CS219403B1 - Způsob stabilizace roztoků heparinu - Google Patents
Způsob stabilizace roztoků heparinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS219403B1 CS219403B1 CS253062A CS253062A CS219403B1 CS 219403 B1 CS219403 B1 CS 219403B1 CS 253062 A CS253062 A CS 253062A CS 253062 A CS253062 A CS 253062A CS 219403 B1 CS219403 B1 CS 219403B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- heparin
- solution
- solutions
- oxalate
- ions
- Prior art date
Links
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 55
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 53
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- -1 oxalate anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 2
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N Heparinsodiumsalt Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu stabilizace roztoků heparinu, zejména roztoků injekčních.
Jeden z běžně užívaných způsobů čištění surového- heparinu, při kterém se odstraňují barevné a pyrogenní látky, -spočívá v působení silného oxidačního činidla, například manganistanu draselného, peroxidu vodíku, ozónu apod., na roztok heparinu za určitých podmínek (pH, teplota, doba atd.). Podle literárních údajů dochází přitom téměř vždy ve větší nebo menší míře ke ztrátě aktivity heparinu, způsobené jeho destrukcí, při které se tvoří balastní látky.
Původci tohoto- vynálezu zjistili, že konečným produktem oxidační destrukce heparinu a. průvodních cizorodých látek je kyselina šťavelová.
Přestože uvedeným oxidačním čištěním se získává heparin, který při dalším zpracování poskytuje bezbarvé nebo téměř bezbarvé roztoky, přítomnost kyseliny šťavelové, zejména v přítomnosti Ca + + v daném prostředí, je vždy hrozbou, že se roztoky heparinu po určité době (obvykle velmi krátké) budou kalit. Kromě sraženiny šťavelanu vápenatého mohou být v roztoku přítomny vodorozpustné soli kyseliny šťavelové, které však jsou, zejména ve vyšších koncentracích, v heparinových přípravcích z farmakologického hlediska nepřípustné.
Dalšími znečištěninami substance heparinu, vyráběné nebo čištěné různými postupy (například manganistanem draselným, izolací přes bary-ovou sůl) jsou průvodní kationty nežádoucí jak s hlediska stability roztoku, tak i z hlediska jeho- parenterální aplikace. Jsou to obzvláště kationty draslíku, vápníku, hořčíku, železa , hliníku atd., popřípadě barya.
Odstranění šťavelanů z roztoku heparinu běžnou metodou, tj. převedením na nerozpustný šťavelan vápenatý působí v tomto případě nečekané potíže. Při studiu této otázky bylo- totiž zjištěno, že roztok heparinu umožňuje rozpouštění šťavelanu vápenatého v mnohem větší míře, než odpovídá jeho produktu rozpustnosti ve vodě. Rozpustnost šťavelanu vápenatého v roztoku heparinu je závislá na koncentraci heparinu a na koncentraci a druhu přítomných elektrolytů. Proto se šťavelany nedají z roztoků heparinu vysrážet pouhým ekvivalentem Ca + + kvantitativně.
Uvedené nesnáze se podařilo odstranit způsobem stabilizace roztoku heparinu, zejména roztoků injekčních, vyrobených z heparinu čistého oxidační, zejména permanganátovou metodou, tvořícím předmět tohoto vynálezu.
Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se po čištění z roztoku heparinu odstraní oxalátové anionty, vzniklé jako nežádoucí zplodina oxidace heparinu.
Při odstraňování šťavelanů z roztoku hepařinu lze postupovat v podstatě dvěma způsoby, a to buď srážením vápenatou -solí nebo pomocí iontoměničů, popřípadě kombinacemi obou těchto postupů. Čtyři nejvýznamnější jsou dále uvedeny.
,1. Koncentraci oxalátů v roztoku heparinu je možno* podstatně snižovat potlačováním solubilizace šfavelanu vápenatého v tomto prostředí zvýšením koncentrace vhodného elektrolytu s mírným přebytkem Ca-iontů (počítáno· na přítomný oxalát), popřípadě ještě snížením teploty. Srážení se provádí v 10%nich roztocích (rovněž vyšší koncentrace heparinu je pro srážení Ca-oxalátu výhodnější). Přibližně po- 12 hodinách se sraženina -Ca-oxalátu odfiltruje, roztok se zředí na 5i % a heparln se sráží obvyklým postupem. Tento způsob odstraňování je však podmíněn přesným stanovením oxalátových i Ca-iontů před vlastním čištěním. Tento postup je poněkud složitější než dále uvedené způsoby, přičemž se také nedosahuje zcela kvantitativního- odstranění oxalátů.
