CS237017B1 - Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny - Google Patents
Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny Download PDFInfo
- Publication number
- CS237017B1 CS237017B1 CS83619A CS61983A CS237017B1 CS 237017 B1 CS237017 B1 CS 237017B1 CS 83619 A CS83619 A CS 83619A CS 61983 A CS61983 A CS 61983A CS 237017 B1 CS237017 B1 CS 237017B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- platinum
- complex
- solution
- dosage form
- tetravalent platinum
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021432 inorganic complex Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- -1 cis-DDP Chemical compound 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká lékové formy anorganických
komplexních sloučenin čtyřmocné platiny,
která je používána zejména při léčení
rakoviny aplikací v podobě injekce nebo infúze.
Description
Vynález se týká lékové formy anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny, která je používána zejména při léčení rakoviny aplikací v podobě injekce nebo infúze.
Komplexy platiny jsou novou třídou účinných protirakovinných léků. Již několik let se v klinice všeobecně používá anorganický komplex dvoumocné platiny cis-diamindichloro platnatý komplex (cis-DDPj. Je účinný zejména proti nádorům urogenitálního traktu, hlavy a krku. Stále se však objevují nové oblasti použití. Jeho hlavními nevýhodami je, že poškozuje ledviny a je poměrně málo rozpustný. To způsobuje, že pacientovi se musí podávat v dlouhodobé infúzi při zavodnění. Tyto nevýhody se zdá odstraňovat analogický komplex čtyřmocné platiny, který byl mnohokráte popsán v literatuře a jehož příprava je popsána například v patentu Offenlegungsschrift 27 15 492, nebo v časopisech (například I. I. Cerniajev a N. N. Krasnovskaja, Žur. něorganičeskoj chimii 3, str. 2024 až 2038, 1958).
Komplexy platiny, které se používají v klinice, jsou dodávány jako lyofilizát, kde obvykle vedle aktivní substance je přidán nejčastěji manitol, popřípadě další látky. Tak například léková forma cis-DDP podnázvem Platinol (firma Bristol Myers), a analogické preparáty jiných firem (Roger-Bellon, Lachema, Farmitalia a podobně] obsahují 10 miligramů cis-DDP, 90 mg NaCl a 100 mg manitolu v lyofilizátu. Léková forma cis-diamincyklobutan-l,l-dikarboxylatoplatnatého komplexu (CBDCA) je také ve formě lyofilizátu, obsahujícího 150 mg aktivní substance a 150 mg manitolu. Tento typ lékové formy byl zvolen proto, že roztoky komplexů dvoumocné platiny jsou nestabilní. Vodný roztok cis-DDP podléhá hydrolýze, přičemž vznikají toxické aquo- a hydroxo-komlexy. Roztok CBDCA po čase vylučuje redukovanou kovovou platinu.
Nevýhody lékové formy ve formě lyofilizátu jsou jak ve výrobě, tak v použití. Přídavek manitolu je nejčastějším zdrojem nestandardnosti preparátu; lyofilizace je náročná na zařízení i energii. U spotřebitele je třeba lyofilizát rekonstituovat, což komplikuje aplikaci. Proto i u nestabilního komplexu dvoumocné platiny jako je cis-DDP je činěn pokus vyvinout stabilizovaný roztok, který by nahradil lyofilizát. Jeden z takovýchto pokusů je například popsán v patentu Offenlegungsschrift 29 06 700.
Podstata lékové formy anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny určených pro léčení lidských chorob, zejména rakovinného původu pomocí parenterálního podání spočívá v tom, že je tvořena stabilním vodným roztokem anorganické komplexní sloučeniny čtyřmocné platiny o struktuře I
NH3 OH Cl
NHs OH Cl
I ve sterilní apyrogenní vodě v koncentraci od 0,1 mg/ml do 25 mg/ml.
Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny podle vynálezu se připraví tím způsobem, že anorganická komplexní sloučenina čtyřmocné platiny se rozpustí ve sterilní apyrogenní vodě obsahující popřípadě hydrogenperoxid H2O2 v koncentraci až 5 mmolů, s výhodou 1,5 až 2,5 mmolu v litru a sterilizuje při teplotě 100 °C až 120 °C, výhodně ponořením do vroucí vodní lázně na dobu 20 až 50 minut.
