CS228851B1

CS228851B1 - Způsob přípravy levotočivých forem námelových alkaloidů ergotoxinového typu

Info

Publication number: CS228851B1
Application number: CS569881A
Authority: CS
Inventors: Jan Ing Borucky; Adolf Immr; Miroslav Ing Borecky; Ladislav Ing Cvak; Josef Ing Stuchlik
Original assignee: Jan Ing Borucky; Adolf Immr; Miroslav Ing Borecky; Cvak Ladislav; Stuchlik Josef
Priority date: 1981-07-27
Filing date: 1981-07-27
Publication date: 1984-05-14

Description

Vynález se týká nového způsobu přípravy levotočivých forem námelových alkaloidů ergotoxinového typu obecného vzorce I

v němž

R — benzyl, isopropyl, sec.butyl nebo isobutyl z Jejich pravotočivých epimerů obecného vzorce II, v němž

R má výše uvedený význam ze směsí enantiomerů I a II i ze směsí námelových alkaloidů obsahujících vedle již zmíněných epimerů I a II i alkaloidy ergotaminové a ergoxinové řady, laktamové alkaloidy, štěpné produkty těchto sloučenin a blíže neurče228851 né balastní příměsi. Způsobem podle vynálezu lze žádané látky obecného vzorce I vyrábět ze směsí přirozených námelových alkaloidů získaných izolací z námele, ale i z různých směsí těchto alkaloidů získaných zpracováním přirozených námelových alkaloidů i směsí alkaloidů získaných fermentační cestou.

Podstata dosavadního zpracování výše popsaných směsí spočívá v epimerizaci pravotočivých alkaloidů obecného vzorce II na levotočivé formy těchto sloučenin obecného vzorce I přípravou jejich soli s minerální kyselinou v prostředí organických rozpouštědel, v uvolnění báze těchto alkaloidů ze soli a rafinaci těchto alkaloidů obvyklými postupy (krystalizace z vhodného rozpouštědla, rozdělovači chromatografie aj.j.

Epimerizaci pravotočivých alkaloidů ergotoxinového typu v alkoholickém prostředí v přítomnosti kyseliny fosforečné popsal již F. H. Carr [J. Chem. Soc. 337, (1907)].

Podobného postupu použili ve svých pracích Stolí A. a Burckhardt E. [Hoppe-Seyler‘s Z. physiol. Chem. 250, 1, (1937)] k epimerizaci ergocristininu.

Maďarský patent č. 142 095 (1951) popisuje zpracování směsí alkaloidů obecného vzorce I a II v acetonu v přítomnosti alkoholické kyseliny fosforečné.

Epimerizaci ergotoxinových alkaloidů ve směsi kyseliny octové a alkoholu v přítomnosti síranu sodného se zabýval Kraft F. [Arch. Pharm. 244 336 (1906)].

Zpracováním směsí levo- a pravotočivých forem alkaloidů ergotaminového typu se zabýval Stolí A. [Helv. chim. Acta 28 1283 (1945)], také čs. patent č. 85 509 (1956) popisuje přípravu síranu ergotaminia v prostředí organické kyseliny a alkoholů.

Maďarský patent 17 749 z roku 1980 popisuje přípravu levotočivých derivátů kyseliny lysergové (ergotaminu, ergocristinu ergokryptinu) z jejich pravotočivých epimerů v prostředí alkanových kyselin a kyselého síranu sodného. Výchozí pravotočivé deriváty kyseliny isolysergové byly vysoké čistoty (98 %).

Při aplikaci uvedených metod na silně znečištěné směsi námelových alkaloidů však tyto metody ztrácejí na účinnosti. Vlivem vyššího obsahu balastních látek na krystalizační schopnosti zúčastněných komponent směsi se snižuje stupeň přeměny pravotoělvých forem alkaloidů obecného vzorce II na levotočivé formy obecného vzorce I. Také výtěžnost uvedených metod v těchto případech klesá.

Postup, který je předmětem vynálezu, odstraňuje tyto nevýhody a umožňuje dosahovat vysokých stupňů přeměny a vysokých výtěžků i u silně znečištěných výchozích směsí alkaloidů obecného vzorce I a II. Do roztoku těchto směsí ve vhodném organickém rozpouštědle se přidá 1 ekvivalent (počítáno na množství bází alkaloidů] kyseliny fosforečné a 1 — 3 ekvivalenty (stejný výpočet) C1.4 alkanové kyseliny. Reakční směs se udržuje při mírném refluxu, teplota směsi je určena volbou rozpouštědla. Přítomná alkanová kyselina zvyšuje rozpustnost solí pravotočivých epimerů II, zabraňuje jejich vyloučení z roztoku a tím příznivě ovlivňuje rovnováhu epimerizační reakce:

levotočivé formy I pravotočivé formy II která v reakčním prostředí probíhá (v krystalické formě se vylučují pouze levotočivé formy). Vzhledem k tomu, že přítomnost alkanové kyseliny zvyšuje rozpustnost i ostatních balastních látek v daném prostředí, krystalizuje pozvolna (doba trvání operace je proměnlivá v závislosti na stupni znečištění výchozí směsi a pohybuje se v Intervalu 1 — 4 hodiny) z reakční směsi hydrofosforečnan levotočivých derivátů kyseliny lysergové obecného vzorce III o vysoké čistotě (> 97 % levotočivých forem).

v němž

R má výše uvedený význam.

