CN212441149U - 反应装置及微球制备装置 - Google Patents
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Abstract
本实用新型涉及了制药技术领域,提供了反应装置及微球制备装置,其中反应装置,包括:反应器主体、供应装置,反应器主体具有第一端和第二端,用于容纳反应液,且所述第一端和所述第二端之间开设有第一注入口,所述第二端处开设有排出口;供应装置与所述第一注入口连通,以注入连续相;其中,所述连续相在所述反应器主体内定向流动以使所述反应器主体内形成或保持参数梯度,本实用新型通过向反应容器本体上的第一注入口内注入连续相,从而反应器主体内位于第一注入口两侧的溶液呈现一定的参数梯度,对于微球制备来说,形成溶液的浓度梯度,有利于胚胎微球的形成,对于脂质载药来说,更容易形成pH梯度,方便脂质体载药的形成。
Description
技术领域
本实用新型涉及制药领域,尤指反应装置及微球制备装置。
背景技术
微球是粒径范围在1-250μm的微小球状实体。聚合物微球因其较好地流动性、便于注射,以及缓释所包载的成分的性能使其在医药科学领域的应用中具备极大的潜力,自上个世纪70年代以来得到广泛研究。该概念最早提出来源于R.Langer和J.Folkman在《Nature》(263:793-800)杂志上发表的“Polymers for sustained release of proteinsand other macromolecules”这篇文章。作者针对生物药疗效突出,却难以透过组织膜被口服吸收,不得不频繁注射给药的特点,提出了采用可降解聚合物微球包载,实现长效缓释注射的方案。
自上世纪80年代以来,重组蛋白药物的市场以14-16%的年增长率飙升,目前已超过了全部处方药的50%。现在,批准上市的蛋白和多肽药物超过230种,另有9000种在研发线上,其中的一些研发产品可能在未来几年陆续上市。与生物药的快速增长形成鲜明反差的是其给药方式停留在频繁注射的状态,给药技术亟待突破。
作为代替频繁注射的给药方式,长效注射剂和高效非注射剂是两个不难理解的制剂方案,吸引了本领域科技人员数十年的研发投入。时至今日,生物药非注射制剂没有突破;长效注射剂则上市了一系列产品。上市生物药长效注射剂采用了通过化学改构(PEG化)或生物改构(改变肽序列或蛋白融合)延长体内半衰期的方法以及在注射部位形成药库缓慢释药两类方案。前者受改构分子注射后的体内浓度呈指数函数下降的机制的限制,药效一般仅维持一周,最长不超过两周,或少数治疗窗口宽泛的药物通过大幅增加剂量达到四周;并且药物的比活性因修饰基团的屏蔽作用而降低,而须增加剂量。后者理论上能够维持数周乃至数月的单针药效,却仅在微球注射剂上成功,而且采用长效缓释微球制剂的药物只有8个(除去两个造影剂的话)。
为什么只能通过注射给药的多肽等生物药越来越多,而作为唯一能够实现数周长效的药物制剂,微球仅在极其有限的药物上采用?唯一关键的原因便是微球制剂繁琐而质量难以重现的生产工艺。制药工业上现行的微球制剂生产工艺包括两种:复乳化法和硅油相分离法。复乳化法的步骤包括:先将多肽水溶液乳化分散于可生物降解的聚合物的有机溶液中,再将所形成的“油包水”乳液进一步乳化分散于聚乙烯醇水溶液连续相中形成“复乳液”;最后将其中的有机溶剂减压抽提,使聚合物分散相固化成球,但是在实际使用的时,经常出现溶液饱和,无法再进行萃取,无法形成连续生产。
本专利对通过对制备装置进行改进,能够实现连续生产。
实用新型内容
本实用新型提供了反应装置及微球制备装置,解决现有生产过程中溶液易饱和,不能达到连续生产的技术问题。
本实用新型提供的技术方案如下:
一种反应装置,包括:
