monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem. Příklady monocyklického aromatického heterocyklického kruhu jsou pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, pyrrol, imidazol, « · · · · · · · · · · • · ·· φ φ φ φφφφ • · · φ φ · φ · · · · φ φ • φφ φ φ φφ φ φ · φ φ φφ ·· ♦ · · · · · φφ triazol, tetrazol, furan a thiofenový kruh, s výhodou pyridin nebo tetrazol. Tyto heterocyklické kruhy mohou být spojeny s alifatickou skupinou prostřednictvím uhlíku nebo dusíku, s výhodou prostřednictvím uhlíku. Tam kde jsou heterocyklické kruhy substituovány, obsahuje každý kruh 1 až 4, s výhodou 1 až 2 substituenty. Příklady těchto substituentů jsou alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl. V této alifatické skupině může být nejméně jeden, s výhodou jeden atom vodíku, nahrazen aminoskupinou nebo skupinou zní odvozenou. Příklady skupin odvozených z aminoskupiny jsou stejné jako tomu bylo dříve, s výhodou NR15R16 (kde každý R15 a R16, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku). Ve skupině označené NR15R16 jsou příklady alkylů a substituentů, tam kde je alkyl substituován, stejné jako je tomu u R6. Acyl může být rovný, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený. Tam kde je acyl substituován jsou substituenty stejné jako je tomu u R6, s výhodou NHC0R17 (kde R17 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku a příklady alkylu jsou stejné jako je tomu u příkladů pro R6).

Ve sloučeninách reprezentovaných obecným vzorcem 1B, Zb je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, sulfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, fosfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy, ORI (kde RI je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), NHC0R2 (kde R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHSO2R2’ (kde R2’ je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl), monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík. Příklady skupin odvozených od karboxyskupiny jsou stejné jako výše uvedené. Příklady skupin odvozených od sulfátové skupiny jsou sulfonamidové deriváty jako jsou SO2NH2, SO2NHCH3, SO₂N(CH₃)2 a SO2NHCOCH3. příklady skupiny odvozené od fosfátové skupiny jsou P(O)(OH)H, P(0)(0H)(NH2) a P(O)(OH)CH(OCH3)2. Příklady alkylu, majícího 1 až 4 atomy uhlíku, alkylu označeného jako Rl, R2 a R2’ a substituentů, tam kde jsou tyto alkyly substituovány, jsou stejné jako je tomu u R6. Příklady acylu v Rl a substituentů, tam kde je acyl substituován, jsou stejné jako je tomu u R7. Příklady NHC0R2 jsou NHCOCH3, NHCOCF3 a NHCOC₂F₅. Příklady NHSO₂R2’ jsou NHSO₂Ph, NHSO2CF3 a NHSO2C2F5. Preferovaný příklad monocyklického heteroarylu je 5tetrazolyl. U Zr je příkladem halogenu fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor a chlor. Preferované příklady Z jsou karboxy, COOR3 (kde R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný • ·· · · · · · · · ·· · • · · * · · · · · ·· · • · ♦ · · ♦ · · ·· ·· alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku a příklady alkylu a substituentů na alkylu jsou stejné jako je tomu u R6), CH₂OR4 (kde R4 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku a příklady alkylu a substituentů na alkylu jsou stejné jako je tomu u R6) a CH₂OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku a kde příklady alkylu a substituentů na alkylu jsou stejné jako je tomu u R6), výhodněji karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl a acetyloxymethyl.

C) Sloučeniny obecného vzorce 1C

Podle tohoto vynálezu kruh A v obecném vzorci 1C reprezentuje 2-cyklopenten-l-onový kruh, který zahrnuje případy kde skupina Yc-Xc-CH₂ je vázána k uhlíku s dvojnou vazbou a k uhlíku s jednoduchou vazbou.

U sloučenin podle tohoto vynálezu reprezentovaných obecným vzorcem 1C je Xc s výhodou S, O nebo SO, nejvýhodněji S.

Yc u sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem 1C zahrnuje rovná nebo rozvětvená alifatická skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkyl nebo alkenyl. Příklady alkylu jsou methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl a terc.butyl. Příklady alkenylu jsou vinyl, 2-propenyl, isopropenyl a 2-butenyl. S výhodou je alifatická uhlovodíková skupina alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji ethyl. Alifatická uhlovodíková skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná. Tam kde je alifatická uhlovodíková skupina substituovaná může obsahovat 1 až 6, s výhodou 1 až 4 substituenty. Jako tyto substituenty jsou zde karboxyskupina nebo skupina zní odvozená, aminoskupina nebo skupina zní odvozená a hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená. Aromatický uhlovodíkový kruh nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 atomů uhlíku označuje aromatický uhlovodíkový kruh jako je benzenový kruh a aromatický heterocyklický kruh jako jsou 5-ti a 6-ti členné kruhy obsahující dusík, kyslík nebo síru. Tam kde je aromatický uhlovodíkový kruh nebo aromatický heterocyklický kruh substituován, jsou příklady těchto substituentů stejné jako je tomu u alifatické uhlovodíkové skupiny.

Skupiny odvozené od karboxyskupiny zahrnují funkční deriváty karboxylové skupiny jako třeba esterová skupina, amidická karboxylová skupina, kyano, hydroxymethyl nebo aminomethyl vzniklý redukcí těchto funkčních skupin a funkční deriváty těchto skupin, odvozené modifikacemi jako jsou acylace nebo alkylace funkční skupiny. S výhodou karboxyskupina a skupiny z ní odvozené zahrnují karboxyskupinu, COOR1 (kde Rl je

4 4 4 • · • 4 4 4 4 4

4444 44 · · · 4 4 444· 44 4 4···

44 444 4 4 · 4 44 4

44 4 4 44 4 4 44 4

4 4 «4 «4 44 44 substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a COW (kde W je nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený heterocyklický kruh). Alkyl R1 v COOR1 může být rovný, rozvětvený nebo cyklický. Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl a cyklobutyl, s výhodou methyl, ethyl a npropyl, ještě výhodněji methyl. Příklady alkenylových skupin jsou vinyl, 2-propenyl, isopropenyl a 2-butenyl. Jsou-li substituovány, může být přítomno 1 až 6, s výhodou 1 až 3 substituenty. Příklady substituentů jsou halogen, hydroxy, thiol, karboxy, methoxykarbonyl, acetyloxy, acylthio, kyano a acetylamino. Příklady halogenu jsou brom, chlor a fluor. S výhodou je substituent na R1 nesubstituovaný.

Tam kde jsou alkyly R2 nebo R3 a jejich substituenty substituovány, jsou příklady těchto substituentů stejné jako je tomu u R1.

W reprezentuje s výhodou nasycený heterocyklický kruh, výhodněji azetidin, piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo piperazinový kruh. Tyto heterocyklické kruhy mohou být připojeny na karbonyl prostřednictvím uhlíku nebo dusíku, s výhodou prostřednictvím dusíku. Kde jsou heterocyklické kruhy substituovány, mohou být na kruhu přítomny 1 až 4, s výhodou 1 až 2 substituenty. Příklady substituentů jsou karboxy a skupiny z ní odvozené, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená. Příklady těchto skupin jsou popsány ve specifikaci.

Příklady skupin odvozených od aminoskupiny zahrnují funkční skupiny, kde je aminoskupina alkylována nebo acylována, nitro, hydroxylamino, imino a heterocyklickou skupinu, obsahující dusík z aminoskupiny, s výhodou skupinu označenou jako NR4R5 (kde každý zR4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku). Ve skupině označené jako NR4R5 jsou R4 a R5 a substituenty v případě substituce stejné, jako je tomu u Rl. Acyl u R4 a R5 může být rovný, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený. Reprezentativní příklady acylové skupiny jsou acetyl, propionyl, akroyl, propioloyl, n-butyryl, isobutyryl, krotonoyl, valeryl, isovaleryl a pivaloyl. Tam kde je acyl substituován, jsou substituenty stejné jako je tomu u Rl. S výhodou je skupina odvozená od aminoskupiny NHC0R14 (kde R14 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde vodík může být substituován s fluorem, příklady alkylu jsou stejné jako je tomu u Rl). Počet • · · · • · ·· • · · · · · · · · · · · fluorových atomů, které mohou být substituovány je 1 až 9, s výhodou 1 až 7. Nejvýhodněji je R14 methyl.

Příklady skupiny odvozené od hydroxyskupiny zahrnují funkční skupinu, ve které je hydroxyskupina alkylována nebo acylována, keto a halogen, s výhodou OCOR15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku a příklady alkylu jsou stejné jako je tomu u Rl).

U cyklopentenových derivátů obecného vzorce 1C každý ze Zle, Z2c a Z3c reprezentuje karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík. Příklady skupiny odvozené od karboxyskupiny, aminoskupiny nebo hydroxyskupiny jsou stejné jako výše popsané. Příklady alkylu a alkenylu a substituentů pokud jsou alkyl nebo alkenyl substituovány, jsou stejné jako tomu bylo u A. Preferované příklady Zle, Z2c a Z3c jsou karboxy, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, hydroxy, CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), OCOR11 (kde Rl 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 )kde každý R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík. Alkyl u R7, R8, R9, R10, Rll, R12 a R13 a substituenty v případě, že je alkyl substituován, jsou stejné jako je tomu u Rl. Dále u acylů R10, R12 a R13 a substituentů v případě, že acyl je substituován, jsou stejné jako je tomu u R4. Preferovaná kombinace R12 a R13 je taková, kde R12 je vodík a R13 je acetyl. Příklady halogenu jsou fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor a chlor. Preferované příklady substituentů Zle, Z2c a Z3c jsou takové případy, kde jsou všechny substituenty vodík nebo kde je vodík jeden nebo dva substituenty. Preferovanější příklady substituentů jsou kromě vodíků, karboxy, COOR7’ (kde R7’ je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy) a CH2ORIO’ (kde R10’ je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku). Příklady R7’ jsou stejné jako je tomu u Rl. Příklady acylu v R10’ jsou stejné jako je tomu u R4, nejvýhodněji karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl a acetyloxymethyl.

D) Sloučeniny obecného vzorce ID • · · · • · · · • · · · φ · Φ · · «Φ Φ ·

U ketonového derivátu obecného vzorce ID podle tohoto vynálezu odkazuje Ad nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku na alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být případně substituovány. Příklady alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, cyklopropyl a terc.butyl. Příklady alkenylu jsou vinyl, 2-propenyl, isopropenyl a 2-butenyl. S výhodou jsou příklady alifatické uhlovodíkové skupiny methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, výhodněji methyl. Alifatická uhlovodíková skupina může být nesubstituována nebo substituována. Je-li alifatická skupina substituována, může být přítomno 1 až 6, s výhodou 1 až 3 substituenty. Příklady substituentů jsou halogen, hydroxy, thiol, karboxy, methoxykarbonyl, acetoxy, acetylthio, kyano a acetylamino. Příklady halogenů jsou brom, chlor a fluor. S výhodou je alifatická uhlovodíková skupina nesubstituována.

Příklady nesubstituovaných nebo substituovaných aromatických uhlovodíkových kruhů, aromatických heterocyklických kruhů nebo nasycených heterocyklických kruhů označených jako Ad ve sloučenině obecného vzorce ID jsou benzen, 1-naftalen, 2-naftalen, thiofen, furan, pyrrol, imidazol, oxazol, pyrazol, isoxazol, pyridin, pyrazin, indan, chinolin, isochinolin, chinazolin, kumarín, pyrrolidin, piperidin nebo piperazin, s výhodou benzenový kruh a monocyklický aromatický heterocyklický kruh, výhodněji benzenový kruh. Tyto kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány. Jsou-li substituovány, může být přítomno na každém kruhu 1 až 6, výhodněji 1 až 3 substituenty. Příklady substituentů zahrnují alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxy, alkyloxy, mající 1 až 4 atomy uhlíku, amino, monoalkylamino nebo dialkylamino, mající 1 až 4 atomy uhlíku, thiol, karboxy, alkyloxykarbonyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxy mající 1 až 5 atomů uhlíku, acylthio mající 1 až 5 atomů uhlíku, acylamino mající 1 až 5 atomů uhlíku, kyano a trifluormethyl. Příklady halogenů jsou brom, chlor a fluor. Příklady alkylu majícího 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny v acylu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, jsou stejné jako je tomu v případě A. Preferované příklady Ad jsou nesubstituované nebo 1 až 3 vodíky substituované s methylem, methoxy, methoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen nebo trifluormethylskupinou.

U ketonových derivátů obecného vzorce ID jsou příklady nesubstituovaných nebo substituovaných alifatických skupin Bd, mající 1 až 4 atomy uhlíku, stejné jako je tomu u Ad, s výhodou vodík nebo methyl.

U ketonového derivátu obecného vzorce ID jsou Ad a Bd kombinovány společně za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-1-onového kruhu, majícího 3 až 7 atomů uhlíku (za předpokladu, že 5-ti uhlíkatý kruh je vyloučen) a příklady těchto kruhů zahrnují • 4 • 4· cyklopropanon, cyklobutanon, cyklohexanon a cykloheptanonový kruh, s výhodou cyklobutanonový nebo cyklohexanonový kruh. Cykloalkan-l-onový kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný, s výjimkou substituce v obecném vzorci ID. Je-li kruh substituován, může být na každém kruhu přítomno 1 až 4, s výhodou 1 až 2 substituenty. Příklady substituentů zahrnují halogen, hydroxy, thiol, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl, acetoxymethyl, kyano a acetylamino. Příklady halogenu jsou stejné jako je tomu u Ad- S výhodou je kruh nesubstituovaný.

U ketonového derivátu obecného vzorce ID podle tohoto vynálezu je Xd s výhodou S, O nebo SO, nejvýhodněji S.

Yd u ketonového derivátu obecného vzorce ID představuje rovnou nebo rozvětvenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, mající 1 až 6 atomů a zahrnuje alkyl nebo alkenyl. Příklady alkylu jsou methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl a terc.butyl. Příklady alkenylu jsou vinyl, 2-propenyl, isopropenyl a 2-butenyl. S výhodou je alifatická skupina alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji ethyl. Alifatická uhlovodíková skupina může být nesubstituována nebo substituována. Tam kde je substituována může obsahovat např. 1 až 6, výhodněji 1 až 4 skupiny. Jako tyto substituenty jsou karboxyskupina nebo skupina zní odvozená, aminoskupina nebo skupina zní odvozená a hydroxyskupina nebo skupina zní odvozená. Aromatický uhlovodíkový kruh nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 atomů uhlíku odkazuje na aromatický uhlovodíkový kruh jako je benzenový kruh a aromatický heterocyklický kruh jako je 5-ti nebo 6-ti členný kruh obsahující dusík, kyslík nebo síru. Tam kde je aromatický uhlovodíkový kruh nebo aromatický heterocyklický kruh substituován, příklady těchto substituentů jsou stejné jako je tomu u alifatické uhlovodíkové skupiny.

Skupina odvozená od karboxylové skupiny zahrnují funkční deriváty karboxylové skupiny jako třeba esterová skupina, amidická karboxylová skupina, kyano, hydroxymethyl nebo aminomethyl vzniklý redukcí těchto funkčních skupin a funkční deriváty těchto skupin, odvozené modifikacemi jako jsou acylace nebo alkylace funkční skupiny. S výhodou karboxyskupina a skupiny z ní odvozené zahrnují karboxyskupinu, COOR1 (kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a COW (kde W je nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický kruh). Alkyl Rl v COOR1 může být rovný, • · · fe · · · · · · · • · fefe · · fe fefefefe • · · · * · · ··· · · · • · · · · · · · fefefefe fefe · · fefe «· fefe fefe rozvětvený nebo cyklický. Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl a cyklobutyl, s výhodou methyl, ethyl a n-propyl, ještě výhodněji methyl. Příklady alkenylových skupin jsou vinyl, 2-propenyl, isopropenyl a 2-butenyl. Jsou-li alkyly nebo alkenyly substituovány, může být přítomno 1 až 6, s výhodou 1 až 3 substituenty. Příklady substituentů jsou halogen, hydroxy, thiol, karboxy, methoxykarbonyl, acetyloxy, acetylthio, kyano a acetylamino. Příklady halogenu jsou stejné jako v případě A. S výhodou je substituent Rl nesubstituovaný.

Tam kde jsou alkyly R2 nebo R3 a jejich substituenty substituovány, jsou příklady těchto substituentů stejné jako je tomu u Rl.

Příklady skupin odvozených od aminoskupiny zahrnují funkční skupiny, kde je aminoskupina alkylována, acylována nebo sulfonována, nitro, hydroxylamino, imino a heterocyklickou skupinu, obsahující dusík z aminoskupiny, s výhodou skupinu označenou jako NR4R5 (kde každý z R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku). Ve skupině označené jako NR4R5 jsou R4 a R5 a substituenty v případě substituce stejné, jako je tomu u Rl. Acyl u R4 a R5 může být rovný, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený. Reprezentativní příklady acylové skupiny jsou acetyl, propionyl, akroyl, propioloyl, n-butyryl, isobutyryl, krotonoyl, valeryl, isovaleryl a pivaloyl. Tam kde je acyl substituován, jsou příklady substituentů stejné jako je tomu u Rl. S výhodou je skupina odvozená od aminoskupiny NHC0R14 (kde R14 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde vodík může být substituován s fluorem, příklady alkylu jsou stejné jako je tomu u Rl). Počet fluorových atomů, které mohou být substituovány je 1 až 9, s výhodou 1 až 7. Nej výhodněji je R14 methyl.

Příklady skupiny odvozené od hydroxyskupiny zahrnují funkční skupinu, ve které je hydroxyskupina alkylována nebo acylována, keto a halogen, s výhodou 0C0R15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku a příklady alkylu jsou stejné jako je tomu u Rl).

• » · · • · » ·· * * ·· ·· • · · · · ···· • · · · · · »* · ·

Zp u ketonového derivátu obecného vzorce ID podle tohoto vynálezu reprezentuje karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, sulfátovou skupinu nebo skupinu z ní odvozenou, fosfátovou skupinu nebo skupinu zní odvozenou, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík. Příklady skupiny odvozené od karboxyskupiny, aminoskupiny nebo hydroxyskupiny jsou stejné jako bylo popsáno výše. Příklady skupin odvozených od aminoskupiny dále zahrnují NHSChPh, NHCOCF3, NHCOC2F5, NHSO2CF3 a NHSO2C2F5. Příklady alkylu a alkenylu a substituentů pro případ, že alkyl a alkenyl je substituován, jsou stejné jako tomu bylo u Ad. Příklady skupin odvozených od sulfátové skupiny jsou sulfonamidové deriváty jako jsou SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH₃)2 a SO2NHCOCH3. Příklady skupiny odvozené od fosfátové skupiny jsou P(O)(OH)H, P(O)(OH)(NH2) a P(O)(OH)CH(OCH₃)2. Preferované příklady Zd zahrnují karboxy, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý zR8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, hydroxy, CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), OCOR11 (kde Rll je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde každý R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, halogen nebo vodík. Příklady alkylových skupin R7, R8, R9, R10, Rll, R12 a R13 a substituentů v případě, že je alkyl substituován, jsou stejné jako je tomu u Rl. Příklady acylů R10, R12 a R13 a substituentů v případě, že acyl je substituován, jsou stejné jako je tomu u R4. Preferovaná kombinace R12 a R13 je taková, kde R12 je vodík a R13 je acetyl. Příklady halogenu jsou fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor a chlor. Preferované příklady substituentu Zd jsou karboxy, COOR7’ (kde R7’ je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy) a CH2ORIO’ (kde R10’ je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku). Příklady R7’ jsou stejné jako je tomu u Rl. Příklady acylu v R10’ jsou stejné jako je tomu u R4, nejvýhodněji karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl a acetyloxymethyl.

9 • · 9 • 99

9 9 9

9 9

99

9 9 9

9 9 9 · 9 9

E) Sloučeniny obecného vzorce IE

Sloučeniny obecného vzorce IE jsou reprezentovány výše uvedeným vzorcem IE.

F) Sloučeniny obecného vzorce 1F

U sloučeniny obecného vzorce 1F podle tohoto vynálezu odkazuje Af nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku na alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být případně substituovány. Příklady alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terc.butyl. Příklady alkenylu jsou vinyl, 2-propenyl, isopropenyl a 2-butenyl. S výhodou jsou příklady alifatické uhlovodíkové skupiny methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, výhodněji methyl. Alifatická uhlovodíková skupina může být nesubstituována nebo substituována. Je-li alifatická skupina substituována, může být přítomno např. 1 až 6, s výhodou 1 až 3 substituenty. Příklady substituentů jsou alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxy, alkyloxy mající 1 až 4 atomy uhlíku, amino, monoalkylamino nebo dialkylamino mající 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, kyano, trifluormethyl, karboxy, alkyloxykarbonyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxy mající 1 až 5 uhlíkových atomů, acylthio mající 1 až 5 uhlíkových atomů a acylamino mající 1 až 5 uhlíkových atomů. Příklady halogenu jsou brom, chlor a fluor. Příklady alkylu, majícího 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku v acylové skupině mající 1 až 5 atomů uhlíku jsou stejné jako byly definovány v Af.

Příklady nesubstituovaných nebo substituovaných aromatických uhlovodíkových kruhů, aromatických heterocyklických kruhů nebo nasycených heterocyklických kruhů označených jako Af ve sloučenině obecného vzorce 1F zahrnují benzen, 1-naftalen, 2-naftalen, thiofen, furan, pyrrol, imidazol, oxazol, pyrazol, isoxazol, pyridin, pyrazin, indan, chinolin, isochinolin, chinazolin, kumarín, pyrrolidin, piperidin nebo piperazin, s výhodou benzenový kruh a monocyklický aromatický heterocyklický kruh, výhodněji benzenový kruh. Tyto kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány. Jsou-li substituovány, může být přítomno na každém kruhu např. 1 až 6, výhodněji 1 až 3 substituenty. Příklady substituentů zahrnují alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxy, alkyloxy, mající 1 až 4 atomy uhlíku, amino, monoalkylamino nebo dialkylamino, mající 1 až 4 atomy uhlíku, thiol, karboxy, alkyloxykarbonyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxy mající 1 až 5 atomů uhlíku, acylthio mající 1 až 5 atomů uhlíku, acylamino mající 1 až 5 atomů uhlíku, kyano a trifluormethyl. Příklady halogenů jsou brom, chlor a fluor. Příklady alkylu majícího 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové

9 · · • 9 9 ·

9 99 • · · · · • · · 9 ·»

9· 9999

9 9

9 9 ·

9 9 9

99 ·· 99

9 9

9 skupiny v acylu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, jsou stejné jako je tomu v případě A. Preferované příklady Ap jsou nesubstituované nebo takové, kde jsou 1 až 3 vodíky substituované s methylem, methoxy, methoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen nebo trifluormethylskupinou.

Ve sloučeninách obecného vzorce IF jsou příklady nesubstituované nebo substituované alifatické uhlovodíkové skupiny Bp, mající 1 až 4 atomy uhlíku, stejné jako je tomu u Af.

U sloučeniny obecného vzorce IF jsou Ap a Bp kombinovány společně za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-1-onového kruhu, majícího 3 až 7 atomů uhlíku. Příklady těchto kruhů zahrnují cyklopropan-l-on, cyklobutan-l-on, cyklopentan-1-on, cyklohexan-l-on a cykloheptan-l-onový kruh, s výhodou cyklobutan-l-on, cyklopentan-1-on nebo cyklohexan-l-onový kruh, ještě výhodněji cyklopentan-1-on. Tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný. Je-li kruh substituován, může být na každém kruhu přítomno např. 1 až 2 substituenty. Příklady substituentů zahrnují halogen, hydroxy, karboxy, methoxykarbonyl, acetoxy, acetylthio, kyano a acetylamino. Příklady halogenu jsou brom, chlor a fluor. Jako příklad toho kde jsou dva substituenty je reprezentativní kruh kondenzovaný s aromatickým uhlovodíkovým kruhem nebo aromatickým heterocyklickým kruhem. Příklady aromatického uhlovodíkového kruhu vzniklého spojením Af a Bp jsou benzenový kruh a naftalenový kruh. Příklady aromatického heterocyklického kruhu jsou 6-ti členné aromatické heterocyklické kruhy jako je pyridin, pyrazin nebo pyrimidinový kruh a 5-ti členný heteroaryl, jako je thiofen, pyrrol, furan, oxazol, thiazol, isoxazol, isothiazol nebo azolový kruh. S výhodou je skupinou tvořenou spojením Ap a Bf aromatický uhlovodíkový kruh, výhodněji benzenový kruh. Tam kde je kruh substituován jsou příklady substituentů alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku jako třeba ethyl, n-propyl a isopropyl nebo alkyl substituovaný s halogenem (např. fluorem) jako jsou trifluormethyl, alkyloxy mající 1 až 4 atomy uhlíku jako je methoxy a ethoxy a halogen, např. fluor, chlor nebo brom. Konkrétní příklady jsou indan-l-on, 6,7-dihydro-5oxocyklopenta[b]pyridin a 5,6-dihydro-7-oxocyklopenta[b]pyridin, s výhodou indan-lon.

Ve sloučeninách obecného vzorce IF podle tohoto vynálezu odkazuje rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 10 uhlíkových atomů, označená jako Xf nebo Yf, na alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 10 atomů uhlíku. S výhodou je alifatická uhlovodíková skupina alkyl, mající 1 až 6 uhlíkových atomů a příklady alkylové skupiny jsou ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl a isobutyl, výhodněji ethyl, n-propyl a isopropyl, nejvýhodněji ethyl. Alifatická skupina může být nesubstituována nebo substituována. Tam kde je alifatická skupina substituována, může skupina obsahovat např. 1 až 6, s výhodou 1 φ· φφ • φ · φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ až 3 substituenty. Příklady substituentů jsou karboxy nebo skupiny z ní odvozené, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená nebo hydroxyskupina a skupiny zní odvozené.

Skupina odvozená z karboxyskupiny zahrnuje funkční deriváty karboxylu jako třeba esterifikované funkce nebo amidické funkce (např. -COOR1, -COOR1’, -COOR1”, -CONR2R3, -CONR2’R3’, -CONR2”R3”, a pod. popsané níže), kyano, hydroxymethyl nebo aminomethyl, vzniklý redukcí těchto funkčních skupin, a dále funkční deriváty odvozené modifikací pomocí acylace funkčních skupiny (např. -CH₂OR4, -CH2OR4’ popsané níže).

Příklady skupiny odvozené od aminoskupiny zahrnují takové funkční skupiny, kde je aminoskupina alkylovaná, acylovaná nebo sulfonylovaná (např. -NR6R7 popsané výše), nitro, hydroxylamino, imino a heterocyklická skupina, obsahující dusíkatý atom aminoskupiny.

Příklady skupiny odvozené od hydroxyskupiny zahrnuje funkční skupiny, ve kterých je alkylovaná nebo acylovaná (např. -OR5 popsané výše), keto a halogen.

Ve sloučeninách obecného vzorce 1F podle tohoto vynálezu jsou příklady heterocyklické skupiny vzniklé spojením Xp a Yp navzájem nebo prostřednictvím heteroatomu, pyrrol, imidazol, indol, indazol, purin, karbazol, imidazolidin, imidazolin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin a indolinový kruh. S výhodou je heterocyklická skupina monocyklický heterocyklický kruh jako je pyrrol, imidazol, imidazolidin, imidazolin, pyrrolidin, piperidin, piperazin a morfolinový kruh, výhodněji nasycený monocyklický heterocyklický kruh jako je pyrrolidin, piperidin a morfolinový kruh. Tyto kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány. Tam kde je kruh substituován, mohou být na každém kruhu přítomny např. 1 až 6, s výhodou 1 až 3 substituenty. Příklady substituentů zahrnují alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, karboxyskupinu nebo skupina zní odvozená, aminoskupina nebo skupina zní odvozená, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená. Příklady skupin odvozených z karboxy, amino nebo hydroxyskupiny jsou popsány výše. Preferované příklady substituentů jsou alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku a fenyl, výhodněji methyl a fenyl. Preferované příklady substituovaných heteroarylu jsou imidazolidin a piperazinový kruh, výhodněji 4-methylpiperazin a 4fenylpiperazinový kruh.

Ve sloučenině obecného vzorce 1F reprezentuje Zp karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, sulfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, fosfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický heteroaryl nebo halogen. Příklady skupiny odvozené od «

4«

4 4 4 4

4 4 • 4 4

4 4

4 4 4

44

4 « · ·

··

4 • 4

4·

44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4 • ·4 4

4 4 4 karboxyskupiny, aminoskupiny nebo hydroxyskupiny jsou popsány výše. Příklady skupiny odvozené od aminoskupiny dále zahrnují NHSChPh, NHCOCF3, NHCOC2F5, NHSO2CF3 a NHSO2C2F5. Příklady skupiny odvozené od sulfátové skupiny jsou deriváty sulfonamidu, jako třeba SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)₂ a SO2NHCOCH3. Příklady skupiny odvozené od fosfátu jsou P(O)(OH)H, P(O)(OH)(NH₂) a P(O)(OH)CH(OCH₃)₂. Příklady alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl. Příklady alkenylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, jsou vinyl, 2-propenyl, isopropenyl a 2-butenyl. Tam kde je alkyl nebo alkenyl substituován, příklady těchto substituentů jsou stejné jako je tomu u definice alifatických skupin v A_F. Příklady monocyklického heteroarylu zahrnují 5-tetrazolyl, 3-(4H-5oxo-l,2,4-oxadiazolyl), 5-(3-hydroxyisoxazolyl), 5-(3-hydroxyisothiazolyl) a 4-(3-hydroxy-1,2,5thiadiazolyl). Příklady halogenu jsou fluor, chlor, brom a jod. Výhodnější příklady Z_F jsou karboxy, COORl(kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenyl), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné nezávisle reprezentují vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano, CH₂OR4 (kde R4 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), -OR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), 5tetrazolyl, chlor a fluor. Příklady substituentů alkylu nebo acylu jsou stejné jako je tomu u definice substituentů alifatické skupiny označené jako A_F. Preferovanější příklady A_F jsou karboxy, C00R1 ’ (kde Rl’ je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CONR2’R3’ (kde každý R2’ a R3’, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano a CH₂OR4’ (kde R4’ je vodík, alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku). Z_F jako obzvláště preferovaný příklad zahrnuje karboxy, COOR1” (kde C00R1” je methyl nebo ethyl), CONR2”R3”(kde každý z R2” a R3”, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, methyl nebo ethyl) a kyano.

Reprezentativní příklady sloučenin v souladu s tímto vynálezem jsou uvedeny níže.

