CS204214B1 - Způsob přípravy 5'-deoxyderivátů nukleosidů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 5'-deoxyderivátů nukleosidů, který vychází z 5*-chlor-2^,,3*-sulfinylderivátů nukleosidů podle čs. autorského osvědčeni č. 199 949. Tyto deoxyderiváty (AO 204 212 a AO 204 213) tvoří důležitou skupinu analogů, které mají význam jako potenciální antimetabolity nukleových kyselin, s možnou účinností kancerostatickou a virostatickou.

Dosavadní způsoby přípravy 5*-deoxyderivátů nukleosidů (Collect. Czech. Chem. Commun.

41. 2110 /1976/, Nucleic Acids Res. J, 1125 /1976/) mají nevýhodu v tom, že musí vycházet ze specificky substituovaných derivátů nukleosidů, že 'jejich způsoby přípravy jsou mnohostupňovými syntézami a poskytují nižší výtěžky produktů, počítáno na výchozí nesubstituovaný nukleosid.

Uvedené nedostatky jsou odstraněny způsobem přípravy 5'-deoxyderivátů nukleosidů obecného vzorce I (I)

HO OH kde R = uráčil, 5-fluoruracil, cytosin nebo adenin, jehož podstatou je, že se S^-chlor-2*,3^,-sulfinylderiváty nukleosidů obecného vzorce II

I

2042,4

(II) kde R = uráčil, 5-fluoruracil, cytosin nebo adenin převedou hydrolýzou a účinkem tributylcínhydridu na výsledný produkt. Dále je význakem vynálezu, že se hydrolýza provádí metliylátem sodným nebo bazickým iontoměničem v karbonátovém cyklu.

Předností předmětného vynálezu je jednoduché provedení reakcí, vysoké výtěžky a nenáročnost na technické vybavení. Další výhodou vynálezu je, že uvedené postupy se dají provést se všemi přirozenými nukleosidy a jejich analogy a že jako výchozí látku lze použít 5‘-brom-2‘,3‘-sulfinylderiváty namísto 5 -chlor-2‘,3 -sulfinylderivátů nukleosidů. Výchozí látky, 5'-halogen-2',3'-sulfinylderiváty nukleosidů, připravované z nesubstituovaných nukleosidů v jednom reakčním stupni ve vysokém výtěžku, mohou sloužit pro přípravu celé řady nových analogů, jako 5‘-halogen-5*-deoxyderivátů, 2‘,5‘-dihalogen-2*,5‘-dideoxyderivátů, 5‘-halogen-2‘,5*-dideoxyderivátů, 5‘-deoxyribosylderivátů, 2‘,5*-dideoxyderivátů, 5 -halogen-5*-deoxy-2,2'-anhydroderivótů, 5‘-halogen-5‘-deoxyarabinosylderivátů a 5‘-deoxyarabinosylderivótů.

V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se tím jakkoliv omezuje.

Přikladl

5--chlor-2',3’-sulfinylderivát uridinu (309 mg) se rozpustí v 0,1M roztoku methanolického methoxidu sodného (10 ml) a nechá se reagovat 15 min. při 20 °C. Roztok se zneutralizuje kyselým iontoměničem (Dowex 50, H⁺) předem promytým methanolem a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek po krystalizaci z 2-propanolu poskytne 223 mg (84,5 %) 5-chlor-5-deoxyuridinu o b. t. 176 až ,78 °C (alfa)^ +4,0° (o = 0,35, voda).

K roztoku 5‘-chlor-5‘-deoxyuridinu v methanolu (6 ml) se za varu přidá během 25 hod.