反应器主体,具有第一端和第二端,用于容纳反应液,且所述第一端和所述第二端之间开设有第一注入口,所述第二端处开设有排出口;
供应装置,与所述第一注入口连通,用于注入连续相;其中,
所述连续相在所述反应器主体内定向流动以使所述反应器主体内形成或保持参数梯度。
在本技术方案中,通过在反应器主体的第一端和第二端之间设置第一注入口,供应装置向所述第一注入口注入连续相,且连续相在所述反应器主体内定向流动,以使所述反应器内形成参数梯度,且反应器主体内位于第一注入口两侧呈现浓度差。
优选地,所述反应器主体倾斜或竖直摆放,所述第一端位于所述第二端上方;所述连续相在重力作用下朝向所述第二端定向流动。
在本技术方案中,在反应器主体竖直放置时,处在第一端和第一注入口之间的连续相相对静止,处在第二端和第一注入口之间的连续相向第二端的排出口流动,从而在连续相的不同段落间形成化学参数分布梯度。而被制备的产物,如微球或脂质体等在从第一端向第二端移动时穿过不同梯度的化学参数,以使产物在其形成的各个阶段均可满足理想的物理化学环境。
产物颗粒的迁移需要驱动力。竖直或倾斜摆放的反应装置中,产物颗粒,如微球或脂质体可在重力驱动下沉降,而第一端的连续相可保持相对静止,使得参数的梯度得以保持。
优选地,所述反应器主体水平摆放,所述第一端开设有第二注入口,以注入具备初始流速的处理液;所述连续相在所述处理液的带动下朝向所述第二端定向流动。
在本技术方案中,所述反应器主体水平摆放时,产物颗粒由第一端向第二端的迁移靠连续相整体的流动。处在第一端和第一注入口之间的连续相流动相对缓慢,而处在第二端和第一注入口之间的连续相在第一注入口的不断注入新鲜连续相及排出口不断排出的情况下,流速明显大于在第一端和第一注入口之间的连续相的流速;由此保持了连续相成份的化学参数的梯度。
优选地,所述第一注入口设置在所述反应器主体中部。
在本技术方案中,通过将所述第一注入口设置在反应器主体的第一端和第二端之间,且位于反应器主体的中部,两段之间,反应器主体内位于第一注入口两侧容易形成连续相成份的参数梯度分布;可以通过调整第一注入口的位置,优化参数梯度的分布。
优选地,所述反应器主体包括:
第一容纳部和第二容纳部;
第一接头,连接所述第一容纳部和所述第二容纳部,所述第一容纳部远离所述第一接头的一端为所述第一端,所述第一注入口开设在所述第一接头上;
第二接头,与所述第二容纳部连通,以形成所述第二端,且所述第二接头上开设有排出口。
在本技术方案中,第一容纳部远离第一接头的一端为第一容纳部顶端,也是整个反应器主体的顶端,第一注入口开设在第一接头上。第二接头安置在第二容纳部远离第一接头的一端,为第二容纳部的末端,且作为反应器主体整体的排出口,通过在反应器主体设置成第一容纳部、第二容纳部,以及设置的第一接头和第二接头,以使在使用时可以根据需要进行安装,可以根据需求通过使用第一接头或第二接头进行组装,在不需要使用时,可以进行拆卸清洗,灭菌,同时也有利于运输。
优选地,所述反应装置为胚胎微球固化反应器或脂质体载药反应器。
一种微球制备装置,包括:
物料注入机构,用以输出胚胎微球。
上述任一所述的反应装置,所述反应装置的第一端开设有第三注入口,与所述物料注入机构连通,通过物料注入机构向所述反应装置中注入胚胎微球,以使所述胚胎微球在所述反应装置中沉降并通过萃取固化成型,形成微球。
在本技术方案中,物料注入机构用以输出胚胎微球,调控微球的粒径,防止微球担载物的泄漏,以及避免生物活性担载物的变性、失活;
所述反应装置的顶端设有物料注入机构,所述物料为形成所述胚胎微球的原料,包括微球的基质、担载物、以及调控微球性能的辅料;所述物料注入机构为为一种部件,用于将物料溶液转化为胚胎微球,并从第一容纳部的顶端将成型的胚胎微球注入所述连续相;
