CS195991A3 - 2,4 and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, process of their preparation and use - Google Patents
2,4 and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, process of their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CS195991A3 CS195991A3 CS911959A CS195991A CS195991A3 CS 195991 A3 CS195991 A3 CS 195991A3 CS 911959 A CS911959 A CS 911959A CS 195991 A CS195991 A CS 195991A CS 195991 A3 CS195991 A3 CS 195991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 12
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- -1 nitroxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 claims description 10
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 claims 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000008558 metabolic pathway by substance Effects 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 13
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 13
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPGYCHGKPOBTMU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-carboxypyridin-2-yl)-N,N-bis[(3-chlorophenyl)methyl]-1-oxomethanamine oxide Chemical compound ClC=1C=C(C[N+](C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)(CC2=CC(=CC=C2)Cl)[O-])C=CC=1 KPGYCHGKPOBTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXPABKKUYYLMU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-carboxypyridin-2-yl)-N,N-bis[(4-methylphenyl)methyl]-1-oxomethanamine oxide Chemical compound CC1=CC=C(C[N+](C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)(CC2=CC=C(C=C2)C)[O-])C=C1 XCXPABKKUYYLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTSBOITXSNIIY-UHFFFAOYSA-N 2-(dicyclohexylcarbamoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCCC1)N(C(=O)C1=NC=CC(=C1)C(=O)O)C1CCCCC1 MLTSBOITXSNIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZOCUVXIRHQHKT-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[(4-methylphenyl)methyl]carbamoyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(CN(C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 SZOCUVXIRHQHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- FZUQJWUFKCWWJD-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxy-2-oxoethyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)COC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C(C(=O)OCC(=O)OC)=C1 FZUQJWUFKCWWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGWEXNHUKFUQX-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C(C(=O)OCCOC)=C1 IZGWEXNHUKFUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBAQYHYPUJFLV-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCCOC)=C1 FCBAQYHYPUJFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNJDDKUEZYYPC-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorobutyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C(=O)OCCCCCl)C=C1C(=O)OCCCCCl GLNJDDKUEZYYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYMHUDWWFCGBK-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorobutyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound ClCCCCOC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCCCCCl)=C1 QAYMHUDWWFCGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- ZXQBPFGRTGVKAA-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C(=O)OC2CCCCC2)C=C1C(=O)OC1CCCCC1 ZXQBPFGRTGVKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAWZOOJDXCHDO-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=NC(C(=O)OC2CCCCC2)=CC=1C(=O)OC1CCCCC1 PRAWZOOJDXCHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700016226 indium-bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(C(N)=O)=C1 OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká nových 2,4- a 2,5-substituovaných pyri-din-N-oxidů, které účinně inhibují lysinhydroxylázu a prolinhydroxylázu. Dále ee vynález týká způsobu výroby těchto no-vých sloučenin a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují prolinhydroxylázu a lysin-hydroxylázu, způsobují velmi selektivní inhibici biosyntézykolagenu ovlivňováním hydroxylačních reakcí, které jsou spe-cifické pro kolagen. V jejím průběhu se prolin nebo lysinvázaný na protein hydroxyluje enzymy prolinhydroxylázoupopřípadě lysinhydroxylázou. Jestliže je tato reakce potla-čena inhibitory. pak vznikne nefunkční, nedostatečně hydroxy-lovaná molekula kolagenu, která může být z buněk odevzdává-na pouze v nepatrném množství do extracelulárního prostoru.Nedostatečně hydroxylovaný kolagen nemůže být kromě tohovestavěn do kolagenové matrice a velmi snadno se proteoly-ticky odbourává. V důsledku těchto vlivů se snižuje celkovémnožství extracelulárně ukládaného kolagenu.
Inhibitory prolinhydroxylázy jsou tudíž vhodnými látka-mi při terapii onemocnění, u kterých ukládaní kolagenu roz-hodujícím způsobem přispívá ke klinickému obrazu nemoci.
Sem náleží kromě jiných fibrosy plic, jater a kůže (sklero-derma) jakož i atherosklerosa.
Je známo, že inhibice prolinhydroxylázy pomocí známýchinhibitorů, jako je α,α* - bipyridyl, vede k inhibici Cl^--biosyntézy makrofágů (srov. V/. Muller a další, FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978), 47). Tím docházík úbytku aktivace komplementu klasickým způsobem. Inhibitoryprolinhydroxylázy působí tudíž jako imunosupresiva, napří-klad při onemocněních imunokomplexu. 2
Je známo, že enzym prolinhydroxyláza je účinně inhibo-ván pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylovou kyselinou (srov.K.Lfiajamaa a další, Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Tytosloučeniny jsou v buněčné kultuře účinné jako inhibitory jenve velmi vysokých koncentracích (srov. Tschank, G. a další,Biochem. J. 238 (1987) 625-633). V DE-A 34 32 094 se popisují diestery pyridin-2,4- a-2,5-dikarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylo-vé části esterového zbytku jako léčiva k inhibici prolin-alysinhydroxylázy.
