CS 269 491 Bl 1

Vynález se týká způsobu přípravy 4-((arylthla)fenaxy)— 1-jaethylpiperidinů obecnéhovzorce I,

-R

Clfe /1/ kde zbytek R značí arylthie S-Ar v'polohách 2 nebe 4 benzenového jádra, přičemž Ar zna-čí fenyl nebo (trifluormethylfenyl, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými a-norganickými neb· organickými kyselinami. Látky vzerce I jsou meziprodukty syntézy farmakodynamicky účinných látek, zatímc·jejich seli samy o sobě vykazují vlastnosti indikující therapeutickou účinnost u du-ševních depresí. Jde hlavnS o účinnost v antireserpinových testech, dále v testu poten-ciace toxicity yohimbinu a konečné v recep.torových studiích, kdy se sleduje afinita lá-tek k vazebným místům imipraminu, resp. desipraminu v krysím hypothalamu. 0 jednotlivých látkách podle vynálezu l2e uvést toto (byly testovány při orálním po-dáni, podávány ve formě solí a uvedené dávky jsou přepočty na base): . 4-(2-(Fenylthio)fenoxy)-l-methylpiperidin byl testován jako hydrogenexalát. V testureserpinové ptosy u mySí vykazuje v dávce 100 mg/kg statisticky významný antireserpino-vý účinek. V dávce 25 mg/kg antagonizuje statisticky významné reserpinovou hypothermiiu myší. Je účinný v testu potenciace jedovatosti yohimbinu u myší: ED^ = 52,6 mg/kg. 4-(4-(Fenylthio)fenoxy)-l-methylpiperidin byl testován jako hydrochlorid. Ve vyššíchdávkách je látka účinná v testu potenciace toxicity yohimbinu u myší; ED^q = 100 mg/kg.Látka má mírnou afinitu k vazebných místům imipraminu a desipraminu v hypothalamu kry-sího mozku. Inhibuje vazbu 4 nM /^H/imipraminu, ΙΟ^θ = 10 352 aM; silnéji inhibuje vaz-bu 3 nM /^H/desipraminu, ICjQ = l'(7 nM. 4-(2-(2-(Trifluormethyl)fenylthio)fenoxy)-l-methylpiperidin byl testován jako hy-drogenoxalát. V dávce 100 mg/kg antagonisuje statisticky významné reserpinovou ptosu umyší. 4-(4-(4-(Trifluormethyl)fenylthio)fenoxy)-l-methylpiperidin byl testován jako hy-drogenoxalát. V dávce 500 mg/kg statisticky významnš antagonizuje reserpinovou ptosuu myší. Ve vysoké dávce vykazuje účinek v testu potenciace jedovatosti yohimbinu u my-ší; ED^q = 356 mg/kg. Ve vysoké dávce vyvolává rovněž ataxii u myší v testu rotujícítyčky} EDj0 = 500 mg/kg.

Způsob přípravy látek vzorce I podle vynálezu spočívá v substitučních reakcíchfluorarenů obecného vzorce II,

X /Hz ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s komerčně přístupným l-methyl-4-piperidino-lem. Reakce probíhají za přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu při teplotách70 až 120 °C. Výchozí fluorareny vzorce II býly zčásti popsány v literatuře citovanév příkladech. Pokud jsou nové, je jejich příprava v příkladech popsána. Příklady uvádě-jí další podrobnosti o přípravě látek vzorce I, avšak jsou jen znázorněním možností vy-nálezu. Získané base vzorce I se převádějí neutralizací farmaceuticky nezávadnými anor-ganickými nebo organickými kyselinami na příslušné soli. Příklad 1 4-{2-(Fenylthio)fenoxy)-l-methylpiperidin K roztoku 5,8 g l-methyl-4-piperidinolu v 50 ml demethylformamidu se za míchání vdusíkové atmosféře přidá během 10 min. 1,6 g 80% hydridu sodného (suspense v minerálním 2 CS 269 491 B1 oleji). SmSs se míchá 30 min při 50 °C, přidá se 6,3 g 2-fluordifenylsulfidu (Šindelář K. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 50, 503 (1985)) a smSs se za míchání zahřívá 5.5 h na 100 °C. Po stání přes noc se zředí vodou a extrahuje se etherem. Z etherické-ho roztoku se hase vyextrahuje třepáním do přebytečná zředěné kyseliny chlorovodíkové.Oddélená kyselá vodná vrstva se zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a hase seizoluje extrakcí benzenem.'Zpracováním extraktu se získá jako bezbarvý olej ve výtSžku7,3 g (79 ¢). Neutralizaci dlhydrátem kyseliny oxalové v acetonu se získá 8,75 g hy-ďrogenoxalátu tajícího při 158,5 a2 159,5 °C. Příklad 2 4-(4-(Penylthio)fenoxy)-l-methylpiperidin