1M benzenový roztok tributylcínhydřidu (12x3 ml) a 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) (4x10 mg). Reakční směs se odpaří ve vakuu, odparek se rozmíchá v petroletheru (10 ml) a vytřepe vodou (25 ml). Vodná vrstva se promyje petroletherem (2x10 ml) a odpaří še ve vakuu. Po ohromatografii na silikagelu a krystalizaci z 2-propanolu se získá 5-deoxyuridin ve výtěžku 79 %, b. t. ,81 až 183 °C. >

Příklad 2

Obdobným způsobem jako v přikladu 1, 5‘-chlor-2‘,3‘-sulfinylderivát 5-fluoruridinu (327 mg) poskytuje 5‘-chlor-5‘-deoxy-5-fluoruridin (240 mg, 85,5 %) o b. t. 18, až 182 °C; (alfa)p +8,8° (c =0,48, voda), a 5'-deoxy-5-fluoruridin o b. t. 186 až ,88 °C.

Příklad 3

K roztoku 5*-ohlor-2‘,3‘-sulfinylderivátů cytidinu (280 mg) ve vodě (8 ml) se přidá silně bazický iontoměnič (Dowex 1, CO^^-) (6 ml) a směs se míchá ,5 min. při teplotě 20 °C. Iontoměnič se odfiltruje a promyje 100 ml vody. Spojené filtráty se za vakua odpaří. Krystalizací odparku z vody se získá 210 mg (80 %) 5‘-ohlor-5'-deoxycytidinu o b. t. 170 až 177 °C (za rozkladu).

K roztoku 5‘-ehlor-5‘-deoxycytidinu v dimethylsulfoxidu (5 ml) zahřátému na 110 °C se přidá postupně během 6 hod. 1M roztok tributylcínhydřidu v benzenu (6x2 ml) a 2,2‘-azo3 bis(2-methylpropionitril) (6x7 ml). Po ochlazení se přidá ether (5 ml) a voda (15 mlf. Po protřepání se vodná vrstva oddělí, promyje etherem (2x5 ml) a za vakua odpaří. Krystalizací odparku z vody se získá 100 mg (51 %) 5'-deoxycytidinu ve formě monohydrátu o b. t. 209 až 211 °C.

Příklad4

K roztoku 5*-chlor-2*,3^z-sulfinylderivétu adenosinu (184 mg) ve vodě (4 ml) se přidá silně bazieký iontoměnič v karbonátovém cyklu (5 ml) a směs se míchá 20 min. pří laboratorní teplotě. Potom se iontoměnič odfiltruje a promyje vodou do vymizení UV absorpce (200 ml). Spójené filtráty se za vakua odpaří a krystalizací odparku z vody se získá 121 mg (84,5 %) 5'-chlor-5'-deoxyadenosinu o b. t. 114 až 115 °C.

K roztoku 5*-chloradenosinu (286 mg) v dimethylsulfoxidu (4 ml) zahřátému na 100 °C se během 14 hod. přidá 1M roztok tributylcínhydridu v benzenu (14x2 ml) a 2,2*-azobis(2-methylpropionitril) (14x7 mg). Směs se částečně odpaří ve vakuu, zředí vodou (30 ml) a promyje etherem (3x20 ml). Vodný roztok se odpaří nejprve ve vakuu vodní vývěvy a poté při 2 Torr. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu (100 g) v soustavě ethylace- . tót-aceton-ethanol-voda (15:3:4:3). Po krystalizací z vody se získá 127 mg (50,5 %'i 5*-deoxyadenosinu o b. t. 133 až 134 °C; (alfa)^⁵ -44° (c = 0,51, voda).

Claims (2)

1. Způsob přípravy 5*-deoxyderivátů nukleosidů obecného vzorce I, kde R = uráčil, 5-fluoruracil, cytosin nebo adenin vyznačený tím, že se 5*-chlor-2',3*-sulfinylderiváty nukleosidů obecného vzorce .II (II) kde R = uráčil, 5-fluoruracil, cytosin nebo adenin převedou hydrolýzou a účinkem tributylcínhydridu na výsledný produkt.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, bazickým iontoměničem v karbonátovém, cyklu.

že se hydrolýza provádí mathylátem sodným nebo