2. Téměř kvantitativního odstranění oxalátů se dosáhne přidáním mnohonásobného nadbytku Ca-iontů, které sníží lozpustnošt šťavelanu vápenatého- v roztoku heparinu na zanedbatelné minimum. Po- odfiltrování sraženiny šťavelanu vápenatého se heparln převede na katexu v H-cyklu na kyselinu a ta neutralizací hydroxidem sodným na sodnou sůl heparinu.
3. Další postup využívající iontoměničů: k 10i %nímu roztoku heparinu se přidá vhodný měnič aniontů v chloridovém cyklu, který odstraní šťavelanové ionty kvantitativně, pokud je přidán v dostatečném množství, odpovídajícím jeho kapacitě. Tímtéž postupem lze odstranit nežádoucí dvoj- i vícemocné kationty, převedou-li se komplexotvorným činidlem na komplexní anionty.
4. Další postup čištění spočívá v tom, že se použije vhodného měniče aniontů podle předchozího postupu, čímž se odstraní šťavelanové anionty. Všechny nežádoucí kationty včetně draslíku se odstraní použitím vhodného katexu v H-cyklu. Získaná kyselina, heparinu se zneutralizuje hydroxidem sodným na sodnou sůl.
Při hodnooení uvedených postupů je nutno- poznamenat, že postupem podle 1. se odstraní pouze podstatná část šřavelovýčh iontů, postupem podle 3. se vymění kvantitativně šťavelové ionty za ionty chloridové a zároveň s předchozím přidáním komplexonu se odstraní dvoj- i vícemocné katio-nty. Postupem podle 2. se odstraní šťavelanové ionty a všechny nežádoucí kationty se vymění za k-ation sodný. Postupem podle 4. se vymění šťavelano-vé ionty za ionty chloridové a všechny nežádoucí kationty za kation sodný.
Uvedenými postupy, popřípadě jejich kombinací, lze jednoduše získat čiré, bezbarvé roztoky heparinu, naprosto stálé, přičemž substance heparinu neztrácí svou aktivitu. Příklady provedení
Příklad 1
K roztoku heparinu po permanganátovém čištění (po odstranění kysličníku manganičitého) se přidá takové množství chloridu vápenatého-, které odpovídá přídavku 1 % chloridu sodného- k výslednému 5%nímu rozteku heparinu. Uved-ený přídavek NaCl je nutný při izo-laci heparinu (například alkoholickým srážením). Po přidání CaCb se roztok heparinu důkladně promísí a ponechá několik hodin, nejlépe přes noc, stát. Potom se sraženina odfiltruje a pomooí silně kyselého katexu v H-cyklu se ve filtrátu obsažená sodná sůl heparinu převede na roztok volné kyseliny heparinové. Ta se potom převede čistým roztokem hydroxidu sodného- opět v roztok sodné soli, obsahující NaCl, který se potom dále zpracovává srážením éthanolem. Tímto způsobem se odstraní šťavelany a nežádoucí kationty.
Příklad 2
Roztok heparinu po peímanganátovém čištění se zbaví šťavelanů (spolu s ostatními znečišťujícími anionty) převedením na chloridy pomocí anexu v Cl-cyklu. Po přídavku 1 % NaCl se roztok zpracuje dále jako v příkladu 1.
Příklad 3
Roztok heparinu po permang.anátovém čištění se zbaví šťavelanů (spolu s ostatními znečišťujícími anionty) převedením na chloridy pomocí anexu.
K roztoku heparinu, který obsahuje TO % substance heparinu, se přidá hydrazin-sulfát (12,3 mg na IDO g substance). Po- rozpuštění a promíchání se k roztoku přidá anex, například Wofatit L 150 (který byl uveden do chloridového cyklu 16’% ním roztokem NaCl), v množství 14*0' ml drtě na 100 g substance heparinu. Roztok heparinu se s iontoměnlčem důkladně promíchává po dobu 2 hodin. Potom se iontoměnič zachytí na skleněném filtru hustoty G 3 a vpraví do nádoby, kde se promíchává s vodou. Objem této promývací vody se volí tak, aby po přilití k hlavnímu podílu měl roztok heparinu koncentraci 7,5 %. K tomuto roztoku se přidá silně kyselý katex v H-cyklu, například Zerolit 225, v množství 70 ml drtě na 1Q0 g substance heparinu. Roztok heparinu se s katexem promíchává 2 hodiny. Po této době se io-ntoměnič zachytí na filtru G 3 a vpraví β
do· nádoby, kde se promíchává s vodou. Objem této vody se vodí tak, aby po? přilití k hlavnímu podílu byl roztok 5%ní. Tento· roztok, obsahující heparin ve formě kyseliny, se neutralizuje roztokem NaOH na pH 7,0. Po přidání 1 % NaCl se izoluje heparin běžným postupem.