注入后的胚胎微球从反应器主体的顶端向末端移动,即从第一端向第二端移动,其间经过按所设计的浓度梯度分布的连续相,在达到反应器末端之前或达到的同时因溶剂被萃取而固化,形成微球;
所述收集器也可设计为与排出口相连通的独立部件,排出口与收集器的顶端通过连接口连接,而收集器的末端成为整个反应器或制备装置的末端或底端。
所述颗粒状产品如微球或脂质体等在其成型、固化或老化、载药等过程中对连续相的不同成分的浓度有着不同的需求,而满足这些需求则须使所述浓度在反应器主体中达到所需的梯度分布。比如,胚胎微球离开注入机构进入第一容纳部时,需要连续相中的有机溶剂趋近饱和,以使胚胎微球从容不迫地形成,而避免溶剂的快速萃取导致形成微球的聚合物或其他材料在注入机构的出口析出及附着;而在胚胎微球形成并脱离物料注入机构,进入固化程序时,则须要连续相中的有机溶剂尽可能低,以提高固化效率。脂质体制备也有同样的对连续相浓度梯度分布的需求,如载药阶段需要有利于药物呈脂溶性的pH,而载药后的分散或保存过程则需连续相处在有利于药物呈非脂溶性的pH。
微球制备装置包括在物料注入机构中形成成型的胚胎微球,以使胚胎微球在反应装置中移动,使其因有机溶剂被萃取而固化,收集器收集硬化后的胚胎微球并转移到清洗程序,以进一步去除微球中及连续相带来的不必要的杂质。
一种微球固化方法,用于萃取胚胎微球中的有机溶剂,基于上述任一所述的反应装置实施,所述反应液为微球接收液,所述微球接收液以水为基质,以萃取所述有机溶剂;
使胚胎微球沿着容纳有微球接收液的所述反应器主体从第一端向第二端移动,胚胎微球的有机溶剂被萃取,胚胎微球变硬形成微球;
在进行萃取时通过所述第一注入口注水,水在所述反应器主体内向第二端流动,以在所述第一注入口的两侧形成水的浓度梯度。
在本技术方案中,通过在第一注入口注入不含有机溶剂的水,能够连续分散胚胎微球表面的有机溶剂,以使胚胎微球表面的有机溶剂能够被萃取出来作为连续相的水在所述反应器主体内向第二端流动,反应器主体内位于第一注入口两侧的分散相呈现浓度差,使得反应器主体内的溶液处于不饱和状态,且位于上方的溶液浓度要大于下方溶液浓度,使得胚胎微球在浓度高的溶液中进行乳化,随着胚胎微球朝向第二端流动,以使胚胎微球在浓度低的溶液中进行萃取,以便能够连续对第一端注入的胚胎微球原液进行萃取,从而能够很好的形成胚胎微球。同理,通过在第一注入口注入含某种有机成份的连续相,在流动和扩散中形成该成份在连续相中的浓度梯度分布。
第一容纳部中的连续相虽然不参与上述第二容纳部中的连续相的流动,其所含的有机溶剂通过向低浓度的第二容纳部的扩散,也形成一定的浓度梯度。第一容纳部的连续相中的有机溶液来自于从胚胎微球中的萃取或人为添加。
优选地,水可以持续或间歇注入;
和/或;
水凭借重力或者微球接收液的流动实现定向流动。
在本技术方案中,向第一注入口持续或间歇注入的连续相为水,以使水能够更好的萃取出胚胎微球中的有机溶剂,使用水作为萃取剂,一方面环保,另一方面更加容易清洗;在制备微球的过程中,水流动可营造有机溶剂或其他成份在连续相中的浓度梯度分布,亦可作为驱动力推动微球或胚胎微球从第一端向第二端移动,特别是反应器主体横向排放时。
优选地,所述连续相中的有机溶剂或其他成份的浓度梯度分布可通过第一注入口注入的连续相的流速调节以实现。
在本技术方案中,第一注入口注入的连续相的流速可用以调控有机溶剂或其他添加成分的浓度梯度的分布,同时调控微球或其他颗粒状产品的制备速率。
一种脂质体载药方法,基于上述任一所述的反应装置实施,将磷脂膜装设在所述第一注入口处,注入连续相使得磷脂酶两侧保持pH梯度。
与现有技术相比,本实用新型提供的反应装置及微球制备装置具有以下有益效果:
1、本实用新型通过在反应容器本体的第一端和第二端之间设置第一注入口,以使向第一注入口内注入连续相,从而反应器主体内位于第一注入口两侧的溶液呈现一定的浓度梯度或参数梯度分布,对于微球制备来说,形成溶液的浓度梯度,有利于胚胎微球的形成,可避免溶剂过快萃取造成物料的析出和注入机构的附着和堵塞;对于脂质载药来说,更容易形成pH梯度,方便脂质体载药的形成。
2、通过第一注入口注入连续相的流速调节和优化,可实现颗粒状产品,如微球或脂质体,的连续生产,不但保证产品重现率,而且不必为批量生产增加装置的物理尺寸,即小装置实现大生产。
3、本实用新型通过将反应器主体设计成分体的形式以便于拆卸、安装、和灭菌处理,同时在设计的时候,可以根据需求进行组装,再生产结束后,可以根据需要进行拆卸清洗。
附图说明
下面将以明确易懂的方式,结合附图说明优选实施方式,对反应装置及微球制备装置的上述特性、技术特征、优点及其实现方式予以进一步说明。
图1是本实用新型一实施例的结构示意图;
图2是本实用新型另一实施例的结构示意图;
图3是本实用新型又一实施例的结构示意图;
图4是本实用新型微球制备装置结构示意图。
附图标号说明:反应器主体100、第一注入口101、第一容纳部102、第二容纳部103、第一接头104、第二接头105、第一端106、第二端107、第三注入口108、排出口109、供应装置200、连接管201、物料注入机构300、收集器400、。
具体实施方式
为了更清楚地说明本实用新型实施例或现有技术中的技术方案,下面将对照附图说明本实用新型的具体实施方式。显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本实用新型的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图,并获得其他的实施方式。
为使图面简洁,各图中只示意性地表示出了与本实用新型相关的部分,它们并不代表其作为产品的实际结构。另外,以使图面简洁便于理解,在有些图中具有相同结构或功能的部件,仅示意性地绘示了其中的一个,或仅标出了其中的一个。在本文中,“一个”不仅表示“仅此一个”,也可以表示“多于一个”的情形。
根据本实用新型提供的一种实施例,如图1所示,一种反应装置,包括:反应器主体100和供应装置200,反应器主体100具有第一端106和第二端107,用于容纳反应液,且第一端106和第二端107之间开设有第一注入口101,第二端107处开设有排出口109;供应装置200与第一注入口101连通,用于注入连续相;在具体实施时,供应装置200通过连接管201与第一注入口101连接,其中,连续相在反应器主体100内定向流动以使反应器主体100内形成或保持参数梯度,在本实施例中,通过在反应器主体100的第一端106和第二端107开设第一注入口101,以使供应装置200能够向第一注入口101注入连续相,注入的连续相使反应器主体100内形成或保持参数梯度,在本实施例中,不局限于反应装置的摆放位置,也不局限于第一注入口101的具体设置位置,本实施例中的反应装置适用于微球萃取,同时也适用于脂质载药反应器,而在本实施例中,不限定反应装置的具体应用场景,本实施例中的反应装置只要能够在反应器主体100上的第一注入口101内注入连续相,以形成或保持反应器主体100内的参数浓度即可,在本实施例中,反应液为在连续相对待处理物处理后所形成的混合液;需要说明的是,形成的参数梯度变化趋势可以为连续变化的线性分布,还可以是非线性的分布,还可以是阶跃式的分布。另外,在反应装置内部的对应参数可以形成如从高到低,从低到高,从高到低再到高,或者从低到高再到低的参数分布类型。
