CN1951989A - 一种制备多孔聚蔗糖微球的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备多孔聚蔗糖微球的方法，按照下述步骤进行：(1)将聚蔗糖、交联剂、致孔剂溶解在蒸馏水中；(2)将油相和分散剂混和；(3)将步骤(2)制得的混合物，倒入步骤(1)制得的混合物中，搅拌90－240转/分钟；(4)升温到50－95℃，调节pH值为12－14，反应2－8小时；(5)过滤，用蒸馏水提取16－24小时，用无水乙醇和蒸馏水洗涤，得到微球。聚蔗糖的加入量是蒸馏水质量的10－30wt％。交联剂环氧氯丙烷，其加入量是蒸馏水质量的10－40wt％。致孔剂聚乙二醇二甲醚，其加入量是蒸馏水质量的5－15wt％。油相是氯苯或者液蜡，体积与蒸馏水体积的比例为5－10∶1。分散剂是司班80或者吐温，其加入量是1－5g。本发明的制备方法，简便易行，可以通过调节配料的比例和反应的条件，控制所得多孔微球的性质，获得永久性孔道，从而提高其蛋白吸附量。
Description
技术领域：
本发明涉及一种制备多孔聚合物微球的方法，更具体得讲，尤其涉及一种多孔聚蔗糖微球的制备方法。
背景技术：
多孔材料是20世纪发展起来的崭新材料体系。其显著特点是具有规则排列、大小可调的孔道结构及高的比表面积和大的吸附容量，在大分子催化、吸附与分离、纳米材料组装及生物化学等众多领域具有广泛的应用前景。
制备多孔微球的方法各种各样，基本上可概括为：将含有的临时性的成孔物质成球材料在分散介质中成球，再去除小球中含有的成孔物质。悬浮聚合是制备多孔聚合物微球的传统方法，其体系一般有单体、交联剂、致孔剂、引发剂、水组成。典型致孔剂有甲苯(良溶剂)，正己烷、环己烷(不良溶剂)，聚苯乙烯(线性聚合物)等。一般产品粒径为5～100μm，孔容为每克0.1～2cm，孔径从1nm到3μm左右分布范围较宽，比表面积从每克1到500m2不等。酸碱分步处理法先通过乳液聚合制备出100nm左右的乳胶粒，再用种子乳液聚合，制备出300nm左右的含有酸性或碱性基团的亚微米乳胶粒。种子乳液聚合阶段，含有酸性或碱性基团的单体用滴加的方法加入，使单体在体系中处于“饥饿”状态。避免新粒子产生然后在高于其玻璃化温度(Tg)下，进行酸碱分步处理，得到多孔亚微米球。种子乳液聚合是用来制备单分散聚合物微球的。通过引人惰性溶剂和单体一起溶胀单分散种子微球，可以用来制备单分散的多孔聚合物微球。通过乳液聚合、无皂乳液聚合或分散聚合制备的单分散微球，粒径为1-10μm。种子溶胀法通常分成三步：①溶胀；②共聚；③提取。
随着生物科学的迅速发展，主要以纤维素、葡聚糖及琼脂糖等天然多糖为母体的介质成为“经典”的分离生物大分子的材料。这类介质具有亲水性和生物相容性，可以允许生物大分子透过而不发生变形。由于这些多糖具有很高的亲水性，采用上述的方法在水相中得到多孔结构的微球，往往是结构中含有水的凝胶微球。凝胶微球只有在溶胀时才有内部孔道，称之为假孔道，在干燥后会发生严重的收缩，其孔结构会受到很大影响，很难在干态下获得大孔结构。而蔗糖作为一种亲水的生物多糖，在水相中往往得到水凝胶，很难得到多孔结构。因此本发明拟在聚合过程中加入不参与反应的惰性溶剂，随着反应的进行，单体不断被消耗，体系粘度逐渐增加，交联的聚合物逐渐固化成型，使聚合物与致孔剂之间出现相分离，最后致孔剂随溶剂被提取出来，在聚合物骨架上留下永久性孔道。
发明内容：
本发明旨在克服已有技术中的不足，为了能够在干态下获得大孔结构，提够一种能够在水相中得到永久性多孔结构的微球，并且在干燥后能够保持其多孔结构，具有较高的蛋白吸附量。
本发明一种制备多孔聚蔗糖微球的方法，按照下述步骤进行：
(1)将聚蔗糖、交联剂、致孔剂溶解在蒸馏水中，备用；
(2)将油相和分散剂混和，备用；
(3)将步骤(2)制得的混合物，倒入步骤(1)制得的混合物中，搅拌90-240转/分钟；
(4)升温到50-95℃，调节pH值为12-14，反应2-8小时；
(5)将产物过滤，用蒸馏水提取16-24小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
其中所述聚蔗糖的加入量是蒸馏水质量的10-40wt％。
所述的交联剂是环氧氯丙烷，其加入量是蒸馏水质量的10-40wt％。
所述的致孔剂是聚乙二醇二甲醚，其加入量是蒸馏水质量的5-20wt％。
所述的油相是氯苯或者液蜡，其体积与蒸馏水体积的比例是5-10∶1。
所述的分散剂是司班80或者吐温，其加入量是1-5g。
本发明所述的交联剂的加入量是蒸馏水质量的20-30wt％。
本发明所述的致孔剂的加入量是蒸馏水质量的10-15wt％。
本发明所述的油相的加入体积与蒸馏水体积的比例为6-8∶1。
本发明所述的分散剂的加入量是3-5g。
本发明的制备方法，简便易行，可以通过调节配料的比例和反应的条件，控制所得多孔微球的性质，获得永久性孔道，从而提高其蛋白吸附量。本发明中采取的致孔剂聚乙二醇二甲醚可以被广泛的运用在其他类似的聚合体系。
附图说明：
图1多孔聚蔗糖微球的湿态外部形貌图(OPM)；
图2多孔聚蔗糖微球的干态外部形貌图(SEM)；
图3多孔聚蔗糖微球的干态表面形貌图(SEM)；
图4多孔聚蔗糖微球的干态内部形貌图(SEM)；
图5多孔聚蔗糖微球的蛋白吸附图。
具体实施方法：