Příklad 4
K roztoku heparinu po permanganátovém čištění, který obsahuje 101% substance heparinu, se přidá hydrazin sulfát (1213 mg na 100 g substance) a takové množství sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny, které je ekvivalentní množství vápníku přítomného v roztoku. Po· rozpuštění a promíchání se přidá k roztoku anex, například Wofatit L ISO (který byl uveden do chloridového cyklu 16%ním roztokem NaCl) v množství 14/0 mililitrů drtě na 100 g substance heparinu. Roztok heparinu se s iontoměničetn důkladně promíchává 2 hodiny. Potom se iontoměnič zachytí na filtru G 3 a vpraví do nádoby, kde se promíchává s vodou. Objem této promývací vody se volí tak, aby po přilití k hlavnímu podílu byl roztok heparinu 7,5:°/oní a po dalším opakování této operace 5i%ní. Potom se k roztoku přidá NaCl do koncentrace 1,5% a heparin se izoluje běžným postupem.
Claims (1)
- PŘEDMETZpůsob stabilizace roztoků heparinu, zejména roztoků injekčních, vyrobených z heparinu čištěného oxidační, zejména permanganátovou metodou, vyznačující se tím, že se po čištění z roztoku heparinu odstraní oxalátové anionty, vzniklé jako nežádoucí zplodina oxidace heparinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS253062A CS219403B1 (cs) | 1962-04-25 | 1962-04-25 | Způsob stabilizace roztoků heparinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS253062A CS219403B1 (cs) | 1962-04-25 | 1962-04-25 | Způsob stabilizace roztoků heparinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219403B1 true CS219403B1 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=5362692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS253062A CS219403B1 (cs) | 1962-04-25 | 1962-04-25 | Způsob stabilizace roztoků heparinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS219403B1 (cs) |
-
1962
- 1962-04-25 CS CS253062A patent/CS219403B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5356611A (en) | Method of recovering iodine | |
| CH431466A (fr) | Echangeur d'ions et son procédé de fabrication | |
| CS219403B1 (cs) | Způsob stabilizace roztoků heparinu | |
| US2938770A (en) | Process for the purification of alkali metal hypophosphite solutions containing alkali metal phosphites | |
| EP0481269B1 (de) | Perborat- oder boratfreies Wasseraufbereitungs- und/oder Wasserdesinfektionsmittel, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung | |
| US2264402A (en) | Process for removing salts from water | |
| JPS5924876B2 (ja) | ホウ素含有水の処理方法 | |
| US3321521A (en) | Regeneration of chelating solutions | |
| JP3981318B2 (ja) | 無電解ニッケルめっき老化液の処理方法 | |
| JPH04233902A (ja) | ヘパリンカルシウムの製造方法 | |
| JPS5832019A (ja) | 塩基性硫酸アルミニウムの製造方法 | |
| US2017440A (en) | Purification of hydrogen peroxide | |
| SU945246A1 (ru) | Способ извлечени щавелевой кислоты из отработанного травильного раствора | |
| US2268971A (en) | Process for removing fluorides from water | |
| RU2647304C1 (ru) | Способ получения фосфата титана | |
| JP2543795B2 (ja) | 硫酸銀の回収方法 | |
| JPS5851975A (ja) | ガス精製における汚染ストレツトフオ−ド溶液処理法 | |
| DE737979C (de) | Verfahren zur Reinigung von Alkalisalzloesungen | |
| EP0743279A1 (en) | Process for the manufacture of hypochlorite bleaching compositions | |
| US2233787A (en) | Iodine recovery | |
| KR19980080631A (ko) | 고순도과산화수소수의 제조방법 | |
| RU2069638C1 (ru) | Стабилизированный водный раствор пероксида водорода и способ его стабилизации | |
| EP0256883A1 (en) | Method of removing sulfate from an aqueous sodium sulfate solution | |
| SU1502080A1 (ru) | Способ регенерации слабоосновного анионита | |
| SU305742A1 (ru) | Способ очистки кислых растворов от мышь ка и сурьмы |