Tyto diestery s nižšími alkylovými zbytky mají však tunevýhodu, že se v organismu příliš rychle štěpí na kyselinya nedospějí v dostatečně vysoké koncentraci na místo svéhoúčinku v buňce a tím jsou pro případnou aplikaci jako léči-va méně vhodné. V DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 sepopisují v obecné formě smíšené ester/amidy, diestery svyššími alkylovými zbytky a odpovídájícídiamidy pyridin--2,4- a -2,5-dikarboxylové kyseliny, které při pokusu nazvířatech účinně inhibují biosyntézu kolagenu. Tak se vDE-A 37 03 959 popisuje kromě jiného syntéza N,Nz-bis-(2-methoxyethyl)diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyselinya N,N'-bis(3-isopropoxypropyl)diamidu pyridin-2,4-dikarbo-xylové kyseliny. V německých patentových přihláškách P 38 26 471.4 aP 38 28 140.6 se navrhuje zlepšený způsob přípravy N,NZ--bis(2-methoxyethyl)diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové ky-seliny. V německé patentové přihlášce P 39 24 093.2 se navrhu-jí nové N,Nz-bis(alkoxyalkyl)diamidy pyridin-2,4-dikarboxy-lové kyseliny. V německé patentové přihlášce P 40 01 002.3 se popisu-je použití di(nitroxyalkyl)amidů pyridin-2,4- a -2,5-dikar-boxylové kyseliny k výrobě léčiv inhibujících prolin- a ly-sinhydroxylázu. - 3 -
Jak diamid pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové kyseliny (srov. Hirakata a další, J. pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 a Haring a další, Helv. 37 (1954) 147, 153) tak i dihydrazin pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové kyseliny (Itai a další, Bl. nation. hyg. Labor.Tokyo, 74 (1956) 115, 117 a Shinohara a další, Ghem. High Polymers Japan, 15 (1958) 839) jscu již známé jako prostředky proti tuber-kulose. V JP 53/28175 (78/28175) se popisují Ν,Ν'-bis(2-nitro-oxyethyDdiamidy pyridin-2,4- a-2,5-dikarboxylové kyselinyjako látky s vasodilatačním účinkem.
Podstata vynálezu Překvapivě bylo nyní zjištěno, že 2,4- a 2,5-substi-tuované pyridin-N-oxidy dále uvedeného obecného vzorce Ijakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli účinně inhi-bují při modelovém testu na zvířatech lysin- a prolin-hydroxylázu.
Vynález se tudíž týká 2,4- a 2,5-substituovanýcl* pyri-din-N-oxidů obecného vzorce I
1
O (I), ve kterém 1 3 R znamená skupinu -C(O)-X-R , přičemž X znamená atom kyslíku nebo skupinu -N(R^ ) a ΐΡ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinuse 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou sku-pinu se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylo-vou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s pří-padně anelovaným benzenovým kruhem, arylo-vou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,přičemž skupiny uvedené pro symbol Rjsou nesubstituovány nebo substituoványjedním nebo několika stejnými nebo rozdíl-nými substituenty r\ přičemž R^ znamená atom halogenu, hydroxyskupinu,kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxy-skupinu, aminoskupinu, karboxylovouskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, aIkoxykarbonylovců s 1 až 4atomy uhlíku v alkoxylové části,alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části ,indolylovou skupinu nebo fenylovou sku-pinu, přičemž indolylová a fenylováskupina jsou nesubstituovány nebo jsoujednou, dvakrát nebo třikrát substi-tuovány atomem halogenu, nitroskupinou,alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, přičemž při vícenásobné substi-tuci jsou substituenty stejné nebo roz-dílné, nebo •3 -j » RJ pokud X znamená -N(R ), znamená skupinu -N(R5)(R6), kde R^ a r6 jsou stejné nebo rozdílné a zname-nají vodík, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku valkylové části nebo fenylovou sku- - 5 - pinu, a 3 i 3 R má význam symbolu R , přičemž substitu-3 3» . enty R a R jsou stejné nebo navzájemrozdílné nebo 3 31
R a R představují společně s atomem dusí-ku, na který jsou vázány, skupinuobecného vzorce II / \ -N A (II),
kde n znamená číslo 1 až 3 a A znamená 0, S, CH2 nebo -N(R?)-,přičemž 7 R znamená vodík, fenylovou skupi-nu, alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupi-nu se 2 až 6 atomy uhlíku neboalkinylovou skupinu se 2 až 6atomy uhlíku, přičemž tyto uve-dené skupiny jsou popřípadě sub-stituovány fenylovou skupinou, která je sa-ma popřípadě jednou nebo něko-likrát substituována jedním ne-bo několika stejnými nebo roz-dílnými substituenty zvolenýmize souboru tvořeného halogenem,nitroskupinou, kyanoskupinou,karboxyskupinou, hydroxyskupi-nou, methylovou skupinou, ethy- lovou skupinou, methoxyskupi-nou, ethoxyskupinou a trifluor-methylovou skupinou, nebo
Q skupinou -N(R )^, přičemž g R znamená vodík nebo alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy mhlíku nebo
Q skupinou -COORnebo skupinou -CONÍR^)^ nebo CONHR?,přičemž 9 8 R má význam symbolu R nebo(R )2 představuje alkylenovýřetězec se 4 až 6 atomy uhlí-ku, přičemž žádná nebo jednaskupina CH^, která přímo ne-soudedí s atomem dusíku, je
Q nahrazena 0, S nebo N-R , a R* znamená alkoxykarbonylóvou..skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxylové části nebo zna-mená cykloalkylovou skupinuse 3 až 7 atomy uhlíku, a 2 1 12· R má význam symbolu R , přičemž symboly R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné,nebo o R je přítomen pouze v poloze 4 a v poloze 5 je pří- 3 4 tomen jeden ze substituentů R nebo R ,jakož i fyziologicky snášenlivých solí, přičemž jsou vy- loučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají karbo-xylovou skupinu, její methylester nebo ^thylester, jakoži její diethylamidy. Dále se vynález týká použití sloučenin obecnéhovzorce I jakož i fyziologicky snášenlivých soli k výroběléčiva inhibujícího prolin- a lysinhydroxylázu.
Konečně se vynález týká sloučenin obecného vzor-ce I k použití jako léčiva.