下面结合具体实施例和说明书附图进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
将聚蔗糖3g、环氧氯丙烷2g和聚乙二醇二甲醚1g溶解于20g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将3g司班80溶于100ml氯苯作为油相加入三口瓶，恒定搅拌90转/分钟，水浴加热至70℃，加入50wt％NaOH溶液1ml，调节pH值为12，反应5个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取16个小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
实施例2
将聚蔗糖8g、环氧氯丙烷5g和聚乙二醇二甲醚2g溶解于20g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将3g司班80溶于200ml氯苯作为油相加入三口瓶，恒定搅拌120转/分钟，水浴加热至60℃，加入50wt％NaOH溶液1ml，调节pH值为12，反应6个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取24个小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
实施例3
将聚蔗糖5g、环氧氯丙烷4g和聚乙二醇二甲醚1g溶解于20g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将3g司班80溶于120ml氯苯作为油相加入三口瓶，恒定搅拌180转/分钟，水浴加热至65℃，加入50wt％NaOH溶液2ml，调节pH值为13，反应6个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取18小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
实施例4
将聚蔗糖8g、环氧氯丙烷6g和聚乙二醇二甲醚4g溶解于20g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将3g司班80溶于140ml液蜡作为油相加入三口瓶，恒定搅拌240转/分钟，水浴加热至50℃，加入50wt％NaOH溶液3ml，调节pH值为14，反应4个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取20个小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
实施例5
将聚蔗糖6g、环氧氯丙烷5g和聚乙二醇二甲醚3g溶解于20g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将2g吐温溶于160ml液蜡作为油相加入三口瓶，恒定搅拌200转/分钟，水浴加热至55℃，加入50wt％NaOH溶液1ml，调节pH值为12，反应5个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取22个小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
实施例6
将聚蔗糖15g、环氧氯丙烷10g和聚乙二醇二甲醚5g溶解于50g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将3g司班80溶于250ml氯苯作为油相加入三口瓶，恒定搅拌240转/分钟，水浴加热至80℃，加入50wt％NaOH溶液1.5ml，调节pH值为12，反应5.5个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取18个小时，用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
实施例7
将聚蔗糖20g、环氧氯丙烷15g和聚乙二醇二甲醚7.5g溶解于50g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将5g司班80溶于300ml氯苯作为油相加入三口瓶，恒定搅拌240转/分钟，水浴加热至80℃，加入50wt％NaOH溶液3ml，调节pH值为14，反应6个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取20个小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
实施例8
将聚蔗糖15g、环氧氯丙烷10g和聚乙二醇二甲醚5g溶解于50g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将2g吐温溶于350ml液蜡作为油相加入三口瓶，恒定搅拌180转/分钟，水浴加热至85℃，加入50wt％NaOH溶液1ml，调节pH值为12，反应8个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取18个小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
