CS237017B1 - Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny - Google Patents

Abstract

Vynález se týká lékové formy anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny, která je používána zejména při léčení rakoviny aplikací v podobě injekce nebo infúze.

Description

Vynález se týká lékové formy anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny, která je používána zejména při léčení rakoviny aplikací v podobě injekce nebo infúze.

Komplexy platiny jsou novou třídou účinných protirakovinných léků. Již několik let se v klinice všeobecně používá anorganický komplex dvoumocné platiny cis-diamindichloro platnatý komplex (cis-DDPj. Je účinný zejména proti nádorům urogenitálního traktu, hlavy a krku. Stále se však objevují nové oblasti použití. Jeho hlavními nevýhodami je, že poškozuje ledviny a je poměrně málo rozpustný. To způsobuje, že pacientovi se musí podávat v dlouhodobé infúzi při zavodnění. Tyto nevýhody se zdá odstraňovat analogický komplex čtyřmocné platiny, který byl mnohokráte popsán v literatuře a jehož příprava je popsána například v patentu Offenlegungsschrift 27 15 492, nebo v časopisech (například I. I. Cerniajev a N. N. Krasnovskaja, Žur. něorganičeskoj chimii 3, str. 2024 až 2038, 1958).

Komplexy platiny, které se používají v klinice, jsou dodávány jako lyofilizát, kde obvykle vedle aktivní substance je přidán nejčastěji manitol, popřípadě další látky. Tak například léková forma cis-DDP podnázvem Platinol (firma Bristol Myers), a analogické preparáty jiných firem (Roger-Bellon, Lachema, Farmitalia a podobně] obsahují 10 miligramů cis-DDP, 90 mg NaCl a 100 mg manitolu v lyofilizátu. Léková forma cis-diamincyklobutan-l,l-dikarboxylatoplatnatého komplexu (CBDCA) je také ve formě lyofilizátu, obsahujícího 150 mg aktivní substance a 150 mg manitolu. Tento typ lékové formy byl zvolen proto, že roztoky komplexů dvoumocné platiny jsou nestabilní. Vodný roztok cis-DDP podléhá hydrolýze, přičemž vznikají toxické aquo- a hydroxo-komlexy. Roztok CBDCA po čase vylučuje redukovanou kovovou platinu.

Nevýhody lékové formy ve formě lyofilizátu jsou jak ve výrobě, tak v použití. Přídavek manitolu je nejčastějším zdrojem nestandardnosti preparátu; lyofilizace je náročná na zařízení i energii. U spotřebitele je třeba lyofilizát rekonstituovat, což komplikuje aplikaci. Proto i u nestabilního komplexu dvoumocné platiny jako je cis-DDP je činěn pokus vyvinout stabilizovaný roztok, který by nahradil lyofilizát. Jeden z takovýchto pokusů je například popsán v patentu Offenlegungsschrift 29 06 700.

Podstata lékové formy anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny určených pro léčení lidských chorob, zejména rakovinného původu pomocí parenterálního podání spočívá v tom, že je tvořena stabilním vodným roztokem anorganické komplexní sloučeniny čtyřmocné platiny o struktuře I

NH3 OH Cl

NHs OH Cl

I ve sterilní apyrogenní vodě v koncentraci od 0,1 mg/ml do 25 mg/ml.

Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny podle vynálezu se připraví tím způsobem, že anorganická komplexní sloučenina čtyřmocné platiny se rozpustí ve sterilní apyrogenní vodě obsahující popřípadě hydrogenperoxid H2O2 v koncentraci až 5 mmolů, s výhodou 1,5 až 2,5 mmolu v litru a sterilizuje při teplotě 100 °C až 120 °C, výhodně ponořením do vroucí vodní lázně na dobu 20 až 50 minut.

Výzkumy se zjistilo, že vodný roztok cis-diammindichloro-transdihydroxoplatičitého komplexu je dostatečně stabilní, takže může být používán jako léková forma pro injekční použití. Ukázalo se dále, že stabilita tohoto roztoku je dostatečná pro sterilizaci teplem a že spolehlivě sterilizaci postačuje zahřátí roztoku na vroucí vodní lázni.

Výhodou lékové formy podle vynálezu je ekonomická výroba, protože aktivní substance je rozpuštěna ve sterilní apyrogenní vodě na požadovanou koncentraci, obvykle 20 miligramů na mililitr, pro zajištění čirosti zfiltrována a roztok se stejnoměrně naplní do ampulek, které jsou po zatavení zahřívány ve vroucí vodní lázni. Další výhodou je snadné zajištění standardní jakosti, protoTabulka 1 že léková forma obsahuje pouze vodný roztok aktivní substance bez jakýchkoli jiných přídavků. Výhodou lékové formy z hlediska uživatele je snadná aplikovatelnost roztoku přímo z ampulky.

