CS268486B1 - Způsob přípravy 2-/ťenylthio/benzylaminů a Jejich hydrogenmalelnátů - Google Patents

Abstract

Řešeni spadá do oboru synthesy léčiv. Týká se způsobu přípravy 2-/fenylth1o/benzylamlnů I a jejich krystalických hydrogenmalelnátů. Base jsou meziprodukty přípravy dalších farmakodynamleky účinných látek zatím co hydrogenmaleináty Jsou účinné antlreserplnově, jsou potenciálními antidepreslvy. Způsob přípravy látek spočívá v reakcích 2-/fenylthio/ benzylchlorldu s d1methylam1nem, dlethylamlnem, pyrrolIdlnem, piperidlnem a morfoUnem použitými ve 100 až 120 X přebytku v chloroformu při teplotách 60 až 80 °C. Neutral1sac1 vzniklých olejovítých basi kyselinou malelnovou se získají krystalické hydrogenmaleináty.

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy 2-/fenylthío/benzylaminů obecného vzorce I, sc₆H₅ ch₂r /1/, ve kterém R je zbytek dímethylamínu, diethylaaínu, pyrrolídinu, píperidinu a morfolinu, a jejich hydrogenmaleinátů.

Látky podle vynálezu vzorce I jsou meziprodukty přípravy dalších farmakodynamícky účinných sloučenin. Ve formě svých hydrogenmaleinátů orojevuji však samy o sobě použitelné farmakodynamícké efekty, v prvé řadě takové, které z nich činí potenciální antidepresiva.

Typickou látkou podle vynálezu je N, N-dímethyl-2-/fenyI th io/benzy lamin /1, R = N/CHj/j/, jehož hydrogenmaleinát byl testován při orálním podání /kromě testů in vitro/. Jeho akutní toxicita u myši LD^g je 211 mg/kg. V testu reserpí nových vředů u krys má látka signifikantní inhibični účinek v dávce 50 mg/kg. Rovněž v testu reserpinové ptosy u myší vykazuje látka výrazný antireserpinový účinek; účinek je signifikantní v dávce 12,5 mg/kg a prahová účinná dávka je 3 mg/kg, což je obdobné jako u imipraminu. Látka výrazně inhibuje vazbu 4 nM /^H/imipraminu v hypothalamu krysího mozku; IC-- 3 i u

13,54 nN. Podobně Inhibuje též vazbu 4 nM / H/desi pra mi nu v hypothalamu krysího mozku; IC_SO = 16,6 n«. '

Látek podobných látkám podle vynálezu se týká US patent č. 4 018 830. Tento patent však konkrétně popisuje jedinou látku, tj. N-methy1-2-/Íenylthío/benzylamin /a jeho hydrogenma1einát/. K její přípravě používá zásadně jinou metodu, než jaká je předmětem vynálezu. Kromě toho látky, které jsou nekonkrétně v citovaném spisu uváděny /včetně jediné jmenované konkrétní l.átky jsou označovány jako ant i arytmíka, z čehož plyne, že způsob jejích použití je zcela jiný než způsob využiti láiek podle tohoto vynálezu vyrobených. Látky podle předloženého vynálezu jsou z hlediska vědeckého pojetí nové, tj. nebyly nikdy předtím v literatuře popsány a charakterizovány. Jejich identita byta zajištěna obvyklými analytickými a spektrálními metodami.

Látky vzorce I podle vynálezu se připraví substituční reakcí známého 2-/fenyI th i o/ benzylchloridu /Jílek J. 0. et al., Monatsh. Chem. 96, 182 /1965/; Jílek J. 0. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 3186 /1967// se sekundárními aminy obecného vzorce H-R, ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I. Reakce lze provést za různých podmínek, s výhodou v chloroformu při teplotách 60 až 80 °C. Nejvýhodnějši variantou je vaření směsi jmenovaného chloridu se 100 až 120 % přebytkem aminu H-R v chloroformu pod zpětným chladičem. Pokud toto nedovolí těkavost použitého aminu, provede se reakce v autoklavu. získané base se převedou neutralizaci kyselinou maleinovou na příslušné soli, tj. hydrogenmalefnáty. Další podrobnosti provedeni způsobu přípravy látek vzorce I podle vynálezu vyplývají z příkladů, které samozřejmě nepopisují všechny možností vynálezu.