Zejména pak se vynález týká sloučenin vzorce Ik použití jako fibrosupresiva a imunosupresiva, jakož ik inhibici prolin- a lysinhydroxylázy a k ovlivnění me-tabolismu kolagenu a látek podobných kolagenu popřípaděbiosyntézy Clq. Všechny uvedené alkylové skupiny s více než 2 ato-my uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo také rozvětvený. Dále se vynález týká způsobu výroby sloučeninobecného vzorce I. Výroba sloučenin podle vynálezu se daří nejjedno-dušeji tím, že se oxidační činidlo, jako například pero-xid vodíku nebo perkyseliny, jako kyselina peroctová, Kyse-lina perfluoroctová, kyselina perbenzoová nebo kyselinametachlorperbenzoová v rozpouštědlech, jako jsou chlorova-né uhlovodíky, jako například methylenchlorid, chloro-form, tri- nebo tetrachlorethylen, benzen nebo toluen,přidá k derivátům pyridinu, které se mají oxidovat akteré jsou rovněž popřípadě rozpuštěny ve shora zmíněnýchrozpouštědlech, a směs se míchá při teplotě mezi -30 a+40 °C, výhodně při teplotě mezi 0 a +25 °C, po dobu me-zi 30 minutami a 3 dny. Ukončeni reakce se nechá zjistitnapříklad chromátografií na tenké vrstvě. Výhodně sesloučeniny podle vynálezu dají připravovat tím, že se derivát paridinu a oxidační činidlo použijí v ekvimolárníchmnožstvích nebo až v asi 5-násobném nadbytku oxidačníhočinidla.
Popřípadě lze také nadbytek perkyseliny odstranittím, že se do reakčního roztoku zavede například plynnýamoniak a vzniklá sraženina se filtrací oddělí od reakční-ho roztoku.
Zpracování produktů lze popřípadě provádět napří-klad extrakcí nebo chromatografováním, například na sili-kagelu. Izolovaný produkt lze překrystalovat.
Obecný předpis této oxidační metody je popsán ta-ké například v publikaci E. Lingsberga, Pyridine and itsDerivatives, Interscience Publishers, New York, 1961,část 2, 93.
Oxidace peroxidem vodíku je popsána například vpublikaci E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953). Příprava různých derivátů pyridinu potřebných propopsanou oxidaci byla již uvedena v patentových přihláš-kách, které již byly citovány ve stavu techniky, tj. P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 ja-kož i v DE-A-37 03 959, 37 03 962 a 37 03 963.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají cennéfarmakologické vlastnosti a zejména vykazují účinnost ja-ko inhibitory prolin- a lysinhydroxylázy, jako fibro-supresiva, imunosupřesivá a jako antiatherosklerotikum.
Antifibrotický účinek lze stanovit na modelufibrosy jater indukované tetrachlormethanem. Za tím účelemse krysy ošetří dvakrát týdně tetrachlormethanem (1 ml/kg)rozpuštěným v olivovém oleji. Testovaná látka se aplikuje denně, popřípadě dokonce dvakrát denně perorálně nebointraperitoneálně, rozpuštěna ve vhodném snášenlivém roz-pouštědle. Míra fibrosy jater se stanoví histologickya analyzuje se podíl kolagenu v játrech určením hydroxy-prolinu, jak popsali Kivirikko a další, Anal. Biochem. 19, str. 249 a další (1967). Aktivita fibrogenese se mů-že zjistit radioimunologickým stanovením fragmentů kola-genu a prokolagenpeptidů v séru. Sloučeniny podle vyná-lezu jsou v tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100mg/kg.
Aktivita fibrogenese se může určit radioimunologic-kým stanovením N-terminélního propeptidu kolagenu typu-IIInebo N- popřípadě G-terminální oblasti příčného zesítěníkolagenu typu IV v séru (7s-kolagen popřípadě typ IV ko-lagenu NC^).
Za tímto účelem se měří koncentrace hydroxyprolinu,prokolagen-III-peptidu, 7s-kolagenu a kolagenu NC^ typuIV v játrech a) neošetřených krys (kontrola) b) krys, kterým byl aplikován tetrachlormethan (kontrolacci4) c) krys, kterým byl nejprve aplikován CCl* a potom slouče-nina podle vynálezu (tato metoda by]q popsána C. Bouillerem, experimental to-xic injury of the liver; v The Liver, C. Ouiller, Vol. 2,str. 335-476, New York, Academie Press, 1964).
Další model k vyhodnocení antibiotického účinkuspočívá ve fibrose plic vyvolané Bleomycinem (srov.
Kelley a další, J. Lab. Clin. Med. 96., 954 (1980)). B?ovyhodnocení učinku sloučenin podlé vynálezu na granulačnítkáň může být použito modelu granulomu vyvolaného chomáč-kem vaty (srov. Meier a další, Experimentia 6, 469 (1950)). V další části se vynález blíže objasňuje pomocípříkladů.
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčivave formě farmaceutických přípravků, které je popřípaděobsahují společně se snášenlivými farmaceutickými nosnýmilátkami. Sloučeniny se mohou používat jako léčiva, na-příklad ve formě farmaceutických přípravků, které obsahu-jí tyto sloučeniny ve směsi s organickou nebo anorganickoupevnou látkou, která je farmaceuticky vhodná pro enterál-ní, perkutánní nebo parenterélní aplikaci, jako je na-příklad voda, arabská guma, želatina, laktóza, škrob,hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje,polyalkylenglykoly, vašelina atd. 10
Ty se mohou pro tento účel aplikovat perorálně vdávkách 0,1 až 25 mg/kg/den, výhodně 1 až 5 mg/kg/den ne-bo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg/kg/den, výhodně0,01 až 2,5 mg/kg/den, zejména 0,5 až 1,0 mg/kg/den. Tatodávka se může v závažných případech také zvýšit. V mnohapřípadech však postační také nižší dávky. Uvedené údajese vztahují na dospělé pacienty o hmotnosti asi 75 kg.
Vynález dále zahrnuje použití sloučenin podle vyná-lezu k výrobě léčiv, které se používají k léčbě nebo pro-fylaxi shora uvedených poruch látkové výměny.
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, která obsa-hují jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu vzorce Inebo/a jejich fyziologicky použitelných solí.