实施例9
将聚蔗糖20g、环氧氯丙烷20g和聚乙二醇二甲醚10g溶解于50g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将4g司班80溶于400ml氯苯作为油相加入三口瓶，恒定搅拌150转/分钟，水浴加热至90℃，加入50wt％NaOH溶液2.5ml，调节pH值为13，反应4个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取22个小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
实施例10
将聚蔗糖10g、环氧氯丙烷5g和聚乙二醇二甲醚5g溶解于50g蒸馏水中，加入到带搅拌的三口瓶中，室温下充分搅拌得到透明溶液。将5g司班80溶于450ml液蜡作为油相加入三口瓶，恒定搅拌200转/分钟，水浴加热至95℃，加入50wt％NaOH溶液1ml，调节pH值为12，反应两个小时。将产物过滤，用蒸馏水提取16个小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒。
图1是多孔聚蔗糖微球的光学显微镜照片，由图中可以看出，多孔微球在湿态下呈不透明状球形，且表面有明显的褶皱和大小不一的孔洞。图2是聚蔗糖多孔微球的扫描电子显微镜照片，由图可见，多孔微球呈球形且外观较规整，尺寸仍有一定的分布。图3是在放大5000倍下的表面形貌图，可见微球表面凹凸不平，有许多大小不一的孔洞随机分布在微球表面，这些孔洞就是致孔剂被提取后留下的。图4是在放大2000倍下微球断面形貌图，可以清楚地观察到致孔剂在微球内部留下的松散的多孔结构。
孔隙率是指微球内部孔隙的总体积占微球本身真实体积的百分率，用Pr(％)表示。孔隙率可部分反映树脂允许溶质分子进入的空间大小，只有孔隙率大的材料才可用于生物大分子的吸附。尽量除去微球表面的水分，称其湿重为Ww，体积为V，然后在25℃下真空干燥至质量恒定，测其干重Wd，平均孔容量Vp和孔隙率Pr分别按下式计算：
Vp(ml/g)＝(V-Wd/d)/Wd
Pr(％)＝Vp/(Vp+1/d)
其中d为多孔微球的骨架密度。实施例中制备的多孔微球的平均孔容量为3.50-7.80ml/g，孔隙率为82％-90％，可知多孔聚蔗糖微球具有比蔗糖凝胶更大的孔结构。
利用本发明方法制备的聚蔗糖多孔微球进行蛋白吸附实验：先配制0.01mol/l的盐酸缓冲溶液，用1.0mol/l的标准盐酸滴定至pH＝7.6，再向其中加入NaCl配成盐浓度为0.2mol/l的缓冲溶液，用此缓冲溶液配制不同浓度的BSA溶液(0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml)。精确称取0.05g干燥微球放入5ml一定初始浓度的BSA缓冲溶液(0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml)中，25℃下恒温振荡24h后离心分离，取上层清液测定其在280nm处的吸光度，根据物料恒算，利用标准曲线和质量守恒定律计算微球的吸附量q。
q(mg/g)＝(C0-C1)×V/W
其中C0，C1分别为吸附前后液相中BSA的浓度，V为溶液体积，W为微球干重。
图5中横坐标是蛋白质的浓度(mg/ml)、纵坐标是吸附的容量(mg/g)，，从中看出多孔聚蔗糖微球的吸附量可达42.56-98.54mg/g，具有较高的蛋白吸附量，有很好的生物利用前景。其中实施例4制备的多孔微球平均孔容量为7.80ml/g，孔隙率为90％，吸附量为98.54mg/g。
Claims (5)
1.一种制备多孔聚蔗糖微球的方法，其特征在于，采用反向悬浮体系，按照下述步骤进行：
(1)将聚蔗糖、交联剂、致孔剂溶解在蒸馏水中，备用；
(2)将油相和分散剂混和，备用；
(3)将步骤(2)制得的混合物，倒入步骤(1)制得的混合物中，搅拌90-240转/分钟；
(4)升温到50-95℃，调节pH值为12-14，反应2-8小时；
(5)将产物过滤，用蒸馏水提取16-24小时，再用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤，得到球形颗粒；
所述聚蔗糖的加入量是蒸馏水质量的10-40wt％；所述的交联剂是环氧氯丙烷，其加入量是蒸馏水质量的10-40wt％；所述的致孔剂是聚乙二醇二甲醚，其加入量是蒸馏水质量的5-20wt％；所述的油相是氯苯或者液蜡，其体积与蒸馏水体积的比例是5-10∶1；所述的分散剂是司班80或者吐温，其加入量是1-5g。
2.根据权利要求1所述的一种制备多孔聚蔗糖微球的方法，其特征在于，所述的交联剂的加入量是蒸馏水质量的20-30wt％。
3.根据权利要求1所述的一种制备多孔聚蔗糖微球的方法，其特征在于，所述的致孔剂的加入量是蒸馏水质量的10-15wt％。
4.根据权利要求1所述的一种制备多孔聚蔗糖微球的方法，其特征在于，所述的油相的加入体积与蒸馏水体积的比例为6-8∶1。
5.根据权利要求1所述的一种制备多孔聚蔗糖微球的方法，其特征在于，所述的分散剂的加入量是3-5g。
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