Sloučeniny obecného vzorce 1A)

A) trans-4- {(2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio} methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylová kyselina, ·

• 9 * • 0 00 • · 0 0 0 00 0 90 00 00 09 • ·9 9

0 9 9

0 9 0

0 9 9

0· 00

A) trans-4-{(2R)-2-acetylamino-2-methoxykarbonylethy lthio} methyl-3-oxo-lcyklopentankarboxylová kyselina,

A) (2RS,4S)-2- {(2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio) methyl-4-hydroxy-1 -cyklopentanon, 4Α) (2RS,4S)-2-((2R)-3-acetylamino-3-(l-((2S)-2-methoxykarbonyl)pynOlidinyl-3oxypropylthio)methyl-4-hydroxy-1 -cyklopentanon,

A) 2- {(2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio}methyl-3-oxo-1 -indankarboxylová kyselina,

A) 2- {(2R)-2-acetylamino-2-methoxykarbonylethy lthio} methyl-3-oxo-1 -indankarboxylová kyselina,

Sloučenina obecného vzorce IB

IB) (1 R,2S)-2-[(2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-(pyrrolidinyl)propylthio]methyl-3-oxo-1 cyklopentankarboxylová kyselina,

2B) (lR,2S)-2-[(2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-(4-morfolinyl)-3-oxo)propylthio]methyl-3-oxo1-cyklopentankarboxylová kyselina,

3B) (1 R,2S)-2-[(2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-(l-piperidinyl)propylthio]methyl-3-oxo-1 cyklopentankarboxylová kyselina,

4B) (lR,2S)-2-[(2R)-2-karboxy-2-pentafluoropropionylamino)ethylthio]methyl-3-oxo-lcyklopentankarboxylová kyselina,

5B) trans-2-[(2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-(l-pyrrolidinyl)propylthio]methyl-3methoxykarbonyl-1 -cyklopentanon,

6B) trans-2-[(2R)-[2-acetylamino-3-(l-((2S)-2-methoxykarbonylpyrrolidinyl)-3oxo]propylthio]methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylová kyselina,

7B) trans-2-[(2R)-[2-acetylamino-3-( 1 -((2S)-2-methoxykarbonylazetidinyl)-3oxo]propylthio]methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylová kyselina,

8B) trans-2-[(2R)-[2-karboxy-2-pentafluoropropionylamino)ethylthio]methyl-3hydroxymethyl-1 -cyklopentanon,

9B) trans-2-[ 11 -acetylamino-11 -karboxy)undecylthio]methyl-3-oxo-1 cyklopentankarboxylová kyselina,

I OB) (1 R,2S)-2-[(2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -piperazinyl)propylthio)]methyl-3-oxo-1 cyklopentankarboxylová kyselina,

II Β) (1 R,2S)-2-[(2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -(4-hydroxymethyl)piperazinyl)propylthio)]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová kyselina, ·· ·· • 4 · 4 • 4 44 • 4 4 4

4 4 4

44

4444

44 • 4 4 4 «4 4

4 4 4

12B) (lR,2S)-2-[(2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-(l-(4-terc.butoxykarbonyl)piperazinyl)propylthio)]methyl-3 -oxo-1 -cyklopentankarboxylová kyselina,

13B) (lR,2S)-2-[(2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-(l-(4-fenyl)piperazinyl)propylthio)]methyl-3oxo-1 -cyklopentankarboxylová kyselina,

14B) (lR,2S)-2-(3-(3-pyridyl)propylthio)methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová kyselina, 15B) (lR,2S)-2-(3-(3-(l -methylpyridiniumjodid))propylthio)methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylová kyselina,

16B) (1 R,2S)-2-[2-acetylamino-2-(5-tetrazolyl)ethylthio)]methyl-3-oxo-1-cyklopentankarboxylová kyselina,

Sloučeniny obecného vzorce 1C

1C) 5-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-2-cyklopenten-1 -on,

2C) (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-4-hydroxy-2-cyklopenten-1 on,

3C) 5-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-3-hydroxy-2-cyklopenten-1 -on, 4C) 5-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-4-karboxy-2-cyklopenten-1 -on,

5C) 5-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-4-methoxykarbonyl-2-cyklopenten

1-on,

6C) 5-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-4-hydroxymethyl-2-cyklopenten-1 · on,

7C) 5-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-4-acetoxymethyl-2-cyklopenten-lon,

8C) 5-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio)]methyl-4-karboxy-2-cyklopenten

1-on,

9C) 5 - [(2-acety lamino)ethy lthio)] methyl-4-karboxy-2-cyklopenten-1 -on,

1OC) 2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]meťhyl-3-karboxy-2-cyklopenten-1 -on,

11C) 2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-3-methoxykarbonyl-2-cyklopenten1-on,

12C) 2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-3-hydroxymethyl-2-cyklopenten-1 on,

13C) 2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)]methyl-3-acetoxymethyl-2-cyklopenten-1 on, • 4 4 4 • 4 4 4 • 4 44

4 4 4

4· •4 4···

44

4 4 4

14C) 2- [(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbony l)ethy lthio)]methyl-3-karboxy-2-cyklopenten1-on,

15C) 2-[(2-methoxykarbonyl)ethylthio)]methyl-3-karboxy-2-cyklopenten-1 -on,

16C) 2-[(2-acetylamino)ethylthio)]methyl-3-karboxy-2-cyklopenten-1 -on,

Sloučeniny obecného vzorce ID

1D) 3-((2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio)methyl-4-oxo-1 -n-pentanová kyselina,

2D) 3 -((2R)-2-acety lamino-2-methoxykarbonylethylthio)methy 1-4-oxo-1 -n-pentanová kyselina,

3D) trans 2-((2R)-2-acetylamino-2-methoxykarbonylethylthio)methyl-3-ethoxykarbonyl-1 cyklobutanon,

4D) trans 2-((2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio)methyl-3-oxo- 1-cyklobutankarboxylová kyselina,

5D) 2-(2,3-dihydroxy-n-propyl)thiomethyl-3-acetoxymethy-1 -cyklobutanon,

6D) 2-((2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio)methyl-3-oxo-1 -cyklohexankarboxylová kyselina,

7D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina,

8D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio)methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina,

9D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio)methyl-4-(4-methoxyfenyl)-4oxobutanová kyselina,

OD) 3-(2-(acetylamino)ethylthio)methyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanová kyselina,

11D) 3 -(2-(acetylamino)ethylthio)methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina,

12D) 3-(2-(acetylamino)ethylthio)methyl-4-(4-metylfenyl)-3-oxobutanová kyselina,

13D) 3-((R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio)methyl-4-(4-metylfenyl)-3oxobutanová kyselina,

14D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-(4-trifluormethylfenyl)butanová kyselina,

15D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)butanová kyselina,

16D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-(3-trifluormethylfenyl)butanová kyselina,

Φ· φφφφ φφ φφ φ » φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ • φ · φφφ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ

17D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)butanová kyselina,

18D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-(2-pyridyl)butanová kyselina,

19D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4~(4-pyridyl)butanová kyselina,

20D) 3 -((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-( 1 -naftyl)-4-oxobutanová kyselina, 21D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-(2-naftyl)-4-oxobutanová kyselina, 22D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-( 1 -piperidyl)butanová kyselina,

23D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4oxobutanová kyselina,

24D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-(4-fenyl-1 -piperazinyl) butanová kyselina,

25D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-(2-ťuryl)-4-oxobutanová kyselina, 26D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-(3-furyl)-4-oxobutanová kyselina, 27D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-(2-thienyl)butanová kyselina, 28D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-(3-thienyl)butanová kyselina, 29D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-(2-pyrrolyl)butanová kyselina,

30D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-oxo-4-(3-pynOlyl)butanová kyselina,

31D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-4-(2-imidazolyl)-4-oxobutanová kyselina,

32D) 3-((2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio)methyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)butanová kyselina,

8D) 4-((2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio)methyl-5-oxo-5-fenylpentanová kyselina,

Sloučeniny obecného vzorce IE

1E) (IR, 2S)-2-[N-(panthoyl-alanylamido)ethylthio]methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylová kyselina ·· ·· • · · • · ·· * · · • · · ·· ·· • · · • 9 ·»«· • · • 9 • « • · · · • Φ ·· ·· • 9 9 9

9 9 · ♦ · · · « · · · ·· ··

Sloučeniny obecného vzorce 1F

1F) 4-oxo-4-fenyl-3-(l-piperidyl)methylbutanová kyselina,

2F) 4-(4-methylfenyl)-4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methylbutanová kyselina,

3F) 4-(4-methoxy lfenyl)-4-oxo-3 -(1 -piperidyl)methy lbutanová kyselina,

4F) 4-oxo-4-fenyl-3-(l-pirrolidinyl)methylbutanová kyselina,

5F) 3-(4-morfolinyl)methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina,

6F) 3-(l-(4-methylpiperazinyl)methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina,

7F) 3-(diethylamino)methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina,

8F) (IR, 2S)-3-oxo-2-(l-piperidyl)methyl-l-cyklopentankarboxylová kyselina 9F) 4-oxo-3 -(1 -piperidyl)methyl-4-(4-trifluormethylfeny l)butanová kyselina,

OF) 4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)butanová kyselina,

11F) 4-oxo-3 -(1 -piperidyl)methyl-4-(3 -trifluormethylfenyl)butanová kyselina,

12F) 4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methyl-4-(3-pyridyl)butanová kyselina,

13F) 4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methyl-4-(2-pyridyl)butanová kyselina,

14F) 4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methyl-4-(4-pyridyl)butanová kyselina,

15F) 3-oxo-2-( 1 -piperidy l)methyl-1 -indankarboxylová kyselina,

16F) 3 -oxo-2-( 1 -pirrolidinyl)methyl-1 -indankarboxylová kyselina,

17F) 2-(4-morfolinyl)methyl-3-oxo-1 -indankarboxylová kyselina,

18F) 2-( 1 -(4-methylpiperazinyl))methyl-3-oxo-1 -indankarboxylová kyselina,

19F) 2-( 1 -(4-fenylpiperazinyl))methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina,

20F) 4-oxo-4-( 1 -naftyl)-3-( 1 -piperidyl)methylbutanová kyselina,

21F) 4-oxo-4-(2-naftyl)-3-(l-piperidyl)methylbutanová kyselina,

22F) 4-oxo-4-( 1 -piperidyl)-3 -(1 -piperidyl)methylbutanová kyselina,

23F) 4-oxo-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3-( 1 -piperidyl)methylbutanová kyselina, 24F) 4-oxo-4-(4-fenyl-1 -piperazinyl)-3 -(1 -piperidyl)methylbutanová kyselina, 25F) 4-oxo-4-( 1 -naftyl)-3-( 1 -pyrrolidinyl)methylbutanová kyselina,

26F) 4-oxo-4-(2-naftyl)-3-(l-pyrrolidinyl)methylbutanová kyselina,

26F) 4-(2-furyl)-4-oxo-3-(l-piperidyl)methylbutanová kyselina,

27F) 4-(3-furyl)-4-oxo-3-(l-piperidyl)methylbutanová kyselina,

28F) 4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methyl-4-(2-thienyl)butanová kyselina,

29F) 4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methyl-4-(3-thienyl)butanová kyselina,

OF) 4-oxo-3 -(1 -piperidy l)methyl-4-(2-pyrrolyl)butanová kyselina, fe· ·· • · fe · • · ·· • · · · β • fefe · ·· ·· ·· • •fe • · fefe ·· ·· • · · • · · • · · • · · fe

31F)

32F)

33F)

34F)

35F)

36F)

37F)

38F)

39F)

40F)

41F)

42F)

4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methyl-4-(3-pyrrolyl)butanová kyselina,

4-(2-imidazolyl)-4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methylbutanová kyselina,

4-oxo-4-fenyl-3-( 1 -piperidyl)methylbutyronitril, methyl 4-oxo-4-fenyl-3-( 1 -piperidyl)methylbutyrát, ethyl 4-oxo-4-feny 1-3-( 1 -piperidyl)methylbutyrát,

4-(2-imidazolyl)-4-oxo-3-( 1 -pyrrolidinyl)methylbutanová kyselina, 4-oxo-4-fenyl-3-( 1 -pyrrolidinyl)methylbutyronitril, 4-oxo-4-fenyl-3-(4-methyl-1 -piperaziny ljmethylbutyronitril, 4-oxo-4-fenyl-3-(4-morfolinyl)methylbutyronitril, 4-(2-imidazolyl)-4-oxo-3-(4-morfolinyl)methylbutanová kyselina,

2-methyl-4-oxo-4-fenyl-3-( 1 -piperazinyl)methylbutanová kyselina, 4-( 1 -piperazinyl)methyl-5-oxo-5-fenylpentanová kyselina

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také ve formě stereoizomerů jako jsou geometrické izomery a jejich směsi, diastereoizomery a jejich směsi, optické izomery a racemické směsi. Sloučeniny podle tohoto vynálezu pokrývají všechny tyto stereoizomery a jejich směsi.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být případně přítomny ve formě farmakologicky akceptovatelných solí. Příklady těchto solí jsou soli kyselin, zahrnující anorganické soli jako jsou hydrochloridy, sulfáty, fosfáty a soli skupiny ΠΙΑ, např. hlinité soli a pod., a dále soli organické jako třeba p-toluensulfonáty. Jako soli s bázemi jsou zde soli s alkalickými kovy jako je sodík nebo draslík, soli kovů alkalických zemin jako třeba vápník a organické soli s methylaminem, ethylendiaminem a pod. Tyto farmakologicky akceptovatelné soli těchto sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být připraveny známými způsoby.

Dále jsou uvedeny reprezentativní způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu, ovšem tyto příklady nejsou zamýšleny jako limitující pro tento vynález. Níže uvedené sloučeniny a jejich intermediáty mohou být izolovány konvenčními způsoby jako je extrakce, rekrystalizace, chromatografie a pod.

• · · · ·· · · · · *

A) Způsob výroby sloučeniny vzorce la

Sloučenina obecného vzorce 1A, kde Xa je S, O nebo NH se připravuje reakcí cyklopentanonových derivátů (karbonyl na pozici 1 může být ochráněn pokud je to nezbytné, dále budeme jednoduše hovořit o reaktivních derivátech), reprezentovaných obecným vzorcem 2A:

2A) (kde U je odstupující skupina a Z1’a, Z2’_a a Z3’a mají stejný význam jako je v definici Z1_A, Z2_Aa Z3a, ovšem když tyto skupiny obsahují funkční skupiny, tyto skupiny mohou být případně chráněny), se sloučeninou obecného vzorce 3A:

hx_a2—y_A 3A) (kde Xa2 je S, O nebo NH a Y’a mají stejný význam jako v definici Y_A, ale kde obsahují funkční skupinu, která může být ochráněna) a pokud je to vyžadováno, odstranění chránící skupiny. Preferované příklady výše popsaných reaktivních intermediátů jsou sloučeniny obecných vzorců 4A, 5A, 6A, 7A a 8A.

Ve výše uvedených vzorcích R15 je uhlovodíková skupina mající 1 až 20 atomů uhlíku, jako je alkyl, alkenyl nebo aryl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.

Tam, kde jsou substituenty funkční skupiny, funkční skupiny mohou být ochráněny s chránícícmi skupinami, pokud je to požadováno. Každý z R16 a R17, které mohou být stejné nebo rozdílné, ···· · · · · · · · • ·· ··· · ·♦· ·· · • ·· · · ·· · · ·· · ·· · · ·· ·· · · ·· nezávisle představuje alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R16 a R17 jsou spojeny dohromady za vzniku piperazinu nebo pyrrolidinového kruhu, Z1’a, Z2’a a Z’3a mají stejný význam jako bylo již dříve definováno.

Příklady sloučenin obecného vzorce 4A, 5A, 6A a 7A jsou ilustrovány níže.

a) 4-[(2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylová kyselina

b) 4-methyliden-3-oxo-1-cyklopentankarboxylová kyselina

c) (2RS ,4 S)-2-((2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylsulfonyl)methyl-4hydroxycyklopentan-1 -on

V obecném vzorci 3 A, kde XAje Sa Ya je zbytek derivátu aminokyseliny, zahrnují sloučeniny obecného vzorce 3A následující:

d) (2R)-2-acetylamino-2-karboxyethanthiol

e) (2R)-2-acetylamino-2-methoxykarbonylethanthiol.

Z těchto důvodů může být použit libovolný kondenzační proces, pokud mohou být sloučeniny vzorce 2A kondenzovány se sloučeninou obecného vzorce 3A. Reakce se provádí obecně v organickém rozpouštědle, vodě nebo jejich směsích. Jako organické rozpouštědlo může být použit aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen a pod., alkohol jako je methanol, ethanol a pod., ether jako je tetrahydrofuran, diethylether a pod., halogenovaný uhlovodík jako je methylenchlorid, chloroform a pod., keton jako je aceton, methylethylketon, apod., aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid a pod. Preferované příklady těchto rozpouštědel jsou ethery jako třeba tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky jako jsou methylenchlorid nebo chloroform, keton jako je aceton nebo methylethylketon, aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo směsi těchto rozpouštědel a vody. Reakce obecně probíhá v přítomnosti kyseliny nebo báze nebo za absence jakéhokoliv katalyzátoru, s výhodou za bazických podmínek s využitím anorganických bází, např. hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydridu sodného apod. nebo organických bází jako je triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod. Tyto reaktanty jsou použity v množstvích přibližně 0,1 až 20-ti násobnému molámímu množství, s výhodou přibližně 0,5 až

5-ti násobku. Reakční teplota není konkrétně omezena takže reakce může probíhat za chlazení, při laboratorní teplotě nebo při zahřívání. S výhodou se reakce provádí za teploty mezi 0 °C a 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 2A mohou být reagovány se sloučeninami obecného vzorce 3A v ekvimolárním množství. Prakticky mohou být sloučeniny obecného vzorce 3A použity ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · φ · φ « φ « ' φ · · φφφφ φφ φ φφφφ φ φφ φφφ · φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ v přebytku, např. 1 až 2χ násobek molámího poměru. Reakce se provádí během 0,1 až 200 hodin, s výhodou 0,1 až 72 h.

Sloučeniny obecného vzorce 1A, kde X_A je SO2, mohou být připraveny oxidací sloučenin obecného vzorce 1A, kde X_A je S, pomocí oxidačních činidel. Jako oxidační činidlo mohou být použity organické peroxykyseliny jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina, anorganická oxidační činidla jako je manganistan, kyselina chromová, oxid rutheničelý, peroxid vodíku, organický peroxid, s výhodou organická peroxykyselina jako je m-chlorperbenzoová kyselina.

Sloučeniny obecného vzorce 1A, kde X_A je SO, mohou být připraveny oxidací sloučeninobecného vzorce 1A, kde X_A je S, pomocí oxidačních činidel. Jako oxidační činidla mohou být použity organická peroxykyselina jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina, anorganické oxidační činidlo jako je oxid manganičitý, kyselina chromová, oxid rutheničelý, peroxid vodíku, organický peroxid, oxidační činidlo halogenového typu jako třeba perjodistá kyselina a pod.

Například sloučeniny a) a b) popsané výše se připravují následujícím postupem.

(1A-C) (lA-c)

99 · 9 9·· • • 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · · 9 9 9 9 «9 99 99 · 9

Výchozí 2,4-bis(methoxykarbonyl)cyklopentanon (sloučenina 1A-A) je známá a může být připravena jako směs s 2,3-bis(methoxykarbonyl)cyklopentanonem (Sloučenina lA-a) způsobem popsaným např. v J. Org. Chem., 47, 2379 (1982) nebo modifikací této metody. Poté co je ketonová skupina směsi (Sloučenina 1A-B a sloučenina ΙΑ-b) ochráněna, ester se převede na hydroxymethyl pomocí redukce. Chránící skupiny se poté odehrání za vzniku 2,4bis(hydroxymethyl)cyklopentanonu (sloučenina 1A-C) a 2,3-bis(hydroxymethyl)cyklopentanonu (sloučenina ΙΑ-c). Sloučenina ΙΑ-c se odstraní sloupcovou chromatografií na silikagelu za vzniku sloučeniny 1A-C. Sloučenina 1A-C se acetyluje konvenčním způsobem za vzniku sloučeniny 1A-D. Reakce pro přípravu sloučeniny 1A-E z 1A-D se provádí za podobných podmínek jaké se používají pro kondenzaci mezi sloučeninami vzorce 2A a sloučeninou obecného vzorce 3A. V tomto případě se používá α-thioglycerín jako sloučenina obecného vzorce 3A. Dále je 1,2-diolová skupina ve sloučenině 1A-E ochráněna. Jako chránící skupina může být použit acetal, ketal nebo orthoester. Sloučenina 1A-E se poté převede na isopropyliden s výhodou v přítomnosti kyselého katalyzátoru a acetonu nebo jeho aktivovaných derivátů za vzniku sloučeniny 1A-F. Následně se sloučenina 1A-F podrobí alkalické hydrolýze (odstranění acetylu) konvenčním způsobem za vzniku sloučeniny 1A-G. Dále se oxiduje sloučenina 1A-G za vzniku sulfonu. Tak se získá sloučenina 1A-H. Reakce se provádí za podmínek podobných těm, které se používají při předcházející oxidaci, kde jsou podmínky nastaveny tak, aby nedošlo k oxidaci hydroxyskupiny. V případě, že je hydroxyskupina také oxidována, získá se sloučenina (a). Dále se oxiduje hydroxyskupina za vzniku sloučeniny (a). Příklady oxidačních činidel, která mohou být použita, jsou anorganická oxidační činidla jako menganistany a kyselina chromová, s výhodou kyselina chromová. Sloučenina (b) může být připravena udržováním sloučeniny (a) za bazických podmínek podobných podmínkám použitých pro kondenzaci sloučeninobecného vzorce 2A a sloučenin vzorce 3A. V této reakci není potřeba přidávat sloučeninu obecného vzorce 3A. Reaktanty použité vrekci jsou anorganické báze, např. manganistan draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný a pod., nebo organické báze jako triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod., s výhodou organická báze jako je triethylamin.

Sloučenina (c) může být připravena následujícím postupem.

• 9

9 • 9 • 9 • 99 999 9 999 99 9

99 9 9 99 9 9 99 9

Výchozí (4R)-2-(N,N-diethylamino)methyl-4-terc-butyldimethylsiloxy-2-cyklopenten-1 on (Sloučenina 3A-a) je známý a komerčně dostupný (od např. Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Pokud jde o reakci přípravy Sloučeniny 3A-b ze sloučeniny 3A-a, mohou být použity podobné podmínky jako jsou používány pro kondenzaci sloučenin obecného vzorce 2A a vzorce 3A. V této reakci se používá N-acetyl-L-cystein jako sloučenina obecného vzorce 3B. Chránící skupina pro hydroxyskupinu ve sloučenině 3B-b se odstraní konvenčním způsobem s využitím kyseliny nebo sloučeniny fluoru. Oxidací je potom sulfidová sloučenina 3B-c převedena na odpovídající sulfonovou sloučeninu 3B-d. Reakce může být provedena za podmínek podobných těm, které se používají pro výše popsanou oxidaci, tak aby nedocházelo k oxidaci hydroxylové skupiny. Dvojná vazba v kruhu se potom redukuje pomocí redukčního činidla za vzniku sloučeniny (c). Jako redukční činidlo může být použito katalytické redukční činidlo jako je paladium na uhlíku a pod., rozpustné kovové redukční činidlo jako třeba lithium-amoniak a pod., sloučeniny organického hydridu cínu, organické hydridy křemíku a pod., s výhodou katalytická redukční činidla jako je paladium na uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce 4A až 7A, jiné než sloučeniny (a) až (c) popsané výše, mohou být připraveny odpovídajícími modifikacemi dříve uvedeného procesu, použitého pro přípravu sloučenin (a) až (c).

Sloučenina (c) je komerčně dostupná (např. od Tokyo Kasei K.K.). Sloučenina (e) je snadno připravována zahříváním sloučeniny (d) v methanolu v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Jako kyselý katalyzátor je možno použít organickou kyselinu jako je chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a pod., organické kyseliny jako třeba p-toluensulfonová kyselina nebo Lewisovy kyseliny jako třeba etherát fluoridu boritého, s výhodou organické kyseliny jako třeba p-toluensulfonová kyselina.

Sloučenina 4A podle tohoto vynalezu muže být např. připravena amidací sloučeniny 3A • · fefefefe fefe • · fe · · · • · · · · · • fefefe fefe · • · · · · · · fefe ·· fefe ·· jak je ukázáno níže.

Amidace se provádí kondenzací za bazických podmínek nebo použitím kondenzačního činidla. Použití kondenzačního činidla je pro amidací preferováno. Příklady kondenzačních činidel jsou dicyklocarbodiimid (DCC) a WSC.

Sloučeniny 5A a 6A podle tohoto vynálezu mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce 8a se sloučeninami obecného vzorce 3A při zahřívání. Reakce se provádí v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v organickém rozpouštědle při zahřívání na 30 °C až 200 °C za vzniku požadovaného produktu. Jako reprezentativní sloučenina obecného vzorce 8A je např.

2-(l-piperidylmethyl)-3-oxo-l-indankarboxylová kyselina. Sloučenina (f) může být připravena modifikací procesu popsaného v J. Med. Chem., 7, 716 (1964).

B) Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IB

Sloučeniny obecného vzorce IB, kde Xb je S, O nebo NH, se připravují reakcí 2,3substituovaných derivátů cyklopentanonu (karbonyl v poloze 1 může být vhodně ochráněn, dále budou označovány jako reaktivní deriváty) reprezentované obecným vzorcem 2B:

(kde U je odstupující skupina a Z’b má stejný význam jako je tomu u Zb, ovšem pokud skupina obsahuje funkční skupinu, funkční skupina může být vhodně ochráněna) se sloučeninami obecného vzorce 3B:

HX_b2-Y’b (kde Xb2 je S, O nebo NH a Y’b má stejný význam jako je tomu u Yb, ovšem je-li přítomna funkční skupina, může být vhodně ochráněna) a je-li to požadováno, odstraněním chránící skupiny. Preferované příklady reaktivních derivátů popsaných výše jsou sloučeniny obecného

ΦΦ·· · · · · φ · · •ΦΦΦ φφ φ φφφφ φ φφ φφφ φ φφφ ·· · φ φφ φ φ ·· · · ·· · • Φ φφ φφ «φ φφ φ ·

4B)

O

Z'

6B)

5B)

7B)

Ve výše uvedených vzorcích R18 je uhlovodíková skupina mající 1 až 10 atomů uhlíku, jako je alkyl, alkenyl nebo aryl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány. Tam, kde jsou substituenty funkční skupiny, funkční skupiny mohou být adekvátně ochráněny s chránícími skupinami.

Příklady sloučenin obecného vzorce 4B, 5B, 6B a 7B jsou ilustrovány níže.

a) 2,3-bis(acetoxymethyl)cyklopentanon

b) 3-acetoxymethyl-2-methylidencyklopentanon

c) 2-[(2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylová kyselina

d) 2-[(2,3-0-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-methoxykarbonylcyklopentanon

e) 2-methyliden-3-oxo-1-cyklopentankarboxylová kyselina,

f) 3-methoxykarbonyl-2-methylidencyklopentanon

U sloučenin obecného vzorce 3B, kde Xb je S a Yb je zbytek aminokyseliny, zahrnují sloučeniny 3B následující:

g) (2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-(l-pyrrolidinyl)propanthiol

h) (2R)-2-acetylamino-3-(4-morfolinyl)-3-oxopropanthiol

i) (2R)-2-acetylamino-3 -oxo-3 -(1 -píperidy l)propanthiol

j) (2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -pyrrolidinyljpropanthiol

k) (2R)-2-acetylamino-3-( 1 -((2S)-2-methoxykarbonyl)pyrrolidinyl)-3-oxopropanthiol

l) (2R)-2-acetylamino-3-( 1 -((2S)-2-methoxykarbonyl)azetidinyl)-3-oxopropanthiol

4 4 * 4 44 * • 4* 4 * 44 *

4* 44 44 4 4

m) (2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -piperazinyl)propanthiol

n) (2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -(4-hydroxymethyl)piperazinyl)-3-oxopropanthiol

o) (2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -(4-terc-butoxykarbonyl)piperazinyl)-3-oxopropanthiol

p) (2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 (4-fenyl)piperazinyl)-3-oxopropanthiol

q) (2R)-2-karboxy-2-pentafluorpropionylaminoethanthíol

r) 1 -acetylamino-1 -karboxy-11 -merkaptoundekanthiol

s) 2-acetylamino-2-(5-tetrazolyl)ethanthiol

t) 3-(3-pyridyI)propanthiol

u) 3-(3-(1 -methylpyridinium jodid))propanthiol

Výše zmíněná reakce může být provedena pomocí libovolné kondenzace, pokud pomocí ní může být kondenzována sloučenina obecného vzorce 2B se sloučeninou obecného vzorce 3B. Reakce se provádí obecně v organickém rozpouštědle, vodě nebo jejich směsích. Jako organické rozpouštědlo může být použit aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen a pod., alkoholy jako jsou methanol, ethanol a pod., ethery jako třeba diethylether, tetrahydrofuran a pod., halogenované uhlovodíky jako jsou methylenchlorid, chloroform a pod., ketony jako třeba aceton, methylethylketon a pod., aprotická polární rozpouštědla jako třeba dimethylsulfoxid, dimethylformamid a pod. Preferované příklady rozpouštědel jsou ethery jako třeba tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky jako třeba methylenchlorid, chloroform, ketony jako např. aceton nebo methylethylketon, aprotická rozpouštědla jako např. dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo směsi těchto rozpouštědel a voda. Reakce se obecně provádí v přítomnosti kyseliny nebo báze nebo v nepřítomnosti katalyzátorů, s výhodou za bazických podmínek. Reaktanty použité v této reakci jsou anorganické báze jako třeba hydroxid draselný, hydroxid sodný uhličitan sodný, hydrid sodný nebo organické báze jako třeba triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod. Tyto reaktanty se používají v množstvích přibližně 0,1 až 20-ti násobný molámí přebytek, s výhodou 0,5 až 5-ti násobný přebytek. Reakční teplota není konkrétně omezena takže reakce může být provedena za chlazení, při normální teplotě nebo za zahřívání. S výhodou se reakce provádí při teplotách mezi 0 °C až 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 2B mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce 3B v ekvimolámím množství. V praxi sloučeniny obecného vzorce 3B mohou být použity v přebytku, např. 1 až 2 molámího násobku. Reakce se provádí během 0,1 až 200 hodin, s výhodou 0,1 až 72 h.

« · · · · · ·· ·· • ♦ » ·

·· «· • · · * • * · * ♦ • · · · • · · · · · • · · · ·

Sloučenina obecného vzorce IB, kde Xb je SO2 může být připravena oxidací sloučeniny obecného vzorce IB, kde Xb je S, pomocí oxidačního činidla. Jako oxidační činidlo může být použita organická peroxykyselina jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina a pod., anorganické oxidační činidlo jako manganistan, kyselina chromová, oxid rutheničelý a pod., peroxid vodíku, organický peroxid a pod., s výhodou organická peroxykyselina jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina.

Sloučeniny obecného vzorce IB, kde Xb je SO, může být připravena oxidací sloučeniny obecného vzorce IB, kde Xb je S, pomocí oxidačního činidla. Jako oxidační činidlo může být použita organická peroxykyselina jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina a pod., anorganické oxidační činidlo jako manganistan, kyselina chromová, oxid rutheničelý a pod., peroxid vodíku, organický peroxid, oxidační činidlo halogenového typu, např. kyselina jodistá.

Např. sloučeniny (a) a (b), popsané výše, se připravují následujícím způsobem.

(a-1) (a) (b)

Výchozí 2,3-bis(hydroxymethyl)cyklopentanon (sloučenina a-1) je známá a může být připravena např. způsobem popsaným v japonském patentu KOKAI No. Hei 5-1044 nebo její modifikací. Sloučenina a-1 se acetyluje konvenčním způsobem za vzniku sloučeniny (a). Sloučenina (a) je opticky aktivní a má sterickou konfiguraci (2R,3R) a může být získána pomocí způsobu, popsaného v japonském patentu KOKAI No. Hei 8-231469. Může být také připravena opticky aktivní forma sloučeniny (a), např. pomocí resoluce opticky inaktivní formy pomocí chromatografie. Sloučenina (b) může být připravena tím, že se sloučenina (a) udržuje za bazických podmínek podobných podmínkám používaným při kondenzaci sloučenin obecného vzorce 2B se sloučeninami obecného vzorce 3B, při provádění této reakce není třeba použít sloučeninu obecného vzorce 3B. Reaktanty použité v této reakci jsou anorganické báze, např. hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný a pod. nebo organické báze jako je triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod., s výhodou organická báze jako je triethylamin.

Sloučeniny (c) a (d) mohou být připraveny podle níže uvedeného popisu.

Reakce pro přípravu sloučeniny a-2 ze sloučeniny (a) se provádí za podobných podmínek jako se používají pro kondenzaci sloučenin obecného vzorce 2B se sloučeninami obecného vzorce 3B. V tomto případě se používá α-thioglycerín jako sloučenina obecného vzorce 3B. Dále se ochrání 1,2-diolové uskupení ve sloučenině a-2. Jako chránící skupina může být použit aetal, ketal nebo orthoester. Sloučenina a-2 se potom přivede na isopropyliden, s výhodou v přítomnosti kyselého katalyzátoru a acetonu nebo jeho derivátů za vzniku sloučeniny a-3. Následně byla sloučenina a-3 podrobena alkalické hydrolýze konvenčním způsobem za účelem odstranění acetylu. Tak se získá sloučenina a-4. Dále je sulfid sloučeniny a-4 oxidován na sulfon za vzniku sloučeniny a-5. Reakce se provádí za podmínek podobných jako se používají pro výše uvedenou oxidaci, aby nebyla oxidována hydroxylová skupina. V případě, že se oxiduje také hydroxylová skupina, získáme sloučeninu (c). Příklady oxidačních činidel, které mohou být použity pro reakci jsou anorganická oxidační činidla jako jsou manganistany a kyselina chromová, s výhodou kyselina chromová. Na závěr se karboxylová skupina sloučeniny (c) esterifikuje konvenčním způsobem za vzniku sloučeniny (d).

Sloučeniny (e) a (f) mohou být připraveny ze sloučeniny (c) a (d) za podmínek podobných jaké se používají pro převedení sloučeniny (a) na sloučeninu (b).

• · · · · · • · • fe ·· fefe·· fefe · • · fefe fefefe fe ·· · · · · fe • fefe fe · fefe · fefe fefe fefe fefe fe · • · ♦ · • fefe · • fefe ·

Opticky aktivní formy (sloučeniny C a D) sloučenin (c) a (d) mohou být připraveny podobným způsobem jako se připravují výše popsané sloučeniny (c) a (d), což je ilustrováno níže.

Sloučeniny obecného vzorce 4B až 7B, jiné než výše popsané sloučeniny (a) až (f), mohou být připraveny příslušnými modifikacemi předchozích procesů použitých pro přípravu sloučenin (a) až (f).

Sloučeniny (g) až (u) mohou být připraveny jak je ukázáno níže.

C0W4

HS

C0W4

NHAc (g-3)

NHAc (g)-(p)

99

90 « 9 0 ♦

9 0 «

9 9 9 • 9 0 0 · 0·

N-acetyl-L-cystein (g-1) je benzoylován konvenčním způsobem za vzniku sloučeniny g-2. Poté se konvenčním způsobem podrobí reakci níže uvedené sloučeniny obecného vzorce 8b:

HW4 8B) kde W4 je 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, l-(2-methoxykarbonyl)azetidinyl, l-(2methoxykarbonyl)pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, l-(4-hydroxyethyl)piperazinyl, 4-fenylpiperazinyl nebo l-(4-terc.butoxykarbonyl)piperazinyl. Tak se připraví sloučenina g-3. Chránící benzoyl se odstraní hydrolýzou za vzniku sloučeniny (g) až (p).

Sloučenina (q) může být snadno připravena reakcí L-cysteinu s anhydridem pentafluorpropionové kyseliny.

Sloučenina (r) může být připravena podle níže uvedeného schématu.

BnO i

COOEt

COOEt (r-2) (r-l)

NHAc ,COOEt 'COOEt NHAc (r-3)

AcS

Sloučenina (r-2) může být připravena reakcí sloučeniny (r-l) se snadno dostupným diethylacetylaminomalonátem v přítomnosti báze, což je běžné při přípravě derivátů aminokyselin. Dále se konvenčním způsobem odstraní chránící benzylová skupina přičemž se sloučenina (r-2) převede na sloučeninu (r-3). Sloučenina (r-3) se zahřívá za kyselých podmínek za účelem dekarboxylace za vzniku sloučeniny (r-4). Po ochránění karboxylové skupiny formou methylesteru se hydroxyskupina převede konvenčním způsobem na acetylthioskupinu za mírných podmínek, s využitím 2-fluor-l-methylpyridinium p-toluensulfonátu, thiooctové kyseliny a triethylaminu. Tak je připravena sloučenina (r-5). Odstraněním methoxyskupiny a Sacetylu ze sloučeniny (r) za bazických podmínek se získá sloučenina (r-5).