Tato léčiva se připravují o sobě známými, odborníkuběžnými postupy. Jako léčiva se používají farmakologickyúčinné sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) bu<3jako takové nebo výhodně v kombiaaci s vhodnými farmaceu-tickými pomocnými látkami nebo nosnými látkami ve formětablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, supenzí nebo roz-toků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 %, vý-hodně 10 až 75 %.
Vhodnými pomocnými látkami popřípadě nosnými látkamipro uvedené farmaceutické přípravky jsou například vedlerozpouštědel, gelotvorných látek, základových hmot propřípravu čípků, pomocných látek pro přípravu tablet adalších nosičů účinných látek také antioxidační pro-středky, dispergátory, emulgátory, prostředky proti pěně-ní, prostředků k úpravě choti, konzervační prostředky, po-mocná rozpouštědla nebo barviva. Účinné látky se mohou aplikovat perorálně, parente-rálně nebo rektálně. Účinné sloučeniny se smísí s přísadami, vhodnými protento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inert-ní ředidla a obvyklými metodami se uvedená směs převede 11 na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, za-souvací kapsle, vodně-alkoholické nebo olejové suspenzenebo na vodné nebo olejové roztoky.
Jako inertní nosné látky se mohou používat napříkladarabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosfo-rečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména ku-kuřičný škrob. Přitom lze přípravu provádět jak formousuchého tak i vhlhkého granulátu. Jako olejové nosné lát-ky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlin-né nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo u?ybítuk.
Pro účely subkutánní nebo intravenosní aplikace seúčinné sloučeniny převádějí popřípadě spolu s látkamivhodnými pro tyto účely, jako jsou pomocná rozpouštědla,emulgátory nebo další pomocné látky, na roztoky, suspen-ze nebo emulze. Jako pomocná rozpouštědla přicházejí vúvahu například fyziologický roztok chloridu sodného ne-bo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, kromětoho také roztoky cukrů, jako roztoky glukosy nebo manni-tolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel. V další části je vynález blíže vysvětlen pomocí pří-kladů. Příklady provedení__v.vnálezu
Obecný předpis pro výrobu sloučenin 1 ekvivalent derivátu pyridinu (příprava - viz po-pisnou část) se předloží v methylenchloridu a při teplotěmístnosti se přidá 1 ekvivalent metachlorperbenzoové ky-seliny (MCPBA) rozpuštěný v methylenchloridu a to překa-páváním. Směs se míchá při teplotě místnosti. Po ukonče-ní reakce se za chlazení ledem nechá roztokem probublá-vat plynný amoniak tak dlouho, až již nevzniká žádná sra-ženina. Vzniklá sraženina se odfiltruje, filtrát se vysuší 12 síranem horečnatým a zahustí se.
Surový produkt se překrystaluje nebo se čistí chro- má tograf ováním na tenké vrstvě.
Sloučeniny uváděné v následujících příkladech se připravují podle tohoto obecného předpisa. Příklad 1 N-oxid di-N,Nz-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarbo-xylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,NZ--(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyselinya 0,62 g MCPBA. Výtěžek: 620 mg (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1)
Teplota tání: 102 °G. Příklad 2 N-oxid di-N,Nz-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikar-boxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 gN,Nz-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové ky-seliny a 1,2 g MCPBA. Výtěžek: 0,58 g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 90 °C. Příklad 3 N-oxid diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g diami-du pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 1,2 g xMCPBA. - 13 - Výtěžek: O,δ g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 260 °C. Příklad 4 N-oxid di-N,Nz-(2-dimethoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,NZ--(2-dimethoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseli-ny a 1,1 g MCPBA. Výtěžek: 0,5 g (chromátografie: směs ethylacetátu a metha-nolu v poměru 5:1).
Teplota tání: 86 °C. Příklad 5 N-oxid di-N,Nz-(3-ethoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikarbo-xylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-N,N-(3-ethoxypropyl)amidu pyridin-2,4-čikarboxylové kyselinya 1,5 g MCPBA. Výtěžek: 0,34 g (chromátografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1)·
Teplota tání: 81 °C. Příklad 6 N-oxid di-N,Nz-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,5-dikarbo-xylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 gdi-N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylovékyseliny a 1,3 g MCPBA. - 14 - Výtěžek: 0,4 g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 137 °C. Příklad 7 N-oxid di-(2-methoxyethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylo-vé kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(2--methoxyethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a1,3 g MCPBA. Výtěžek: 0,2 g (chromatografie: ethylacetét)
Produkt se získává ve· f ormě oleje. Příklad 8 N-oxid di-N,Nz-ethylamidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyselíny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,NZ-diethylamidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny a 1,8 gMCPBA. Výtěžek: 0,4 g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 128 °C. Příklad 9 N-oxid di-N,Nz-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,5-dikarbo-xylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,NZ--(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyselinya 1,2 g MCPBA. Výtěžek: 0,3 g (překrystalování: ze směsi diethyletheru amethanolu)
Teplota tání: 123 °C. - 15 - Příklad 10 2.4- di-[(morfolin-l-yl)karbonyl]pyridin-N-oxid
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g 2.4- [(morfolin-l-yl)karbonyl]pyridinu a 1,2 g MCPBA. Výtěžek: 0,5 g (chromátografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1)·
Produkt se získává ve formě oleje. Příklad 11 N-oxid di-N,Nz-(4-hydroxybutyl)amidu pyridin-2,4-dikarbo-xylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z di-N,Nz--(4-hydroxybutyl)amidu pyridin-2,4-dikarbcxylové kyselinya 0,8 g MCPBA. Výtěžek: 0,82 g (ethanol)
Teplota tání: 88 °C. Příklad 12 N-oxid dicyklohexylamidi pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 gdicyklohexylamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny aMCPBA. Výtěžek: 0,59 g (ethanol)
Teplota tání: 153 °C. Příklad 13 N-oxid di-(3-chlorbenzy 1)amidu pyridin-2,4-dikarboxylovékyseliny 16 -
Sloučenina uvedená v názvu ae připravuje z 1 gdi-(3-chlorbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseli-ny a 0,65 g MCPBA. Výtěžek: 0,76 g (toluen).