Výzkumy se zjistilo, že vodný roztok cis-diammindichloro-transdihydroxoplatičitého komplexu je dostatečně stabilní, takže může být používán jako léková forma pro injekční použití. Ukázalo se dále, že stabilita tohoto roztoku je dostatečná pro sterilizaci teplem a že spolehlivě sterilizaci postačuje zahřátí roztoku na vroucí vodní lázni.
Výhodou lékové formy podle vynálezu je ekonomická výroba, protože aktivní substance je rozpuštěna ve sterilní apyrogenní vodě na požadovanou koncentraci, obvykle 20 miligramů na mililitr, pro zajištění čirosti zfiltrována a roztok se stejnoměrně naplní do ampulek, které jsou po zatavení zahřívány ve vroucí vodní lázni. Další výhodou je snadné zajištění standardní jakosti, protoTabulka 1 že léková forma obsahuje pouze vodný roztok aktivní substance bez jakýchkoli jiných přídavků. Výhodou lékové formy z hlediska uživatele je snadná aplikovatelnost roztoku přímo z ampulky.
V dalším je vynález popsán příklady, přičemž není jimi omezen.
Příklad 1
Cis-diammindichloro-trans-dihydroxoplatičitý komplex (komplex I) byl rozpuštěn ve sterilní apyrogenní vodě na roztok o konečné koncentraci 20 mg/ml. Roztok byl tlakově zfiltrován filtrem ze spékaného skla o porositě S4 a stejnoměrně naplněn do skleněných ampulek. Zatavené ampulky byly uchovány ve tmě při teplotách 45 °C, 60 °C a 90° Celsia. Po 100 dnech byly ampulky otevřeny a proměřeny spektrofotometricky. Registrovala se spektra od 280 nm do 500 nm. Odchylky křivek při uvedených třech teplotách udržovaných roztoků od křivky získané s čerstvým roztokem se nelišily více než o + 3 °/o O. D. Odchylky nebyly úměrné teplotě, při které byly roztoky uchovávány.
Příklad 2
Roztok komplexu I byl připraven a uchováván jak je uvedeno v příkladu 1. Po otevření byly obsahy ampulek analyzovány kapalinovou chromatografií vysokého rozlišení (HPLC). Byl použit přístroj Spectra Physics 8000, kolona Laboratorní přístroje Sl VSK C-18, mobilní fáze H2O, metanol 60 : 40, rychlost průtoku 1.6 ml/min., detekce při 225 nm, nástřik 10 Výsledky jsou uvedeny v tabulce.
Výsledky chromatografické analýzy 100 dní inkubovaných vodných roztoků komplexu I
Teplota inkub. Eluční čas Plochy pod křivkou °C s % celkové
| Čerstvý roztok | 87 | 99.56 |
| Čerstvý roztok | 87 | 99.45 |
| zahř. 30 min 100 °C | ||
| 45 °C | 92 | 99.21 |
| 60 °C | 95 | 99.93 |
| 90 °C | 91 | 90.16 |
| 355 | 0.023 | |
| 477 | 4.53 | |
| 539 | 5.28 |
Příklad 3
Roztok komplexu I byl připraven jako v příkladu 1 a uchováván 100 dní při teplotě 60 °C. Takto inkubovaný roztok (P) byl srovnán co do toxicity s čerstvě připraveným roztokem (S) metodou kvantální zkoušky Československého lékopisu 3. vydání str. 114 a další. Výsledky jsou v tabulce 2. Tabulka 2
Srovnání toxicity roztoku komplexu I po inkubaci 100 dní při 60 °C s roztokem čerstvým.
Zkouška:
Toxicita
Objekt:
myš, samec váha 19 + 1 g
Aplikace:
nitrožilní
Počet dávek: 6
Počet zvířat ve skupině: 10
Rozsah dávek: 50 až 250 mg/kg
Účinnost: R (% j 101.73
Dolní mez: Rl (% j 92.0
Horní mez: Rž (% j 112.7 e — 10.18 %
Předepsaná maximální hodnota pro e (%):
Předepsaný Interval pro Ri a R2 100 R2
Příklad 4
Roztok komplexu I byl připraven jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že voda obsahovala 2 mmoly H2O2 v 1 litru, zataven do ampulky a ta ponořena na 30 minut do vroucí vodní lázně. Po ochlazení byl roztok testován na sterilitu s použitím membránového filtru podle Československého lékopisu 3. vydání str. 158 až 161. Obsah ampulky byl shledán sterilní. Manganometrickou kontrolou prokázána nepřítomnost H2O2.