• * • · ·· • · · · • · ·· • · · 4 • 4 4 4

94

Sloučenina (s) může být snadno získána procedurou zahrnující převedení COOH skupiny L-cysteinu s chráněným thiolem na kyanoskupinu, reakcí s azidem, převedením na 5-tetrazolyl a odstraněním chránící skupiny za vzniku volného thiolu.

Sloučenina (t) může být snadno připravena procesem popsaným v Chemistry Letters, 133-136 (1977), s využitím 3-pyridinpropanolu jako výchozí sloučeniny.

Sloučenina (u) může být snadno připravena reakcí sloučeniny (t) s ochráněným thiolem s methyljodidem a poté uvolněním thiolu odstraněním chránící skupiny ze získaného pyridinium jodidu.

C) Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1C

Sloučeniny obecného vzorce 1C, kde Xc je S, O nebo NH, se připravují reakcí cyklopentanonových derivátů (karbonyl v poloze 1 může být vhodným způsobem ochráněn, dále budeme jednoduše hovořit o reaktivních derivátech), reprezentovaných obecným vzorcem 2C:

(2c) (kde U je odstupující skupina a Zl’c, Z2’c a Z3’c mají stejný význam jako je tomu u definice Zle, Z2c a Z3c, ovšem když obsahují funkční skupiny, mohou být tyto funkční skupiny ochráněny), se sloučeninami obecného vzorce 3C:

HX_C2-Y’_C 3C) (kde Xc2 je S, O nebo NH a Y’c má stejný význam jako je tomu v definici Y_c, ovšem obsahujeli funkční skupinu, může být tato skupina vhodně substituována), a pokud je to vyžadováno i odstraněním chránící skupiny. Preferované příklady výše popsaných reaktivních derivátů jsou sloučeniny obecného vzorce 4C, 5C, 6C, 7C a 8C.

99 • · · · • · ·· • · 9 9 • 9 9 · ·· 99

9 9

9 9 *9 9

9 9 9

99

99 «9 9

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 99

(6C) (7C) (8C)

Ve výše uvedených vzorcích je R16 alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 10 atomů uhlíku, jako je alkyl, alkenyl nebo aryl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány. Jsou-li substituenty funkční skupiny, mohou být tyto skupiny ochráněné chránícími skupinami, pokud je to vyžadováno nebo pokud je to nezbytné. R17 a R18 každý reprezentuje vodík nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu, mající 1 až 10 atomů uhlíku, např. alkyl, alkenyl nebo aryl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány. Jsou-li substituenty funkční skupiny, mohou být funkční skupiny ochráněny chránícími skupinami, pokud je to potřeba. Z1 ’c, Z2’c a Z3’c mají stejný význam jako ve výše uvedené definici.

Příklady sloučenin obecného vzorce 4C, 5C, 6C, 7C a 8C jsou ilustrovány níže.

(a) 2-((2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylsulfonyl)methyl-4-terc.butyldimethylsiloxy2-cyklopenten-1 -on (b) 2-methyliden-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-cyklopenten-1 -on (c) 2-dimethylaminomethyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-cyklopenten-1 -on (d) 3-acetoxy-2-benzensulfonylmethyl-2-cyklopenten-1 -on

V obecných vzorcích 3C, kde Xc je S, sloučeniny obecného vzorce 3C zahrnují následující:

(e) (2R)-2-acetylamino-2-karboxyethanthiol (f) (2R)-2-acetylamino-2-methoxykarbonylethanthiol

Pro provedení výše uvedené reakce může být použita libovolná kondenzace, pokud mohou být kondenzovány sloučeniny obecného vzorce 2C se sloučeninami obecného vzorce 3C.

4 4 4

4 44

4# 4

4 4 4 • 4 44 •4 4444

4 4

4 4 4

4· 44

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4 44

Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, vodě nebo jejích směsích. Jako organické rozpouštědlo může být použit aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen a pod., alkoholy jako třeba methanol, ethanol a pod., ethery jako třeba tetrahydrofuran, diethylether a pod., halogenovaný uhlovodík jako je methylenchlorid, chloroform a pod., keton jako je aceton, methylethylketon, apod., aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid a pod. Preferované příklady těchto rozpouštědel jsou ethery jako třeba tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky jako jsou methylenchlorid nebo chloroform, keton jako je aceton nebo methylethylketon, aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo směsi těchto rozpouštědel a vody. Reakce obecně probíhá v přítomnosti kyseliny nebo báze nebo za absence jakéhokoliv katalyzátoru, s výhodou za bazických podmínek s využitím anorganických bází, např. hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydridu sodného apod. nebo organických bází jako je triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod. Tyto reaktanty jsou použity v množstvích přibližně 0,1 až 20-ti násobnému molámímu množství, s výhodou přibližně 0,5 až

5-ti násobku. Reakční teplota není konkrétně omezena takže reakce může probíhat za chlazení, při laboratorní teplotě nebo při zahřívání. S výhodou se reakce provádí za teploty mezi 0 °C a 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 2C mohou být reagovány se sloučeninami obecného vzorce 3C vekvimolámím množství. Prakticky mohou být sloučeniny obecného vzorce 3C použity v přebytku, např. 1 až 2x násobek molárního poměru. Reakce se provádí během 0,1 až 200 hodin, s výhodou 0,1 až 72 h.

Kde je sloučenina (a) nebo sloučenina (b) vybrána ze sloučenin obecného vzorce 2C, zniklý kondenzační produkt se dále dehydratuje po odstranění chránící skupiny hydroxylů za vzniku požadovaného cyklopentenonového derivátu. Jako reaktant pro odstranění chránící skupiny a pro dehydrataci mohou být použity kyseliny, kyselé pryskyřice, Lewisovy kyseliny nebo fluorová činidla. Kyseliny, které mohou být použity, zahrnují anorganické kyseliny jako třeba kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová a organické kyseliny, jako např. ptoluensulfonová kyselina a kyselina octová. Jako kyselé pryskyřice lze využít Dowex 50. Etherát fluoridu boritého a pod. se s výhodou používají jako Lewisovy kyseliny. Fluorová činidla zahrnují tetrabutylamonium fluorid a fluorovodík.

Ve sloučeinách obecného vzorce 2C, kde Xc je N, to jest tam kde sloučenina obecného vzorce 7C se kondenzuje se sloučeninami vzorce 3C, může být kondenzační produkt připraven methylací nebo oxidací dusíku sloučeniny obecného vzorce 7C a poté reakcí methylovaného • 4 4 4 • 4 4· • · 4 ·

4 4 4

4 4 4 ··* 4

44

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 nebo oxidovaného produktu se sloučeninou obecného vzorce 3C. Příklady methylačního činidla jsou methyljodid a dimethylsulfát, s výhodou methyljodid. Oxidační činidla zahrnují organické peroxykyseliny jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina, peroxid vodíku, organické peroxidy, a pod., s výhodou organické peroxykyseliny jako je m-chlorperbenzoová kyselina nebo peroxid vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce 1C, kde Xc je SO2, mohou být připraveny oxidací sloučeniny obecného vzorce 1C, kde Xc je S. Oxidační činidlo vhodné pro použití zahrnuje organické peroxykyseliny jako třebam-chlorperbenzoovou kyselinu, anorganická oxidační činidla jako je oxid manganičitý, kyselina chromová, oxid rutheničelý a pod., peroxid vodíku, organický peroxid, s výhodou organické peroxykyseliny jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina.

Sloučeniny obecného vzorce 1C, kde Xc je SO mohou být připraveny oxidací sloučeniny obecného vzorce 1C, kde Xc je S. Oxidační činidlo vhodné pro použití zahrnuje organické peroxykyseliny jako třebam-chlorperbenzoovou kyselinu, anorganická oxidační činidla jako je oxid manganičitý, kyselina chromová, oxid rutheničelý a pod., peroxid vodíku, organický peroxid, halogenová oxidační činidla jako třeba kyselina.jodistá a pod.

Výše popsaná sloučenina (a) a sloučenina (b) může být připravena například takto:

(c) (a-1) (a-2)

(a)

Výchozí sloučenina (c) je známá a je komerčně dostupná, např. od Nissan Chemical Co., Ltd. Sloučenina (c) může být převedena na sloučeninu (a-1) za podmínek podobných těm, které se používají pro kondenzaci sloučeniny obecného vzorce 2C, kde Xc je N. Následující sloučenina (a-2) může být vyrobena za reakčních podmínek podobných těm, které se používají pro oxidaci na SO2. Dvojná vazba uhlík-uhlík ve sloučenině (a-2) může být redukována konvenčním způsobem za vzniku sloučeniny (a). Jako redukční činidlo může být použito redukční činidlo na bázi alkalických kovů, organické redukční činidlo na bázi cínu, organické η

• · · • 9

9 9

9 9 • 9 r

99 ·· 9999

9 9

9 · • 9 9 ·

9 ··

9« 99

9 9 9 • «9 «

9 « 9

9 9 · · 99 redukční křemíkaté činidlo, katalytické hydrogenační redukční činidlo a pod., s výhodou katalytické hydrogenační činidlo jako třeba paladium na uhlíku a pod. Sloučenina (b) může být připravena ze sloučeniny (a) za bazických podmínek. Reaktanty, které mohou být použity pro bazické podmínky, jsou anorganické báze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný a pod., a organické báze jako je triethylamin, 1,8diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod., s výhodou organické báze jako je triethylamin nebo 1,8diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en.

Sloučenina (d-1) je známá z literatury a může být připravena např. způsobem popsaným v J. Org. Chem., 58, 3953-3959 (1993). Sloučenina (d) může být připravena acetylací sloučeniny (d-1) konvenčním způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce 4C až 8C, jiné než sloučeniny (a) až (d), mohou být připraveny příslušnými modifikacemi výše uvedené procedury pro přípravu sloučenin (a) až (d).

Sloučenina (e) je komerčně dostupná od např. Tokyo Kasei Κ. K. Sloučenina (f) se snadno připraví zahříváním sloučeniny (e) v methanolu v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Jako kyselý katalyzátor je možno použít kyselinu chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, organická kyselina jako třeba p-toluensulfonová kyselina nebo Lewisovy kyseliny jako třeba etherát fluoridu boritého a pod., s výhodou organická kyselina jako p-toluensulfonová kyselina.

D) Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce ID

Sloučeniny obecného vzorce ID, kde Xd je S, O nebo NH, se připravují reakcí ketonových derivátů (karbonyl v poloze 1 může být ochráněn vhodným způsobem, dále budeme hovořit o reaktivních derivátech), reprezentovaných obecným vzorcem 2D:

O

2D) ·· ···· ·· ·· «··· · · • · ·· · · • · · · · · · « ♦ · · · · ·· ·· ·· ·· ·€ < · · · « • · · · · ·*· · · · • · fe··® ·· ·· ·· (kde U je odstupující skupina a A’d, B’d a Z’d mají stejný význam jako v definici Ad, Bd a Zd, kde ovšem skupiny obsahují funkční skupiny, mohou být tyto skupiny vhodně pchráněny), se sloučeninami obecného vzorce 3D:

HX_d2-Y’_d 3D (kde Xd2 je S, O nebo NH a Y’d má stejný význam jako je v definici Yd, ovšem když obsahuje funkční skupiny, mohou být tyto skupiny vhodným způsobem ochráněny) a je li-to vyžadováno, odstraněním chránících skupin. Preferované příklady výše popsaných reaktivních derivátů jsou sloučeniny obecného vzorce 4D, 5D, 6D, 7D a 8D.

6D) 7D) 8D)

Ve výše uvedených vzorcích je R16 alifatická skupina, mající 1 až 10 atomů uhlíku, jako je alkyl, alkenyl nebo aryl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány. Tam kde jsou skupiny substituovány funkčními skupinami, mohou být tyto funkční skupiny příslušným způsobem ochráněny. Každý zR17 a R18, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku nebojsou R17 a R18 spojeny dohromady za vzniku piperazinového nebo pyrrolidinového kruhu. A’d, B’d a Z’d mají stejný význam jako je tomu v definici výše. R16 a Z’d mohou být také spojeny dohromady za vzniku γ-butyrolaktonového kruhu.

Příklady sloučenin obecného vzorce 4D, 5D, 6D, 7D a 8D jsou uvedeny níže.

(a) 4-acetyl-y-butyrolakton (b) 3-methyliden-4-oxo-l-n-pentanová kyselina (c) trans-2,3-bis(acetoxymethyl)-l-cyklobutanon • · · · · · · · · · · • · ·· · · · ·«·« • ·· · · · · ··· · · · • · · · · · · · · · · · ·· β · ·· ·· · · · · (d) 3-acetoxymethyl-2-methyliden-l-cyklobutanon (e) 3-ethoxykarbonyl-2-methansulfoxymethyl-1 -cyklobutanon (f) 3-ethoxykarbonyl-2-methyliden-1 -cyklobutanon (g) 2-[(2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-oxo-1 -cyklohexankarboxylová kyselina (h) 2-methyliden-3-oxo-1-cyklohexankarboxylová kyselina (i) 4-oxo-4-fenyl-3-(l-piperidyl)methylbutanová kyselina (j) 4-oxo-4-(3-pyridyl)-3-(l-piperidyl)methylbutanová kyselina (k) 4-(l-piperidyl)methyl-5-oxo-5-fenylpentanová kyselina

Ve sloučeninách obecného vzorce 3D, kde Xd je S, zahrnují sloučeninyobecného vzorce 3D následující:

(q) (2R)-2-acetylamino-2-karboxyethanthiol (r) (2R)-2-acetylamino-2-methoxykarbonylethanthiol (s) 2,3-dihydroxypropan-l-thiol (a-thioglycerín)

Pro provádění výše uvedených reakcí může být použit jakýkoliv kondenzační postup, pokud sloučeniny obecného vzorce 2D mohou být kondenzovány se sloučeninou obecného vzorce 3D. Reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, vodě nebo jejich směsích. Jako organické rozpouštědlo může být použit aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen a pod., alkohol jako je methanol, ethanol a pod., ether jako je tetrahydrofuran, diethylether a pod., halogenovaný uhlovodík jako je methylenchlorid, chloroform a pod., keton jako je aceton, methylethylketon, apod., aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid a pod. Preferované příklady těchto rozpouštědel jsou ethery jako třeba tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky jako jsou methylenchlorid nebo chloroform, keton jako je aceton nebo methylethylketon, aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, alkohol jako je methanol nebo ethanol nebo směsi těchto rozpouštědel a vody. Reakce obecně probíhá v přítomnosti kyseliny nebo báze nebo za absence jakéhokoliv katalyzátoru, s výhodou za bazických podmínek. Není-li použit katalyzátor, reakce může být provedena za zahřívání. Reaktanty použité v této reakci jsou anorganické báze, např. hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný apod. nebo organické báze jako je triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod. Tyto reaktanty jsou použity v množstvích přibližně 0,1 až 20-ti násobnému molámímu množství, s výhodou přibližně 0,5 až 5-ti násobku. Reakční teplota není konkrétně omezena takže reakce může probíhat za chlazení, při laboratorní teplotě nebo při zahřívání. S výhodou se reakce • · ···· ·· · · • · ·· · · · · · · · • ·· ··· · ··· ·· · • ·· · · · · · · ·· · • · ·· ·· · · ·· ·· provádí za teploty mezi -20 °C a 130 °C. Pokud se reakce provádí v nepřítomnosti katalyzátoru, teplota se s výhodou udržuje mezi 30 °C až 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce 2D mohou být reagovány se sloučeninami obecného vzorce 3D v ekvimolámím množství. Prakticky mohou být sloučeniny obecného vzorce 3A použity v přebytku, např. 1 až 2x násobek molámího poměru.

Reakce se provádí během 0,1 až 200 hodin, s výhodou 0,1 až 72 h.

Sloučeniny obecného vzorce ID, kde Xd je SO2, mohou být připraveny oxidací sloučenin obecného vzorce ID, kde Xd je S, pomocí oxidačních činidel. Jako oxidační činidlo mohou být použity organické peroxykyseliny jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina, anorganická oxidační činidla jako je manganistan, kyselina chromová, oxid rutheničelý, peroxid vodíku, organický peroxid, s výhodou organická peroxykyselina jako je m-chlorperbenzoová kyselina.

Sloučeniny obecného vzorce ID, kde Xd je SO, mohou být připraveny oxidací sloučeninobecného vzorce ID, kde Xd je S, pomocí oxidačních činidel. Jako oxidační činidla mohou být použity organická peroxykyselina jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina, anorganické oxidační činidlo jako je oxid manganičitý, kyselina chromová, oxid rutheničelý, peroxid vodíku, organický peroxid, oxidační činidlo halogenového typu jako třeba perjodistá kyselina a pod.

Například, výše popsaná sloučenina (a) a sloučenina (b) může být připravena

(a) (b)

Sloučenina (a) je známá a může být připravena např. způsobem popsaným v Bull. Chem. Soc. Jpn., 32, 1282 (1959). Sloučenina (b) je také známá a může být připravena např. pomocí japonského patentu KOKOKU Showa 37-5911. Sloučenina (b) může být připravena ze sloučeniny (a) za kyselých nebo bazických podmínek. Reaktanty použité v reakci jsou anorganické báze, např. hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný a pod., nebo organické báze jako triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod., anorganické kyseliny jako třeba kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a pod., organické kyseliny jako p-toluensulfonová kyselina, s výhodou organická báze jako je ·· ·· · · ···· • · · · · · · • · · · · · ♦ • · · · · · » · triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en nebo anorganické kyseliny jako je kyselina sírová.

Sloučeniny (c) a (d) lze připravit následujícím způsobem.

Analogy sloučeniny (c) jsou známé a jsou popsané např. v Tetrahedron Lett., 6453 (1989) a sloučenina (c) samotná může být snadno připravena způsobem tam popsaným. Sloučenina (d) může být připravena ze sloučeniny (c) za bazických podmínek. Reaktanty použité výhodně v reakci jsou anorganické báze, např. hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný a pod., nebo organické báze jako triethylamin, 1,8diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod., s výhodou organické báze jako triethylamin nebo 1,8diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en.

Sloučeniny (e) a (f) mohou být získány podle následujícího popisu.

Sloučenina (e-1) je známá a může být připravena např. způsobem popsaným v J. Org. Chem., 53, 3841 (1988). K převedení sloučeniny (e-1) na sloučeninu (e) a poté na sloučeninu (f) se používá modifikovaný proces z J. Org. Chem., 53,611 (1988). To znamená, že sloučenina e-2 může být připravena ze sloučeniny e-1 reakcí sbází a posléze reakcí vzniklého aniontu s formaldehydem. Jako báze se používá LDA, n-butyllithium, KHMDS, hydrid sodný, a pod., s výhodou LDA. Formaldehyd se s výhodou používá pro reakci jako monomer po rozbití jeho polymeru. Sloučenina (e) může být připravena mesylací sloučeniny e-2 konvenčním způsobem. Konkrétněji, sloučenina e-2 reaguje s mesylchloridem coby reaktantem v methylenchloridu za chlazení ledem v přítomnosti triethylaminu jako báze. Sloučenina (f) může být připravena přes sloučeninu (e) spontánně za těchže podmínek.

· 4 · · · 4 4 4« • · 4 · 4 * « • · 4· * 4 4

Sloučeniny (g) a (h) mohou být připraveny následovně.

Sloučeniny (g-1) a (g-2), které jsou známé z literatury a komerčně dostupné, jsou podrobeny Diels-Alderově reakci konvenčním způsobem za vzniku sloučeniny g-3. Sloučenina g-3 se převede na sloučeninu g-4 pomocí redukce s lithiumaluminiumhydridem a odstraněním chránící silylové skupiny. Allylové seskupení ve sloučenině g-4 se oxiduje konvenčním způsobem s oxidem manganičitým. Hydroxy skupiny vzniklé sloučeniny g-5 se acetylují s acetylanhydridem-pyridinem a poté redukcí dvojné vazby v kruhu s paladiem na uhlíku. Sloučenina g-6 tak může být snadno připravena.

Reakce sloučeniny g-6 za vzniku sloučeniny g-7 může být provedena za podmínek podobných jaké se používají ke kondenzaci sloučeniny obecného vzorce 2D se sloučeninami obecného vzorce 3D. V této reakci se používá α-thioglycerín jako sloučenina obecného vzorce 3D. Dále se 1,2-diolové seskupení sloučeniny g-7 ochrání s chránící skupinou jako je acetal, ketal nebo orthoester. S výhodou reaguje sloučenina g-7 s acetonem nebo jeho aktivními deriváty v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku g-8, kde je 1,2-diol ochráněný jako isopropylidenová skupina. Následně se acetyl odstraní konvenčním způsobem alkalickou »9 · ·fe · • · · · » · · <

» · fefe • · · 4

I · * 4 • · · · • · · fe • » fefe hydrolýzou za vzniku g-9. Sulfid g-9 se oxiduje na sulfon, čímž se získá sloučenina g-10. Reakce se provádí za takových podmínek, které jsou podobné jako pro oxidace, kde nemá dojít k oxidaci hydroxylové skupiny. Pokud je hydroxy skupina oxidována na COOH, může být sloučenina (g) připravena v jednom kroku. Sloučenina (g) může být připravena oxidací hydroxyskupiny s oxidačním činidlem. Jako oxidační činidlo může být použita anorganická kyselina jako třeba manganistan, kyselina chromová a pod., s výhodou kyselina chromová. Sloučenina (h) může být připravena ze sloučeniny (g) za bazických podmínek podobných těm, které se používají pro kondenzaci sloučenin obecného vzorce 2D se sloučeninami obecného vzorce 3D, bez přídavku sloučeniny obecného vzorce 3D do reakčního systému. Reaktanty, které mohou být použity do reakce, jsou anorganické báze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný a pod. a organické báze jako jsou triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7en a pod., s výhodou organická báze jako třeba triethylamin.

Sloučenina (i) je známá a může být připravena např. způsobem popsaným v J. Chem. Soc., (C), 2308 (1967). Sloučenina (j) může být připravena reakcí odpovídajícího aldehydu s derivátem kyseliny akrylové v přítomnosti katalyzátorů jako je kyanid sodný nebo 3-benzyl-5(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium chlorid a pod. (Chem. Ber., 109, 289, 541 (1976) a poté podrobením reakčního produktu Mannichově reakci. Sloučenina (p) může být získána Mannichovou reakcí ze známé 5-oxo-5-fenylpentanové kyseliny.

Sloučeniny (q) a (s) jsou komerčně dostupné od firmy Tokyo Kasei K. K. Sloučenina (r) může být snadno připravena zahříváním sloučeniny (q) v methanolu za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Jako kyselý katalyzátor můžeme použít anorganickou kyselinu jako je chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a pod., organická kyselina jako třeba p-toluensulfonová kyselina nebo Lewisova kyselina jako třeba etherát fluoridu boritého a pod., s výhodou organická kyselina jako je kyselina p-toluensulfonová.

E) Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IE

Sloučenina IE (dále někdy označovaná jako fyziologicky aktivní substance NA) může být připravena kultivováním kmenu, patřícíhio k rodu Streptomyces, který produkuje a akumuluje fyziologicky aktivní substanci NA32176A a poté sebráním této aktivní substance z živného roztoku. Reprezentativní příklady baktérie, schopné produkování aktivní látky NA32176A, mají následující mikrobiologické a fyziologické vlastnosti.

1. Morfologické vlastnosti • ••9 9 9 9 · · 9 · • 9 99 99 9 9··· • 99 999 9 ·♦· ·· · • 99 9 9 9 9 9 «99 9 «9 99 99 99 · » ··

Při pozorování při inkubaci při 27 °C po dobu 2 týdnů jsou vzdušná mycelia na povrchu jednoduše větvená a spirální nebo hákovitá. Nejsou pozorována žádná sporangia ani přeslenité větvení. Také nejsou pozorovány žádné zoospory. Povrch zoospor je rovný nebo hrubý. Spory jsou cylindrické a mají velikost 0,7 až 0,9 x 1,3 pm. Spory se tvoří ve více než 20 řetězcích.

2. Růst v různých médiích

Podmínky růstu při 27 °C po dobu 2 týdnů v různých médiích ukazuje níže uvedená tabulka 1.

Tabulka 1

Médium Růst Vzdušné Substrátové Rozpustný mycelium_mycelium pigment

Sacharosový-nitrá- střední tový agar střední, hnědavě bílé ~ světlé hnědavě šedé ~ černé (hygroskopické) bezbarvé ~ světle žluté žádný

Glukosový-aspara- střední ginový agar četné, světle žlutéhnědavě bílé ~ hnědé světle hnědavě šedé ~ černé (hygroskopické) slabě nahnědlý

Glycerín-aspara- střední ginový agar

Agar na bázi škrobu dobrý a anorganické soli (ISP 4 medium) četné, bezbarvé ~ hnědavě bílé ~ světle žluté světle hnědavě šedé ~ černé (hygroskopické) střední, světle žluté hnědavě bílé ~ světle hnědavě šedé ~ černé (hygroskopické) hnědavý slabě hnědavý

Tyrosinový agar dobrý (ISP 7 medium)

Živný agar střední střední, světle žluté hnědavě bílé ~ světle hnědavě šedé ~ černé (hygroskopické) střední, světle žluté bílé hnědavý slabě hnědavý • ·· φ φ φφφφ φ φφ φ φ φφ φ φφ «φ φφ φφ

Tabulka 1 (pokračování)

Médium	Růst	Vzdušné Substrátové mycelium mycelium	Rozpustný pigment
Kvasinkový-	dobrý	četné, bezbarvé	slabě hnědavý
maltosový agar		hnědavě bílé ~ světle hnědavě šedé

		~ černé (hygroskopické)
Ovesný agar	střední	střední, bezbarvé	žádný
(ISP 3 medium)		hnědavě bílé ~ světle hnědavě šedé ~ černé (hygroskopické)

3. Fyziologické vlastnosti

1) Teplotní rozsah optimálního růstu: 24-27 °C

2) Redukce nitrátů: negativní

3) Zkapalňování želatiny (glukosové-peptonové-želatinové médium, 20 °C): pseudopositivní

4) Hydrolýza škrobu (škrob-anorganická sůl agarové médium

5) Tuhnutí odstředěného mléka: negativní

6) Peptonizace odstředěného mléka: positivní

7) Vznik melanoidního pigmentu: negativní

4. Asimilace uhlíkatých zdrojů (Pridham-Gottliebovo agarové médium)

L-Arabinosa +

D-Xylosa +

D-glukosa +

D-Fruktosa +

Sacharosa +

Inositol

L-Rhamnosa

Raffinosa +

D-Mannitol + • · Μ • · · · • * · · • · · Φ • · · « • · · · • · · · ·» ♦·

5. Diaminopimelová kyselina v buněčné stěně

LL-diaminopimelová kyselina

Na základě výše uvedených výsledků je buněčná stěna tohoto kmenu LLdiaminopimelová kyselina; podle mezinárodního Streptomyces projektu (ISP) řadí morfoligie mycelia formujícího spory k sekci spirales. Povrch spor je plochý nebo hrubý, mycelia jsou šedě zbarvená a hygroskopická. Není produkován pigment podobný melaminu. Substrátové mycélium vykazuje světle žlutou nebo světle hnědou barvu. Kmeny asimilují jako karbonové zdroje Larabinosu, D-glukosu, D-fruktosu, sacharosu, raffinosu, D-mannosu, D-mannitol a D-xylosu.

Na základě výše uvedených vlastností bylo zjištěno, že kmen NA32176 patří krodu Streptomyces, podle R. E. Buchanan a Ν. E. Gibbons, Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology, 8. vydání, 1974. Proto byl kmen pojmenován Streptomyces sp. NA32176.

Kmen byl uložen v National Institute Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Technology (č. 1-3, Higashi 1-chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japonsko) 8. října 1997 a bylo získáno FERM P-16372 jako přístupové číslo. Poté bylo uložení převedeno na mezinárodní uložení podle Budapešťské smlouvy 7. července 1998 a bylo získáno FERM BP6411 jako přístupové číslo.

Kmen schopný produkce fyziologicky aktivní látky NA32176A podle tohoto vynálezu, mající dříve zmíněnou aktivitu při povzbuzování diferenciace neuronů, patří k rodu Streptomyces. Streptomyces sp. NA32176 (přístupové číslo FERM P-16372 v National Institute Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Technology; mezinárodní přístupové číslo FERM BP-6411), který byl izolován autory tohoto vynálezu, je jeden příklad kmenů použitých nej výhodněji v tomto vynálezu.

Kmen patřící krodu Streptomyces, použitý v tomto vynálezu, je náchylný ke změně svých vlastností, jako další kmeny patřící do rodu Streptomyces, a je tedy snadno uměle mutován pomocí např. UV záření, paprsků X nebo chemikálií. Podle tohoto vynálezu může být použit libovolný mutant, pokud je schopen produkce fyziologicky aktivního substrátu NA32176A podle tohoto vynálezu.

Pro produkci fyziologicky aktivní substance NA32176A podle tohoto vynálezu se výše popsaný kmen Streptomyces aerobně inkubuje v médiu obsahujícím živiny. Jako živinové zdroje mohou být použity známé živiny pro inkubaci Streptomyces. Jako zdroje uhlíku lze použít glukosu, fruktosu, glycerín, sacharosa, dextrin, galaktosa, organické kyseliny a pod., a to samotné nebo v kombinaci.

9

9 9 9999 99 99

9999 99 9 999«

99 99 9 9999 • 99 999 9 9 · 9 99 9

99 9 9 9« 9 9 99 9

99 99 99 «· «9

Jako anorganické a organické zdroje lze použít chlorid amonný, síran amonný, močovina, dusičnan amonný, dusičnan sodný, pepton, masový extrakt, kvasinkový extrakt, suché kvasinky, kukuřičný extrakt, sojový prášek, bavlníkový kal, Casaminova kyselina, baktosoja, rozpustný rostlinný protein, ovesná kaše a pod., a to samotné nebo v kombinaci.

Je-li to vyžadováno a je to potřebné, mohou být dodány do živného média anorganické soli jako je chlorid sodný, uhličitan vápenatý, síran hořečnatý, síran měďnatý, síran železnatý, síran zinečnatý, chlorid hořečnatý, soli kyseliny fosforečné a pod. Kromě toho mohou být do kultivačního média přidány organické materiály jako jsou aminokyseliny, vitamíny, nukleové kyseliny a anorganické substance.

Pro inkubaci jsou nejvhodnější kapalné kultury, obzvláště tzv. deep-spinner kultura. Je žádoucí provádět inkubaci při teplotách 20 °C až 40 °C při pH rozmezí od slabě kyselé do slabě alkalické povahy.

V kapalné kultuře se inkubace obecně provádí 3 až 5 dní a vede k akumulaci substrátu NA32176A v kultivačním médiu. Inkubace se ukončí, když množství produkovaného substrátu dosáhne maximum. Buňky jsou poté separovány z média pomocí filtrace a produkt se čistí a izoluje.

Čistění a izolace produktu z filtrátu mohou být provedeny konvenčními způsoby separace a čištění metabolitů z mikroorganismů z kultivovaných buněk.

To znamená, že kultivační médium je separováno na filtrát a buňky pomocí konvenční filtrace. Filtrát je protlačen přes kolonu sDIAION HP-20 (obchodní značka, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.,) za alkalických podmínek za účelem absorbce zmíněné substance. Po promytí vodou byla kolona eluována vlinaámím gradientu od vody do 80 % vodnému methanolu. Eluované frakce s aktivní látkou byly koncentrovány a methanol byl vydestilován. Vzniklý koncentrát je extrahován s n-butanolem za kyselých podmínek chlorovodíkové kyseliny.

n-Butanolová fáze se zakoncentruje ve vakuu. Koncentrát se poté podrobí kolonové chromatografii na Sephadex LH-20 (obchodní značka, Pharmacia Biotech) s methanolem jako eluentem. Sebrané fáze aktivní látky se zkoncentrují a rozpustí ve směsi ethylacetát-voda (1:1). Roztok je podroben centrifugaění kapalina-kapalina rozdělovači chromatografii (vyrábí Sanki Engineering K. K., CPC-LLB-M) s využitím jako fixní fáze směsi ethylacetátu a vody. Po promytí shomí vrstvou směsi se aktivní látka reverzně eluována se spodní vrstvou. Další sloupcová chromatografie na Sephadex LH-20 (mobilní fáze: methanol) dává vzniknout NA32176A.

4 « 4 4

4 44 4 • 4 4 4 4 4

4 4 4 4

44 44

4444

4» 44

4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 4

Fyziologické vlastnosti takto získané aktivní substance NA32176A jsou ukázány níže:

1) vzhled: bílý prášek

2) Molekulová hmotnost: 418

3) Molekulový vzorec: C18H30N2O7S (určeno vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrií)

4) Rozpustnost:

rozpustný v alkoholu, vodě nebo dimethylsulfoxidu, nerozpustný v hexanu nebo petroletheru

5) hodnoty Rf u ODS tenkovrstvé chromatografie:

0,7 s vývojem pomocí rozpouštědla n-butanol:kyselina octová:voda (4:1:2)

6) UV absorpční spektrum:

vykazuje terminální absorpci ve vodě

7) IR absorpční spektrum:

Spektrum měřené v KBr tabletě je ukázáno na obrázku 1.

8) Vodíkové nukleárně magnetické spektrum:

Spektrum měřené v těžké vodě je ukázáno na obrázku 2.

9) Uhlíkové nukleárně magnetické spektrum:

Spektrum měřené v těžké vodě je ukázáno na obrázku 3.

223,5 (s),	180,1 (s),	176,4(s),
175,1 (s),	77,0 (d)	69,6 (t),
53,4 (d),	47,7 (d),	39,8 (s),
39,7 (t),	38,9 (t),	36,7 (t),
36,5 (t),	32,5 (t),	31,0 (t),
25,7 (t),	21,8 (q),	20,3 (q)

10) barvotvomé reakce:

positivní s fosformolybdátem a chloridem paladnatým.

Fyziologicky aktivní substance NA32176A, reprezentovaná vzorcem IE, může být také připravena podobným způsobem jako se připravují výše popsané sloučeniny obecného vzorce 1B.