Teplota tání: 112 °C. Příklad 14 N-oxid di-(4-methylbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylovékyseliny Z 1 g di-(4-methylbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxy-lové kyseliny a 1,2 g MCPBA se připraví sloučenina uvedenáv názvu. Výtěžek: 0,72 g (toluen).
Teplota tání: 153 °C. Příklad 15 N-oxid di-(4-chlorbutyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylovékyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di--(4-chlorbutyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyselinya 0,75 g MCPBA. Výtěžek: 0,83 g (ethanol).
Teplota tání: 98 °C. Příklad 16 N-oxid dicyklohexylesteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyse-liny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-cyklohexylesteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a0,75 g MCPBA. - 17 - Výtěžek: 0,87 g
Produkt se získá ve formě oleje; MS = 348 (M + H);molekulová hmotnost: 347. Příklad 17 N-oxid di-(methoxykarbonylmethyl)esteru pyridin-2,4-di-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 gdi-(methoxykarbonylmethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylo-vé kyseliny a 1,1 g MCPBA. Výtěžek: 0,81 g
Produkt se získá ve formě oleje; MS = 328 (M + H);molekulová hmotnost: 327. Příklad 18
Farmakologická účinnost K prokázání účinné inhibice prolinhydroxylázy a ly-sinhydroxylázy sloučeninami podle vynálezu se měří kon-centrace bilirubinu, bile-kyselin a gamma GT v séru a) neošetřených krys (kontrola), b) krys ošetřených podáním tetrachlormethanu, c) krys, kterým byl nejprve podán tetrachlormethan a potomsloučenina podle vynálezu. (Metoda je popsána Rouiller-em 0., Experimental toxic in-jury of the liver; v The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, str.335-476, New York, Academie Press, 1964). Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v následující tabul-ce 1. 18
Tabulka 1 Účinnost inhibitorů prolinhydroxylázy na fibrosu jatervyvolanou u krys tetrachlormethanem Ošetření dávkaa mg/kg ) N bilirubin yum bile-kyseliny gamma GTU/L kontrola - 5 1,76 ± 0,27 26 ± 6,8 2 ±0 cci4 - 22 4,98 ± 1,06 81 ± 8,7 5,3± 1,4 přiklad 1 20 12 6,30 ± 5,4 97 ± 76 4,3*3,1 (0) (0) (27) příklad 2 20 11 2,90 ± 0,94* 71 ± 42 3,3 t2,2* (65) (18) (59) Výsledky jsou uváděny jako střední hodnoty ± standardní odchylka; xp 0,5 oproti ošetření CCl^ .
Hodnoty v závorkách znamenají procentuální zlepšení vůčivýlučnému ošetření tetrachlormethanem. a: celková denní dávka (perorálně).
Claims (11)
- fí§C4 PRAK& í,*S?f$£$ /?>ý- - 19 - PATENTOVÉ NÁROKY 1.
- 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy obecnéhovzorce I R‘ΛΛ3Γ90VAZ31VNAA OUd a'v$n ΙΛ 9 Z ", s s o c o ve kterémnl znamená skupinu -C(O)-X-r\ přičemžX znamená atom kyslíku nebo skupinu -NÍR^’) a r3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinuse 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou sku-pinu se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylo-vou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s pří-padně anelovaným benzenovým kruhem, arylo-vou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,přičemž skupiny uvedené pro symbol R^jsou nesubatituovány nebo substituoványjedním nebo několika stejnými nebo rozdíl-nými substituenty r\ přičemž R^ znamená atom halogenu, hydroxyskupinu,kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxy-skupinu, aminoskupinu, karboxylovouskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxykarbonyloVou s 1 až 4 20 atomy uhlíku v alkoxylové části,alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,indolylovou skupinu nebo fenylovou sku-pinu, přičemž indolylová a fenylováskupina jsou nesubstituovány nebo jsoujednou, dvakrát nebo třikrát substi-tuovány atomem halogenu, nitroskupinou,alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, přičemž při vícenásobné substi-tuci jsou substituenty stejné nebo roz-dílné, nebo pokud X znamená -N(R^ ), znamená skupinu-N(R5)(R6), kde R^ a r6 jsou stejné nebo rozdílné a zname-nají vodík, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku valkylové části nebo fenylovou sku-pinu, a3 * R má význam symbolu RJ, přičemž substitu-enty R a R^ jsou stejné nebo navzájemrozdílné nebo 3 31 R a R představují společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinuobecného vzorce II - 21 -(II), kde n znamená číslo 1 až 3 a A znamená 0, S, CH2 nebo -N(R?)-,přičemž 7 R znamená vodík, fenylovou skupi-nu, alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupi-nu se 2 až 6 atomy uhlíku neboalkinylovou skupinu se 2 až 6atomy uhlíku, přičemž tyto uve-dené ekupiny jsou popřípadě sub-stituovány fenylovou skupinou, která je sa-ma popřípadě jednou nebo něko-likrát substituována jedním ne-bo několika stejnými nebo roz- .