Tato rafinační schopnost je jednou z předností uvedeného postupu, oproti jiným metodám.

Způsob provedení blíže vysvětlí uvedené příklady.

Příklad 1 g směsi námelových alkaloidů (získané odpařením matečných louhů po krystalizaci čistých forem těchto alkaloidů) o přibližném složení:

% levotočivé formy ergotoxinu 40 % pravotočivé formy ergotoxinu 30 °/o laktamové alkaloidy, ergotamin, ergotaminin, nedefinované příměsi bylo rozpuštěno ve 20 ml ethanolu a 20 ml octanu ethylnatého, zahřáto k varu a přidáno 4,2 g kyseliny fosforečné, 4,2 g kyseliny octové, 70 ml octanu ethylnatého. Mícháno a refluxováno po dobu 4 hodin, pak ochlazeno na 0 až 5 °C. Po 4 hodinách chlazení odsáto a promyto směsí 24 ml octanu ethylnatého, 10 ml ethanolu a 96 ml etheru. Vzniklo 21 g hydrofosforečnanu ergotoxinia s obsahem 2 % pravotočivých enantiomerů příslušných alkaloidů a 15 % jiných levotočivých derivátů kyseliny lysergové, které bylo možno snadno odstranit následovnou krystalizací z vhodného rozpouštědla.

P ř i k 1 a d 2 g směsi námelových alkaloidů (získané extrakcí námele) o přibližném složení:

% levotočivvé formy ergotoxinu 20 % pravotočivé formy ergotoxinu 10 % laktamové alkaloidy, ergotamin, ergotaminin, nedefinované příměsi rozpuštěno ve 20 ml ethanolu a 20 ml ocetanu ethylnatého a za mírného refluxu přidáno 4,2 g kyseliny fosforečné, 1 g kyseliny octové a 70 ml octanu ethylnatého. Mícháno za stálého refluxu po dobu 2 hodin, pak ochlazeno na 0 až 5 °C. Po 4 hodinách chlazení odsáto a promyto viz příklad

1. Vzniklo 23 g hydrofosforečnanu ergotoxlnia s obsahem 0,5 % pravotočivých enantiomerů příslušných alkaloidů a 3 % jiných levotočivých derivátů kyseliny lysergové.

Příklad 3 g směsi námelových alkaloidů (získané extrakcí námele) o přibližném složení:

% levotočivé formy ergotoxinu (převážně ergocristin) % pravotočivé formy ergotoxinu (převážně ergocristinin) % laktamové alkaloidy, ergotamin, ergotaminin, nedefinované příměsi rozpuštěno v 80 ml ethanolu a za mírného refluxu přidáno 4 g kyseliny fosforečné a 2 g kyseliny octové. Mícháno za stálého refluxu po dobu 2 hodin, pak ochlazeno na 0 až 5 °C. Po 10 hodinách chlazení odsáto a promyto směsí 40 ml ethanolu a 80 ml etheru. Vzniklo 21 g hydrofosforečnanu ergotoxinia s obsahem 1 % pravotočivých enantiomerů příslušných alkaloidů a 7 % jiných levotočivých derivátů kyseliny lysergové.

Příklad 4 g směsi námelových alkaloidů (získané smícháním 10 g odparku matečných louhů po krystalizacích čistých forem těchto alkaloidů a 10 g extraktu z námele) o přibližném složení:

°/o levotočivé formy ergotoxinu 30 % pravotočivé formy ergotoxinu 20 % laktamové alkaloidy, ergotamin, ergotaminin, nedefinované příměsi zpracováno jako v příkladu 1. Vzniklo 21,5 gramu hydrofosforečnanu ergotoxinia s obsahem 1,5 % pravotočivých enantiomerů příslušných alkaloidů a 10 % jiných levotočivých derivátů kyseliny lysergové.

Claims

pRedmEt

Způsob přípravy levotočivých forem námelových alkaloidů ergotoxinového typu ze směsí látek obecného vzorce í|

HN v němž

R = benzyl, isopropyl, sek.butyl, isobutyi, vyznačený tím, že se 15 až 30hmot. procentní roztok těchto alkaloidů ve směsi rozpouštědel obsahující 0,5 až 4 obj. díly ethanolu a 0 až 7 obj. dílů octanu ethylnatého zahřívá k bodu varu s jedním ekvivalentem kyseliny fosforečné a 1 až 3 ekvivalenty Ci.₄alkanové kyseliny za vzniku krystalické soli levotočivých forem ergotoxinových alkaloidů s kyselinou fosforečnou.