Konkrétněji může být fyziologicky aktivní substance NA32176A snadno připravena s využitím pantetheinu (produkt cysteaminu a panthothenové kyseliny vázané navzájem), kdy

4 4φ· · · 4 · ·4 · 4« 4 4 4

4 4 4 4 · 4 • 4 4 4 4 4 4

44 ·· 44

44 · 4 *

4 4 4

4 4 «

4 4 4 vzniká kondenzací sloučeniny 3B a pantetheinu za podmínek podobných těm, které se používají pro kondenzaci sloučenin (a) až (f).

Pantethein je známý zHelv. Chim. Acta, 35, 1903 (1952) a může být snadno připraven konvenčním způsobem hydrolýzou pantethein S-benzoylesteru za bazických podmínek.

F) Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce 1F)

Sloučeniny obecného vzorce 1F mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce 2F:

(kde A’f, B’_f a Z’_F mají stejný význam jako v definici A_F, B_F a Zf, ovšem když skupina obsahuje funkční skupiny, mohou být tyto funkční skupiny vhodným způsobem ochráněny) se sloučeninou obecného vzorce 3F:

HNX’_fY’f (kde X’f a Y’f mají stejný význam jako v definici Xf a Yf, ovšem kde obsahují funkční skupiny, mohou být tyto skupiny vhodně ochráněny), a je-li to vyžadováno odstraněním chránících skupin. Většina sloučenin obecného vzorce 3F jsou komerčně dostupné. Konkrétní příklady sloučenin obecného vzorce 3F jsou piperidin, pyrrolidin, morfolidin, N-methylpiperazin, Nfenylpiperazin, diethylamin, di-n-propylamin, diisopropylamin a pod.

Pro provádění výše uvedené reakce lze využít libovolný kondenzační proces, pokud může být sloučenina 2F kondenzována se sloučeninou obecného vzorce 3F. Reakce se provádí obecně v organickém rozpouštědle, vodě nebo jejich směsích. Jako organické rozpouštědlo může být použit aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen a pod., alkohol jako je methanol, ethanol a pod., ether jako je tetrahydroťuran, diethylether a pod., halogenovaný uhlovodík jako je methylenchlorid, chloroform a pod., keton jako je aceton, methylethylketon, apod., aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid a pod. Preferované příklady těchto rozpouštědel jsou ethery jako třeba tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky jako jsou methylenchlorid nebo chloroform, keton jako je aceton nebo methylethylketon, aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, alkohol jako třeba methanol nebo ethanol nebo směsi těchto rozpouštědel a •9 0099

0 9 9

0 00

0 0 0 0

9 0 9

99

09 • · 0 · · 9 ·

0 0 9

0 9 9 • 0 9 9 vody. Reakce obecně probíhá v přítomnosti báze nebo za absence jakéhokoliv - katalyzátoru. Reaktanty používané v této reakci jsou anorganické báze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný apod. nebo organické báze jako je triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod. Tyto reaktanty jsou použity v množstvích přibližně 0,1 až 20-ti násobnému molámímu množství, s výhodou přibližně 0,5 až

5-ti násobku. Reakční teplota není konkrétně omezena takže reakce může probíhat za chlazení, při laboratorní teplotě nebo při zahřívání. S výhodou se reakce provádí za teploty mezi -50 °C a 150 °C. Sloučeniny obecného vzorce 2F mohou být reagovány se sloučeninami obecného vzorce 3F vekvimolámím množství. Prakticky mohou být sloučeniny obecného vzorce 3F použity v přebytku, např. 1 až 2x násobek molámího poměru. Reakce se provádí během 0,1 až 240 hodin, s výhodou 0,1 až 96 h.

Sloučeniny obecného vzorce IF mohou být snadno připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce 4F:

(kde A’f, B’f a Z’f mají stejný význam jako v definici Af, Bf a Zf, ovšem když skupina obsahuje funkční skupiny, mohou být tyto funkční skupiny vhodným způsobem ochráněny) se sloučeninou obecného vzorce 3F:

HNX’_fY’f 3F (kde X’f a Y’_F mají stejný význam jako v definici Xp a Yf, ovšem kde obsahují funkční skupiny, mohou být tyto skupiny vhodně ochráněny) v přítomnosti formaldehydu nebo jeho ekvivalentu, a je-li to vyžadováno odstraněním chránících skupin. Pokud jde o detaily přípravy sloučenin obecného vzorce 3F, platí o ní dříve uvedený popis.

Kondenzační proces mezi sloučeninou obecného vzorce 4F a sloučeninou obecného vzorce 3F v přítomnosti formaldehydu nebo jeho ekvivalentu se nazývá Mannichova reakce, jejíž detaily již byly popsány v různých přehledných článcích (např. Tetrahedron, 46, 1791 (1990), Synthesis, 1973, 703). Reakce se provádí obecně v organickém rozpouštědle, vodě nebo jejich směsích. Jako organické rozpouštědlo může být použit aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen a pod., alkohol jako je methanol, ethanol a pod., ether jako je tetrahydrofuran, diethylether a pod., halogenovaný uhlovodík jako je methylenchlorid, chloroform a pod., keton jako je aceton, •4 4444

44

4 4 4 · ·«

4 · 4 « 4 4 4

44 *

44 ·« · 4

4 4 • 4 4 methylethylketon, apod., aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid a pod. Preferované příklady těchto rozpouštědel jsou ethery jako třeba tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky jako jsou methylenchlorid nebo chloroform, keton jako je aceton nebo methylethylketon, aprotické polární rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, alkohol jako třeba methanol nebo ethanol nebo směsi těchto rozpouštědel a vody. Reakce obecně probíhá v přítomnosti libovolného katalyzátoru. Je-li to nutné, může být jako katalyzátor použita jakákoliv kyselina. Příklady ekvivalentů formaldehydu jsou 1,3,5-tríoxan a bis(dimethylamino)methan. Formaldehyd a jeho ekvivalenty mohou být použity v množstvích přibližně 0,9 až 100 násobného molámího přebytku, s výhodou přibližně 1 až 20-ti násobku. Reakční teplota není konkrétně omezena takže reakce může probíhat za chlazení, při laboratorní teplotě nebo při zahřívání. S výhodou se reakce provádí za teploty mezi 0 °C a 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce 4F mohou být reagovány se sloučeninami obecného vzorce 3F v ekvimolámím množství. Prakticky mohou být sloučeniny obecného vzorce 3F použity v přebytku, např. 1 až 2x násobek molámího poměru. Reakce se provádí během 0,1 až 360 hodin, s výhodou 0,1 až 120 h.

Sloučeniny obecného vzorce 1F mohou být snadno připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce 5F:

5F) (kde A’f, B’f a Z’_F mají stejný význam jako v definici A_F, B_F a Z_F, ovšem kde skupina obsahuje funkční skupiny, mohou být tyto funkční skupiny vhodným způsobem ochráněny a U je odstupující skupina a karbonyl v poloze 1 může být vhodně ochráněn) se sloučeninou obecného vzorce 3F:

HNX’_fY’f 3F (kde X’f a Y’_F mají stejný význam jako v definici X_F a Y_F, ovšem kde obsahují funkční skupiny, mohou být tyto skupiny vhodně ochráněny) a je-li to vyžadováno odstraněním chránících skupin. Sloučeniny obecného vzorce 3F jsou detailně popsány výše. Reakční podmínky použité v této reakci jsou podobné těm, používaným pro reakci sloučenin obecného vzorce 2F se sloučeninami obecného vzorce 3F.

·· ··*· ·· ·· • · · * • · ·· • · · · • · · · • · · 9 · · • · · • · · • 9 · · • · 9 9

99

9 9 9

9 9 9 • » · » • · · 9

99

Preferované příklady odstupujících skupin jsou chlorid, bromid, jodid, methansulfonyloxy, chlormethansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a (2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl.

Konkrétní příklady sloučenin obecného vzorce 5F jsou uvedeny níže.

(a) 2-[2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová kyselina (b) 2-[2,3-0-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-methoxykarbonylcyklopentanon

Reprezentativní proces přípravy sloučenin obecného vzorce 2F je uveden níže. To znamená, že sloučeniny obecného vzorce 2F mohou být snadno připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce 4F:

(kde A’_f, B’_f a Z’_F mají stejný význam jako v definici A_f, B_f a Zf, ovšem když skupina obsahuje funkční skupiny, mohou být tyto funkční skupiny vhodným způsobem ochráněny) s formaldehydem nebo jeho ekvivalentem v přítomnosti sekundárního aminu, pokud je to nezbytné za zahřívání. Reakční podmínky jsou podobné jako se používají při výše popsané reakci sloučenin obecného vzorce 4F se sloučeninami obecného vzorce 3F. Je-li použito zahřívání, preferuje se zahřívání na 30 °C až 200 °C. Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce 2F snadno získány přípravou sloučenin obecného vzorce 1F prostřednictvím Mannichovy reakce, oxidací dusíku sloučeniny 1F pomocí oxidačního činidla na kvarterní sůl a poté zahříváním, pokud je to potřeba.Oxidační činidla vhodná pro použití v této oxidaci zahrnují organické peroxykyseliny jako je m-chlorperbenzoová kyselina a pod., peroxid vodíku, organické peroxidy a pod. Alkylační činidla zahrnují methyljodid, dimethylsulfoxid, ethyljodid a pod. Podmínky zahřívání, které se obvykle provádí po oxidaci nebo alkylaci, jsou podobné jako tomu bylo ve výše uvedených případech.

Ve sloučeninách obecného vzorce 4F, kde A’_f je například alifatická uhlovodíková skupina, může někdy regioselektivita Mannichovy reakce způsobovat problémy. V takovém případě může být problém obejit následujícím postupem. Například, 3-acetylbutyrolakton (Bull. Chem. Soc. Jpn., 32,1282 (1959)) se udržuje za kyselých nebo bazických podmínek pro přípravu

3-methyliden-4-oxo-l-n-pentanové kyseliny. Reaktanty používané pro tuto reakci jsou anorganické báze jako je hydroxid sodný a pod., organické báze jako je triethylamin, 1,899 9999 ·· 99 <9·· 99 «99« · · • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

99 9·

99

9 9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod., anorganické kyseliny jako třeba kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a pod. a organické kyseliny jako např. p-toluensulfonová kyselina, s výhodou organické báze jako jsou triethylamin nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a anorganické kyseliny jako kyselina sírová.

Abychom se vyrovnali s problémy regioselektivity, mohou být použity další alternativy, jako např. proces popsaný v J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 253, kde jsou použity vysoce regioselektivní reaktanty pro Mannichovu reakci nebo další způsoby zahrnující regiospecifíckou konverzi ketonu na enolát, následovaném zavedením aminomethylenové skupiny do enolátu, viz. Tetrahedron, 46, 987 (1990).

Některé ze sloučenin obecného vzorce 4F jsou komerčně dostupné jako reakční činidla. Jsou to např. 4-fenyl-4-oxobutanová kyselina, 4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanová kyselina, 4-(4methoxyfenyl)-4-oxobutanová kyselina, 2-methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina, 4benzoylbutanová kyselina a pod. Sloučeniny obecného vzorce 4F, kde A_F je např. benzen nebo benzenový kruh substituovaný se skupinou dodávající elektrony, mohou být také syntetizovány Friedel-Craftsovou acylací s maleinanhydridem v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý (Org. Synthesis, Coli. III, 109 (1955)).

Sloučeniny obecného vzorce 4F, kde A_F je jiná než výše uvedená skupina nebo její redukční produkt (alkoholický produkt), může být připravena modifikací Reformatskeho reakce, která zahrnuje reakci odpovídajícího acylhalogenidu A_F nebo aldehydu s ethyl γ-iodpropionátu v přítomnosti zinku (J. Am. Chem. Soc., 109, 8056 (1987)). Redukční produkt může být oxidován na odpovídající keton obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4F. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 4F mohou být připraveny reakcí odpovídajícího aldehydu A_F s derivátem kyseliny akrylové v přítomnosti katalyzátoru jako je kyanid sodný nebo

3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium chlorid, jak bylo popsáno v Chem. Ber., 109, sekce 289, 541 (1976). Dále mohou být sloučeniny obecného vzorce 4F připraveny tím, že se methylketon odpovídající skupině A_F podrobí aldolové kondenzaci s glyoxalovou kyselinou, následnou dehydratací zahříváním ve vakuu a redukcí vzniklé dvojné vazby uhlík-uhlík konvenčním způsobem s využitím např. zinkového prachu v kyselině octové, jak bylo popsáno v J. Med. Chem, 15, 918 (1972).

Sloučeniny obecného vzorce 5F mohou být připraveny např. podle následujícího procesu.

fefe ··♦·

fefe ·· • · · · • · fefe • · · · • · · · ·· fefe fefe fe fefefe fefe * • fefe · • fe fefe • fe fefe • · · · fe fefe fe • fefe · • fefe · • fe fefe

kde A’f, B’_f a Z’f mají stejný význam jako v definici A_F, B_F a Z_F, ovšem když skupina obsahuje funkční skupiny, mohou být tyto funkční skupiny vhodným způsobem ochráněny a U je odstupující skupina a karbonyl v poloze 1 může být vhodným způsobem ochráněn.

Sloučeniny obecného vzorce 5F-a mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce 4F modifikací známého postupu přípravy β-hydroxyketonů, např. reakcí sloučenin obecného vzorce 4F s formaldehydem za bazických podmínek nebo reakcí silylenolderivátů sloučenin obecného vzorce 4F s formaldehydem za kyselých podmínek. Sloučeniny obecného vzorce 5F mohou být snadno připraveny reakcí takto získaných sloučenin obecného vzorce 5F-a se sulfonylchloridem jako třeba p-toluensulfonylchloridem, pokud je to nezbytné i v přítomnosti báze nebo reakcí s halogenačním činidlem pro hydroxyskupinu, jako je thionylchlorid, thiofosfínové halogenační činidlo, trifenylfosfin-diethylazodikarboxylátovým halogenačním činidlem a pod. konvenčním způsobem. Takto připravené sloučeniny obecného vzorce 5F mohou být použity bez izolace pro další reakci.

Sloučeniny (a) a (b) popsané výše jsou stejné jako sloučeniny (c) a (d) v přípravě sloučenin obecného vzorce IB a mohou být připraveny způsoby popsanými pro tyto sloučeniny.

Dále budou detailněji popsány farmaceutické vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmakologicky akceptovatelné soli vykazují povzbuzující aktivitu při diferenciaci neuronů. Přípravky zahrnující jako aktivní složku sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmakologicky akceptovatelné soli jsou tedy účinné pro povzbuzení nebo urychlení diferenciace neuronů a mohou být tedy použity jak léčiva pro léčení poruch centrálního a periferálního nervstva.

Tam kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmakologicky akceptovatelné soli použity jako akcelerátor diferenciace neuronů, mohou být přípravky použity ve formě farmaceutických preparátů jako jsou injekce, kapky, granule, tablety, granuláty, jemné částice, prášky, kapsle, kapaliny, inhalace, čípky, oční lotion, náplasti, mazání, spreje a pod, jednoduše nebo v kombinaci s farmakologicky akceptovatelnými aditivy jako jsou nosiče, excipienty, φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ

ΦΦ Μ ·· φφ • · φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ ředidla, rozpouštěcí pomocné látky a pod. Způsob podávání může být vybrán z orálního a parenterálního (systémové a lokální podávání).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmakologický akceptovatelné soli obsažené ve farmaceutických přípravcích se budou lišit v závislosti na formě přípravku, ovšem s výhodou v množstvích od 0,1 do 100 % (hmotn.). Dávka se určuje v závislosti na věku, pohlaví, hmotnosti, pacientově kondici a důvodech podávání a pod., ovšem obecně v rozmezí přibližně 0,001 až 5000 mg/kg/den.

Dále jsou detailněji uvedeny způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmakologický akceptovatelných solí a také bude popsána jejich aktivita při diferenciaci neuronů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 4-[(2R)-(2-acetylamino)-2-karboxy)ethylthio]methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylové kyseliny (Sloučenina 1 A) (1) Příprava l,l-dimethoxy-2,4-bis(methoxykarbonyl)cyklopentanu (Sloučenina 1A-B) a 1,1dimethoxy-2,3-bis(methoxykarbonyl)cyklopentanu (Sloučenina 1 A-b)

2,4-Bis(methoxykarbonyl)cyklopentanon (Sloučenina 1 A-A) byla připravena jako směs s

2,3-bis(methoxykarbonyl)cyklopentanonem (Sloučenina ΙΑ-a), např. způsobem popsaným v J. Org. Chem., 47, 2379 (1982). Tato směs byla převedena na 2,4-bis(hydroxymethyl)cyklopentanon a 2,3-bis(hydroxymethyl)cyklopentanon, obě sloučeniny mohou být separovány jedna od druhé pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu.

Ke směsi (6970 mg, 34,85 mmol) sloučeniny 1A-A a sloučeniny ΙΑ-a bylo přidáno 35 ml absolutního methanolu, 4,74 ml methylorthoformiátu a 165 mg monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 18 hodin. Poté bylo k reakční směsi přidáno 60 ml toluenu a směs byla dvakrát promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Toluenová vrstva byla promyta nasyceným vodnýmroztokem chloridu sodného (50 ml) a koncentrována za vzniku směsi (8334 mg, výtěžek: 97,2 %) l,l-dimethoxy-2,4bis(methoxykarbonyl)cyklopentanu (sloučenina 1A-B) a l,l-dimethoxy-2,3bis(methoxykarbonyl)cyklopentanu (sloučenina 1 A-b).

9999

9· • 9 9 9 « 99

9 9 9

99

9 9

9 9 9 *9

99

9 9 9

99 (2) Příprava 2,4-bis(hydroxymethyl)cyklopentanonu (sloučenina 1A-C)

Roztok směsi (9676 mg, 39,32 mg) sloučeniny 1A-B a sloučeniny ΙΑ-b v 10 ml absolutního etheru byl přidán po kapkách k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (3120 mg) ve 43 ml absolutního etheru během 1 h za chlazení ledem. Po 30 minutovém míchání bylo do reakční směsi přidáno 3,12 ml vody, 3,12 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a opět 3,12 ml vody a celá směs byla dále míchána 30 min. Pak byl k reakční směsi přidán bezvodý síran sodný (10 g), 55 ml etheru a HAIFURO SUPER CEL (6 g), směs byla míchána 30 min a zfiltrována. Zbytek byl dále dvakrát extrahován s etherem (100 ml). Všechny etherové frakce byly shromážděny a koncentrovány. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 37 ml acetonu a k roztoku bylo přidáno 1,85 ml vody a IN chlorovodíková kyselina (1,85 ml). Směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě. Pak byl přidán IN roztok hydroxidu sodného (1,85 ml), pak byl přidán silikagel (18 g) a směs byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (550 ml, dichlormethan:methanol = 30:1) za vzniku sloučeniny 1A-C (1310 mg, výtěžek: 23,1 %) a sloučeniny lA-c (1539 mg, výtěžek: 27,0 %).

TLC (silikagel: chloroform:methanol = 10:l):sloučenina 1A-C (Rf = 0,42, sloučenina ΙΑ-c (R_f 0,45) (3) Příprava 2,4-bis(acetoxymethyl)cyklopentanon (sloučenina 1A-D)

Ke sloučenině 1A-C (1130 mg, 7,847 mmol) byl přidán bezvodý pyridin (4 ml) a absolutní kyselina octová (4 ml). Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Poté byla reakční směs skoncentrována, zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu (150 ml, hexan:ethylacetát = 1:1) za vzniku sloučeniny 1A-D (1598 mg, výtěžek: 89,2%).

*H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,45-1,70 (1H, m), 1,85 - 2,12 (7H, m), 2,15 - 2,78 (4H, m), 4,00 - 4,39 (4H, m). MS (FAB, POS) m/z: 229 (M+H)⁺ (4) Příprava 4-acetyloxymethyl-2-{(2,3-dihydroxy)propylthio}methylcyklopentanon (sloučenina 1A-E)

Ke sloučenině 1A-D (1,4 g, 133 mmol) a k a-thioglycerínu (0,66 g, 133 mmol) byl přidán methanol (5 ml), aceton (30 ml) a IN roztok hydroxidu sodného (6,1 ml). Směs byla míchána 45 min. Poté bylo pH nastaveno na 7,0 přidáním IN chlorovodíkové kyseliny k reakčnímu roztoku a směs byla zkoncentrována. Směs byla extrahována 5 krát s dichlormethanem (30 ml). Dichlormethanová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem • ft ·»·· • 4 ·4 • 4 9 9

4 49

4 4 4

4 4 9

44

9 4

4 4 4 • · · · »· ··

9 4 9

4 9 4

4 4 4

4 4 9

9 49 sodným a poté byla zkoncentrována. Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (300 ml, chloroform:methanol = 40:1 až 10:1) za vzniku sloučeniny 1A-E (1,5 g, výtěžek: 88,23 %).

1H NMR (200 MHz, CDCL3) δ: 1,50 (1H, m), 1,78 - 2,28 (5H, m), 2,35 - 2,80 (8H, m), 2,85 3,08 (1H, m), 3,50 - 3,63 (1H, m), 3,68 - 3,90 (2H, m), 3,98 -4,20 (2H, m)

MS (FAB, POS) m/z: 277 (M+H)⁺ (5) 4-acetyloxymethyl-2- {(2,3-O-isopropyliden)propylthio} methylcyklopentanon (sloučenina

1A-F)

Ke sloučenině 1A-E (1,6 g, 5,78 mmol) byl přidán aceton (15 ml), dimethoxypropan (1,81 g, 17,34 mmol) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,11 g, 0,578 mmol). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Poté bylo přidáno 20 ml vody a 80 ml ethylacetátu so reakční směsi a pH vodné fáze bylo nastaveno na 7,0 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu. Pak byl k vodné fázi přidán chlorid sodný až do nasycení kvůli lepší separaci. Vodná fáze byla dále extrahována dvakrát s 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy byly shromážděny a sušeny nad síranem sodným. Zbytek získaný po odpaření byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (300 ml, hexan:ethylacetát = 3:1) za vzniku sloučeniny 1A-F (1,6 g, výtěžek: 87,4 %). 1H NMR (200 MHz, CDCL3) δ: 1,35 (1H, s), 1,42 (3H, s), 1,85 - 2,26 (5H, m), 2,30 - 2,85 (7H, m), 2,95 - 3,12 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J = 6,27 Hz, 8,22 Hz), 3,98 - 4,32 (4H, m).

MS (FAB, POS) m/z: 317 (M+H)⁺ (6) Příprava 4-hydroxymethyl-2-[(2,3-O-isopropyliden)propylthio]methylcyklopentanon (sloučenina 1A-G)

Ke sloučenině 1A-F (1,6 g, 5,05 mmol) bylo přidáno 20 ml methanolu a 5 ml vody. Za chlazení ledem byl ke směsi přidán IN hydroxid sodný (3,2 ml, 3,20 mmol) a směs byla míchána 1 h. Po nastavení pH na 7,0 pomocí IN chlorovodíkové kyseliny byl reakční roztok koncentrován a ke zbytku byl přidán nasycený vodný roztok chloridu sodného. Po trojnásobné extrakci s ethylacetátem (30 ml) byly ethylacetátové vrstvy sušeny nad bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrovány do sucha. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (250 ml, ethylacetát:hexan = 2:1) za vzniku sloučeniny 1A-G (1,0 g, výtěžek: 72,4 %).

1H NMR (200 MHz, CDCL3) δ: 1,35 (1H, s), 1,42 (3H, s), 1,61 -1,73 (1H, m), 1,95 - 2,85 (9H, m), 3,00 (1H, m), 3,60 - 3,78 (3H, m), 4,05 - 4,12 (1H, m), 4,18 - 4,33 (1H, m).

9···

99

9 9 9

9 9« • 9 9 9

9 9 9

99

9

9 9 ·

9 9

99

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 ··

MS (FAB, POS) m/z: 275 (M+H)⁺ (7) Příprava 4-hydroxymethyl-2-[(2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methylcyklopentanon (sloučenina 1A-H)

Sloučenina 1A-G (1,0 g, 3,64 mmol) byla rozpuštěna ve 25 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem byly k roztoku přidány 4 porce m-chlorperbenzoové kyseliny (1,74 g, čistota 80 %, 8,04 mmol). Po míchání 1,5 h a následné filtraci bylo k filtrátu přidáno 10 ml vody, 1 ml 20 % roztoku hydrogensiřičitanu sodného a 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla míchána 15 minut při laboratorní teplotě. Po přidání 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného byla směs separována. Vodná fáze byla dále extrahována dvakrát s dichlormethanem (25 ml). Dichlormethanové vrstvy byly sebrány a sušeny nad bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrovány. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (300 ml, ethylacetát:hexan = 3:1) za vzniku sloučeniny 1A-H (1,0 g, výtěžek: 89,2 %).

(8) Příprava 4-[(2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina a)

Sloučenina 1A-H (1,0 g, 3,26 mmol) byla rozpuštěna v 55 ml ecetonu. Za míchání bylo přikapáno Jonesovo činidlo během 15 minut za chlazení ledem. Reakční roztok byl míchán 20 min, během kterých se reakční roztok zachoval oranžovou barvu. Pak byl k reakční směsi přidán

2-propanol (1 ml) a po míchání 5 min byla směs koncentrována. Ke zbytku bylo přidáno 20 ml vody a byl přidán vodný nasycený roztok chloridu sodného. Vzniklá směs byla extrahována 8 krát s dichlormethanem (40 ml). Dichlormethanové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), sušeny nad bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrovány. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 ml, chloroform:methanol = 10:1 až 4:1) za vzniku sloučeniny (a) (0,69 g, výtěžek: 66,3 %).

1HNMR (200 MHz, CDCL3) δ: 1,37 (3H, s), 1,44 (1,5H, s), 1,45 (1,5H, s), 1,78 - 2,31 (1H, m),

2,32 - 3,51 (8H, m), 3,75 (2H, m), 4,20 (1H, dd, J = 8,67 Hz, 8,71 Hz), 4,60 (1H, m), 6,80 (brs). MS (FAB, POS) m/z: 321 (M+H)⁺ (9) Příprava 4-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 1A) ·· ·«·· ·

• · · • · • · t • · ·

4 4

4 · • · · • * · · ·· 44

44 • · V · • · · · • · · · ·

4 4 4

94

Sloučenina (a) (170 mg, 0,53 mmol) byla rozpuštěna v 7 ml acetonu. K roztoku bylo přidáno N-acetyl-L-cystein (87 mg, 0,53 mmol) a IN hydroxid sodný (1,5 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 h. Po nastavení pH na hodnotu 6,8 přidáním IN chlorovodíkové kyseliny k reakční směsi byla směs koncentrována. Zbytek byl čištěn na QAESephadex (200 ml, Cl typ, 0,05 M až 0,4 M vodný roztok chloridu sodného, 700 ml každého, gradientová eluce) za vzniku frakcí, obsahujících titulní sloučeninu. Po zakoncentrování frakcí bylo přidáno ke zbytku 3 ml methanolu a nerozpuštěná sůl byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn na Sephadex LH-20 (100 ml, 80 % vodný methanol) za vzniku disodné soli sloučeniny 1A (85 mg, výtěžek: 46,1 %).

1H NMR (200 MHz, CDCL3) δ: 1,08 (1H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 - 2,80 (5H, m), 2,81 - 3,16 (4H, m), 4,36 (1H, dd, J = 4,44 Hz, 8,1 Hz).

MS (FAB, POS) m/z: 348 (M+H)⁺

Příklad 2

Příprava 4-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio]methyl-3-oxo-1 -cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 2A)

Aceton (6 ml), methylester N-acetyl-L-cysteinu (110,6 mg, 0,624 mmol), voda (2 ml) a 1,25 ml IN roztoku hydroxidu sodného byly přidány ke sloučenině (a) (200 mg, 0,624 mmol). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Po nastavení pH na hodnotu 6,8 pomocí přídavku IN chlorovodíkové kyseliny do reakční směsi byla směs koncentrována. Zbytek byl čištěn na QAE-Sephadex (200 ml, Cl typ, 0,05 M - 0,3 M vodný roztok chloridu sodného, 700 ml každého, gradientová eluce) za vzniku frakcí obsahujících titulní sloučeninu. Po zakoncentrování frakcí bylo přidáno 3 ml methanolu a nerozpustná sůl byla odfiltrována. Filtrát byl čištěn na Sephadex LH-20 (100 ml, 80 % vodný methanol) za vzniku sodné soli sloučeniny 2A (140 mg, výtěžek: 66,6 %).

1H NMR (200 MHz, CDCL3) δ: 1,80 (1H, s), 2,06 (3H, s), 2,08 - 2,80 (5H, m), 2,81 - 3,18 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,64 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z: 340 (M+H)⁺

Příklad 3

Příprava (2RS,4S)-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-4-hydroxy-1 -cyklopentanonu (sloučenina 3A)

100 ·· • · · (1) Příprava (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio]methyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-cyklopenten-l-onu (sloučenina 3A-b) (4R)-2-(N,N-diethylamino)methyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-cyklopenten-l-on (sloučenina 3A-a) (370 mg, 1,24 mmol) byl rozpuštěn ve 4 ml methanolu. K roztoku bylo přidáno 0,16 ml jodmethanu (2,48 mmol) a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Poté byl reakční roztok koncentrován a ke zbytku bylo přidáno 3 ml methanolu a methylester Nacetyl-L-cysteinu (220 mg, 1,24 mmol). Směs byla míchána 1,5 h při laboratorní teplotě. Poté byla reakční směs koncentrována a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (60 ml, dichlormethan:methanol = 40:1) za vzniku sloučeniny 3A-b (378 mg, výtěžek: 75,7 %).

1H NMR (200 MHz, CDCL3) δ: 0,12 (3H, s), 0,14 (3H, s), 0,92 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,31 (1H, dd, J = 2,11 Hz, 18,31 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 5,99 Hz, 18,31 Hz), 2,99 (2H, m), 3,30 (2H, m),

3,78 (3H, s), 4,86 (1H, m), 4,92 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 7,69 Hz), 7,29 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z: 402 (M+H)⁺ (2) Příprava (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio]methyl-4-hydroxy-2cyklopenten-l-onu (sloučenina 3A-c)

Methanol (4 ml), voda (0,2 ml) a Dowex 50 (H+ typ, 300 mg) bylo přidáno ke sloučenině 3A-b (64 mg, 0,16 mmol). Směs byla míchána 20 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 ml, dichlormethan:methanol = 20:1) za vzniku sloučeniny 3A-c (33,6 mg, výtěžek 73,6 %).

MS (FAB, POS) m/z: 288 (M+H)⁺ (3) Příprava (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylsulfonyl]methyl-4-hydroxy-2cyklopenten-l-onu (sloučenina 3A-d)

Sloučenina 3A-c (33,6 mg, 0,117 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml dichlormethanu. Za chalzení ledem byla k roztoku přidána kyselina m-chlorperbenzoová (čistota 80 %, 50 mg, 0,23 mmol). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě a k reakční směsi bylo přidáno 5 ml vody a 5 ml dichlormethanu. Poté byl přidán vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do neutrální reakce vodné vrstvy. Pak byl ke směsi kvůli separaci přidán hydrogensiřičitan (20 % vodný roztok, 5 kapek). Po zakoncentrování dichlormethanové vrstvy byl zbytek čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 ml, dichlormethan:methanol = 10:1) za vzniku sloučeniny 3A-d (36 mg, výtěžek 96,4 %).

• · • · • 4

101

4 4 4 · · · 4 4 4 4 • · 44 · · · ···· • ·· · · · · · · · 4 4 · • · · · ···· 4 4 4 4 *4 44 44 44 44

MS (FAB, POS) m/z: 320 (M+H)⁺ (4) Příprava (4S)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylsulfonyl]methyl-4-hydroxycyklopentan-l-onu (sloučenina c)

Ke sloučenině 3A-d (36 mg, 0,112 mmol) byl přidán ethanol (3 ml), methanol (1,5 ml) a 10 % paladium na uhlíku (50 % hmotn., 8,8 mg). Směs byla míchána 10 h při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční roztok byl zfiltrován a filtrát byl koncentrován za vzniku sloučeniny (c) (36 mg, výtěžek: 100 %).

MS (FAB, POS) m/z: 322 (M+H)⁺ (5) Příprava (2RS ,4R)-2- [(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio] methyl-4-hydroxy-1 cyklopentanonu (sloučenina 3A)

Aceton (3 ml), N-acetyl-L-cystein (24,3 mg, 0,149 mmol), methanol (1,5 ml) a IN hydroxid sodný (0,22 ml) byly přidány ke sloučenině (c) (48 mg, 0,149 mmol). Směs byla míchána 1,5 h při laboratorní teplotě. Pak byl přidán silikagel (500 mg) a směs byla zkoncentrována do sucha. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 ml, dichlormethan:methanol:kyselina octová = 5:1:0,1) a opět koncentrována. Zbytek byl rozpuštěn ve 4 ml vody. Po adjustování pH na hodnotu 6,8 pomocí IN hydroxidu sodného byl roztok koncentrován za vzniku sodné soli sloučeniny 3A (26,6 mg, výtěžek: 60 %).

1H NMR (200 MHz, D2O) δ: 1,76 (1H, m), 2,00 3H, s), 2,20 (1H, dd, J = 7,13 Hz, 18,9 Hz), 2,30 - 3,16 (8H, m), 4,40 - 4,62 (2H, m).

MS (ESI, NEG) m/z: 274 (M-H)'

Příklad 4

Příprava (2RS ,4S)- [(2R)-(2-acetylamino-3 - [ 1 - {(2 S)-methoxykarbonyl} pyrrolidinyl] -3 oxypropylthio]methyl-4-hydroxy-l -cyklopentanonu (sloučenina 4A)

Sloučenina 3 (28,2 mg, 0,1 mmol) a methylester prolinhydrochloridu (16,95 mg) byly rozpuštěny ve 3 ml dimethylformamidu. Za chlazení ledem byl k roztoku přidán triethylamin (14,1 μΐ), 1-hydroxybenzotriazol (16,5 mg, 0,12 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (23,1 mg). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl koncentrován a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (30 ml, dichlormethammethanol = 10:1) za vzniku sloučeniny 4A (18,2 mg, výtěžek: 47 %).