-dílnými aubstituenty zvolenýmize souboru tvořeného halogenem,nitroskupinou, kyanoskupinou,karboxyskupinou, hydroxyskupi-nou, methylovou skupinou, ethy-lovou skupinou, methoxyskupi-nou, ethoxyskupinou a trifluor-methylovou skupinou, nebo skupinou -N(R8)2, přičemž Q R znamená vodík nebo alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku 22 nebo skupinou -C00R8nebo skupinou -CONÍR^)^ nebo CONHR?,přičemž g a R má význam symbolu R nebo Q (R7)2 představuje alkylenovýřetězec se 4 až 6 atomy uhlí-ku, přičemž žádná nebo jednaskupina CH^, která přímo ne-soudedí s atomem dusíku, jenahrazena 0, S nebo N-R , a R znamená alkoxykarb onyxovou.,skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxylové části nebo zna-mená cykloalkylovou skupinuse 3 až 7 atomy uhlíku, a o i 12· R má význam symbolu R , přičemž symboly R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné,nebo o R je přítomen pouze v poloze 4 a v poloze 5 je pří- 3 4 tomen jeden ze substituentů R nebo R , jakož i jejich fyziologicky použitelné soli, s výjimkou1 2 sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R a R jsou stejnénebo navzájem rozdílné a znamenají karboxylovou skupinu,její methylester nebo ethylester jakož i její diethylamidy. 2. 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy obecné- ho vzcrce I - 23ve kterém R·^ znamená skupinu vzorce -C(O)-X-r\ přičemžX znamená 0 nebo -N(RJ ) a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 ato-my uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo heteroarylovou sku □ pinu, přičemž tyto zbytky ve významu R jsounesubstituovány nebo jsou substituovány jednímnebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substitu-enty r\ přičemž r4 znamená atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu,alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-karbonylovou skupinu s lež 4 atomy uhlíku valkoxylové části, alkyl-rebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovýchčástech nebo fenylovou skupinu, přičemž fe-nylové skupina je nesubstituována nebo jejedenkrát substituována atomem halogenu,alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíkunebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku,a R^* má stejný význam jako r\ přičemž substi-tuenty R a R jsou stejné nebo navzájemrozdílné, nebo - 24 3
- 3 ’ R a R společně s atomem dusíku, na který jsou vá-zány znamenají skupinu obecného vzorce IIpřičemž n znamená číslo 1 až 3 aA znamaiá 0, CH^ nebo -N(R^)- , přičemž 7 R znamená atom vodíku, fenylovou skupi-nu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, přičemž tyto skupiny jsounesubstituovány nebo jsou substitu-ovány fenylovou šku pinou, která jesama popřípadě jednou nebo vícekrátsubstituována jedním nebo několikastejnými nebo rozdílnými substituentyzvolenými ze souboru, který je tvořenatomem halogenu, nitroskupinou, kyano-skupinou, karboxyskupinou, hydroxy-skupinou, methylovou skupinou, ethylo-vou skupinou, meth&Kyskupinou, ethoxy-skupinou a trifluormethylovou skupinounebo 7 R znamená alkoxykarbonylovou skupinu slaž 4 atomy uhlíku v alkoxylové částinebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7atomy uhlíku, 2 112R má stejný význam jako R , přičemž R a R jsou stej- né nebo navzájem rozdílné,nebo R je přítomen jen v poloze 4 a v poloze 5 je přítomen 3 4 jeden ze substituentů R nebo R , - 25 - jakož i jejich fyziologicky použitelné soli, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém1 2 R a R jsou stejné nebo různé a znamenají karboxylovouskupinu, její methylester nebo ethylester nebo její di-ethylamidy. 3. 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy obec- ného vzorce I0 ve kterém znamená skupinu vzorce -C(O)-X-r\ přičemžX znamená 0 nebo -N(R ) a r3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5atomy uhlíku, cykloalkylovouskupinu se 6 atomyuhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou sku-pinu, přičemž tyto skupiny uvedené ve významu R^nejsou substituovány nebo jsou substituoványjedním nebo dvěma stejnými substituenty r\ při-čemž znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, karbo-xylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, alkoxykarbonylovo u skupinu s 1 sž4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo feny-lovcu skupinu, přičemž fenylová skupina nenísubstituována nebo je jedenkrát substituovánamethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,a 26 - iP má stejný význam jako r\ přičemž R^ amají význam stejný nebo vzájemně rozdílnýnebo 3 3* R a R znamenají společně s atomem dusíku, na kte-rý jsou vázány, skupinu obecného vzorce II - N. (II), (CH?) 2 n kde n znaním é číslo 2 a A znamená 0 nebo CH?, 2 1 1 ? R má stejný význam jako R , přičemž zbytky R a R jsou stejné nebo vzájemně rozdílné,nebo 2 R je přítomen jen v poloze 4 a v poloze 5 je přítomenjeden ze zbytků R^ nebo r\ jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli s výjimkou slou-1 2 čenin obecného vzorce I, ve kterém R a R jsou stejné neborozdílné a znamenají karboxylovou skupinu, její methylesternebo ethylester jakož i její diethylamidy.
- 4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podlenároku 1,vyznačující se tím, že se a) na sloučeninu obecného vzorce III0 - 27 - ve kterém Y znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a 2 R má význam uvedený v nároku 1, působí sloučeninou obecného vzorce IV Η - X - R3 (IV), ve kterém X a R3 mají významy uvedené v nároku 1, nebo se b) na sloučeninu obecného vzorce Vve kterém Y znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a R^ má význam uvedený v nároku 1, působí sloučeninou obecného vzorce VI Η - X- R3 (VI), ve kterém X a R3 mají významy uvedené v nároku 1, načež se popřípadě do postranního řetězce zavede dalšísubstituent a poté se tykto získaná sloučenina převede - 28 na N-oxid a popřípadě se takto získaná sloučenina převe-de na fyziologicky snášenlivou sůl.