Claims (2)
- PREDMET1, Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny určených pro léčení lidských chorob, zejména rakovinného původu pomocí parenterálního podání, vyznačená tím, že je tvořena stabilním vodným roztokem anorganické komplexní sloučeniny čtyřmocné platiny vzorce INH3 OH Cl \l /Pt /1 \NHs OH Cl (I) ve sterilní apyrogenní vodě v koncentraci od 0,1 mg/ml do 25 mg/ml.
- 2. Způsob přípravy lékové formy podle bodu 1, vyznačený tím, že anorganická komplexní sloučenina čtyřmocné platiny vzorce I se rozpustí ve sterilní apyrogenní vodě obsahující popřípadě hydrogenperoxíd H2O2 o koncentraci až 5 mmolů, s výhodou 1,5 až 2,5 mmolu v litru a sterilizuje při teplotě 100 °C až 120 °C, výhodně ponořením do vroucí vodní lázně na dobu 20 až 50 minut.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS83619A CS237017B1 (cs) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS83619A CS237017B1 (cs) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS61983A1 CS61983A1 (en) | 1984-04-16 |
| CS237017B1 true CS237017B1 (cs) | 1985-06-13 |
Family
ID=5338616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83619A CS237017B1 (cs) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS237017B1 (cs) |
-
1983
- 1983-01-31 CS CS83619A patent/CS237017B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS61983A1 (en) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69900162T2 (de) | Arzneimittel enthaltend Oxaliplatin | |
| Simon et al. | Screening trial with the coordinated gold compound auranofin using mouse lymphocytic leukemia P388 | |
| DE69519300T2 (de) | Stabiles arzneimittel enthaltend oxaliplatin | |
| DE3333024A1 (de) | Neue pharmakologische zusammensetzungen auf basis von cis-platin und verfahren zu deren herstellung | |
| GB951989A (en) | A new imidazoline derivative and its acid addition salts and processes for their manufacture | |
| US4952575A (en) | Solutions of oxaphosphorins having improved stability and process for the preparation thereof | |
| BR112012017994B1 (pt) | composição líquida, uso de uma composição líquida, e, métodos para preparar uma composição líquida e para tratamento de um distúrbio | |
| UA71985C2 (uk) | Стабільний фармацевтичний препарат оксаліплатини для парентерального введення та спосіб його одержання | |
| WO1991001718A1 (fr) | Procede de photostabilisation pour collyre liquide et collyre liquide photostabilise | |
| WO2007009355A1 (fr) | Injection de paclitaxel et sa méthode de préparation | |
| FI66121B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil vattenloesning avisplatin | |
| MILLER et al. | Studies of serum electrolyte changes during exchange transfusion | |
| RU2362557C2 (ru) | Фармацевтическая композиция винфлунина, предназначенная для парентерального введения, способ получения и применение | |
| CS237017B1 (cs) | Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny | |
| RU2118156C1 (ru) | Композиция - лекарственная форма противоартрозного средства глюкозамина гидрохлорида для инъекций | |
| CN101708157B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 | |
| CN105769756B (zh) | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 | |
| Hiskey et al. | Spectrophotometric study of aqueous solutions of warfarin sodium | |
| Perera | Rauwolfia serpentina in hypertensive vascular disease. | |
| Sewell et al. | The stability of carboplatin in ambulatory continuous infusion regimes | |
| RU2635759C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального введения и способ ее получения | |
| Back et al. | Effect of oxygen tension on the sensitivity of normal and tumor tissues to alkylating agents | |
| CN103203032A (zh) | 锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂及其制备方法 | |
| CN102302495A (zh) | 一种供注射用盐酸托烷司琼药物组合物 | |
| Benvenuto et al. | Pharmaceutical issues in infusion chemotherapy stability and compatibility |