• ·

102 ···· · · · · • · ·· fefe · ···· • · · ··* · ··· · · · • · · · ···· · · · · • · ·· ·» ·« «· · ·

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,85 - 2,10 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,10 - 3,13 (10H, m), 3,64 3,90 (5H, m), 4,42 - 4,70 (2H, m), 4,98 (1H, m), 6,68 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z: 387 (M+H)⁺

Příklad 5

2-((2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio)methyl-3-oxo-l-indankarboxylová kyselina (sloučenina 6A)

Ke směsi 3-oxo-l-indankarboxylová kyselina (191 mg, 1,08 mmol) a piperidinu (92,3 mg, 1,08 mmol) byl přidán 37% formalín (0,088 ml, 1,08 mmol) a směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl zkoncentrován. Ke zbytku bylo přidáno 3 ml ethanolu a methylesteru N-acetyl-L-cysteinu (80 mg, 0,45 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu 10 minut a poté zkoncentrována Ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 ml, chloroform:methanol:kyselina octová = 30:1:0,5) za vzniku sloučeniny 6A (62 mg, výtěžek: 15,7%).

1H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 2,05 - 2,12 (3H), 2,63 - 3,30 (4H, m), 3,42 (1H, m), 3,74 - 3,81 (3H), 4,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,89 (1H, m), 6,66 - 6,80 (1H, NH), 7,25 (1H, brs), 7,41 - 7,86 (4H,m).

MS (FAB, POS) m/z: 366 (M+H)⁺

Příklad 6 (1 R,2S)-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -pyrrolidinyl))propylthio]methyl-3-oxo-1 cyklopentankarboxylová kyselina (sloučenina IB) (1) (2S,3R)-3-acetoxymethyl-2-[(2RS)-(2,3-bis(hydroxy)propylthio]methylcyklopentanon (sloučenina A-2) a-Thioglycerín (9,558 g, 90,17 mmol) byl přidán k roztoku (2R,3R)-2,3bis(acetoxymethyl)cyklopentanonu (sloučenina A) (20,56 g, 90,17 mmol) ve 178 ml acetonu. Pak byl ke směsi přidán methanol (20 ml) a IN roztok hydroxidu sodného (90,17 ml) a směs byla míchána 40 min při laboratorní teplotě. Poté bylo pH roztoku nastaveno na hodnotu 7,0 přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové k reakční směsi a směs byla zkoncentrována. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml methanolu a bylo přidáno 12é g silikagelu. Směs byla zkoncentrována do sucha a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (330 ml, dichlormethammethanol = 25:1 až 5:1) za vzniku sloučeniny A-2 (22,06 g, výtěžek: 88,63 %).

•4 4444

103

1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ: 1,56 - 1,79 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,10 - 2,16 (9H, m), 3,50 -3,60 (2H, m), 3,66 - 3,78 (1H, m), 4,21 - 4,34 (2H, m).

MS (FAB, POS) m/z: 277 (M+H)⁺ (2) Příprava (2S,3R)-3-acetoxymethyl-2-[(2RS)-(2,3-O-isopropyliden)propylthio]methylcyklopentanonu (sloučenina A-3)

Sloučenina A-2 (22,06 g, 79,92 mmol) bylo rozpuštěno v bezvodém acetonu (120 ml). Za chlazení ledem bylo do roztoku přidáno 1,5 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 29,46 ml dimethoxypropanu (240 mmol). Směs byla míchána 30 min při pokojové teplotě. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (300 ml) a voda (150 ml) a pH vodné fáze bylo nastaveno na hodnotu 7,0 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze byla extrahována dvakrát s ethylacetátem (300 ml). Ethylacetátová vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (160 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a byla zkoncentrována ve vakuu za vzniku 24,00 g látky A-3 (výtěžek: 95,0 %).

1HNMR(200 MHz, CDC13) δ: 1,35 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,51 - 1,76 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,10 - 2,96 (9H, m), 3,65 - 3,74 (1H, m), 4,05 - 4,18 (1H, m), 4,18 - 4,29 (2H, m).

MS (FAB, POS) m/z: 317 (M+H)⁺ (3) Příprava (2S,3R)-3-hydroxymethyl-2-[(2RS)-(2,3-O-isopropyliden)propylthio]methylcyklopentanonu (sloučenina A-4)

Sloučenina A-3 (25,22 g, 79,81 mmol) byla rozpuštěna ve 253 ml methanolu. Za chlazení ledem byl do roztoku přidán IN hydroxid sodný (50 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 18 minut. Poté bylo pH adjustováno na hodnotu 5,8 pomocí přídavku IN chlorovodíkové kyseliny za chlazení ledem a směs byla zkoncentrována ve vakuu za vzniku zbytku. Ke zbytku bylo přidáno 50 ml vody a směs byla extrahována třikrát s ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (300 ml, dichlormethan:methanol = 30:1) za vzniku sloučeniny A-4 (18,67 g, výtěžek: 85,3 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,36 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,58 - 1,81 (1H, m), 2,00 - 2,82 (9H, m), 3,02 - 3,11 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 13,2 Hz), 3,64 - 3,73 (1H, m), 3,76 - 3,91 (2H, m), 4,06 4,34 (2H, m).

MS (FAB, POS) m/z: 275 (M+H)⁺ (4) Příprava (2S,3R)-3-hydroxymethyl-2-[(2RS)-(2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methylcyklopentanonu (sloučenina A-5)

Sloučenina A-4 (5,558 g, 20,28 mmol) byla rozpuštěna v 55 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem byl přidán roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 80 %, 8,74 g, 40,56 mmol) v 85 ml dichlormethanu. Směs byla míchána 1 h za laboratorní teploty. Reakční roztok byl zfiltrován, k filtrátu byl přidán 20 % roztok hydrogensiřičitanu sodného (6,48 ml), nasycený roztok uhličitanu sodného (16,2 ml) a další voda (50 ml)a směs byla míchána 10 min. Po oddělení vrstev byla dichlormethanová vrstva promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 ml, hexan:ethylacetát = 1:3) za vzniku sloučeniny A-5 (5,798 g, výtěžek: 93,4 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,38 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,68 - 1,92 (1H, m), 1,99 - 2,76 (6H, m), 3,10 - 3,50 (3H, m), 3,70 - 4,08 (4H, m), 4,10 - 4,24 (1H, dd, J = 6,14 Hz, 7,42 Hz), 4,56 4,68 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z: 307 (M+H)⁺ (5) Příprava (lR,2S)-2-[(2RS)-(2,3-0-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-oxo-lcyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina C)

Sloučenina A-5 (5,80 g, 18,94 mmol) byla rozpuštěna v 32é ml acetonu. Za míchání bylo k reakční směsi přidáno Jonesovo činidlo až do zachování oranžové barvy v reakční směsi. Za chlazení ledem byl k reakční směsi přidán 2-propanol až do změny barvy na zelenou. Směs byla zkoncentrována ve vakuu a ke zbytku bylo přidáno 120 ml vody. Směs byla extrahována dvakrát s dichlormethanem (200 ml). Dichlormethanová vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (80 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrována ve vakuu za vzniku sloučeniny C (4,59 g, výtěžek: 75,7 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,37 (3H, s), 1,43 (1,5 H, s), 1,47 (1,5 H, s), 2,02 (1H, m), 2,22 2,65 (3H, m), 2,94 - 3,32 (3H, m), 3,32 - 3,84 (4H, m), 4,19 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,59 (1H, m). MS (ESI, NEG) m/z: 319 (M-H)‘ (6) Příprava (1 R,2S)-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -pyrrolidinyl)propylthio]methyl-3-oxo-1 cyklopentankarboxylová kyseliny (sloučenina IB)

Sloučenina C (32 mg, 0,1 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml acetonu a poté byl přidán roztok (2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-(l-pyrrolidinyl)propanthiol (21,6 mg, 0,1 mmol) v 1 ml acetonu. Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Po přidání IN chlorovodíkové kyseliny do reakční směsi bylo pH nastaveno na hodnotu 6,8 a směs byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn na QAESephadexu (Cl typ, 110 ml, 0,05m - 0,5M NaCl, 300 ml každé, gradientová eluce). Frakce obsahující titulní látku byly sbírány. Po nastavení pH na hodnotu 2,6 je produkt absorbován na DIANION-SP207 (10 ml, Nippon Rensui K.K) a poté promyt s vodou a eluován s 80% vodným methanolem. Po nastavení pH na hodnotu 6,8 pomocí IN hydroxidu sodného byl eluát zkoncentrován do sucha za vzniku disodné soli sloučeniny IB (26 mg, výtěžek: 68,7 %).

1H NMR (200 MHz, D2O) δ: 1,75 - 2,05 (5H, m), 1,98 (3H, s), 2,06 - 2,61 (3H, m), 2,62 - 3,25 (6H, m), 3,28 - 3,49 (2H, m), 3,52 - 3,75 (2H, m), 4,69 (1H, t, J = 6,88 Hz).

MS (ESI, NEG) m/z: 355 (M-H)'

Příklad 7

Příprava (1 R,2S)-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-(4-morfolinyl)-3-oxo)propylthio]methyl-3-oxo-1 cyklopentankarboxylová kyseliny (sloučenina 2B)

Sloučenina C (32 mg, 0,1 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml acetonu a poté byl přidán roztok (2R)-2-acetylamino-3-(4-morfolinyl)-3-oxopropanthiol (23,2 mg, 0,1 mmol v 1 ml acetonu. Směs byla míchána 1,5 h při laboratorní teplotě. Čištění bylo provedeno podobným způsobem jako je tomu u příkladu 1 za vzniku disodné soli sloučeniny 2B (22,4 mg, výtěžek: 56,8 %).

1H NMR (200 MHz, D2O) δ: 1,78 - 1,98 (1H, m), 1,99 (1H, s), 2,05 - 2,60 (3H, m), 2,65 - 3,00 (6H, m), 3,45 - 3,89 (8H, m), 4,90 (1H, t, J - 6,96 Hz).

MS (FAB, POS) m/z : 395 (M+Na+H)⁺

Příklad 8

Příprava (1 R,2S)-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -piperidinyl)propylthio]methyl-3-oxo-1 cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 3B)

Sloučenina C (32 mg, 0,1 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml acetonu a poté byl přidán roztok (2R)-2-acetylamino-3-(l-piperidinyl)-3-oxopropanthiol (23 mg, 0,1 mmol v 1 ml acetonu a 0,2 ml IN hydroxidu sodného. Směs byla míchána 1,5 h při laboratorní teplotě. Čištění bylo

106 provedeno podobným způsobem jako je tomu u příkladu 6 za vzniku sodné soli sloučeniny 3B (26,0 mg, výtěžek: 66,3 %).

1H NMR (200 MHz, D2O) δ: 1,40 - 1,72 (6H, m), 1,82 (1H, s), 1,98 (3H, s), 2,04 - 2,60 (3H, m), 2,62-3,20 (4H, m), 3,32 - 3,70 (4H, m), 4,98 (1H, t, J = 7,04 Hz).

MS (FAB, NEG) m/z : 369 (M-Na)‘

Příklad 9

Příprava (lR,2S)-2-[(2R)-((2-karboxy-2-pentafluorpropionylamino)ethylthio]methyl-3-oxo-lcyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 4B)

Sloučenina C (32 mg, 0,1 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml acetonu a poté byl přidán roztok (2R)-2-karboxy-2-pentafluorpropionylaminoethanthiol (25,3 mg, 0,1 mmol v 1 ml acetonu, 1 ml methanolu a 0,3 ml IN hydroxidu sodného. Směs byla míchána 1,5 h při laboratorní teplotě. Čištění bylo provedeno podobným způsobem jako je tomu u příkladu 1 za vzniku sodné soli sloučeniny 4B (30,0 mg, výtěžek: 66,5 %).

1H NMR (200 MHz, D2O) 5: 1,71 -1,98 (1H, m), 2,05 - 2,60 (3H, m), 2,62 - 3,25 (6H, m), 4,41 (lH,dd, J = 4,19 Hz, 9,24 Hz).

MS (ESI, NEG) m/z : 428 (M-Na)‘

Příklad 10

Příprava trans-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -pyrrolidinyl))propylthio]methyl-3-methoxykarbonyl-l-cyklopentanonu (sloučenina 5B) (1) Příprava trans-3-acetoxy-2-[2,3-bis(hydroxy)propylthio]methylcyklopentanonu (sloučenina a-2)

Roztok trans-2,3-bis(acetoxymethyl)cyklopentanon (sloučenina a, 18,72 g, 81,8 mmol) ve 160 ml acetonu byl přidán k 8,7 g α-thioglycerínu. Směs byla míchána 20 min při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl zkoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu a byl přidán silikagel (100 g) a směs byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (300 ml, dichlormethammethanol = 20:1 až 5:1) za vzniku sloučeniny a-2 (21,88 g, výtěžek: 96,8 %).

1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ: 1,56 - 1,79 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,10 - 2,96 (9H, m), 3,56 3,60 (2H, m), 3,66 - 3,78 (1H, m), 4,21 - 4,34 (2H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 277 (M+Na)⁺

107 • * φφ φφφφ φ · φφφ · φ φ φ φφ φφφ φ » «φ φφφ φ φ φ φ φφ φ φ φφ ·Φ · (2) Příprava trans-3-acetoxy-2-[2,3-O-isopropyliden)propylthio]methylcyklopentanonu (sloučenina a-3)

Sloučenina a-2 (21,9 g, 79,27 mmol) byla rozpuštěna ve 120 ml bezvodého acetonu. Za chlazení ledem byl k roztoku přidán monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (1,4 g) a dimethoxypropan (29,4 ml). Směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě. Pak bylo k reakční směsi přidáno 140 ml vody a 280 ml ethylacetátu, pH vodné fáze bylo upraveno na hodnotu 7,0 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze byla extrahována dvakrát s ethylacetátem (280 ml). Ethylacetátová vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu za vzniku sloučeniny a-3 (23,34 g, výtěžek: 93,2 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,35 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,50 - 1,76 (1H, m), 2,08 (3H, m),

2,10 - 2,96 (9H, m), 3,65 - 3,74 (1H, m), 4,05 - 4,18 (2H, m), 4,18 - 4,29 (2H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 317 (M+H)⁺ (3) Příprava trans-3-hydroxymethyl-2-[2,3-O-isopropyliden)propylthio]methylcyklopentanonu (sloučenina a-4)

Sloučenina a-3 (1097 mg, 3,47 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (200 ml) a za chlazení ledem byl k roztoku přidán IN hydroxid sodný (3,47 ml). Směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. Poté bylo za chlazení ledem pH adjustováno na hodnotu 7,0 pomocí IN chlorovodíkové kyseliny a směs byla zkoncentrována. Ke zbytku byla přidána voda (3 ml) a směs byla extrahována třikrát s ethylacetátem (15 ml). Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 ml, chlorofomrmethanol = 30:1) za vzniku sloučeniny a-4 (739 mg, výtěžek: 77,5 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,35 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,58 - 1,81 (1H, m), 2,00 - 2,81 (9H, m), 3,02 - 3,11 (1H, dd, J = 3,5 Hz, 13,2 Hz), 3,64 - 3,73 (1H, m), 3,76 - 3,91 (2H, m), 4,06 4,34 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 275 (M+H)⁺ (4) Příprava trans-3-hydroxymethyl-2-[2,3-0-isopropyliden)propylsulfonyl]methylcyklopentanonu (sloučenina a-5) • ·

108 ···· 9« · 9 · · *

99·· 99 · 9 · · * • 9 Λ 9 » · 9 9 · 9 · · ·

99 9 · 99 · · ·· 9

9· 99 9 9 ⁴· ·· «9

Sloučenina a-4 (5140 mg, 18,76 mmol) byla rozpuštěna v 50 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem byl přidán roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (8093 mg, čistota 80 %, 37,32 mmol) v 80 ml dichlormethanu. Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl zfiltrován a k filtrátu bylo za míchání přidáno 6 ml 20 % roztoku hydrogensiřičitanu sodného, 6 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody. Po separaci fází byla dichlormethanová vrstva promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a byla zkoncentrována. Takto získaný zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (160 ml, hexan:ethylacetát = 1:3) za vzniku sloučeniny a-5 (4610 mg, výtěžek: 80,3 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,37 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,73 - 1,92 (1H, m), 1,98 - 2,73 (6H, m), 3,10 - 3,49 (3H, m), 3,68 - 4,08 (4H, m), 4,16 - 4,24 (1H, dd, J = 6,14 Hz, 7,42 Hz), 4,56 4,68 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 307 (M+H)⁺ (5) Příprava trans-2-[2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina c)

Sloučenina a-5 (2630 mg, 8,59 mmol) byla rozpuštěna ve 150 ml acetonu. Za míchání bylo přidáno Jonesovo činidlo až do změny barvy roztoku na oranžovou. Za chlazení byl poté přidán 2-propanol až do změny barvy na zelenou. Směs byla zkoncentrována a ke zbytku bylo přidáno 60 ml vody. Směs byla extrahována třikrát s dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrována za vzniku sloučeniny c (1948 mg, výtěžek: 70,8 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,37 (3H, s), 1,43 (1,5H, s), 1,47 (1,5H, s), 2,02 (1H, m), 2,22 2,65 (3H, m), 2,94 - 3,32 (3H, m), 3,32 - 3,84 (4H, m), 4,19 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,59 (1H, m). MS (ESI, NEG) m/z : 319 (M-H)' (5) Příprava trans-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-oxo-3-(l-pyrrolidinyl))propylthio]methyl-3methoxykarbonyl-l-cyklopentanonu (sloučenina 5B)

Sloučenina c (32 mg, 0,1 mmol), (2R)-2-acetylamino-3-oxo-3-(l-pyrrolidinyl)propanthiol (21,6 mg, 0,1 mmol) a IN roztok hydroxidu sodného (0,2 ml) jsou reagovány a čištěny podobným způsobem jako v příkladu 1 za vzniku sodné soli trans-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-oxo• 9 9 9 9 9 '* 9 « · «9 9 • · · 9 9 9« 9 9 99 9

9« 99 «9 99 99

3-(l-pyrrolidinyl))ethylthio]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylátu. Produkt byl rozpuštěn ve 3 ml DMF a poté bylo přidáno 20 μΐ methyljodidu a směs byla míchána 35 min při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl poté zkoncentrován do sucha. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (20 ml, dichlormethanrmethanol = 25:1) za vzniku sloučeniny 5B (18 mg, výtěžek: 48,6 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,80-2,10 (5H, m), 2,00 (3H, s), 2,10 - 2,60 (3H, m), 2,68 3,20 (6H, m), 3,38 - 3,70 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,90 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,34 Hz).

MS (FAB, POS) m/z : 371 (M+H)⁺

Příklad 11

Příprava trans-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-( 1 -((2S)-2-methoxykarbonylpyrrolidinyl))-3-oxo)propylthio]methyl-3-oxo-1-cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 6B)

Sloučenina c (53 mg, 0,165 mmol) a (2R)-2-acetylamino-3-[l-((2S)-2-methoxykarbonyl]pyrrolidinyl)-3-oxopropanthiol (45,3 mg, 0,165 mmol) byly rozpuštěny ve 3 ml acetonu. Pak byl přidán 1 ml methanolu a 0,33 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs byla míchána 1,5 h při laboratorní teplotě. Poté byla přidána IN kyselina chlorovodíková a směs byla nastavena na hodnotu pH 2,5 a poté byla zkoncentrována do sucha. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (25 ml, dichlormethan:methanol = 10:1) za vzniku sloučeniny 6B (40,3 mg, výtěžek: 58,9 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,80 - 2,55 (8H, m), 2,01 - 2,02 (3H, sx2), 2,56 - 3,42 (6H, m), 3,62 - 4,00 (5H, m), 4,50 (1H, m), 4,75 - 5,19 (1H, m), 7,20 - 7,52 (1H, m), 7,80 (1H, brs).

MS (ESI, NEG) m/z : 414 (M-H)'

Příklad 12

Příprava trans-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-(l-((2S)-2-methoxykarbonylazetidinyl))-3-oxo)propylthio]methyl-3-oxo-l -cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 7B)

Sloučenina c (92 mg, 0,288 mmol) a (2R)-2-acetylamino-3-[l-((2S)-2-methoxykarbonyl]azetidinyl)-3-oxopropanthiol (75,0 mg, 0,288 mmol) byly rozpuštěny ve 3 ml acetonu. Pak byl přidán 1 ml methanolu a 0,58 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs byla míchána 1,5 h při laboratorní teplotě. Poté byla přidána IN kyselina chlorovodíková a směs byla nastavena na pH

2,5 a zkoncentrována do sucha. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (25 ml, dichlormethammethanol = 10:1) za vzniku sloučeniny 7 (43,0 mg, výtěžek: 373 mg).

110

9 9

9 9 9

9 9

9 • · · · • 9 9

9 99 • 9 9

9 9

9 9 9

1H NMR (200 MHz, CDC13) 8: 2,00 (3H, sx2), 2,08 - 3,60 (12H, m), 3,76 - 3,84 (3H, sx2), 3,99 - 4,55 (2H, m), 4,60 - 5,35 (2H, m), 7,12 - 7,50 (1H, m), 7,90 - 8,60 (1H, brs).

MS (ESI, NEG) m/z : 399 (M-H)'

Příklad 13

Příprava trans-2-[(2R)-(2-karboxy-2-pentafluorpropionylamino)ethylthio]methyl-3-hydroxymethyl-1-cyklopentanonu (sloučenina 8B)

Sloučenina c (45,6 mg, 0,2 mmol) byla rozpuštěna ve 4 ml acetonu. Pak byl přidán roztok (2R)-2-karboxy-2-pentafluorpropionylaminoethanthiolu (50,6 mg, 0,2 mmol) v 1,5 ml methanolu a 0,8 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Poté byla přidána IN kyselina chlorovodíková a směs byla nastavena na pH 2,5 a zkoncentrována do sucha. Zbytek byl čištěn podobným způsobem jako v příkladu 1 za vzniku sloučeniny 8B (71 mg, výtěžek: 83,1 %).

1H NMR (200 MHz, D2O) 8: 1,50 - 1,76 (1H, m), 2,20 - 2,65 (5H, m), 2,70 - 3,00 (3H, m), 3,50 - 3,90 (2H, m), 4,43 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 416 (M+H)⁺

Příklad 14

Příprava trans-2-[(l 1-acetylamino-1 l-karboxy)undecylthio]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 9B) (1) Příprava 1-acetylamino-11-benzyloxy-1,1-diethoxykarbonylundekanu (sloučenina r-2)

Bezvodý ethanol (10,5 ml) a diethylacetamidomalonát (2661 mg, 12,25 mmol) byl přidán do ethoxidu sodného (834 mg, 12,25 mmol). Směs byla míchána 10 min a pak byl ke směsi přidán 1-benzyloxy-10-jodekan (sloučenina q-1) (2661 mg, 12,25 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu 4 h a poté zkoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byl přidán chloroform (200 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (300 ml, hexan:ethylacetát = 4:1) za vzniku sloučeniny r-2 (5080 mg, výtěžek: 89,7 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) 8: 1,05 - 1,42 (18H, m), 1,60 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,30 (2H, m), 3,48 (2H, t, > 6,64 Hz), 4,26 (4H, q, J = 7,08 Hz), 4,50 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 7,30 (5H, m).

•4 4 4 4 4

111

4 4 4 «4 4

4 44 • 4 4 4

4 4 4

4 «

4 4

4 4 4 • 4 *4

4* 44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

4 4 (2) Příprava 1 -acetylamino-1,1 -diethoxykarbonyl-11 -hydroxyundekanu (sloučenina r-3)

Sloučenina r-2 (5090 mg, 10,99 mmol) byla rozpuštěna ve 132 ml ethanolu a bylo přidáno paladium na uhlíku (50 % hmotn., 1100 mg). Směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční roztok byl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za vzniku sloučeniny r-3 (3760 mg, výtěžek: 91,7 %).

MS (FAB, POS) m/z : 374 (M+H)⁺ (3) Příprava 1-acetylamino-1-karboxy-11-hydroxyundekanu (sloučenina r-4)

Sloučenina r-3 (3760 mg, 10,08 mmol) byla rozpuštěna v 6 ml ethanolu. Poté bylo pH nastaveno na hodnotu 2,0 pomocí IN chlorovodíkové kyseliny, směs byla zahřívána k varu 8 h, během které doby bylo pH udržováno na 2,0 pomocí přídavků IN chlorovodíkové kyseliny. Reakční roztok byl ochlazen za vzniku bezbarvých krystalů. Krystaly byly zfiltrovány za vzniku sloučeniny r-4 (1341 mg, výtěžek: 48,7 %).

MS (FAB, POS) m/z : 274 (M+H)⁺ (4) Příprava 1-acetylamino-11-acetylthio-l-methoxykarbonylundekanu (sloučenina r-5)

Sloučenina r-4 (176 mg, 0,64 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml methanolu a byl přidán TMS-diazomethan. Po 15 min reakce byla reakční směs zkoncentrována. Zbytek byl přidán do roztoku 2-fluor-l-methylpyridinium p-toluensulfonátu (190 mg, 0,637 mmol) ve směsi benzen:aceton (1:1, 3 ml) a dále byl přidán triethylamin (88,6 μΐ). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Pak byla k reakční směsi přidána thiooctová kyselina (45,5 μΐ) a triethykamin (88,6 μΐ). Směs byla zahřívána k refluxu 2 h. Poté byla reakční směs zkoncentrována a ke zbytku bylo přidáno 10 ml dichlormethanu a 5 ml vody. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát s dichlormethanem (10 ml). Dichlormethanové vrstvy byly sebrány, sušeny nad bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrovány.Zbytek byl čištěn chromatograficky na sloupci silikagelu (25 ml, dichlormethan) za vzniku sloučeniny r-5 (222 mg, výtěžek: 100 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,30 (15H, m), 1,47 - 1,96 (5H, m), 2,04 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,04 Hz), 3,76 (3H, s), 4,61 (1H, m), 6,02 (1H, d, J = 7,69 Hz).

(5) Příprava 1-acetylamino-1-karboxy-11-merkaptoundekanu (sloučenina r)

Sloučeina r-5 (222 mg, 0,64 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml methanolu, k roztoku bylo přidáno 1,3 ml IN chlorovodíkové kyseliny a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. pH

112 ♦ ♦ ♦ ♦

• Φ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ

Φ « ·>

• ♦ Φ • Φ Φ ·

Φ * Φ Φ

ΦΦ • •Μ bylo nastaveno pomocí IN chlorovodíkové kyseliny na hodnotu 3,0 a směs byla zkoncentrována. Zbytek byl získán chromatografickým čištěním na sloupci silikagelu (dichlormethan:methanol = 15:1) za vzniku sloučeniny r (123 mg, výtěžek: 66,9 %).

MS (ESI, NEG) m/z : 288 (M-H)‘ (6) Příprava trans-2-[(l 1-acetylamino-ll-karboxy)undecylthio]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 9B)

Sloučenina r (57,8 mg, 0,2 mmol) a trans-2-[2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl3-oxo-l-cyklopentan-karboxylová kyselina (sloučenina c) (64 mg, 0,2 mmol) byly rozpuštěny ve 3 ml acetonu. K roztoku bylo přidáno 0,6 ml IN chlorovodíkové kyseliny a směs byla míchána

1,5 h při laboratorní teplotě. Poté bylo pH adjustováno na hodnotu 6,8 pomocí přídavku IN chlorovodíkové kyseliny. Zbytek byl zkoncentrován a čištěn na QAE-Sephadex. pH bylo opět adjustováno na 6,8. Produkt byl adsorbován na aktivní uhlík (12 ml), promyt vodou a eluován s 80% vodným methanolem. Eluát byl koncentrován za vzniku disodné soli sloučeniny 9B (28,9 mg, výtěžek: 32,7 %).

1H-NMR (200 MHz) δ : 1,15 -1,41 (16H, m), 1,45 - 1,98 (5H, m), 1,99 (3H, s), 2,10- 2,65 (5H, m), 2,71 - 3,00 (4H, m), 4,08 (1H, dd, J = 4,68 Hz, 8,6 Hz).

MS (ESI, NEG) m/z : 450 (M-Na)'

Příklad 15

Příprava (1 R,2S)-2-[(2R)-(2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -(4-fenyl)piperazinyl)propylthio]methyl-3oxo-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 13B)

Roztok (2R)-(2-acetylamino-3-oxo-3-(l-(4-fenyl)piperazinyl)propanthiolu ve 3 ml methanolu (29,3 mg, 1 mmol), 1 ml acetonu a IN roztok hydroxidu sodného (0,2 ml) bylo přidáno ke sloučenině C (32 mg, 1 mmol). Směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Poté bylo pH nastaveno na hodnotu 2,8 pomocí přídavku IN chlorovodíkové kyseliny a byl přidán silikagel (200 mg). Směs byla zkoncentrována do sucha. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (30 ml, chlorofomrmethanol = 10:1) za vzniku sloučeniny 13B (28,5 mg, výtěžek: 63,7 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,85, 2,13 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,06 - 2,60 (3H, m), 2,63 3,12 (6H, m), 3,68 - 3,92 (4H, m), 5,25 (1H, dd, J = 6,96 Hz, 15,02 Hz), 6,25 (1H, brs), 6,93 (3H, m), 7,28 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,42 Hz).

»

113

4 4 4 9 9 4 9 9 9 4

4 49 94 · 4*4»

4 9 · · 4 9 4 · 9 9 4 4

44 4 4 44 4 «44 4

44 «4 * · 4· 44

MS (FAB, POS) m/z : 448 (M+H)⁺

Příklad 16

Příprava (lR,2S)-2-(3-(3-pyridyl)propylthio)methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 14B)

Sloučenina C (32 mg, 0,1 mmol) byla rozpuštěna v 1 ml acetonu a poté byl přidán methanolický roztok (1 ml) 3-(3-pyridyl)propanthiol (15,3 mg, 0,1 mmol) a IN roztok hydroxidu sodného (0,18 ml). Směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Směs byla zkoncentrována a zbytek byl čištěn na QAE-Sephadex (Cl typ, 110 ml, 0,05 M - 0,5 M roztoky chloridu sodného, 300 ml každého, gradientová eluce). Byly sbírány frakce obsahující titulní sloučeninu. Poté co bylo pH nastaveno na hodnotu 2,8 produkt byl adsorbován na SEPABEADS SP207 (12 ml, Nippon Rensui K. K.), promyt s vodou a eluován s 80 % vodným methanolem. Sloučenina 14B byla získána sebráním příslušných frakcí (29,6 mg, výtěžek: 89,8 %).

1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ : 1,81 - 2,08 (3H, m), 2,10 - 2,60 (5H, m), 2,68 - 3,00 (5H, m), 3,08 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,40 (2H, m)

MS (FAB, POS) m/z : 294 (M+H)⁺

Příprava (1 R,2S)-2-(3-(3-( 1 -methylpyridiniumjodid))propylthio)methyl-3-oxo-l -cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 15B)

Sloučenina C (32 mg, 0,1 mmol) byla rozpuštěna v 1 ml acetonu a poté byl přidán methanolický roztok (1,5 ml) 3-(3-(l-methylpyridiniumjodid))propanthiol (30 mg, 0,1 mmol) a IN roztok hydroxidu sodného (0,18 ml). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Směs byla zkoncentrována a čištěna podobně jako tomu bylo u sloučeniny 15B za vzniku sloučeniny 15B (17,8 mg, výtěžek: 41 %).

1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ : 1,85 - 2,10 (3H, m), 2,12 - 2,48 (3H, m), 2,48 - 2,86 (5H, m), 2,87 - 3,08 (3H, m), 4,42 (3H, m), 7,99 (1H, dd, J = 6,23 Hz, 7,69 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,69 Hz), 8,76 (1H, d, J = 6,23 Hz), 8,89 (2H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 308 (M-H)⁺

Příklad 18

Příprava 5-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-2-cyklopenten-1 -onu (sloučenina 1C) «4 9444

114 »4 44

4 4 4

4 44 · 9 ·

4 4 4

4« 9 4

4 4 4 «9 »9 9 • 4 9 ·

4 4 4 (1) Příprava (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio]rnethyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-cyklopenten-l-onu (sloučenina a)

Sloučenina c (370 mg, l,24mmol) byla rozpuštěna ve 4 ml methanolu a k roztoku byl přidán methyljodid (0,16 ml, 2,48 mmol). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Poté byl roztok zkoncentrován, bylo přidáno 3 ml methanolu a 220 mg methylesteru N-acetyl-L-cysteinu (1,24 mmol). Směs byla míchána 1,5 h při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl koncentrován a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (60 ml, dichlormethan:methanol = 40:1) za vzniku sloučeniny a-1 (378 mg, výtěžek: 75,7 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 0,12 (3H, s), 0,14 (3H, s), 0,92 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,31 (1H, dd, J = 2,11 Hz, 18,31 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 5,99 Hz, 18,31 Hz), 2,99 (2H, m), 3,30 (2H, m),

MS (FAB, POS) m/z : 402 (M+H)⁺ (2) Příprava (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylsulfonyl]methyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-cyklopenten-l-onu (sloučenina a-2)

Sloučenina a-1 (378 mg, 0,94 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem byla přidána kyselina m-chlorperoxybenzoová (406 mg, čistota 80 %, 1,88 mmol). Poté bylo přidáno 15 ml vody a 3 ml 20% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a k reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 7,0. Dichlormethanová vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 ml, dichlormethan:methanol = 10:1) za vzniku sloučeniny a-2 (355 mg, výtěžek: 87,3 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 0,13 (3H, s), 0,14 (3H, s), 0,96 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,35 (1H, dd, J = 2,16 Hz, 18,52 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 5,94 Hz, 18,52 Hz), 3,65 (2H, d, J = 4,97 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 - 4,16 (2H, m), 4,89 - 5,09 (2H, m), 6,70 (1H, brd, J = 7,41 Hz), 7,66 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 434 (M+H)⁺ (3) Příprava (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylsulfonyl]methyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-cyklopentan-l-onu (sloučenina a)

Sloučenina a-2 (355 mg, 0,82 mmol) byla rozpuštěna ve 20 ml ethanolu a k roztoku bylo přidáno 10 % paladium na uhlíku (80 mg, 50 % hydratovaný). Směs byla míchána 5 hodin při

9

115 •

• 9 9 9 * 9 9 9

9 9« • · 9 ·

9 9 · • 9 · 9

9999

9 9

9 9 • · 9 • 9 9 9

9 «♦ laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován za vzniku sloučeniny a (330 mg, výtěžek: 92,9 %).