Přiklad 1

N,N-D1methyl-2-/fenylth1o/benzylamin

Roztok 11,7 g 2-/fenylthio/benzylchlorídu v 50 ml chloroformu se nasytí 9,0 g dímethylamínu a směs se zahřívá 12.h v autoklavu na 75 °C. Po ochladnutí se chloroform, odpaří a zbytek se rozdělí mezi 150 ml benzenu a 150 ml vody za přídavku 10 ml 10 roztoku hydroxidu sodného. Benzenová vrstva se promyje vodou a báze se z ní extrahuje do 15C ml 1,5N HCl. Vodný roztok spolu s vyloučeným olejovitým hydrochloridem se zalkalízuje vod2 . CS268486 B1 ným amoniakem a báze se extrahuje benzenem. Zpracování extraktu se získá 12,0 g surové báze, která se předestíluje ve vakuu; 10,6 g /87 X/, t. v. 128 až 129 °C/50 °a. Neutralizaci kyselinou maleinovou v acetonu poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, který z acetonu krystalizuje a v čistém stavu taje při 144 °c.

Příklad 2 ·

N,N-Blethy1-2-/fenyIthío/benzylamin

Smis 11,7 g 2-/fenylthio/benzylchlorídu, 50 ml chloroformu a 14,6 g díethylaminu se vaří 8 h pod zpitným chladičem a zpracuje se podobni jako v předešlém příkladu. Získá se 10,8 g /80 %/ olejovítého produktu vroucího pří 133 až 135 °C/50 Pa. Poskytuje krystalický hydrogenmaleínát tající při 68 až 69 °C /acetcn-ether/. '

Přiklad 3

N-/2-/FenyIthio/benzyl/pyrrolidín

Podobná reakce 11,7 g 2-fenylthío/benzylchloridu a 14,2 g pyrrolidinu v 50 ml vroucího chloroformu poskytne 10,2 g /76 %/ olejovlté báze, b. v. 143 až 145 °c/50 Pa. Poskytuje krystalický hydrogenmaleínát tající pří 93 až 94 °C /aceton-ether/.

Příklad 4

N-/2-/Fenylthío/benzyl/piperidin

Podobná reakce 11,7 g 2-/fenylthío/benzylchloridu a 17,0 g piperidinu v 50 ml vroucího chloroformu poskytuje 10,7 g /76 %/ olejovlté báze vroucí při 146 až 150 °C/60 Pa. Báze poskytuje krystalický hydrogenmaleínát, t. t. 102 až 103 °C /aceton-ether/.

Příklad 5

N-/2-/Fenylthío/benzyl/morfolín

Podobná reakce 11,7 g 2-/fenylthio/benzylchloridu a 17,4 g morfolinu v 50 ml vroucího chloroformu dává 11,9 g /84 Z/ olejovíti báze vroucí při 159 až 161-?C. Neutralizací kyselinou malelnovou poskytuje krystalický hydrogenmaleínát, t. t. 118 až 119 °C /aceton-ether/.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob přípravy 2-/fenyIthio/benzylaminu obecného vzorce I,

   s_C6h₅

   CH_zR /1/ ve kterém R je zbytek dimethylaminu, diethylaminu, pyrrolidinu, piperidinu nebo morfoHnu, a jejích hydrogenmaleinátů, vyznačující se tím, že se 2-/fenylthio/benzylchlorid přivede k reakcí se 100 až 120 X přebytkem sekundárního aminu H-R, kde R znáči totéž jako ve vzorci I, v chloroformu při teplotách 60 až 80 °C, načež se získané báze vzorce I neutralizaci s kyselinou malelnovou převedou na krystalické hydrogenmaleináty.