再次参照图1所示,在本实用新型的另一实施例中,反应器主体100倾斜或竖直摆放,第一端106位于第二端107上方;连续相在重力作用下朝向第二端107定向流动,第一注入口101设置在反应器主体100中部,在本实施例中,通过将第一注入口101设置在反应主体的中部,同时反应器主体100竖直放置,这样在形成萃取胚胎微球或者脂质载药的时候,因为中部连续注入的连续相使反应器主体100内的参数梯度呈一定的梯度变化,便于胚胎微球的形成和脂质载药的形成,由于反应器主体100的竖直设置,在胚胎微球或者脂质体注入的时候,能够很好的在自身重力的作用下进行沉降,且连续相能够朝着第二端107进行流动,再经过呈一定参数梯度的溶液,能够更好的形成胚胎微球或者脂质体包封的脂质载药,在本实施例中,不局限与反应装置的具体应用场景,只要符合本反应装置的引用场景的一些制备过程均可以使用该装置进行制备。
如图2所示,在本实用新型的另一实施例中,反应器主体100水平摆放,第一端106开设有第二注入口,以注入具备初始流速的处理液;连续相在处理液的带动下朝向第二端107定向流动,第一注入口101设置在反应器主体100中部,在本实施例中,将反应器主体100水平摆放,第一端106注入具备一定初始流速的处理液,以使连续相能够朝着第二端107流动,这样便于形成参数梯度,在本实施例中,第二注入口的开设使得反应器主体100内部液体流动获得了动力源,这更加有利于胚胎微球的萃取同时也利于脂质载药的形成,在本实施例中,在使用反应装置萃取微球时,处理液可以为具有一定初速度的连续相,也可以为具有一定初速度的微球接收液,以带动连续相流动。
如图3所示,在本实用新型的另一实施例中,反应器主体100包括:第一容纳部102和第二容纳部103、第一接头104和第二接头105;第一接头104连接第一容纳部102和第二容纳部103,第一容纳部102远离第一接头104的一端为第一端106,第一注入口101开设在第一接头104上;第二接头105与第二容纳部103连通,以形成第二端107,且第二接头105上开设有排出口109,在具体实施时,第一容纳部102和第二容纳部103连接在第一接头104的那一端外壁开设外螺纹,第一接头104的内壁开设内螺纹,以使两者在连接时更加方便,更加容易连接,同理第二容纳部103连接第二连接头的一端外壁开设外螺纹,第二连接头的内壁开设内螺纹,以使两者能够更好的连接,在本实施例中不局限于两者使用螺纹连接,在本实施例中只要符合第一接头104能够可拆卸式的连接第一容纳部102和第二容纳部103,以及第二连接头能够可拆卸式的与第二容纳部103进行连接即可。
需要说明的是,上述实施例中的反应装置为胚胎微球萃取反应器或脂质体载药反应器,且反应器主体100上开设的第一注入口101的开设一方面使反应器主体100内形成参数梯度,有利于生产,另外一方面连续注入的连续相能够进行连续生产。
如图4所示,一种微球制备装置,包括:物料注入机构300、上述任一实施例所述的反应装置以及收集器400,物料注入机构300用以输出胚胎微球,反应装置的第一端106开设有第三注入口108,与物料注入机构300连通,胚胎微球成型后,从物料注入机构300脱落,在反应装置中沉降并通过溶剂的萃取固化形成微球;收集器400与反应装置的第二端107连通或作为第二端107的一部分处在反应器主体100的末端,以收集微球,其中,物料注入机构300形成的胚胎微球输送至反应器主体100内,第一注入口101连续注入连续相,通过连续相的流动以及有机溶剂的扩散,在反应器主体100内位于第一注入口101两侧形成浓度梯度,胚胎微球在有机溶剂浓度高的地方进行乳化,以提高成球的重现性,避免溶剂过快萃取造成的聚合物或其他成球材料的析出和对微球成型机构的附着和堵塞;在浓度低的地方进行更加有效的萃取,便于微球的固化,同时固化后的胚胎微球通过收集器400富集;然后通过后处理设备中进行后处理,在后处理时,先对微球进行冲洗处理,去除微球中或连续相中不需要的残留物,然后再对微球进行冷冻干燥。物料注入机构300内部具有胚胎微球成型结构。