MS (FAB, POS) m/z : 436 (M+H)⁺ (4) Příprava (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karbonyl)ethylthio]methyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-cyklopentan-l-onu (sloučenina a-3)

Aceton (2 ml), methanol (8 ml), methylester N-acetyl-L-cysteinu (123,9 mg, 0,76 mmol) a IN vodný roztok hydroxidu sodného (1,52 ml) bylo přidáno ke sloučenině a (330 mg, 0,76 mmol). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Poté byla směs zkoncentrována a bylo provedeno čištění s využitím Sephadex LH-20 (200 ml, 80 % vodný methanol) za vzniku sloučeniny a-3 (299 mg). Sloučenina byla použita pro následující reakci bez dalšího čištění.

(5) Příprava 5-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-2-cyklopenten-1 -onu (sloučenina 1C)

Methanol (15 ml), voda (1 ml) a Dowex 50 (H⁺ typ, 300 mg) bylo přidáno ke sloučenině a-3 (299 mg, 0,76 mmol). Směs byla míchána 20 h při laboratorní teplotě. Po zfiltrování byl přidán silikagel (1 g) a filtrát byl poté zkoncentrován. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 ml, dichlormethan:methanol:kyselina octová = 5:1:0,1) za vzniku sloučeniny 1C (83 mg, výtěžek: 39 %).

1H-NMR (200 MHz, D2O) δ : 2,00 (3H, s), 2,45 - 3,16 (7H, m), 4,52 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,98 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 258 (M+H)⁺

Příklad 19

Příprava (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-4-hydroxy-2-cyklopenten-1 onu (sloučenina 2C)

Aceton (2 ml), methanol (4 ml), N-acetyl-L-cystein (61,9 mg, 0,39 mmol) a IN roztok hydroxidu sodného (0,76 ml) byly přidány k (4R)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylsulfonyl]methyl-4-terc.butyl-dimethylsiloxy-2-cyklopenten-l-onu (165 mg, 0,38 mmol). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Poté byla reakční směs zkoncentrována, ke zbytku byl přidán methanol (5 ml), voda (1 ml) a Dowex 50 (H typ, 700 mg) a směs byla míchána 16 hodin při laboratorní teplotě. Po filtraci byl k filtrátu přidán silikagel (500 mg) a směs byla •9 ····

116 ·· *9

9 9 9

9 90 • 0 · 9

9 9 0

9 « 9

9 9

9 0

9 0 ·

0 9 9 «0 · 0 zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 ml, dichlormethan:methanol:kyselina octová - 5:1:0,1). Po zakoncentrování byl zbytek rozpuštěn ve vodě (10 ml) a byl přidán IN hydroxid sodný k nastavení pH na hodnotu 6,9. Tak byla získána disodná sůl sloučeniny 2C (61 mg, výtěžek: 54,4 %).

1H-NMR (200 MHz, D2O) δ : 2,00 (3H, s), 2,3 (1H, dd, J = 1,83 Hz, 18,83 Hz), 2,75 - 3,07 (3H, m), 3,32 (2H, s), 4,48 (1, dd, J = 4,76 Hz, 8,01 Hz), 4,98 (1H, m), 7,52 (1H, m).

MS (ESI, NEG) m/z : 272 (M-Na)’

Příklad 20

Příprava 2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-3-hydroxy-2-cyklopenten-l-onu (sloučenina 3C)

N-Acetyl-L-cystein (193 mg, 1,18 mmol), methanol (2 ml), aceton (4 ml) a IN hydroxid sodný (2,36 ml) byly přidány ke sloučenině d (347 mg, 1,18 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě. Pak byl po částech přidán IN hydroxid sodný až do neutrální reakce (4 h). Poté byl přidán silikagel (1,2 g) a směs byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 ml, dichlormethan:methanol:kyselina octová - 5:1:0,1 až 2,5:1:0,1) za vzniku sloučeniny 3C (308 mg, výtěžek: 95,6 %).

1H-NMR (200 MHz, D2O) δ : 2,00 (1H, s), 2,49 (4H, s), 2,72 - 2,99 (2H, s), 3,26 (2H, s), 4,38 (1H, dd, J = 4,68 Hz, 8,26 Hz).

MS (FAB, NEG) m/z : 272 (M-H)’

Příklad 21

Příprava 3-[(2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio]methyl-4-oxo-1 -n-pentanové kyseliny (sloučenina ID)

Sloučenina a) (256,3 mg, 2,00 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (3 ml) a k roztoku byl přidán l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undeka-7-en (609 mg, 4,00 mmol). Směs byla reagována přes noc při laboratorní teplotě. Poté byl k reakční směsi přidán Amberlist-15 (3 g) a směs byla míchána 5 min. Pryskyřice byla odfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (40 ml, hexan:ethylacetát = 3:2 až 1:1) a byly získány frakce obsahující sloučeninu b). Frakce byly zakoncentrovány ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml). N-Acetyl-L-cystein (107,7 mg, 0,66 mmol) a triethylamin (265,1 mg, 2,62 mmol) byly přidány k reakční směsi. Směs byla míchána φφ φφφφ ♦ ·

117 • ·

Φ · Φ 9

ΦΦΦ·

Φ Φ φ Φ • · · Φ • Φ ΦΦ

Φ • Φ Φ

Φ φ * Φ Φ • Φ ΦΦ

ΦΦ ΦΦ • Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ • Φ Φ ·

Φ · · ·

Φ · · Φ přes noc při laboratorní teplotě a reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 ml, dichlormethanzmethanol = 10:1 až 2:1). Odpovídající frakce byly zkoncentrovány ve vakuu a rozpuštěny ve směsi tetrahydrofuran (3 ml) a methanol (1 ml) a bylo přidáno 2 g Amberlist-15. Směs byla míchána 3 min, pryskyřice byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 ml, dichlormethan:methanol = 10:1) za vzniku sloučeniny ID (40,9 mg, výtěžek: 7 %).

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 1,86 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 3,0 (4H, m), 3,05 (1H, m), 4,38 (1H, ddd, J = 8,1 Hz, 8,1 Hz, 5,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,1 Hz),

MS (FAB, POS) m/z : 292 (M+H)⁺

Podobným způsobem může být připravena 3-[(2R)-2-acetylamino-2methoxykarbonylethylthio]methyl-4-oxo-l-n-pentanová kyselina (sloučenina 2D)

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 1,86 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,4 - 2,7 (2H, m), 2,7 - 3,0 (4H, m), 3,04 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,48 (1H, ddd, J = 8,1 Hz, 8,1 Hz, 5,7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,1 Hz),

MS (FAB, POS) m/z : 306 (M+H)⁺

Příklad 22

Příprava trans-2-[(2R)-2-acetylamino-2-methoxykarbonylethylthio]methyl-3-ethoxykarbonyl-1 cyklobutanonu (sloučenina 3D) (1) Příprava trans-2-hydroxymethy 1-3 -ethoxykarbonyl-1 -cyklobutanonu (sloučenina e-2)

Za chlazení ledem byl k roztoku n-butyllithia (1,59 M hexanový roztok, 2,79 mmol) v 8 ml tetrahydrofuranu přidán diisopropylamin (0,296 g, 2,92 mmol) a směs byla míchána 10 min. Pak byla směs ochlazena na -78 °C a byl přikapán roztok 3-ethoxykarbonyl-l-cyklobutanonu (sloučenina e-1) (355,4 mg, 2,50 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu a reakční směs byla míchána 15 min. Teplota byla nechána vystoupit na 0 °C, směs byla míchána 15 min při této teplotě a poté byla opět ochlazena na -78 °C. Pak byl k systému přidán hexamethylfosforamid (535,8 mg, 2,99 mmol). Směs byla míchána 5 min a pak byl přidán roztok získaný zachycením formaldehydu, podrobeného krakování při teplotě 160 °C, v diethyletheru při teplotě -78 °C, který byl přidán prostřednictvím jehly. Reakce byla ukončena přidáním chlorovodíkové kyseliny a odfiltrováním nerozpustného materiálu z reakční směsi. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn • · φφ ·*··

118 • 4» • 4 9

4 ·· • · · • 9 9 ·9

4 4

9 4

9 4 4

49

4 9

4 4 4

4 4 9 • 4 4 9

4 4 4

49 sloupcovou chromatografii na silikagelu (50 ml, hexamdiethylether = 1:1 až 1:2) za vzniku sloučeniny e-2 (50,7 mg, výtěžek: 12 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,30 (3H, t, J - 7 Hz), 2,17 (1H, br), 3,23 (2H, m), 3,6 - 4,0 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz).

(2) Příprava 2-methyliden-3-ethoxykarbonyl-1 -cyklobutanonu (sloučenina f)

Sloučenina e-2 byla rozpuštěna v dichlormethanu (2 ml). Za chlazení ledem byl k roztoku přidán triethylamin (60,1 mg, 0,59 mmol) a mesylchlorid (36,7 mg, 0,32 mmol). Směs byla míchána 30 min za stejných podmínek. Pak byla přidána voda a diethylether kvůli separaci. Vzniklá organická vrstva byla promyta vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku sloučeniny f) (40,3 mg, výtěžek: 96 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 15 Hz, 8 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 15,6 Hz), 4,00 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7 Hz), 5,50 (1H, m), 6,03 (1H, m).

(3) Příprava trans-2-[(2R)-2-acetylamino-2-methoxykarbonylethylthio]methyl-3-ethoxykarbonyl1-cyklobutanonu (sloučenina 3D)

Sloučenina f) (40,3 mg, 0,26 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (2 ml). Za chlazení ledem byl k roztoku přidán N-acetyl-L-cystein (46,1 mg, 0,26 mmol) a triethylamin (10,9 mg, 0,11 mmol). Směs byla míchána 1 h za stejných podmínek. Směs pak byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (20 ml, dichlormethan:methanol = 40:1) a Sephadexu LH-20 (10 ml, eluováno s methanolem) za vzniku sloučeniny 3D (27,4 mg, výtěžek: 36,4 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,07 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,0 - 3,5 (5H, m), 3,78 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,24 (2H, dd, J = 7,0 Hz, 1,7 Hz), 4,83 (1H, dt, J = 7,6 Hz,

4,9 Hz), 6,46 (1H, brs, J = 6,3 Hz).

MS (FAB, POS) m/z : 332 (M+H)⁺

Příklad 23

Příprava trans-2- [(2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio]methyl-3 -oxo-1 -cyklobutankarboxylové kyseliny (sloučenina 4D)

119 • 9 9

9« 99 999

9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 · 9 9 9 9 9

9999 9999 9

99 99 99

Ke sloučenině 3) (17,4 mg, 0,05 mmol) byla přidána 3N chlorovodíková kyselina (4 ml) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn dvakrát na Sephadexu LH-20 (100 ml a 200 ml, eluováno s methanolem) a dvakrát sloupcovou chromatografií na silikagelu (2 ml, dichlormethammethanol = 20:1 až 2:1) za vzniku sloučeniny 4D) (6,0 mg, výtěžek: 40 %).

1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ : 2,01 (3H, 2,80 - 4,0 (8H, m), 4,60 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 290 (M+H)⁺

Příklad 24

Příprava trans-3-acetoxymethyl-2-(2,3-dihydroxypropylthio)methyl-l -cyklobutanonu (sloučenina 5D) (1) Příprava 3-acetoxymethyl-2-methyliden-l -cyklobutanonu (sloučenina d)

Sloučenina c) byla rozpuštěna ve 3 ml tetrahydrofuranu, byl přidán 1,8diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en (25,5 mg, 0,168 mmol) a směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (10 ml, hexamethylacetát = 2:1) za vzniku sloučeniny d) (23 mg, výtěžek: 95,5 %).

1H-NMR (60 MHz, CDC13) δ : 2,00 (3H, s), 2,65 - 3,30 (3H, m), 4,33 (2H, m), 5,30 (1H, d, J =

4,1 Hz), 5,80 (1H, d,J = 4,lHz).

(2) Příprava trans-3-acetoxymethyl-2-(2,3-dihydroxypropylthio)methyl-1 -cyklobutanonu (sloučenina 5D)

Sloučenina d) (23 mg, 0,133 mmol) byla rozpuštěna v 1 ml acetonu a k roztoku byl přidán roztok α-thioglycerínu (11 μΐ, 0,133 mmol) v 1 ml methanolu. Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl poté zkoncentrován. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 ml, dichlormethammethanol - 20:1) za vzniku sloučeniny 5D) (19 mg, výtěžek: 51,3 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 2,07,2,10 (3H, sx2), 2,45 - 3,45 (8H, m), 3,50 - 3,90 (3H, m),

4,33 (2H, m).

Příklad 24

Příprava 2-[(2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio]methyl-3-oxo-1 -cyklohexankarboxylové kyseliny (sloučenina 6D) ♦ ·« fe

120 fe* ·· • · · · • · 99 • · · « • · · · ·· 99

9 9 9

99 • » 9 9

9 9 9

9 99 (1) Příprava 4,5-dimethoxykarbonyl-3-trimethylsiloxy-1 -cyklohexenu (sloučenina g-3)

Sloučenina g-1 (589 mg, 4,09 mmol) a sloučenina g-2 (588 mg, 4,09 mmol) byly rozpuštěny v benzenu. Reakce byla prováděna 5 hodin při teplotě 150 °C. Poté byl reakční roztok zkoncentrován a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 ml, hexan:ethylacetát = 5:1 až 3:1) za vzniku sloučeniny g-3) (875 mg, výtěžek: 74,6 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 0,05 - 0,12 (9H, m), 1,95 - 2,20 (1H, m), 2,70 - 2,94 (1H, m), 2,95 - 3,19 (1H, m), 3,68 (3H, m), 3,70 (3H, s), 4,50 (1H, m), 5,50 - 5,90 (2H, m).

(2) Příprava 4,5-bis(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1 -cyklohexenu (sloučenina g-4)

Lithiumborohydrid byl suspendován v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml). Za chlazení ledem byl k této suspenzi přikapán roztok sloučeniny g-3 (875 mg, 3,05 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (4 ml). Reakce byla prováděna 2 hod. Pak byla přidána voda (0,196 ml), 15 % vodný roztok hydroxidu sodného (0,196 ml) a voda (0,59 ml) a bylo pokračováno v míchání. Poté byla suspenze zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 ml, dichlormethan:methanol = 20:1) za vzniku sloučeniny g-4) (340 mg, 70,5 %).

(3) Příprava 5,6-bis(hydroxymethyl)-2-cyklohexen-l-onu (sloučenina g-5)

Sloučenina (g-4) (320 mg, 2,02 mmol) byla rozpuštěna ve 20 ml acetonu. Pak byl postupně do roztoku přidán oxid manganičitý (1400 mg). Po reakci byla sraženina zfiltrována a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 ml, dichlormethammethanol = 10:1) za vzniku sloučeniny (g-5) (205 mg, 61,1 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 2,30 2,60 (4H, m), 3,65 (2H, m), 3,76 (1H, dd, J = 3,67 Hz,

11,08 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 3,67 Hz, 11,08 Hz), 5,98 (1H, dt, J = 2,12 Hz, 12,13 Hz), 7,08 (1H, m).

(4) Příprava 2,3-bis(acetoxymethyl)-1 -cyklohexanonu (sloučenina g-6)

Ke sloučenině (g-5) (205 mg, 1,31 mmol) byl přidán pyridin (10 ml) a acetanhydrid (3 ml). Směs byla nechána reagovat 2 h při laboratorní teplotě. Poté byla reakční směs zkoncentrována a zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (20 ml, hexan:ethylacetát = 1:1). Frakce obsahující titulní sloučeninu byly zkoncentrovány a koncentrát byl rozpuštěn ve 20 ml ethanolu. K roztoku bylo přidáno paladium na uhlíku (50 % hydratovaný) (50 mg) a reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován. Zbytek byl čištěn sloupcovou

121 • · · • · ·

4 ♦ · ·· • · · · • 4 *« • · · · · • · · · «4 ««

4 4

4 · • · · • 4 4 ·

chromatografií na silikagelu (30 ml, dichlormethan.methanol = 20:1) za vzniku sloučeniny (g-6) (175 mg, 73,0 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,70 (2H, m), 1,89 - 2,20 (3H, m), 2,02 (3H, s), 2,08 (3H, s),

4,13 (2H, m), 4,38 (2H, m).

(5) Příprava 3-acetoxymethyl-2-[(2,3-dihydroxy)propylthio]methyl-l-cyklohexanonu (sloučenina g-7)

2,3-Bis(acetoxymethyl)-l -cyklohexanon (sloučenina g-6) (200 mg, 0,826 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml acetonu. Pak byl k roztoku přidán roztok a-thioglycerínu (89,2 mg, 0,826 mmol) v 1 ml methanolu a IN hydroxid sodný (0,826 ml). Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Pak byl ke směsi přidán 1 g silikagelu. Po zkoncentrování byl zbytek čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (30 ml, dichlormethammethanol = 20 :1) za vzniku sloučeniny (g-7) (175 mg, výtěžek: 73,0 %).

MS (FAB, POS) m/z : 291 (M+H)⁺ (6) Příprava 3-acetoxymethyl-2-[(2,3-O-isopropyliden)propylthio]methyl-l-cyklohexanonu (sloučenina g-8)

Sloučenina (g-7) (170 mg, 0,586 mmol) byla rozpuštěna v 1,5 ml bezvodého acetonu. Pak byl k roztoku přidán monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (11 mg, 0,06 mmol) a dimethoxypropanu (0,34 ml, 1,76 mmol). Směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě. Poté byla přidána voda (2 ml) a pH bylo nastaveno na hodnotu 7,0 pomocí nasyceného rostoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována třikrát s ethylacetátem (5 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za vzniku sloučeniny (g-8) (191 mg, výtěžek: 98,7 %). 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,30 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,52-2,15 (5H, m), 2,03 (3H, s),

2,20 - 3,05 (7H, m), 3,67 (1H, m), 3,82 - 4,29 (4H, m).

(7) Příprava 3-hydroxymethyl-2-[(2,3-O-isopropyliden)propylthio]methyl-1 -cyklohexanonu (sloučenina g-9)

Sloučenina (g-8) (191 mg, 0,578 mmol) byla rozpuštěna ve 12 ml methanolu. Za chlazení ledem byla přidána voda (0,2 ml) a IN roztok hydroxidu sodného (0,57 ml). Směs byla míchána 15 min za chlazení ledem. Přídavkem IN chlorovodíkové kyseliny bylo pH nastaveno na

122

9999

99 • · 9 9

9 99 « 9 9 9

9 9 9

99 • 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 ·

9 9 9 9 « 9 9 99 hodnotu 6,8 a k systému bylo přidáno 500 mg silikagelu. Směs byla poté zkoncentrována a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 ml, dichlormethammethanol = 30:1) za vzniku sloučeniny (g-9) (155 mg, výtěžek: 93,1 %).

MS (FAB, POS) m/z : 289 (M+H)⁺ (8) Příprava 3-hydroxymethyl-2-[(2RS)-(2,3-O-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-1cyklohexanonu (sloučenina g-10)

Sloučenina (g-9) (155 mg, 0,538 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem byl přidán dichlormethanový roztok (5 ml) m-chlorperbenzoové kyseliny (232 mg, čistota 80 %, 1,07 mmol). Po ukončení reakce byla směs zfiltrována a k filtrátu byla přidána voda (4 ml) a 20% roztok hydrogensiřičitanu sodného (0,17 ml). Pak byl přidán nasycený hydrogenuhličitan sodný až do pH 7,0. Poté byla vodná vrstva extrahována dvakrát s dichlormethanem (10 ml), dichlormethanová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (15 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (18 ml, hexamethylacetát = 1:3) za vzniku sloučeniny (g) (88,6 mg, výtěžek: 56,4 %)

MS (ESI, NEG) m/z : 333 (M-H)' (10) Příprava 2-[(2R)-2-acetylamino-2-karboxyethylthio]methyl-3-oxo-1 -cyklohexankarboxylové kyseliny (sloučenina 6D)

Sloučenina (g) (88,6 mg, 0,265 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml acetonu. Pak byl k roztoku přidán N-acetyl-L-cystein (43,2 mg, 0,265 mmol), IN hydroxid sodný (0,78 ml, 0,795 mmol) a 1 ml methanolu. Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Poté bylo pH směsi nastaveno na hodnotu 6,8 pomocí IN chlorovodíkové kyseliny a zbytek byl čištěn na Sephadex LH-20 (200 ml, 80 % vodný methanol) za vzniku sodné soli sloučeniny 6D (57,7 mg, výtěžek:

60,3 %).

1H-NMR (200 MHz, D2O) δ : 1,52 - 2,18 (4H, m), 2,00 (3H, s), 2,27 - 3,22 (8H, m), 4,28 (1H, dd, J = 4,03 Hz, 8,34 Hz).

MS (ESI, NEG) m/z : 361 (M-Na)*

Příklad 25

4444

123 ·· 44 • 4 · *

4 44 • · · * # · · 4 • 4 · * • · 4 • 4 « • · · • ·4 4

4 4 4 *4 44 • 4 9 4

4 4 t « 4 4 <

4 4 4 • 4 Μ

Příprava 3-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (sloučenina 7D)

Ke 4-oxo-3-(l-piperidinyl)methyl-4-fenylbutanové kyselině (66 mg, 0,24 mmol) a ethanolu (4 ml) byl přidán N-acetyl-L-cystein (39 mg, 0,24 mmol). Směs byla zahřívána 2 h k refluxu a poté byla směs zkoncentrována ve vakuu. Ke zbytku bylo přidáno 5 ml vody a 8 ml ethylacetátu. pH vodné vrstvy bylo nastaveno na hodnotu 2,0 pomocí IN chlorovodíkové kyseliny a směs byla separována. Směs byla extrahována dvakrát s ethylacetátem (8 ml). Ethylacetátové vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušeny nas bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 ml, chloroform:methanol = 20:1) za vzniku sloučeniny 7D (45 mg, výtěžek: 53,1 %).

1H-NMR (60 MHz, CD3OD) δ : 2,19 (1,5 H, s), 2,20 (1,5H, s), 2,50 - 3,30 (6H, m), 4,16 (1H, m), 4,58 (1H, m), 7,55 (3H, m), 8,00 (2H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 354 (M+H)⁺

Příklad 26

Příprava 3-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio]methyl-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (sloučenina 8D)

Methylester N-acetyl-L-cysteinu (66,3 mg, 0,37 mmol) a ethanol (4 ml) byly postupně přidány ke 4-oxo-3-(l-piperidyl)methyl-4-fenylbutanové kyselině (103 mg, 0,37 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu 1 h. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem jako je tomu v příkladu 25 za vzniku sloučeniny 8D (116 mg, výtěžek: 84,5 %).

1H-NMR (60 MHz, CDC13) δ : 2,01 (1,5H, s), 2,03 (1,5H, s), 2,48 - 3,16 (6H, m), 3,70 (1,5H, s),

3,73 (1H, s), 4,17 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,70 (1H, m), 7,52 (3H, m), 7,90 (2H, m).

MS (FAB, POS) m/z: 368 (M+H)⁺

Příklad 27

Příprava 3-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio]methyl-4-(4-methoxyfenyl)-4oxobutanové kyseliny (sloučenina 9D)

Methylester N-acetyl-L-cysteinu (66,3 mg, 0,37 mmol) a ethanol (3 ml) byly postupně přidány ke 4-(4-methoxyfenyl)-4oxo-3-(l-piperidyl)methylbutanové kyselině (109 mg, 0,37 ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · ····

124 ···· ·· · ···· · ·· ··· · · · · ·· · • · · · · ·· · · ·· · mmol). Směs byla zahřívána k refluxu 2 h. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem jako je tomu v příkladu 25 za vzniku sloučeniny 9D (110 mg, výtěžek: 73,4 %).

1H-NMR (200 MHz, CDCB) δ : 1,98 (1,5H, s), 2,05 (1,5H, s), 2,68 (2H, m), 2,90 (4H, m), 3,69 (1,5H, s), 3,72 (1,5H, s), 4,02 (1H, m), 4,80 (1H, m), 6,48 - 6,72 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,92 Hz), 7,40 (1H, brs), 7,98 (2H, dd, J = 3,3 Hz, 8,92 Hz).

MS (FAB, POS) m/z : 398 (M+H)⁺

Příklad 28

Příprava 3-(2-(acetylamino)ethylthio)methyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (sloučenina 10D)

N-Acetyl-L-cysteamin (45 mg, 0,37 mmol) a ethanol (3 ml) byly postupně přidány ke 4(4-methoxyfenyl)-4oxo-3-(l-piperidyl)methyl-4-fenylbutanové kyselině (109 mg, 0,37 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu 2 h. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem jako je tomu v příkladu 25 za vzniku sloučeniny 10D (93 mg, výtěžek: 72 %).

1H-NMR (200 MHz, CDCB) δ : 1,98 (1,5H, s), 2,58 - 2,76 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,39 (2H, m), 3,89 (3H, m), 4,07 (1H, m), 6,12 (1H, t, J = 4,68 Hz), 6,60 (1H, brs), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,9 Hz).

MS (FAB, POS) m/z: 340 (M+H)⁺

Příklad 29

Příprava 3-(2-(acetylamino)ethylthio)methyl-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (sloučenina 1 ID)

N-Acetyl-L-cysteamin (45 mg, 0,37 mmol) a ethanol (3 ml) byly postupně přidány ke 4oxo-4-fenyl-3-(l-piperidyl)methylbutanové kyselině (103 mg, 0,37 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu 2 h. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem jako je tomu v příkladu 25 za vzniku sloučeniny 1 ID (83 mg, výtěžek: 71,7 %).

1H-NMR (200 MHz, CDCB) δ : 1,97 (3H, s), 2,58 - 2,78 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,48 (2H, m),

4,11 (1H, m), 6,25 (1H, t, J = 5,21 Hz), 7,50 (3H, m), 7,98 (2H, m), 8,05 (1H, brs).

MS (FAB, POS) m/z : 310 (M+H)⁺

Příklad 30

Příprava 3-(2-(acetylamino)ethylthio)methyl-4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (sloučenina 12D)

9« 9999

125 • 9 9 * • · ·· • 9 9 · 9 • · · · ·· 99

9 9

9 9 9

99

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 • · €9

N-Acetyl-L-cysteamin (57 mg, 0,47 mmol) a ethanol (3 ml) byly postupně přidány ke 4(4-methyůfenyl)-4-oxo-3-(l-piperidyl)methylbutanové kyselině (131 mg, 0,47 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem jako je tomu v příkladu 25 za vzniku sloučeniny 12D (114 mg, výtěžek: 73,6 %).

1H-NMR (60 MHz, CDC13) δ : 2,30 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,76 - 3,30 (4H, m), 3,30 - 4,15 (4H, m), 4,33 (1H, m), 6,70 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,80 (1H, brs), 8,16 (2H, d, J = 9,2 Hz).

MS (FAB, POS) m/z : 382 (M+H)⁺

Příklad 31

Příprava 3-((2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio)methyl-4-(4-methylfenyl)-4oxobutanové kyseliny (sloučenina 13D)

Methylester N-acetyl-L-cystein (92 mg, 0,52 mmol) a ethanol (3 ml) byly postupně přidány ke 4-(4-methylfenyl)-4-oxo-3-(l-piperidyl)methylbutanové kyselině (142 mg, 0,52 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu 2 h. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem jako je tomu v příkladu 25 za vzniku sloučeniny 13D (126 mg, výtěžek: 63,5 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 2,30 (3H, s), 2,38 (1,5H, s), 2,80 (3H, s), 2,98 - 3,60 (6H, m), 4,01 (1,5H, s), 4,10 (1,5H, s), 4,40 (1H, m), 5,14 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,41 (1H, brs), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,5 Hz).

MS (FAB, POS) m/z : 324 (M+H)⁺

Příklad 32

Příprava 3-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio]methyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)butanové kyseliny (sloučenina 32D) (1) Příprava methyl 4-oxo-4-(3-pyridyl)butyrátu (sloučenina 32D-A)

Roztok 3-pyridinkarboxyaldehydu (10,7 g, 100 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (20 ml) byl v dusíkové atmosféře přikapán k roztoku kyanidu sodného (2,44 g, 50 mmol) při 30 °C v bezvodém dimethylformamidu (80 ml) během 30 min. Po míchání 30 min byl přikapán roztok methylakrylátu (8,6 g, 100 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (80 ml) během 1 h při 30 °C a směs byla poté 3 h míchána. Pak byla přidána kyselina octová (0,66 ml) a voda (30 ml) do reakční směsi. Po míchání 10 min byla směs zkoncentrována ve vakuu. Ke zbytku bylo přidáno 360 ml vody a směs byla extrahována třikrát chloroformem (3 x 300 ml). Vzniklá

126 organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (300 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (650 ml, hexan:ethylacetát = 1:1 až 1:2) za vzniku sloučeniny 32DA (7,87 g, výtěžek: 40,7 %).

(2) Příprava 4-oxo-4-(3-pyridyl)butanové kyseliny (sloučenina 32D-B)

Sloučenina 32D-A (5,04 g, 26,11 mmol) byla rozpuštěna v 60 ml methanolu. Po přidání

IN roztoku hydroxidu sodného (32 ml) k roztoku byla směs míchána 3 h při laboratorní teplotě. Poté byla k reakční směsi přidána 2N chlorovodíková kyselina (16 ml) a směs byla zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (250 ml, chloroform:methanol:octová kyselina = 20:1:0,5) za vzniku sloučeniny 32D-B (3,13 g, výtěžek:

66,9 %).

1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ : 2,72 (3H, t, J = 6,5 Hz), 3,33 (3H, t, J = 6,5 Hz), 7,59 (1H, m),

8,42 (1H, m), 8,73 (1H, m), 9,14 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 180 (M+H)⁺ (3) Příprava 4-oxo-4-(3-pyridyl)-3-(l-ppiperidyl)methylbutanové kyseliny (sloučenina 32D-C) Piperidin (140mg, 1,64 mmol) a 37 % formalín (0,133 ml, 1,64 mmol) byly přidány ke sloučenině 32D-B (246 mg, 1,37 mmol). Směs byla míchána 2 h při teplotě 100 °C. Pak byl přidán do reakční směsi silikagel (1,8 g) a směs byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (30 ml, chloroform:methanol:kyselina octová = 10:1:0,5 až 10:5:3) za vzniku sloučeniny 32D-C (300 mg, výtěžek: 79 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,45 - 1,80 (6H, m), 2,30 - 3,15 (8H, m), 4,28 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 8,0 Hz), 8,00 (1H, brs), 8,37 (1H, dt, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 8,78 (1H, dd, J =

1,6 Hz, J = 4,8 Hz), 9,28 (1H, d, J = 1,6 Hz).

(4) Příprava 3-[(2R)-(2-acetylamino-2-methoxykarbonyl)ethylthio]methyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)butanové kyseliny (sloučenina 32D)

Methylester N-acetyl-L-cystein (96,2 mg, 0,54 mmol) a ethanol (3 ml) byl přidán ke sloučenině 32D-C (150 mg, 0,54 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu 2 h. Reakční směs byla zkoncentrována a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii (30 ml,

127 chloroform:methanol:kyselina octová = 20:1:0,5) za vzniku sloučeniny 32D (89 mg, výtěžek:

44,7 %)

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,98 (1,5H, s), 2,01 (1,5H, s), 2,70 (2H, m), 2,93 (4H, m), 3,68 (1,5H, s), 3,71 (1,5H, s), 4,06 (1H, m), 4,79 (1H, m), 6,80 (1H, m), 7,20 (1H, m, NH), 7,49 (1H, m), 8,35 (1H, m), 8,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 9,24 (1H, s), 10,48 (1H, brs)

MS (FAB, POS) m/z : 369 (M+H)⁺

Příklad 33

Příprava 4-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-5-oxo-5-fenylpentanové kyseliny (sloučenina 38D) (1) Příprava 4-(l-piperazinyl)methyl-5-oxo-5-fenylpentanové kyseliny (sloučenina 38D-A)

4-Benzoylbutanová kyselina (1000,9 mg, 5,21 mmol) byla suspendována ve vodném roztoku formalínu (507 mg, 6,25 mmol) a piperidinu (532 mg, 6,25 mmol). Reakce byla prováděna 3,5 h při teplotě 100 °C. Pak byl přidán piperidin (517 mg, 6,07 mmol) a směs byla zahřívána další 3 h na teplotu 100 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 ml, dichlormethan:methanol = 10:1 až 5:1) za vzniku sloučeniny 38D-A (1500,8 mg, výtěžek: 99 %). 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,2 -1,8 (8H, m), 2,10 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,5 - 3,0 (4H, m), 3,16 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 12,7 Hz), 3,38 (4H, m), 3,16 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 12,7 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 12,5 Hz), 4,37 (1H, m), 7,2 - 7,4 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 9,30 (1H, brs).