Jtko v příkladu 1 se provede reakce 6,0 g l-methyl-4-piperidinolu s 1,65 g 80# hy-dridu sodného ve 45 ml dimethylformamidu, přidá se 6,3 g 4-řluordifenylsulfidu (Eeonard H. J., Sutton L. E., J. Am. Chem. Soc. 70, 1564 (1948)) a smSs se za míchání zahřívá 6.5 h na 100 °S. Analogickým zpracováním se získá 9,7 g (94 %) olejovité base, která sepřevede neutralizací chlorovodíkem ve smési ethanolua etheru na hydrochlorid, t. t. 157.5 až 158,5 °C. Příklad 3 4-(2-(2-(Trifluormethyl)fenylthio)fenoxy)-l-methylpiperidin

Jako v předeSlých příkladech se provede reakce 10,2 g l-methyl-4-piperidinolu b1,58 g 80% hydridu sodného v 75 ml dimethylformamidu, přidá se 14,3 g 2-fluor-2-(tri-fluormethyl)-difenylsulfidu asmée se zahřívá za míchání 6,5 h na 100 °C. Analogickýmzpracováním se získá 5,1 g (26 jí) olejovité base, která poskytne krystalický hydrogeno-xalát, t. t. 102,5 a2 104 °C (ethanol-ether).

Použitý 2-fluor-2Í(trifluormethyl)difenylsulfid je novou látkou a připraví se takto;SmSs 36,2 g 2-fluorthiofenolu (Červená I. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 44, 2 139 (1979)), 60 ml dimethylformamidu, 44,4 g uhličitanu draselného a 51,1 g 2-chlor-benzotrifíuoridu se míchá a vaří 6,5 h pod zpStným chladičem. Po chlazení se zředí 400ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 1 M NaOH, 5% kyselinou chlorovodí-kovou a vodou a předestiluje se; 14,6 g (19 %), t.v. 163 a2 165 °C/0,l6 kPa. Příklad 4 4-(2-(4-(Trifluormethyl)fenylthio)fenoxy)-l-methylpiperidin

Jako v předeSlých příkladech se provede reakce 7,0 g l-methyl-4-piperidinolu a 1,08g hydridu sodného v 50 ml dimethylformamidu, přidá se 9,8 g 2-fluor-4Í(trifluormethyl)difenylsulfidu a smSs se za míchání zahřívá 6 h na 100 eC. Po chlazení se zředí 100 mlvody a extrahuje se smési benzenu a etheru. Zpracováním extraktu se získá 3,6 g (27 %)olejovité base, která se převede na krystalická hydrogenoxalát, t. t. 178,5 až l79,’5 °C. Výchozí 2-fluor-4Í(trifluormethyl)difenylsulfid nebyl v literatuře zatím popsán apřipraví se takto: K roztoku 12,9 g 2-fluorthiofenolu ve 20 ml dimethylformamidu se při-dá 15,8 g uhličitanu draselného a 22,6 g 4-brombenzotrifluoridu (Markarian M., J. Am.Chem. Sec. 74, 1858 (1952)) a smSs se vaří 6,5 h pod zpStným chladičem. Zpracováním ja-ko v předeSlém přikladu se získá 16,3 g (60 %) žádané látky, t. v. 147 až 150 °C/2 kPa. Příklad 5 4-(4-(4-(Trifluormethyl)fenylthio)fenoxy)-l-methylpiperidin

Jako v předeSlých příkladech se provede reakce 4,l8 g l-methyl-4-piperidinolu s 0,65 g 80% hydridu sodného ve 30 ml dimethylformamidu, přidá se 5,85 g 4-fluor-4-(tri- fluormethyl)-difenylsulfidu (Eayal S. K., Taft R. W., J. Am. Chem. Soc. 95, 5595 (1973)) a smSs se za míchání zahřívá 6,5 h na 100 °C. Zpracováním se získá 1,84 g (23 %) olej o-