- 5· 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy obecné ho vzorce IN i o ve kterém 1 λ R znamená skupinu -C(O)-X-R , přičemž X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NÍR^’) a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinuse 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou sku-pinu se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylo-vou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s pří-padně anelovaným benzenovým kruhem, arylo-vou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,přičemž skupiny uvedené pro symbol Rjsou nesubstituovány nebo substituoványjedním nebo několika stejnými nebo rozdíl-nými substituenty r\ přičemž R^ znamená atom halogenu, hydroxyskupinu,kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxy-skupinu, aminoskupinu, karboxylovouskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 29 - atomy uhlíku v alkoxylové části,alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části ,indolylovou skupinu nebo fenylovou sku-pinu, přičemž indolylová a fenylováskupina jsou nesubstituovány nebo jsoujednou, dvakrát nebo třikrát substi-tuovány atomem halogenu, nitroskupinou,alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, přičemž při vícenásobné substi-tuci jsou substituenty stejné nebo roz-dílné, nebo R-3 pokud X znamená -N(R^ ), znamená skupinu-N(R5)(R6), kde c g R2 a R jsou stejné nebo rozdílné a zname-nají vodík, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku valkylové části nebo fenylovou sku-pinu, a R má význam symbolu RJ, přičemž substitu-enty R a R^ jsou stejné nebo navzájemrozdílné nebo R a R^ představuji společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinuobecného vzorce II (II),kde n znamená číslo 1 až 3 a A znamená 0, S, CH2 nebo -N(R^)-,přičemž 7 R znamená vodík, fenylovou skupi-nu, alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupi-nu se 2 až 6 atomy uhlíku neboalkinylovou skupinu se 2 až 6atomy uhlíku, přičemž tyto uve-dené skupiny jsou popřípadě sub-stituovány fenylovou skupinou, která je sa-ma popřípadě jednou nebo něko-likrát substituována jedním ne-bo několika sťéjnými nebo roz- .. dílnými substituenty zvolenýmize souboru tvořeného halogenem,nitroskupinou, kyanoskupinou,karboxyskupinou, hydroxyskupi-nou, methylovou skupinou, ethy-lovou skupinou, methoxyskupi-nou, ethoxyskupinou a trifluor-methylovou skupinou, nebo skupinou -N(R8)2, přičemž8 R znamená vodík nebo alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy tuhliku - 31 - nebo skupinou -C00R8nebo skupinou -CONÍR^)^ nebo CONHR^,přičemž q g R má význam symbolu R nebo(R^)2 představuje alkylenovýřetězec se 4 až 6 atomy uhlí-ku, přičemž žádná nebo jednaskupina CH2, která přímo ne-soudedí s atomem dusíku^ jenahrazena 0, S nebo N-R°, a R^ znamená alkoxykarh ony 1 dvou.,skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxylové části nebo zna-mená cykloalkylovou skupinuse 3 až 7 atomy uhlíku, a má význam symbolu r\ přičemž symboly R^ a R^ jsou stejné nebo navzájem rozdílné, nebo R^ je přítomen pouze v poloze 4 a v poloze 5 je pří-tomen jeden ze substituentů R nebo R , jakož i jejich fyziologicky použitélnésoli, k použití jako léčiva.
- 6. 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I - 32 -ve kterém R·^ znamená skupinu vzorce -C(O)-X-r\ přičemžX znamená 0 nebo -N(RJ ) a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 ato-my uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomyuhlíku, cykloalkylovou skppinu s 5 až 7 atomyuhlíku, arylovcu skupinu nebo heteroarylovou sku-pinu, přičemž tyto zbytky ve významu R^ jsounesubstituovány nebo jsou substituovány jednímnebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substitu-enty r\ přičemž r4 znamená atom halogenu, hydroxyskupinu, kyano-skupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu,alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-karbonylovou skupinu s lá 4 atomy uhlíku valkoxylové části, alkyl-nebo dialkylaminosku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovýchčástech nebo fenylovou skupinu, přičemž fe-nylová skupina je nesubstituována nebo jejedenkrát substituována atomem halogenu,alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíkunebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku,a r3 má stejný význam jako r\ přičemž substi-3 3 * tuenty R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné, nebo - 33 - 3 3’ R a R společně 3 atomem dusíku, na který jsou vá-zány znamenají skupinu obecného vzorce IIpřičemž n znamená číslo 1 až 3 aA znamoiá 0, Cí^ nebo -N(R?)- , přičemž 7 R znamená atom vodíku, fenylovou skupi-nu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, přičemž tyto skupiny jsounesubstituovány nebo jsou substitu-ovány fenylovou skupinou, která jesama popřípadě jednou nebo vícekrátsubstituována jedním nebo několikastejnými nebo rozdílnými substituentyzvolenými ze souboru, který je tvořenatomem halogenu, nitroskupinou, kyano-skupimou, karboxyskupinou, hydroxy-skupinou, methylovou skupinou, ethylo-vou skupinou, methteyskupinou, ethoxy-skupinou a trifluormethylovou skupinou, nebo 7 R znamená alkoxykarbonylovou skupinu slaž 4 atomy uhlíku v alkoxylové částinebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7atomy uhlíku, 2 112R má stejný význam jako R , přičemž R a R jsou stej- né nebo navzájem rozdílné,nebo 2 R je přítomen jen v poloze 4 a v poloze 5 je přítomenjeden ze substituentů R^ nebo R^, - 34 - jakož i jejich fyziologicky použitelné soli,k inhibici prolinhydroxylézy a lysinhydroxylázy.
- 7. 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I (i), ve kterém R"^ znamená skupinu vzorce -C(O)-X-r\ přičemž"2 > X znamená 0 nebo -N(R ) a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5atomy uhlíku, cykloalkylovouskupinu se 6 atomyuhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou sku-pinu, přičemž tyto skupiny uvedené ve významu R^nejsou substituovány nebo jsou substituoványjedním nebo dvěma stejnými substituenty R^,íři-čemž R^ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, karbo-xylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s lá4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo feny-lovcu skupinu, přičemž fenylová skupina není ·, substituována nebo je jedenkrát substituována ímethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,a · - 35 - má stejný význam jako R^, přičemž R^ a R^mají význam stejný nebo vzájemně rozdílnýnebo 3 3 ’ R a R znamenají společně s atomem dusíku, na kte-rý jsou vázány, skupinu obecného vzorce II (II), - N. (CH2)n kde n znameiá číslo 2 a A znamená 0 nebo CH?, 2 1 12R má stejný význam jako R , přičemž zbytky R a R jsou stejné nebo vzájemně rozdílné,nebo 2 R je přítomen jen v poloze 4 a v poloze 5 je přítomen 3 4 jeden ze zbytků R nebo R ,jakož i jejich fyziologicky použitelné soli,k použití jako fibrosupresiva a imunosupresiva.