MS (FAB, POS) m/z : 290 (M+H)⁺ (2) Příprava 4-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-5-oxo-5-fenylpentanové kyseliny (sloučenina 38D)

Sloučenina (38D-A) (576,0 mg, 1,99 mmol) a (R)-N-acetylcystein (324,7 mg, 1,99 mmol) byly rozpuštěny v 5 ml ethanolu. Roztok byl zahříván k refluxu 4 hodiny, poté byl ochlazen a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 ml, chloroform:methanol = 10:1 až 3:1) za vzniku sloučeniny 38D (417,4 mg, výtěžek: 57 %). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 1,7 - 2,0 (2H, m), 1,83 (3H, d, J = 2 Hz), 2,20 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,6 - 3,0 (4H, m), 3,86 (1H, m), 4,33 (1H, dt, J = 4,8 Hz, 7,4 Hz), 7,5 - 7,7 (3H, m), 8,00 (2H, dd, J = 7,0 Hz, 2,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,3 Hz).

• φ · ·

128 φφφφ φφ φ Φ··· φφφφ φφ · φφφ« • φφ φφφ φ φφφ φφ φ φ φφ φ φ φφ φ φ φφ φ φφ φφ φφ φφ φφ φφ

MS (FAB, NEG) m/z: 366 (Μ-Η)⁺

Příklad 34

Příprava (IR, 2S)-2-[N-(panthoyl-alanyIamido)ethylthio]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina IE)

100 ml alikvotní podíl očkovacího živného média (2,0% glycerín, 1,0% glukosa, 0,5% sojové maso, 0,3% pepton, 0,5% kvasnicový extrakt, 0,2% uhličitan vápenatý, 0,05% fosfát didraselný a 0,05% síran hořečnatý, pH 7,0) byl předložen do 500 ml Erlenmayerovy baňky v rotačním shakeru a byl sterilizovaný 20 min při teplotě 120 °C v autoklávu. Pak bylo do média naočkováno jedno platinové očko kmene NA32176 (FERM P-16372) a kultivováno při 27°C po dobu 2 dnů při 220 otáčkách za minutu.

V hlavní kultuře byl 100 ml alikvotní podíl živného média (1,0% glukosa, 4,0% škrobový syrup, 1,0% kukuřičný likér, 0,2% kvasinkový extrakt, 1,0% lepek, 0,00011% heptahydrát síranu železnatého, 0,00064% pentahydrát síranu měďnatého, 0,00015% heptahydrátu síranu zinečnatého, 0.00079% tetrahydrát chloridu manganatého, 0,0001% chloridu kobaltnatého a 0,2% uhličitan vápenatý, pH 7,0) předložen do 500 ml Erelenmeyerovy baňky v rotačním shakeru, který byl sterilizován po dobu 20 min při teplotě 120 °C v autoklávu. Jeden mililitr výše zmíněné očkovací kultury bylo naočkováno do hlavního média předloženého v baňce a bylo kultivováno po dobu 2 dny při teplotě 27 °C při 220 otáčkách za minutu.

Kultivační roztok byl zfiltrován (101) konvenčním způsobem za účelem oddělení filtrátu od myceliálního koláče.

Poté bylo pH nastaveno na hodnotu 8 pomocí 4N hydroxidu sodného, filtrát byl aplikován na kolonu DIAION HP-20 (1 1) a promyt. Eluování bylo prováděno lineárním gradientem z vody (2 1) do 80% methanolu (2 1). Po odstranění methanolu bylo pH eluovaných frakcí nastaveno na hodnotu 2 pomocí IN chlorovodíkové kyseliny a následovala extrakce sn-butanolem.

n-Butanolová vrstva byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek (491 mg) byl podroben sloupcové chromatografii na Sephadex LH-20 (3,5 x 90 cm, mobilní fáze: methanol). Aktivní frakce (267 mg) získaná tímto způsobem byla rozpuštěna ve směsi ethylacetát-voda (1:1). Roztok byl poté podroben centrifugační kapalina-kapalina rozdělovači chromatografii (objem 250 ml, 1500 otáček za minutu, rychlost toku: 3 ml/min) - spodní fáze byla předtím naočkována, aby působila jako fixující fáze. Po promytí s homí fází směsi byla aktivní frakce obráceně eluována se spodní fází za vzniku aktivní substance (16 mg). Surová substance byla čištěna sloupcovou

129 chromatografií na Sephadex LH-20 (1,8 x 85 cm, mobilní fáze: methanol) za vzniku NA32176A (sloučenina E) (13 mg).

Byly proměřeny vzhled, molekulární hmotnost, rozpustnost, Rf hodnota ODS tenkovrstvé chromatografie, UV absorpční spektrum, IR absorpční spektrum, *H NMR spektrum a ¹³C-NMR spektrum sloučeniny IE. Fyzikálně chemické vlastnosti NA32176A (sloučenina E) byly shledány stejné jako výše popsané.

Příklad 35

Příprava 4-oxo-4-fenyl-3-(l-piperidyl)methylbutanové kyseliny (Sloučenina 1F)

Sloučenina 1F může být připravena známým způsobem, např. J. Chem. Soc., (C), 2308 (1967).

Příklad 36

Příprava 4-(4-methylfenyl)-4-oxo-3-(l-piperidyl)methylbetanové kyseliny (sloučenina 2F)

Piperidin (1027 mg, 12,07 mmol) a 37% vodný roztok formaldehydu (0,98 ml, 12,07 mmol) byly přidány do 4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (2320 mg, 12,07 mmol). Směs byla zahřátím zhomogenizována. Reakční roztok byl poté míchán 15 h při laboratorní teplotě a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform : methanol = 20:1 až 10:1) za vzniku sloučeniny 2F (745 mg, výtěžek: 22,6 %).

1H NMR (60 MHz, CDC13) δ : 1,66 - 2,36 (6H, m), 2,50 - 3,05 (2H, m), 2,85 (3H, s), 3,60 (2H,

m), 4,70 (1H, m), 7,61 (2H, d, J= 9,1 Hz), 8,30 (2H, d, J = 9,1 Hz), 10,3 (1H, brs).

MS (FAB, POS) m/z : 274 (M+H)⁺

Příklad 37

Příprava 4-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-3-(l-piperidyl)methylbutanové kyseliny (sloučenina 3F)

Piperidin (851 mg, 10 mmol) a 37% vodný roztok formaldehydu (0,81 ml, 10 mmol) byly přidány do 4-(4-methoxylfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (2080 mg, 10 mmol). Směs byla zahřátím zhomogenizována. Reakční roztok byl poté míchán 3 h při laboratorní teplotě a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (250 ml, chloroform : methanol = 20:1 až 10:1) za vzniku sloučeniny 3F (552 mg, výtěžek: 19 %).

• · · · • ·

130

1H NMR (60 MHz, CDC13) δ : 1,60 - 2,48 (6H, m), 2,66 - 3,30 (2H, m), 3,16 - 3,50 (4H, m), 3,70 (3H, m), 4,33 (3H, m), 4,80 (1H, m), 7,35 (2H, d, J= 9,5 Hz), 8,50 (2H, d, J = 9,5 Hz), 11,40 (1H, brs).

MS (FAB, POS) m/z: 290 (M+H)⁺

Příklad 38

Příprava 4-oxo-4-fenyl-3-(l-pyrrolidinyl)methylbutanové kyseliny (sloučenina 4F)

Pyrrolidin (1020 mg, 14,34 mmol) a 37% vodný roztok formaldehydu (1,16 ml) byly přidány do 4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (2555 mg, 14,34 mmol). Směs byla zahřátím zhomogenizována. Reakční roztok byl poté míchán 10 h při laboratorní teplotě a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (90 ml, chloroform : methanol = 5:1 až 2:1) za vzniku sloučeniny 4F (372 mg, výtěžek: 40 %).

1H NMR (60 MHz, CDC13) δ : 2,17 (4H, m), 2,64 (2H, m), 3,30 - 3,72 (6H, m), 4,33 (1H, m),

7,60 (3H, m), 8,12 (2H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 262 (M+H)⁺

Příklad 39

Pčíprava 3-(4-morfolinyl)methyl-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (sloučenina 5F)

Morfolin (3891 mg, 4,47 mmol) a 37% vodný roztok formaldehydu (0,37 ml, 4,47 mmol) byly přidány do 4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (797 mg, 4,47 mmol). Směs byla zahřátím zhomogenizována. Reakční roztok byl poté míchán 15 h při laboratorní teplotě a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 ml, chloroform : methanol = 10:1 až 2:1) za vzniku sloučeniny 5F (510 mg, výtěžek: 41 %).

1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 2,40 - 3,08 (8H, m), 3,69 (4H, t, J = 4,68 Hz), 4,21 (1H, m), 7,50 (3H, m), 8,00 (2H, m), 10,40 (1H, brs).

MS (FAB, POS) m/z : 278 (M+H)⁺

Příklad 40

Příprava 3-(l-(4-methylpiperazinyl))methyl-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (sloučenina 6F)

1-methylpiperazin (349 mg, 3,51 mmol) a 37% vodný roztok formaldehydu (0,29 ml,

3,51 mmol) byly přidány do 4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (627 mg, 3,51 mmol). Směs byla zahřátím zhomogenizována. Reakční roztok byl poté míchán 15 h při laboratorní teplotě a

131 • 9

9 9 9

9 9

4 49

9 9

49 zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (90 ml, butanol: kyselina octová: voda = 20:1 :1) a na Sephadexu LH-20 (250 ml, 80% vodný methanol) za vzniku sloučeniny 6F (251 mg, výtěžek: 24,6 %).

1H NMR (60 MHz, CDC13) δ : 2,50 - 3,60 (12H, m), 2,84 (3H, s), 4,50 (1H, m), 7,80 (3H, m), 8,30 (2H,m), 12,16 (1H, brs).

MS (FAB, POS) m/z: 291 (M+H)⁺

Příklad 41

Příprava 3-(diethylamino)methyl-4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (sloučenina 7F)

Diethylamin (300 mg, 4,10 mmol) a 37% vodný roztok formaldehydu (0,33 ml) byly přidány do 4-oxo-4-fenylbutanové kyseliny (730 mg, 4,10 mmol). Směs byla zahřátím zhomogenizována. Reakční roztok byl poté míchán 16 h při laboratorní teplotě a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (90 ml, chloroform : methanol = 10:1 až 5:1) za vzniku sloučeniny 7F (312 mg, výtěžek: 28,9 %).

1H NMR (60 MHz, CDC13) δ : 1,90 (6H, t, J = 6,8 Hz), 3,06 - 4,00 (8H, m), 4,95 (1H, m), 8,20 (3H, m), 8,72 (2H, m), 11,70 (1H, brs).

MS (FAB, POS) m/z : 264 (M+H)⁺

Příklad 42

Příprava (lR,2R)-3-oxo-2-(l-piperidyl)methyl-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (sloučenina 8F) (lR,2R)-2-[(2RS)-2,3-0-isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová kyselina (205 mg, 0,64 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml acetonu. Pak byly postupně přidány roztok piperidinu (55 mg, 0,64 mmol) ve 2 ml methanolu a IN hydroxid sodný (0,45 ml). Směs byla míchána 20 hodin při laboratorní teplotě a poté byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn na Sephadexu LH-20 (250 ml, 80% vodný methanol) za vzniku sloučeniny 8F (75 mg, výtěžek: 52%).

MS (FAB, POS) m/z: 226 (M+H)⁺

Příklad 43

Příprava 4-oxo-4-(3-pyridyl)-3-(l-piperidyl)methylbutanové kyseliny (sloučenina 12F) (1) Příprava methyl 4-oxo-4-(3-pyridyl)butyrátu (sloučenina 12F-A)

4*44

132

4 4 4 · · 4 4 4 4 ·

4* 44 4 4444

44 4*4 4 444 44 4

44 4 4 44 4 4 44 4

44 44 44 44 44

V dusíkové atmosféře byl během 30 minut přikapán roztok 3-pyridinkarboxaldehydu (10,7 g, 100 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (20 ml) k roztoku kyanidu sodného (2,44 g, 50 mmol) při 30 °C v bezvodém dimethylformamidu (80 ml). Směs byla míchána dalších 30 minut a poté byl během hodiny přikapán roztok methylakrylátu (8,6 g, 100 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (80 ml) a směs byla míchána 3 h při 30 °C. Pak byl k reakční směsi přidána kyselina octová (0,66 ml) a voda (30 ml). Směs byla míchána 10 minut a poté byla zkoncentrována ve vakuu. Pak byla ke zbytku přidána voda (360 ml) a chloroform (3 x 300 ml) kvůli separaci. Vzniklá organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (650 ml, hexan : ethylacetát = 1:1 až 1:2) za vzniku sloučeniny (12F-A) (7,87 g, výtěžek: 40,7 %).

(2) Příprava 4-oxo-4-(3-pyridyl)butanové kyseliny (sloučenina 12F-B)

Sloučenina 12F-A (5,04 g, 26,11 mmol) byla rozpuštěna v 60 ml methanolu. K roztoku byl přidán IN vodný roztok hydroxidu sodného (32 ml) a směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Pak byla přidána 2N kyselina chlorovodíková (16 ml) a směs byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (250 ml, chloroform : methanol: kyselina octová = 20 :1 0,5) za vzniku sloučeniny 12F-B (3,13 g, výtěžek: 66,9 %). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ : 2,72 (3H, t, J = 6,5 Hz), 3,33 (3H, t, J = 6,5 Hz), 7,59 (1H, m),

8,42 (1H, m), 8,73 (1H, m), 9,14 (1H, m).

MS (FAB, POS) m/z : 180 (M+H)⁺ (3) Příprava 4-oxo-4-(3-pyridyl)-3-(l-piperidyl)methylbutanové kyseliny (sloučenina 12F)

Piperidin (140 mg, 1,64 mmol) a 37% vodný roztok formaldehydu (0,133 ml, 1,64 mmol) byly přidány ke sloučenině 12F-B (246 mg, 1,37 mmol). Směs byla míchána 2 hod při teplotě 100 °C. Pak byl do reakční směsi přidán silikagel (1,8 g). Po zkoncentrování byl zbytek čištěn sloupcovou chromatochrafií (30 ml, chloroform : methanol: kyselina octová = 10 : 1 : 0,5 až 10 :

: 3) za vzniku sloučeniny 12F (300 mg, výtěžek: 79 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,45 - 1,80 (6H, m), 2,30 - 3,15 (8H, m), 4,28 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 8,0 Hz), 8,00 (1H, brs), 8,37 (1H, dt, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 8,78 (1H, dd, J 1,6 Hz, J = 4,8 Hz), 9,28 (1H, d, J = 1,6 Hz).

MS (FAB, POS) m/z: 180 (M+H)⁺

Φ φ φφφφ

133 • φφφ φφ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφφφ φ φφ φφφ φ φ φ φ φφ φ • φφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφ

Příklad 44

Příprava 4-(2-furyl)-4-oxo-3-(l-piperidyl)methylbutanové kyseliny (sloučenina 26F) (1) Příprava methyl 4-(2-ťuryl)-4-oxobutyrátu (sloučenina 26F-A)

3-Benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolÍum chlorid (1,0 g, 4 mmol) a triethylamin (2,02 g, 20 mmol) byly přidány do roztoku furfuralu (4,8 g, 50 mmol) ve 30 ml absolutního methanolu. Směs byla míchána 40 minut při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 5,0 g methylakrylátu (50 mmol) a směs byla refluxována 7 hodin. Reakční roztok byl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (600 ml, hexan : ethylacetát = 2 : 1) za vzniku sloučeniny 26F-A (3430 mg, výtěžek: 37,6 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 2,74 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 3,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 0,7 Hz, 3,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz).

MS (FAB, POS) m/z : 180 (M+H)⁺ (2) Příprava 4-(2-furyl)-4-oxobutanové kyseliny (sloučenina 26F-B)

K roztoku sloučeniny 26F-A (1820 mg, 10 mmol) ve 20 ml methanolu byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (10,5 mmol). Směs byla míchána 3 hodiny při laboratorní teplotě. Po zkoncentrování ve vakuu byla přidána voda (30 ml) a ethylacetát (30 ml) kvůli separaci. pH bylo nastaveno na hodnotu 3,0 pomocí 2N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a poté byla směs extrahována s ethylacetátem (2 x 30 ml). Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu ka vzniku sloučeniny 26F-B (1445 mg, výtěžek: 86 %).

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 2,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 3,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 0,7 Hz, 3,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz).

MS (FAB, POS) m/z : 168 (M+H)⁺ (3) Příprava 4-(2-furyl)-4-oxo-3-( 1 -piperidyl)methylbutanové kyseliny (sloučenina 26F)

Piperidin (797 mg, 9,36 mmol) a 37% vodný roztok formaldehydu (0,76 ml, 9,36 mmol) byly přidány ke sloučenině 26F-B (1431 mg, 8,51 mmol). Směs byla míchána 4 dny při laboratorní teplotě. Pak byl do reakční směsi přidán silikagel (4,5 g). Po zkoncentrování byl zbytek čištěn sloupcovou chromatochrafií (100 ml, chloroform : methanol: kyselina octová = 10 : 1 :0,5 až 3 :1 : 0,3) za vzniku sloučeniny 26F (1325 mg, výtěžek: 62,5 %).

·· ··*·

134

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,56 (2H, m), 1,79 (4H, m), 2,48 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 15,5 Hz), 2,82 (5H, m), 3,16 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,08 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 3,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,6 Hz), 10,7 (1H, brs).

MS (FAB, NEG) m/z : 264 (M-H)

Příklad 45

Příprava 3-(l-piperidyl)methyl-4-oxo-4-(4'-trifluormethylfenyl)butanové kyseliny (sloučenina 9F) (1) Příprava 4'-(trifluormethyl)cinnamové kyseliny (sloučenina 9F-A)

Směs 4'-(trifluormethyl)acetofenonu (2500,5 mg, 13,29 mmol) a monohydrátu gloxylové kyseliny (1223,3 mg, 13,29 mmol) byla reagována 1 h při 95 °C, zatímco byla odsávána pomocí vodní vývěvy. Pak byl do reakční směsi přidán další monohydrát kyseliny glyoxylové (439,5 mg, 477 mmol) a směs byla zahřívána 2 h na teplotu 95 °C přičemž byla odsávána vodní vývěvou. Po ochlazení bylo do směsi přidáno 20 ml 5% uhličitanu draselného a směs byla dvakrát extrahována s ethylacetátem. Vodná vrstva byla adjustována na hodnotu pH 1 pomocí 4N chlorovodíkové kyseliny a poté byla dvakrát extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml kyseliny octové a bylo přidáno 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla zahřívána k refluxu 7 hodin a poté byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl promyt vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodýn síranem sodným a poté zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl krystalizován ze směsi hexan-ethylacetát za vzniku sloučeniny 9F-A (1554,5 mg, výtěžek: 48 %).

1H-NMR (60 MHz, CD3OD) δ : 6,93 (1H, d, J = 15 Hz), 7,83 (2H, d, J = 10 Hz), 8,00 (1H, d, J = 15 Hz), 8,14 (2H, d,J=10Hz).

(2) Příprava 4-(4'-(trifluormethylfenyl)butanové kyseliny 9F-B

Sloučenina 9F-A (1036,9 mg, 4,25 mmol) byla rozpuštěna v kyselině octové (9 ml) a vodě (2 ml). K roztoku byl přidán zinkový prach (320,1 mg, 4,89 mmol) a směs byla míchána 4 hodiny při laboratorní teplotě. Po zfiltrování přes celit byl filtrát zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl suspendován v ethylacetátu a čištěn za vzniku sloučeniny 9F-B (1111,0 mg, 100 %). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 3,22 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,37 (br), 7,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,3 Hz).

·· Φ· • · · · • · · · • · · · • · · β

135 ·» ·*·· (3) Příprava 3-(l-piperidyl)methyl-4-oxo-4-(4'-trilfuormethylfenyl)butanové kyseliny (sloučenina 9F)

Sloučenina 9F-B (1005,7 mg, 4,08 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dimethylsulfoxidu. Pak byl přidán vodný roztok formalínu (507 mg, 6,25 mmol) a piperidin (532 mg, 6,25 mmol) a směs byla zahřívána 24 h při teplotě 100 °C. Po ochlazení ledem byla vzniklá sraženina odfiltrována. Filtrát byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze byla poté extrahována s ethylacetátem, organické vrstvy byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a zakoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 ml, chloroform : methanol = 5 : 1 až 1 : 2) za vzniku sloučeniny 9F (312,5 mg, výtěžek: 22 %).

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 1,4 - 1,0 (6H, m), 2,36 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 15,2 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 15,3 Hz, 2,4 Hz), 2,7 - 3,0 (4H, m), 3,26 (2H, d, J - 6,2 Hz), 4,40 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,1 Hz).

MS (FAB, NEG) m/z : 343 (M)

Příklad 46

Příprava 2-methyl-4-oxo-4-fenyl-3-(l-piperazinyl)methylbutanové kyseliny (sloučenina 41F)

2-Methyl-4-oxo-4-fenylbutanová kyselina (1000,5 mg, 5,21 mmol) byla suspendována ve vodném formalínu (507 mg, 6,25 mmol) a piperidinu (532 mg, 6,25 mmol). Pak byl k suspenzi přidán ethanol (6 ml) a směs byla zahřívána 40 min na teplotu 100 °C. Krystaly získané filtrací za horka byly sušeny za vzniku sloučeniny 41F (529,2 mg, výtěžek: 35 %).

MS (FAB, POS) m/z : 290 (M+H)⁺

Příklad 47

Příprava 4-(l-piperazinyl)methyl-5-oxo-5-fenylpentanové kyseliny (sloučenina 42F)

4-Benzoylbutanová kyselina (1000,9 mg, 5,21 mmol) byla suspendována ve vodném formalínu (507 mg, 6,25 mmol) a piperidinu (532 mg, 6,25 mmol). Reakce byla zahřívána 3,5 hod na teplotu 100 °C. Pak byl přidán piperidin (517 mg, 6,07 mmol) a směs byla další 3 hodiny zahřívána na 100 °C. Po ochlazení byla reakční směs zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 ml, dichlormethan : L = 10 : 1 až 5 : 1) za vzniku sloučeniny 42F (1500,8 mg, výtěžek: 99 %).

·· ····

136 • * 9 9

9 9 9 9 9

9 99 99

9 9 9 9 9 9

99 99 • · · • 9 9

9 9 9

9 9

1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,2 -1,8 (8H, m), 2,10 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,5 - 3,0 (4H, m), 3,16 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 12,7 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 12,5 Hz), 4,37 (1H, m), 7,2 - 7,4 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 9,30 (1H, brs).

MS (FAB, OOS) m/z : 290 (M+H)⁺

Testovací příklad 1

Efekt sloučenin podle tohoto vynálezu na prodlužování neuritů podobných neuronům u buněk PC12

Vliv sloučenin podle tohoto vynálezu byl zkoušen způsobem popsaným v Green et al., Ann. Rev. Neurosci., 3, 353, 1980 a byl vyhodnocen podle morfologických změn PC12 buněk a úrovně těchto změn. To jest, PC 12 buňky byly naočkovány na Dulbeccovu modifikaci Eaglovo média doplněného s 10% telecím fetálním sérem a 10% koňským sérem v koncentraci přibližně 100 000 buněk na ml. Buňky byly inkubovány přes noc při teplotě 37 °C v 5% CO₂ s využitím jamkové misky potažené kolagenem s 96 jamkami. Morfologické změny buněk byly pozorovány mikroskopicky jeden den po přidám testované sloučeniny do každé jamky za těchto podmínek.

Minimální účinná dávka (MED, g/ml) každé sloučeniny na PC 12 buňky, způsobující prodloužení neuritů podobně jako je tomu u neuronů, je uvedena níže v tabulce 2.

9999

137 » 9 9

9 9 9 9 9

9 99 9 9

9 9 9 9 9 9

99 • 9 · ·

9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99

99 99

Tabulka 2. Minimální účinná dávka způsobující prodloužení neuritů podobných neuronům u buněk PC 12

Sloučenina č.

MED (g/ml)

1A	3,2
2A	3,2
6A	25
IB	3,2
2B	1,6
3B	3,2
4B	3,2
5B	0,8
6B	1,6
7B	3,1
8B	0,8
9B	6,3
13B	1,6
14B	3,1
15B	3,1
2C	6,3
ID	25
2D	13
3D	0,8
4D	13
5D	50
6D	50
7D	13
8D	6,3
9D	50
10D	100

138 fe fe · »* «« • · ♦ fe · ·· « fefe • fefe fefe V ·

O* fefefefe • · · • fefe fefe fe • · · * fefe fefe fefe fefe • fefe fe « · fe « • fefe fe • ·· · fefe «·

Tabulka 2. pokračování

Sloučenina č.	MED (g/ml)
11D	13
12D	13
13D	13
32D	3,1
38D	6,3
IE	1,2
1F	1,6
2F	3,1
3F	3,1
4F	1,6
5F	3,1
6F	3,1
7F	1,6
8F	1,6
12F	3,1
26F	3,1
9F	0,8
41F	6,3
42F	1,6

• ·

139 • · ·· • · · · ·

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli vykazují účinek na akceleraci diferenciaci neuronů. Farmaceutické přípravky zahrnující tyto sloučeniny nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli jsou tedy užitečné jako akcelerátory diferenciace a jsou účinně aplikovány jako léky pro léčení poruch centrálního nebo periferálního nervstva

Claims

1) Cyklopentanonový derivát reprezentovaný obecným vzorcem 1 A:

kde

Xa je O, S, SO, SO₂ nebo NH,

Ya je rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 20 uhlíkových atomů, která může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická uhlovodíková skupina nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 uhlíkových atomů;

každý ze ZIa, Z2a a Z3a, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentují karboxylovou skupinu nebo skupinu z ní odvozenou, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinu nebo skupinu od ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, sulfonátovou skupinu nebo skupinu z ní odvozenou, fosfátovou skupinu nebo skupinu z ní odvozenou, monocyklický heteroaryl, halogen nebo vodík; nebo Z2_A a Z3a jsou spolu kombinovány za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného heterocyklického kruhu, a

ZIa je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, halogen nebo vodík, s tou podmínkou, že když Z2_A a Z3a jsou oba vodíky, ZIa je hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, sulfonátová skupina nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík a Ya je substituovaný nebo nesubstituovaný rovný nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek, mající 1 až 6 atomů uhlíku;

s tou podmínkou, že jsou vyloučeny body (1) až (7):

(1) když ZIa a Z2a jsou vodík, Xa je S, Ya je methyl nebo benzyl a Z3_A je methoxykarbonyl,

141 • · ·· • ·· » · · « ·· ·· (2) když Z1_A a Z2_A jsou vodík, X_A je O nebo N, Y_A je benzyl a Z3_A je karboxy, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;

(3) X_A je N nebo O, Z1_A a Z3_A je vodík a Z2_A je karboxy nebo methoxykarbonyl;

(4) X_A je O, Z1_A je hydroxy nebo skupina z ní odvozená, Z2_A je vodík a Z3_A je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená;

(5) X_A je S, Y1_A je fenyl, Z1_A je dimethoxymethyl aZ2_A a Z3_A jsou vodík;

(6) X_A je O, Y1_A je methyl, Z1_A je 1-methoxy-1-fenylthiomethyl aZ2_A a Z3_A jsou vodíky;

(7) Z1_A je S, SO nebo SO2, Z2_Aje hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená a Z3_A je vodík;

nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli;

2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B:

(1B) kde:

Xb je O, S, SO, SO₂ nebo NH;

Y_Bje:

alespoň jeden vodík je substituován s COW1 (kde W1 je nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický heterocyklický kruh nebo nasycený heterocyklický kruh) a nejméně jeden vodík může být dále substituován se skupinou odvozenou od aminoskupiny; nebo nejméně jeden vodík je substituován s NHCOV1 (kde VI je alkyl, mající 2 až 5 uhlíkových atomů, obsahujících 4 až 11 halogenových atomů) a nejméně jeden vodík může být dále substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, nebo nejméně jeden vodík je substituován substituovaným nebo nesubstituovaným monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem a nejméně jeden vodík může být dále substituován s aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozené;

• ·· · • ·

142 nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická uhlovodíková skupina nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 uhlíkových atomů;

Zb je karboxylová skupina nebo skupina z ní odvozená, sulfonátová skupina nebo skupina z ní odvozená, fosfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy, ORi (kde Rl je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), NHCOR2 (kde R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), NHSO2R2' (kde R2'je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenyl), aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík;

nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli;

cyklopentenonový derivát obecného vzorce IC:

kde:

kruh A má jednu dvojnou vazbu v konjugaci s oxoskupinou,

Xcje O, S, SO, SO₂ nebo NH,

Yc je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická uhlovodíková skupina nebo monocyklický aromatický heterocyklický kruh, mající 3 až 6 uhlíkových atomů;

každý ze Zle, Z2c a Z3c, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentují karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, atom halogenu nebo vodík;

s tou podmínkou, že když Xc je O nebo NH, Zle a Z3c nejsou vodíky a Z2c není vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená; nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli;

• · • fe ·

143 • 9 · ketonický derivát obecného vzorce ID:

(ID) • · ···· ·· ·· • · · · · · • · 9 9 9 9 kde:

Ap je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický uhlovodík, heterocyklický kruh nebo nasycený heterocyklický kruh;

Bd je vodík nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo

Ad a Bd jsou spojeny za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-lonového kruhu, majícího 3 až 7 uhlíkových atomů (s výjimkou 5 uhlíkových atomů);

X_D je O, S, SO, SO₂ nebo NH;

Zd je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, amino nebo skupina z ní odvozená, sulfonátová skupina nebo skupina z ní odvozená, nebo fosfátová skupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík;

s tou výhradou, že když A_d a Bd tvoří dohromady cyklobutanový kruh, jsou vyloučeny následující případy (1) až (4):

(1) Xoje O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Zd je methoxykarbonyl;

(2) Xoje O, Yd je benzyl a Zd je benzyloxymethyl;

(3) Xoje O, Yd je p-methoxybenzyl a Zd je p-methoxybenzyloxymethyl a (4) X_D je O, Yd je trítyl a Z_D je trityloxymethyl nebo když Ad je nesubstituovaný benzenový kruh a Boje vodík, Xoje S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Z_D je karboxy, nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli;

sloučenina obecného vzorce IE:

• 9 (ΙΕ)

144 «· 99 99 99

COOH nebo její farmakologicky akceptovatelné soli nebo deriváty β-disubstituovaného aminoketonu obecného vzorce 1F:

kde:

A_F je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický uhlovodíkový kruh, aromatický heterocyklický kruh nebo nasycený heterocyklický kruh;

B_F je vodík nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

Af a Bf jsou spolu spojeny za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-l-onového kruhu, majícího 3 až 7 uhlíkových atomů nebo za vzniku cykloalkan-1onového kruhu, majícího 3 až 7 uhlíkových atomů, kondenzovaného s aromatickým uhlovodíkem nebo aromatickým heterocyklickým kruhem;

každý z Xf a Yf je nesubstituovaná nebo substituovaná rovná nebo větvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 10 uhlíkových atomů nebo Xp a Ypjsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného heterocyklického kruhu;

• · • ·

145 •··· ·· • 9 • * • » · · · · • · · · · · ·· »· »· s tou podmínkou, že když Ap je nesubstituovaný benzenový kruh, jsou vyloučeny ty případy, kde Bp je vodík, Xf a Yf jsou vázány k sobě přímo za vzniku piperidinového kruhu a Z_Fje karboxyskupina;

nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli.

2) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A nebo jejich farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde

Xa je S, O, S nebo SO,

Y_A je rovná nebo větvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 20 uhlíkových atomů, kde nejméně jeden atom vodíku je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, nebo aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou;

každý ze Z1_A, Z2a a Z3a, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík; nebo Z2a a Z3a jsou kombinovány dohromady za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného aromatického uhlovodíku nebo aromatického heterocyklického kruhu; a

3) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 2, kde:

X_Aje S;

Ya je rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde nejméně jeden atom vodíku je substituován s karboxyskupinou, COOR1 (kde R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), COW1 (kde W1 je heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou) nebo NR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů);

146 • 9 9999

99 99 každý ze ZIa, Z2a a Z3a, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje karboxyskupinu, COOR4 (kde R4 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CONR5R6 (kde každý R5 a R6, které mohou být rozdílné nebo stejné, nezávisle reprezentuje vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano, hydroxy, OR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), NR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), O BOR 10 (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), chlor, fluor nebo vodík, nebo

Z2_a a Z3_a jsou kombinovány spolu za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného aromatického uhlovodíku, a

ZUje karboxy, COOR4 (kde R4 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CONR5R6 (kde každý z R5 a R6, které mohou být různé nebo stejné, nezávisle reprezentuje vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano, hydroxy, OR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), NR8R9 (kde každý z R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), chlor, fluor nebo vodík.

4) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 3, kde:

Xa je S;

YAje rovná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde: nejméně dva vodíkové atomy jsou substituovány s libovolnou z následujících skupin karboxy, COORl' (kde Rl'je alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), COW2

147 • · · • · ·· •4 44·· • · · · • 4 >· ·· • 4 44 • 4 4 · • 4 4 *

4 4 ·· ·

4 ·· ·

44 ·· (kde W2 je nasycený heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s G00R11 (kde Rll je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy) nebo NHC0R12 (kde R12 je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), každý ze Z1_A, Z2_A a Z3_A, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje karboxy, COOR4' (kde R4'je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), hydroxy, OCOR13 (kde R13 je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CH2ORIO' (kde R10' je vodík, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů) nebo vodík nebo

Z2_A a Z3_a jsou navzájem spojeny za vzniku benzenového kruhu nesubstituovaného nebo substituovaného s alkylem, majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyloxyskupinou mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nitro, trifluormethyl nebo halogenem; a

Z1_A je karboxy, COOR4' (kde R4' je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), hydroxy, OCOR13 (kde R13 je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CH₂OR10' (kde R10' je vodík, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů) nebo vodík.

5) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli podle nároku 4, kde:

X_Aje S,

Y_A je rovná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde: jeden vodík je substituován s karboxy, methoxykarbonyl, C0W3 (kde W3 je pyrrolidin, piperidin, azetidin, morfolin nebo piperazinový kruh, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s methoxykarbonylem) a jeden další vodík je substituován s acetylaminoskupinou; každý ze Z1_A, Z2_a a Z3_A, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, acetyloxymethyl, hydroxymethyl nebo vodík, nebo

Z2_a a Z3_a jsou společně kombinovány za vzniku nesubstituovaného benzenového kruhu a

Z1_A je karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, acetyloxymethyl, hydroxymethyl nebo vodík.

6) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 5, kde cyklopentanonový derivát je vybrán ze skupiny obsahující:

(I) X_A je S, Y_A je 2-acetylamino-2-karboxyethyl, Z1_A a Z3_A jsou vodík a Z2_A je karboxy;

(II) X_A je S, Y_A je 2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl, Z1_A a Z3_A jsou vodík a Z2_A je karboxy;

• ·

148

49 94

4 4 4 4

9 4 4 4

4 4 4 9

44 ·4 (ΙΠ) Χ_Α je S, Υ_Α je 2-acetylamino-2-karboxyethyl, Ζ1_Α a Ζ3_Α jsou vodík a Z2_A je hydroxy;

(IV) X_A je S, Y_A je 2-acetylamino-3-oxo-3-(l-(2-methoxykarbonyl)-pyrrolidinyl)propyl, Z1_A a Z3_Ajsou vodík a Z2_A je hydroxy;

(V) X_A je S, Y_A je 2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl, Z2_A a Z3_A jsou společně svázány za vzniku nesubstituovaného benzenového kruhu a Z1_A je karboxy; a (VI) X_A je S, Y_A je 2-acetylamino-2-karboxyethyl, Z2_A a Z3_A jsou společně svázány za vzniku nesubstituovaného benzenového kruhu a Z1_A je karboxy.

7) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde :

Xb je S, O nebo SO,

Y_B je rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 7 až 20 uhlíkových atomů (kde nejméně jeden vodík může být případně substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, a

Z_B je karboxy, COOR3 (kde R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CH₂OR4 (kde R4je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH₂OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy).

8) 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli podle nároku 7 kde:

Xb je S,

Yb je rovná alifatická uhlovodíková skupina, mající 7 až 20 uhlíkových atomů (kde nejméně dva vodíkové atomy jsou substituovány s karboxy, COOR6 (kde R6 je alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy) nebo NR7R8 (kde každý R7 nebo R8, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, alkylovou skupinu mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů) a

Zeje karboxy, methoxykarbonyl,hydroxymethyl neboacetyloxymethyl.

9) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nárokvu 8, kde:

149

XfíjeS,

Yb je 11-acetylamino-l 1-karboxy-n-undecyl a

Zeje karboxy.

10) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo jeho farmakologický akceptovatelné soli nároku 1, kde:

Xeje S, O nebo SO,

Yb je rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde nejméně jeden vodík je substituován s COW2 (kde W2 je nasycený heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s karboxy, hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fenyl nebo COOR9 (kde R9 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy)) a nejméně jeden další vodík je substituován s NR10R11 (kde každý R10 a Rll, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů) a

Zb je karboxy, COOR3 (kde R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy), CH2OR4 (kde R4 je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy) nebo CH2OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy).

11) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl podle nároku 10 kde:

X_B je S,

Yb je rovný nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek, mající 1 až 6 uhlíkových atomů (kde jeden vodík je substituován s COW3 (kde W3 je 1-azetidinyl, 1-piperidyl, 1pyrrolidinyl, 1-piperazinyl nebo 4-morfolinylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná s karboxy, methoxykarbonyl, 2-hydroxyethyl, fenyl nebo terc.butoxykarbonyl) a jeden další vodík je substituován s NHCOR12 (kde R12 je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy)), a

Zeje karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl nebo acetyloxy.

·« 0099

150

09 99

0 0 0

0 0 99

0 9 9

0 9 0

00 09

09 09

9 0 0 0 0

0 0 9 9 0 • 9 0 9 0 9

90 90

12) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 11, kde:

X_Bje S,

Yb je 2-acetylamino-3-oxo-3-(l-pyrrolidinyl)propyl, 2-acetylamino-3-(l-(2methoxykarbonyl)pyrrolidinyl-3-oxopropyl, 2-acetylamino-3-oxo-3-(l -piperidyl)propyl, 2acetylamino-3-(4-morfolinyl)-3-oxopropyl, 2-acetylamino-3-( 1 -(2-methoxykarbonyl)-azetidinyl)3-oxopropyl, 2-acetylamino-3-oxo-3-( 1 -piperazinyl)propyl, 2-acetylamino-3-( 1 -(4-(2hydroxyethyl)piperazinyl))-3-oxopropyl, 2-acetylamino-3-( 1 -(4-fenylpiperazinyl))-3-oxopropyl nebo 2-acetylamino-3-( 1 -(4-terc.butoxykarbonylpiperazinyl))-3-oxopropyl, a

Zeje karboxy nebo methoxykarbonyl.

13) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

X_B je S, O nebo SO,

Yb je rovný nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek, mající 1 až 6 uhlíkových atomů (kde nejméně jeden vodík je substituován s NHCOV1 (kde VI je alkyl, mající 2 až 5 uhlíkových atomů a obsahující 4 až 11 atomů halogenu) a nejméně jeden další vodík může být dále substituován s karboxy nebo COOR13 (kde R13 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy)), a

Zb je karboxy, COOR3 (kde R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CH2OR4 (kde R4 je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH2OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy).

14) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 13, kde:

Xb je S,

Yb je rovná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde jeden vodík je substituován s NHCOV2 (kde V2 je alkyl, mající 2 až 5 atomů uhlíku a obsahující 4 až 11 atomů fluoru) a jeden další vodík je dále substituován s karboxy nebo COOR13' (kde R13' je alkyl, alkenyl nebo alkynyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku)) a

Zeje karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl nebo acetyloxymethyl.

999 ·· 49

151

15) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 14, kde:

Xb je S,

Yb je 2-karboxy-2-(pentafluoropropionyl)aminoethyl, a

Zb je karboxy nebo hydroxymethyl.

16) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

Xb je S, O nebo SO,

Y_B je rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden atom vodíku je substituován se substituovaným nebo nesubstituovaným monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem a nejméně jeden další vodík je dále substituován s NR15R16 (kde každý z R15 a R16, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku, a

Zb je karboxy, COOR3 (kde R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CH₂OR4 (kde R4 je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH₂OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku).

17) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 16, kde:

Xb je S,

Zeje karboxy, methoxykarbonyl, hydroxymethyl nebo acetyloxymethyl.

18) 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce IB nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 17, kde:

• 9

152 ·· ·» 9* 9999 99 ·«

9999 99 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 ·9 ·

9 9 9 9

9 99

9 9 <99

9 9 »9 99 )· 99 99 99

XBjeS,

Y_B je 3-(3-pyridyl)propyl, 3-(3-( 1-methylpyridinium jodid))propyl nebo 2-acetylamino-2(5-tetrazolyl)ethyl),

Zb je karboxy nebo methoxykarbonyl.

19) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

Xcje S, O nebo SO,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou) a každý ze Zle, Z2c a Z3c, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík.

20) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 19, kde:

Xcje S, O nebo SO,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxy, COOR1 (kde RI je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh, substituovaný nebo nesubstituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou), NR4R5 (kde každý R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo

153 ♦ fe fe* • fefe · • · fefe • fefe fe • · · · fefe fefe ··· • fe fefe • fefe · • fefe fe • fefe · • fefe · fefe fefe nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), a každý Zlc, Z2c a Z3c nezávisle reprezentuje karboxy, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH₂OR10 (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR11 (kde Rl 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde každý z R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

21) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce ÍC nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 20, kde:

Xcje S,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně dva atomy vodíku jsou substituovány s karboxy, COORl' (kde Rl'je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHCOR14 (kde R14 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, jehož atomy vodíku mohou být případně substituovány s fluorem), hydroxy nebo OCOR15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a každý Zlc, Z2c a Z3c je karboxy, COOR7' (kde R7'je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH₂OR10' (kde R10' je vodík nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

22) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce ÍC nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 21, kde:

Xcje S, • 4 44··

154

44 ·4

4 4 »

4 · ·· « · · • · ·

44 4 4 • 4 4

4 · 4

4 · *

4 4 4 4

44 ··

4 4 4«

4 · 4 «

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

44 ··

23) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

kruh A tvoří oxo-konjugovaná dvojná vazba bez toho, aby obsahoval uhlíkový atom vázaný k CH₂-X_c-Y_c,

Xc je S, O nebo SO,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů (kde nejméně jeden vodík je substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou) a každý ze Zle, Z2c a Z3c je karboxyskupína nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík.

24) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 23, kde:

Xcje S, O nebo SO,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxy, COOR1 (kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou), NR4R5 (kde každý R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentují vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), a

155 • ·· každý ze Zle, Z2c a Z3c nezávisle reprezentuje karboxy, C00R7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH₂OR10 (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 uhlíkových atomů), hydroxy, OCOR11 (kde Rll je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde každý R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

25) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 24, kde:

Xcje S,

Yc je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně dva vodíky jsou substituovány s karboxy, C00R1' (kde Rl'je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHC0R14 (kde R14 je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, jejichž vodíky mohou být případně substituovány s fluorem), hydroxy nebo OCOR15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a každý ze Zle, Z2c a Z3c je karboxy, COOR7' (kde R7' je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH₂OR10' (kde R10’ je vodík nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

26) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 25, kde:

Xcje S,

Yc je 2-acetylamino-2-karboxyethyl, a všechny Zle, Z2_C a Z3c jsou vodíky.

• ·

156 • · · · 9 9 · · · · · • ••9 99 9 999·

9 99 999 9 999 99 9

9 99 9 9 99 9 9 99 9

99 99 99 99 99 99

27) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

Bd je vodík nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Xd je S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, nebo hydroxy skupinou nebo skupnou z ní odvozenou), a

28) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 27, kde:

Ad je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

Xd je S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou, COORl (kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý z R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou), NR4R5 (kde každý z R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), a • · φφφφ

157 φφφφ · · · · · · · • Φ ΦΦ · · · Φ Φ · Φ

Φ ΦΦ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦ Φ

Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Zd je karboxyskupina, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý z R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH₂OR10 (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR11 (kde Rl 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde každý z R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

29) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 28, kde:

Ad je alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

Boje vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Xoje S,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou, COOR1' (kde Rl'je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHC0R14 (kde R14 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, který může být případně substituovány s fluorem), hydroxy nebo OCOR15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), a

Zd je karboxyskupina, COOR7' (kde R7' je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo CH2ORIO' (kde R10' je vodík nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku),

30) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 29, kde:

Ad je methyl,

Boje vodík,

Xoje S,

Yd je 2-acetylamino-2-karboxyethyl nebo 2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl, a

Zd je karboxy, methoxykarbonyl, acetoxymethyl nebo hydroxymethyl.

158 ·· · · ·· ···· ·· · · • · · · ·· · · · · ♦ ···· · · · · · · · • ·· · · · · · · · · · · • ·· · · ·· · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··

31) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

B_d je vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alifatický uhlovodíkový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

XDje S, O nebo SO,

Y_D je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 uhlíkových atomů (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou), a

32) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 31, kde:

Ad je nesubstituovaný benzenový kruh, kde je-li substituován, 1 až 3 atomy vodíku jsou substituovány s nesubstituovaným nebo substituovaným alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou mající 1 až 4 atomy uhlíku, amino, alkyl- nebo dialkylaminoskupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku, thiol, karboxy, alkoxykarbonyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupina mající 1 až 5 atomů uhlíku, acylthioskupina mající 1 až 5 atomy uhlíku, acylaminoskupina mající 1 až 5 atomů uhlíku, kyano nebo trifluormethyl,

Xoje S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxy, COOR1 (kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý z R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh, který může být nesubstituován nebo substituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou nebo aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou), NR4R5 (kde každý z R4 a R5, které mohou být

159 • · · · · · · · · · · * · ·· ·· · ··»· • · · · · · · · 4 · · · · • ·· · · ·· · · · · · ·· ·· ♦· ·· ·· ·· stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku, a

Zd je karboxy, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR11 (kde Rl 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

33) Cyklopentanonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl podle nároku 32, kde:

Ad je nesubstituovaný benzenový kruh, kde je-li substituován, 1 až 3 atomy vodíku jsou substituovány s methylem, methoxy, methoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen nebo trifluormethylem,

Boje vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Xoje S,

34) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologický akceptovatelná sůl podle nároku 33, kde:

• · · ·

160 ·· 44 • 444 4 4 · 4···

4 4 44 44 4 4 4 4 4

4 44 4 · 4 4 444 44 4

4 44 4 4 44 4 4 44 4

44 44 44 ·4 44 44

Ap je nesubstituovaný benzenový kruh nebo benzenový kruh, substituovaný s methylem nebo methoxy,

Boje vodík,

Xoje S,

Zd je karboxy, methoxykarbonyl, acetoxymethyl nebo hydroxymethyl.

35) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

Ad a B_d jsou spojeny dohromady za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-l-onového cyklu, majícího 3 až 7 atomů uhlíku (s výjimkou 5 uhlíkových atomů),

X_Dje S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou) a

Zd je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh, halogen nebo vodík.

36) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 35, kde:

X_Dje S, O nebo SO,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík je substituován s karboxy, COOR1 (kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), COW (kde W je heterocyklický kruh, substituovaný nebo nesubstituovaný s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní

161 ·· ·4 • · ♦· • · · • · · ·· ♦· odvozenou), NR4R5 (kde každý R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku) nebo OR6 (kde R6 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), a

Zd je karboxy, COOR7 (kde R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR8R9 (kde každý R8 a R9, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2ORIO (kde R10 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR11 (kde Rl 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NR12R13 (kde každý z R12 a R13, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor, fluor nebo vodík.

37) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 36, kde:

Ad a Bd jsou spojeny dohromady za vzniku cyklobutan-l-onového cyklu nebo cyklohexan-l-onového cyklu,

Xd je S,

Yd je alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku (kde nejméně dva vodíky jsou substituovány s karboxy, COOR1' (kde Rl' je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), NHC0R14 (kde R14 je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, jejíchž vodíky mohou být případně substituovány s fluorem), hydroxy nebo OCOR15 (kde R15 je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) a

38) Ketonový derivát obecného vzorce ID nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 37, kde:

162 • 9 *· » * * » » 9 9 · (I) Ad a Bd jsou spojeny dohromady za vzniku cyklobutan-l-onového kruhu, X_D je S, Y_Dje 2-acetylamino-2-karboxyethyl a Z_D je karboxy, (Π) Ad a Bd jsou spojeny dohromady za vzniku cyklobutan-l-onového cyklu, X_D je S, Y_Dje 2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl a Zd je methoxykarbonyl, (ΙΠ) Ad a B_D jsou spojeny společně za vzniku cyklobutan-l-onového cyklu, X_D je S, Y_Dje 2,3-dihydroxy-n-propyl a Zd je acetoxymethyl, a (IV) Ad a Bd jsou spojeny dohromady za vzniku cyklohexan-l-onového cyklu, Xd je S, Yd je 2-acetylamino-2-karboxyethyl a Zd je karboxy.

39) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

A_f je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Bf je vodík nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku,

Zf je karboxyskupina nebo skupina z ní odvozená, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, monocyklický aromatický heterocyklický kruh nebo halogen.

40) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 39, kde:

Af je methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované,

163 • · · fe · >

• fe ·· fefefe· fefe fefe ♦ · * · · · • · · · · · • « · · · · · • · · · fefe « fefe fefe fefefefe

Bp je vodík, každý z X_F a Y_F, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje alkyl, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo Xp a Yf jsou vázány dohromady přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku monocyklického heteroarylového kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,

Zf je karboxy, COORl (kde Rl je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH₂OR4 (kde R4 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OCOR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), NR6R7 (kde každý z R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor nebo fluor.

41) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 40, kde:

Apje methyl,

Bpje vodík,

Xf a Yf jsou oba ethyl, n-propyl nebo isopropyl, Xf a Yp jsou vázány jeden k druhému přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu, 4methylpiperazinu nebo 4-fenylpiperazinového cyklu,

Zp je karboxy, COORl' (kde Rl' je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2'R3' (kde R2' a R3' mohou být stejné nebo rozdílné a každý je vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku) nebo kyano.

42) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

Af je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heteroaryl nebo nasycený heterocyklický kruh, • 9 9 9 9 ·

164

99 4 4

4 4 9 4 9 4

4 9 44 · ·

9 9 9 9 9 4 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99

99 99

9 9 9 9

9 «9 ·

9 9 9 9 9 • 9 9 9 • 9 99

Xf a Yf jsou rovné nebo větvené alifatické uhlovodíkové skupiny, mající 1 až 10 atomů uhlíku (kde nejméně 1 atom vodíku může být případně substituován s karboxyskupnou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupnou nebo skupinou z ní odvozenou) nebo Xp a Yp jsou vázány jedna k druhé přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku heterocyklického kruhu (kde nejméně jeden vodík může být případně substituován a alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, fenylem, karboxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou, aminoskupinu nebo skupinu z ní odvozenou nebo hydroxyskupinu nebo skupinu z ní odvozenou),

43) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 42, kde:

Bpje vodík,

Xf a Yf, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou rovné nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové skupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku, Xf a Yf jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku heterocyklického kruhu nesubstituovaného nebo substituovaného s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,

Zp je karboxy, COOR1 (kde RI je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2OR4 (kde R4 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), NR6R7 (kde každý z R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, nesubstituovaný

165 ·♦· φφ φφ φ φ « φ • ΦΦΦ • · · φ · φ φ φ φ φφ · φ φφ φφ φ φ φ φ • · φ φ • φ φ φ φ φ « φ φ φ* ·· nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor nebo fluor.

44) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 43, kde:

Bp je vodík, každý X_F nebo Yp, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje alkyl, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo X_F a Y_F jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomů za vzniku monocyklického heterocyklického kruhu nesubstituovaného nebo substituovaného s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylem,

Z_F je karboxy, COOR1' (kde Rl'je alkyl nebo alkenyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2'R3' (kde R2' a R3' mohou být různé nebo stejné, a každý je vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH₂OR4' (kde R4' je vodík, alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

45) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 44, kde:

A_f je nesubstituovaný nebo substituovaný benzenový kruh, kde je-li substituován, jsou 1 až 3 atomy vodíku substituovány s methylem, methoxy, methoxykarbonyl, nitro, kyano, halogenem nebo trifluormethylem,

Bpje vodík,

Z_F je karboxy, COOR1 (kde Rl je methyl nebo ethyl), CONR2R3 (kde R2 a R3 mohou být různé nebo stejné, a každý je vodík, methyl nebo ethyl) nebo kyano.

9 9 9*9 ·

9 9 9 9

9 · 9

9 9 99

9 9 9

99 99

166

99 99 • 9 «999

9 9 «99·

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 99

46) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce IF nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde:

Af a Bf jsou kombinovány dohromady za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-1-onového kruhu, mající 3 až 7 atomů uhlíku nebo Ap a Bp jsou kombinovány dohromady za vzniku cykloalkan-1-onového kruhu, majícího 3 až 7 uhlíkových atomů, přičemž kruh je kondenzován s aromatickým uhlovodíkem nebo aromatickým heterocyklickým kruhem.

Xf a Yp jsou rovné nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové skupiny, mající 1 až 10 atomů uhlíku (kde nejméně jeden vodík může být případně substituován s karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou) nebo Xf a Yp jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku heterocyklického kruhu (kde nejméně jeden atom vodíku může být případně substituován s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, fenylem, karboxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou, hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou),

47) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce IF nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 46, kde:

Af a Bf jsou kombinovány dohromady za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-1-onového kruhu, majícího 4 až 6 atomů, nebo za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cykloalkan-1-onového kruhu, kondenzovaného s aromatickým uhlovodíkem nebo monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem, každý Xf a Yf, které mohou být stejné nebo různé, je nezávisle rovná nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo Xf a Yf jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku monocyklického heterocyklického kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylem,

4* 4444

167

44 44

4 4 4 4 • 4 44

4 ·4 4 4

4 4 4 4

44 44

4 4 4

4 4 ·

4 4 4 4

4· ··

44 44 • 4« 4 • 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

44 44

Ζρ je karboxy, C00R1 (kde Rl je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl), CONR2R3 (kde každý R2 a R3, které mohou být různé nebo stejné, reprezentuje nezávisle vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2OR4 (kde R4 je vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), hydroxy, OR5 (kde R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku, přednostně alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyl mající 1 až 5 atomů uhlíku), NR6R7 (kde každý R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle reprezentuje vodík, alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku), 5-tetrazolyl, chlor nebo fluor.

48) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 47, kde:

Af a Bf jsou kombinovány dohromady za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cyklopentan-l-onového kruhu nebo za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného cyklopentan-l-onového kruhu, kondenzovaného s benzenem nebo monocyklickým aromatickým heterocyklickým kruhem, každý Xp a Yf, které mohou být stejné nebo různé, je nezávisle alkyl, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo X_F a Yp jsou vázány navzájem přímo nebo prostřednictvím heteroatomu za vzniku monocyklického heterocyklického kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebofenylem,

Zp je karboxy, COORl' (kde Rl'je alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), CONR2'R3' (kde R2' a R3' mohou být různé nebo stejné, a každý je vodík nebo alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku), kyano, CH2OR4' (kde R4' je vodík, alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku).

49) β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 48, kde:

Ap a Bp jsou kombinovány dohromady za vzniku cyklopentan-l-onového kruhu nebo indan-l-onového kruhu,

168 • · « · · ·· · · · · · ·♦ ·4 ♦· ·* ·* *·

Xf a Υρ jsou oba ethyl, n-propyl nebo isopropyl nebo Xp a Yf jsou vázány dohromady přímo nebo prostřednictvím heteroatomů za vzniku pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu, 4methylpiperazinu nebo 4-fenylpiperazinového kruhu, a

Zf je karboxy, C00R1 (kde Rl je methyl nebo ethyl), CONR2R3 (kde R2 a R3 mohou být stejné nebo rozdílné a každý je vodík, methyl nebo ethyl) nebo kyano.

50) Farmaceutický přípravek vyznačující se t i m, ž e obsahuje jako účinnou složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A podle nároku 1 nebo cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 2 až 6 nebo jejich farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde cyklopentanonový derivát dále zahrnuje:

(1) kdyžZl_A a Z2_a jsou vodík, X_A je S, Y_A je methyl nebo benzyl aZ3_A je methoxykarbonyl, (2) když Z1_A a Z2_A jsou vodík, X_A je O nebo N, Y_A je benzyl a Z3_Aje karboxy, mathoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, (3) X_A je N nebo O, Z1_A a Z3_A jsou vodík a Z2_A je karboxy nebo methoxykarbonyl, (4) X_A je O, Z1_A je hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, Z2_A je vodík a Z3_A je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, (5) X_A je S, Y1_A je fenyl, Z1_A je dimethoxymethyl aZ2_A a Z3_A jsou vodíky, (6) X_A je O, Y1_A je methyl, Z1_A je 1-methoxy-1-fenylthiomethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodíky, (7) Z1_A je S, SO nebo SO₂, Z2_A je hydroxy nebo skupina z ní odvozená a Z3_A je vodík.

51) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervového systému, vyznačující se t í m, ž e obsahuje jako účinnou složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A podle nároku 1 nebo cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 2 až 6 nebo jejich farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde cyklopentanonový derivát dále zahrnuje:

(1) když Z1_A a Z2_A jsou vodík, X_A je S, Y_A je methyl nebo benzyl aZ3_A je methoxykarbonyl, (2) když Z1_A a Z2_A jsou vodíky, X_A je O nebo N, Y_A je benzyl a Z3_A je karboxy, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, (3) X_A je N nebo O, Z1_A a Z3_A jsou vodíky a Z2_A je karboxy nebo methoxykarbonyl, (4) X_A je O, Z1_A je hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, Z2_A je vodík a Z3_A je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, (5) X_A je S, Y1_A je fenyl, Z1_A je dimethoxymethyl aZ2_A a Z3_A jsou vodíky, (6) X_A je O, Y1_A je methyl, Zl_Aje 1-methoxy-1-fenylthiomethyl aZ2_A a Z3_A jsou vodíky,

169 ► φ φ <

φ· Φ· • Φ ·Φ • · · · • · ·Φ φ · φ * • φ · ·

Φ· »· φφ ·· • · · · φ · · « φ · · · φ · · · φφ ·· (7) Ζ1_Α je S, SO nebo SO₂, Z2_A je hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená a Z3_A je vodík.

52) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A podle nároku 1 nebo cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 2 až 6 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde cyklopentanonový derivát dále zahrnuje:

(1) když Z1_A a Z2_A jsou vodíky, X_A je S, Y_A je methyl nebo benzyl a Z3_A je methoxykarbonyl, (2) když Z1_A a Z2_A jsou vodíky, X_A je O nebo N, Y_A je benzyl a Z3_A je karboxy, mathoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, (3) X_A je N nebo O, Z1_A a Z3_A jsou vodíky a Z2_A je karboxy nebo methoxykarbonyl, (4) X_A je O, Z1_A je hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, Z2_A je vodík a Z3_A je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, (5) X_A je S, Y1_A je fenyl, Z1_A je dimethoxymethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodíky, (6) X_A je O, Y1_A je methyl, Z1_A je 1-methoxy-1-fenylthiomethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodíky, (7) Z1_A je S, SO nebo SO₂, Z2_A je hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená a Z3_A je vodík.

53) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk, vyznačující se tím, ž e obsahuje jako účinnou složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1A podle nároku 1 nebo cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 2 až 6 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde cyklopentanonový derivát dále zahrnuje:

(1) když Z1_A a Z2_A jsou vodíky, X_A je S, Y_A je methyl nebo benzyl a Z3_A je methoxykarbonyl, (2) když Z1_A a Z2_A jsou vodíky, X_A je O nebo N, Y_A je benzyl a Z3_A je karboxy, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, (3) X_A je N nebo O, Z1_A a Z3_A jsou vodíky a Z2_A je karboxy nebo methoxykarbonyl, (4) X_A je O, Z1_A je hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená, Z2_A je vodík a Z3_A je aminoskupina nebo skupina z ní odvozená, (5) X_A je S, Y1_A je fenyl, Z1_A je dimethoxymethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodíky, (6) X_A je O, Y1_A je methyl, Z1_A je 1-methoxy-1-fenylthiomethyl a Z2_A a Z3_A jsou vodíky, (7) Z1_A je S, SO nebo SO₂, Z2_A je hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená a Z3_A je vodík.

54) Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 2,3disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo 2,3-disubstituovaný * · «···

170 φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ • φφ φφφ φ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφ cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 7 až 18 nebo jejich farmakologický akceptovatelnou sůl.

55) Přípravek pro léčení poruch centrální nervové soustavy, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 7 až 18 nebo jeho farmakologický akceptovatelnou sůl.

56) Přípravek pro léčení periferálního nervstva, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo 2,3disubstituovaný cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 7 až 18 nebo jeho farmakologický akceptovatelnou sůl.

57) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk, vyznačující se tím, ž e obsahuje jako aktivní složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1B nebo 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 7 až 18 nebo jeho farmakologický akceptovatelnou sůl.

58) Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C nebo cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 19 až 26 nebo jeho farmakologický akceptovatelnou sůl, kde zmíněný cyklopentanonový derivát dále zahrnuje případy, kde když X_c je O nebo NH, Zle a Z3c jsou vodíky a Z2_C je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená.

59) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervstva, vyznačující se t í m, ž e obsahuje jako aktivní složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C nebo cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 19 až 26 nebo jeho farmakologický akceptovatelnou sůl, kde zmíněný cyklopentanonový derivát dále zahrnuje případy, kde když Xc je O nebo NH, Zle a Z3c jsou vodíky a Z2c je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená.

60) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva, vyznačující se tím, že obsahující jako aktivní složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce 1C nebo • 00 0

171

0· 00 ··

0 0 9 0 9 9

9 9 09 99 • 0 0 0 · 0 0

9 9 9 0 9 9 9

99 00 ·9

00 90

0 9 9 9

9 9 9 *

9 0 9 ·

0 0 0 9

9 0 99 cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 19 až 26 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde zmíněný cyklopentanonový derivát dále zahrnuje případy, kde když X_cje O nebo NH, Zle a Z3c jsou vodíky a Z2c je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená.

61) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk, vyznačující se tím, ž e obsahuje jako aktivní složku cyklopentanonový derivát obecného vzorce IC nebo cyklopentanonový derivát podle některého z nároků 19 až 26 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde zmíněný cyklopentanonový derivát dále zahrnuje případy, kde když Xc je O nebo NH, Zl_c a Z3c jsou vodíky a Z2c je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina z ní odvozená.

62) Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku ketonový derivát obecného vzorce ID nebo ketonový derivát podle některého z nároků 26 až 38 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když Ad a Bd jsou kombinovány dohromady za vzniku cyklobutanového kruhu, ketonový derivát dále zahrnuje body (1) až (4):

(1) Xd je O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Zd je methoxykarbonyl, (2) Xd je O, Yd je benzyl a Zd je benzyloxymethyl, (3) Xd je O, Yd je p-methoxybenzyl a Zd je p-methoxybenzyloxymethyl a (4) Xd je O, Yd je trityl a Zd je trityloxymethyl a když Ad je nesubstituovaný benzenový kruh a Boje vodík, Xd je S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Zd je karboxyskupina.

63) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervstva, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku ketonový derivát obecného vzorce ID nebo ketonový derivát podle některého z nároků 26 až 38 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když Ad a Bd jsou kombinovány dohromady za vzniku cyklobutanového kruhu, ketonový derivát dále zahrnuje body (1) až (4):

(1) X_D je O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Zd je methoxykarbonyl, (2) Xd je O, Yd je benzyl a Zd je benzyloxymethyl, (3) Xd je O, Yd je p-methoxybenzyl a Zd je p-methoxybenzyloxymethyl a (4) Xd je O, Yd je trityl a Zd je trityloxymethyl a když Ad je nesubstituovaný benzenový kruh a Boje vodík, Xd je S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Z© je karboxyskupina.

4 4 4 4 4 4

172 • 4 44 • · 4 • · · ·· 44

9 9 · ·

9 9 9 4 • · 4 4 4

4 4 4 4 4 ·· 44

4 « 4 • 4 ·

4 4 4 • · ·

64) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku ketonový derivát obecného vzorce ID nebo ketonový derivát podle některého z nároků 26 až 38 nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, kde když A_D a B_Djsou kombinovány dohromady za vzniku cyklobutanového kruhu, ketonový derivát dále zahrnuje body (1) až (4):

(1) Xd je O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Zb je methoxykarbonyl, (2) Xd je O, Yd je benzyl a Zd je benzyloxymethyl, (3) Xd je O, Yd je p-methoxybenzyl a Zb je p-methoxybenzyloxymethyl a (4) X_D je O, Yd je trityl a Zd je trityloxymethyl a když Ad je nesubstituovaný benzenový kruh a Boje vodík, Xd je S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Zb je karboxyskupina.

65) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk, vyznačující se tím, ž e obsahuje jako aktivní složku ketonový derivát obecného vzorce ID nebo ketonový derivát podle některého z nároků 26 až 38 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když Ad a Bd jsou kombinovány dohromady za vzniku cyklobutanového kruhu, ketonový derivát dále zahrnuje body (1) až (4):

(1) Xd je O, Yd je methyl, n-oktyl nebo n-hexadecyl a Zb je methoxykarbonyl, (2) Xd je O, Yd je benzyl a Zd je benzyloxymethyl, (3) Xd je O, Yd je p-methoxybenzyl a Zd je p-methoxybenzyloxymethyl a (4) Xd je O, Yd je trityl a Zd je trityloxymethyl a když Ad je nesubstituovaný benzenový kruh a Boje vodík, Xd je S, Yd je methyl, ethyl nebo isopropyl a Zb je karboxyskupina.

66) Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IE nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.

67) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervstva, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IE nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.

173 ·« 99 999999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 « 9» 9 · 9 · 99« ·« * «9·· 9 99 · 9 99 «

99 99 99 ·· ·· ··

68) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IE nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.

69) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk, vyznačující se tím, ž e obsahuje jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IE nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.

70) Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku βdisubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo β-disubstituovaný aminoketonový derivát podle některého z nároků 39 až 49 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když Ap je nesubstituovaný benzenový kruh β-disubstituovaný aminoketonový derivát dále zahrnuje takové, kde Bp je vodík, Xp je vázán přímo k Yp za vzniku piperidinového kruhu a Zf je karboxyskupina.

71) Přípravek pro léčení poruch centrálního nervstva, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo βdisubstituovaný aminoketonový derivát podle některého z nároků 39 až 49 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když Ap je nesubstituovaný benzenový kruh βdisubstituovaný aminoketonový derivát dále zahrnuje takové, kde Bf je vodík, Xf je vázán přímo k Yf za vzniku piperidinového kruhu a Zf je karboxyskupina.

72) Přípravek pro léčení poruch periferálního nervstva, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo β-disubstituovaný aminoketonový derivát podle některého z nároků 39 až 49 nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když Ap je nesubstituovaný benzenový kruh βdisubstituovaný aminoketonový derivát dále zahrnuje takové, kde Bf je vodík, Xf je vázán přímo k Yf za vzniku piperidinového kruhu a Zf je karboxyskupina.

73) Přípravek pro povzbuzení diferenciace nervových buněk, vyznačující se tím, ž e obsahuje jako aktivní složku β-disubstituovaný aminoketonový derivát obecného vzorce 1F nebo β-disubstituovaný aminoketonový derivát podle některého z nároků 39 až 49 nebo jeho

174 ·· 99 • 9 4 4

4 4 99

9 4 9 4

4 9 9 · «9 99 • 4

9 9 • 9

9 4 9

9 9 ··· •

9 9

99 99

9 «9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde když A_F je nesubstituovaný benzenový kruh βdisubstituovaný aminoketonový derivát dále zahrnuje takové, kde B_F je vodík, X_F je vázán přímo k Y_F za vzniku piperidinového kruhu a Z_F je karboxyskupina.