V dalším je vynález popsán příklady, přičemž není jimi omezen.

Příklad 1

Cis-diammindichloro-trans-dihydroxoplatičitý komplex (komplex I) byl rozpuštěn ve sterilní apyrogenní vodě na roztok o konečné koncentraci 20 mg/ml. Roztok byl tlakově zfiltrován filtrem ze spékaného skla o porositě S4 a stejnoměrně naplněn do skleněných ampulek. Zatavené ampulky byly uchovány ve tmě při teplotách 45 °C, 60 °C a 90° Celsia. Po 100 dnech byly ampulky otevřeny a proměřeny spektrofotometricky. Registrovala se spektra od 280 nm do 500 nm. Odchylky křivek při uvedených třech teplotách udržovaných roztoků od křivky získané s čerstvým roztokem se nelišily více než o + 3 °/o O. D. Odchylky nebyly úměrné teplotě, při které byly roztoky uchovávány.

Příklad 2

Roztok komplexu I byl připraven a uchováván jak je uvedeno v příkladu 1. Po otevření byly obsahy ampulek analyzovány kapalinovou chromatografií vysokého rozlišení (HPLC). Byl použit přístroj Spectra Physics 8000, kolona Laboratorní přístroje Sl VSK C-18, mobilní fáze H2O, metanol 60 : 40, rychlost průtoku 1.6 ml/min., detekce při 225 nm, nástřik 10 Výsledky jsou uvedeny v tabulce.

Výsledky chromatografické analýzy 100 dní inkubovaných vodných roztoků komplexu I

Teplota inkub. Eluční čas Plochy pod křivkou °C s % celkové

Čerstvý roztok	87	99.56
Čerstvý roztok	87	99.45
zahř. 30 min 100 °C
45 °C	92	99.21
60 °C	95	99.93
90 °C	91	90.16
	355	0.023
	477	4.53
	539	5.28

Příklad 3

Roztok komplexu I byl připraven jako v příkladu 1 a uchováván 100 dní při teplotě 60 °C. Takto inkubovaný roztok (P) byl srovnán co do toxicity s čerstvě připraveným roztokem (S) metodou kvantální zkoušky Československého lékopisu 3. vydání str. 114 a další. Výsledky jsou v tabulce 2. Tabulka 2

Srovnání toxicity roztoku komplexu I po inkubaci 100 dní při 60 °C s roztokem čerstvým.

Zkouška:

Toxicita

Objekt:

myš, samec váha 19 + 1 g

Aplikace:

nitrožilní

Počet dávek: 6

Počet zvířat ve skupině: 10

Rozsah dávek: 50 až 250 mg/kg

Účinnost: R (% j 101.73

Dolní mez: Rl (% j 92.0

Horní mez: Rž (% j 112.7 e — 10.18 %

Předepsaná maximální hodnota pro e (%):

Předepsaný Interval pro Ri a R2 100 R2

Příklad 4

Roztok komplexu I byl připraven jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že voda obsahovala 2 mmoly H2O2 v 1 litru, zataven do ampulky a ta ponořena na 30 minut do vroucí vodní lázně. Po ochlazení byl roztok testován na sterilitu s použitím membránového filtru podle Československého lékopisu 3. vydání str. 158 až 161. Obsah ampulky byl shledán sterilní. Manganometrickou kontrolou prokázána nepřítomnost H2O2.

Claims (2)

1. PREDMET

   1, Léková forma anorganických komplexních sloučenin čtyřmocné platiny určených pro léčení lidských chorob, zejména rakovinného původu pomocí parenterálního podání, vyznačená tím, že je tvořena stabilním vodným roztokem anorganické komplexní sloučeniny čtyřmocné platiny vzorce I

   NH3 OH Cl \l /

   Pt /1 \

   NHs OH Cl (I) ve sterilní apyrogenní vodě v koncentraci od 0,1 mg/ml do 25 mg/ml.
2. 2. Způsob přípravy lékové formy podle bodu 1, vyznačený tím, že anorganická komplexní sloučenina čtyřmocné platiny vzorce I se rozpustí ve sterilní apyrogenní vodě obsahující popřípadě hydrogenperoxíd H2O2 o koncentraci až 5 mmolů, s výhodou 1,5 až 2,5 mmolu v litru a sterilizuje při teplotě 100 °C až 120 °C, výhodně ponořením do vroucí vodní lázně na dobu 20 až 50 minut.