- 8. Farmaceutický přípravek, vyznačujícíse tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I podle nároku5 a farmaceuticky snášenlivou nosnou látku.
- 9. Použiti sloučenin vzorce I podle nároku 5 k ovlivňo-vání látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenupopřípadě biosyntézy Clq.
- 10. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 5 k léčeníporuch látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenupopřípadě biosyntézy Cl^. - 36 -
- 11. Způsob výroby farmaceutického přípravku podlenároku 8, vyznačující se tím, že sesloučenina vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky použitel-ná nosná látka převede na vhodnou aplikační formu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4020570A DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195991A3 true CS195991A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ283782B6 CZ283782B6 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=6409247
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0463592B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0832687B2 (cs) |
| KR (1) | KR920000724A (cs) |
| CN (1) | CN1038585C (cs) |
| AT (1) | ATE110059T1 (cs) |
| AU (1) | AU636990B2 (cs) |
| BR (1) | BR9102699A (cs) |
| CA (1) | CA2045868A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283782B6 (cs) |
| DE (2) | DE4020570A1 (cs) |
| DK (1) | DK0463592T3 (cs) |
| EG (1) | EG19851A (cs) |
| ES (1) | ES2061118T3 (cs) |
| FI (1) | FI101070B (cs) |
| HR (1) | HRP940701B1 (cs) |
| HU (1) | HU214627B (cs) |
| IE (1) | IE65300B1 (cs) |
| IL (1) | IL98629A (cs) |
| LT (1) | LT3918B (cs) |
| MA (1) | MA22191A1 (cs) |
| MX (1) | MX26415A (cs) |
| MY (1) | MY107573A (cs) |
| NO (1) | NO178026C (cs) |
| NZ (1) | NZ238701A (cs) |
| PT (1) | PT98108B (cs) |
| YU (1) | YU113391A (cs) |
| ZA (1) | ZA914958B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| EP0548883A1 (de) * | 1991-12-24 | 1993-06-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| TW222585B (cs) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
| DE19624704A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalkansäureamide |
| DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
| FR2766187B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
| US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
| EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
| DOP2002000332A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
| DOP2002000333A (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz |
| EP1368323B1 (en) | 2001-02-14 | 2010-06-30 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6924276B2 (en) | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| EP1434585A1 (en) | 2001-10-12 | 2004-07-07 | Warner-Lambert Company LLC | Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors |
| DE10160357A1 (de) * | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
| US6933298B2 (en) | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5623987B2 (cs) * | 1972-02-04 | 1981-06-03 | ||
| JPS6052702B2 (ja) | 1976-08-27 | 1985-11-20 | 中外製薬株式会社 | ピリジン誘導体およびその製造方法 |
| JPS57109792A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and salt thereof |
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| JP2512924B2 (ja) * | 1987-01-21 | 1996-07-03 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
| DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703962A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| JP2600786B2 (ja) * | 1988-04-12 | 1997-04-16 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| ZA91291B (en) | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
-
1990
- 1990-06-28 DE DE4020570A patent/DE4020570A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-22 EP EP91110343A patent/EP0463592B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 DK DK91110343.0T patent/DK0463592T3/da active
- 1991-06-22 AT AT91110343T patent/ATE110059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-22 ES ES91110343T patent/ES2061118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 DE DE59102547T patent/DE59102547D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-26 MY MYPI91001142A patent/MY107573A/en unknown
- 1991-06-26 FI FI913118A patent/FI101070B/fi active IP Right Grant
- 1991-06-26 CZ CS911959A patent/CZ283782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 NZ NZ238701A patent/NZ238701A/en unknown
- 1991-06-26 IL IL9862991A patent/IL98629A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 EG EG39291A patent/EG19851A/xx active
- 1991-06-27 ZA ZA914958A patent/ZA914958B/xx unknown
- 1991-06-27 JP JP3156562A patent/JPH0832687B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 IE IE225391A patent/IE65300B1/en unknown
- 1991-06-27 NO NO912541A patent/NO178026C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 MX MX2641591A patent/MX26415A/es unknown
- 1991-06-27 CA CA002045868A patent/CA2045868A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-27 PT PT98108A patent/PT98108B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 CN CN91104308A patent/CN1038585C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 MA MA22469A patent/MA22191A1/fr unknown
- 1991-06-27 YU YU113391A patent/YU113391A/sh unknown
- 1991-06-27 HU HU912158A patent/HU214627B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 BR BR919102699A patent/BR9102699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-27 AU AU79356/91A patent/AU636990B2/en not_active Ceased
- 1991-06-28 KR KR1019910010858A patent/KR920000724A/ko not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-11-12 LT LTIP1464A patent/LT3918B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-19 HR HRP-1133/91A patent/HRP940701B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS195991A3 (en) | 2,4 and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, process of their preparation and use | |
| US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| PL211112B1 (pl) | Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu | |
| FI82687C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| CA2085954A1 (en) | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use | |
| EP1470108B1 (en) | 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| JP4559732B2 (ja) | カルシウムチャンネル遮断剤としての１，４−ジヒドロピリジン化合物 | |
| HUT59101A (en) | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them | |
| US5482953A (en) | 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines and the use thereof as pharmaceuticals | |
| KR100243959B1 (ko) | 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드, 이의 제조방법 | |
| LV10431B (en) | 2,4- and 2,5-di-substituted pyridine n-oxide, method for producing thereof and use, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010626 |