一种微球固化方法,用于萃取胚胎微球中有机溶剂,基于上述任一的反应装置实施,反应液为微球接收液,微球接收液以水为基质,以萃取有机溶剂;
使胚胎微球沿着容纳有微球接收液的反应器主体100从第一端106向第二端107流动,胚胎微球的有机溶剂被萃取,胚胎微球变硬形成微球;
在进行萃取时通过第一注入口101注水,水在反应器主体100内向第二端107流动,以在第一注入口101的两侧形成水的浓度梯度。
具体的,水可以持续或间歇注入;胚胎微球凭借重力或者微球接收液的流动实现定向移动。在具体实施时,可以根据需要对水流的注入方式进行控制,可以选择持续性的注入,也可以选择间歇性的注入,第一注入口101注入的连续相的流速可调,用以调控连续相或者连续相中的有机溶剂或其他添加成分的浓度梯度的分布,同时调控微球或其他颗粒状产品的制备速率。当反应装置水平放置时,连续相从反应器主体100向第二端107的流动成为胚胎微球或微球,或其他颗粒状产品的移动动力。具体的选择可根据使用的场景进行选择,而上述所述的处理液可以为本实施例中的定向流动的微球接收液。
一种脂质体载药方法,基于上述任一的反应装置实施,将磷脂膜装设在第一注入口101处,注入连续相使得磷脂酶两侧保持pH梯度,以使磷脂膜能够更好的包裹药物形成脂质体载药。
应当说明的是,上述实施例均可根据需要自由组合。以上所述仅是本实用新型的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本实用新型原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本实用新型的保护范围。
Claims (7)
1.一种反应装置,其特征在于,包括:
反应器主体,用于容纳反应液,具有第一端和第二端,且所述第一端和所述第二端之间开设有第一注入口,所述第二端处开设有排出口;
供应装置,与所述第一注入口连通,用于注入连续相;其中,
所述连续相在所述反应器主体内定向流动以使所述反应器主体内形成或保持参数梯度。
2.根据权利要求1所述的反应装置,其特征在于:所述反应器主体倾斜或竖直摆放,所述第一端位于所述第二端上方;所述连续相在重力作用下朝向所述第二端定向流动。
3.根据权利要求1所述的反应装置,其特征在于:所述反应器主体水平摆放,所述第一端开设有第二注入口,以注入具备初始流速的处理液;所述连续相在所述处理液的带动下朝向所述第二端定向流动。
4.根据权利要求1-3任一所述的反应装置,其特征在于:所述第一注入口设置在所述反应器主体中部。
5.根据权利要求1-3任一所述的反应装置,其特征在于,所述反应器主体包括:
第一容纳部和第二容纳部;
第一接头,连接所述第一容纳部和所述第二容纳部,所述第一容纳部远离所述第一接头的一端为所述第一端,所述第一注入口开设在所述第一接头上;
第二接头,与所述第二容纳部连通,以形成所述第二端,且所述第二接头上开设有排出口。
6.根据权利要求1所述的反应装置,其特征在于:所述反应装置为胚胎微球固化反应器或脂质体载药反应器。
7.一种微球制备装置,其特征在于,包括:
物料注入机构,用以输出胚胎微球;
根据权利要求1-6任一所述的反应装置,所述反应装置的第一端开设有第三注入口,与所述物料注入机构连通,通过物料注入机构向所述反应装置中注入胚胎微球,以使所述胚胎微球在所述反应装置中沉降并通过萃取固化成型,形成微球;
收集器,与所述反应装置的第二端连通,以收集微球。
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