CN1939278A - 提供氧化稳定眼用组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提高眼用相容性溶液稳定性的方法，该溶液包含至少一种氧化不稳定眼用化合物。

Description

提供氧化稳定眼用组合物的方法
技术领域
本发明涉及在处理、高压灭菌、包装、运输或存储期间提供显示氧化稳定性的眼用组合物的方法。
背景技术
局部施用于眼睛的治疗药物通常调制为液体或凝胶形式，并且必须保持无菌至施用时。因此，眼用治疗药物需要不方便并且昂贵的无菌包装或热灭菌。不幸的是，许多治疗药物并不是氧化稳定性，尤其在高温的情况下。
EDTA已经用于在高压灭菌期间提高一些治疗药物的稳定性。然而，仍存在对使易于氧化降解的不稳定治疗药物稳定化的方法的需要。
发明内容
本发明涉及一种方法，该方法包含从眼用相容性溶液中去除至少约80％的氧，该溶液包含至少一种氧化不稳定眼用组合物。
本发明包含、组成自和基本组成自下述步骤：稳定至少一种氧化不稳定眼用化合物，该化合物溶于眼用相容性溶液，所述稳定是通过从所述眼用相容性溶液中去除至少约80％氧实现的，该溶液包含至少一种氧化不稳定眼用化合物。在一些具体实施方案中，至少约90％的所述氧被去除。在一些具体实施方案中，至少约95％的所述氧被去除，以及在一些其它具体实施方案中，至少约99％的所述氧被去除。
如此处所使用的，氧化不稳定眼用化合物(“OUOC”)是当与至少一种氧化催化剂在溶液中高压灭菌时，其显示大于10％的降解，但当不与所述至少一种氧化催化剂在溶液中高压灭菌时，显示低于10％的降解的任何治疗药物。通过形成3ml含有25ppm的待评估治疗药物的成包装溶液，将溶液与或不与氧化催化剂(100ppm Cu2O和100ppm FeSO4)暴露于高压灭菌条件(120℃持续20分钟)来测定氧化不稳定性。
OUOC的实例包括氧化不稳定的药用和营养化合物。在一个具体实验方案中，OUOC包括至少一种药用活性胺。在一个具体实施方案中至少一种OUOC包含至少一种叔环胺。在其它具体实施方案中，该至少一种OUOC包含至少一种治疗药物，其选自acycylovir、肾上腺酮、氨基己酸、阿莫西林、胺氧曲芬(amotriphene)、阿莫卡因、阿莫地喹、安他唑啉、atrophine、倍他洛尔、布比卡因、卡巴胆碱、卡替洛尔、氯霉素(chlorampenicol)、氯四环素、corynathine、cromalyn钠、环喷托酯、地美溴铵(demecarium)、地塞米松、双氯非那胺、地布托林、双氯芬酸(diclophenac)、地匹福林、麻黄素、红霉素、乙胺丁醇、尤卡托品、氟米龙、庆大霉素、短杆菌肽、后马托品、吲哚美辛、酮替芬、左洛啡烷、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、利多卡因、利诺卡因、洛美沙星、甲羟松、甲哌卡因、醋甲唑胺、萘甲唑林、那他霉素、那他霉素、新霉素、去甲肾上腺素、氧氟沙星、奥布卡因、羟甲唑啉、非尼拉敏、苯福林、毒扁豆碱、匹鲁卡品、多粘菌素B、泼尼松龙、丙美卡因、美吡拉敏、东莨菪碱、索比尼尔、磺胺醋酰、他莫昔芬、丁卡因、四环素、tetrahydozoline、噻吗洛尔、三氟尿苷、托吡卡胺、阿糖腺苷以及它们的盐和混合物。营养化合物的实例包括维生素和补充剂，例如维生素A、D、E、黄体素、玉米黄素、硫辛酸、黄酮类化合物，眼用相容性脂肪酸，例如ω3和ω6脂肪酸，它们的组合，与药用化合物的组合等。在其它实施方案中，OUOC包括至少一种治疗药物，其选自酮替芬富马酸盐、去甲酮替芬富马酸盐、11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基(piperidinylidene))-5H-咪唑[2，1-b][3]苯并氮杂-3-羧醛(CA S# 147084-10-4)、olapatadine以及它们的混合物。在其它具体实施方案中，OUOC包含至少一种治疗药物，其选自酮替芬富马酸盐、11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2，1-b][3]苯并氮杂-3-羧醛(CA S# 147084-10-4)以及它们的混合物。
本发明的眼用相容性溶液中OUOC的浓度可以从约10ppm至约100,000ppm，在一些具体实施方案中从约10至约10,000ppm，在一些具体实施方案中从约10至约1,000ppm，以及在一些具体实施方案中从约10至约500ppm。
本发明的方法包括从包含至少一种OUOC的眼用相容性溶液中去除至少80％的氧，在一些具体实施方案中，所去除氧的量至少约90％，至少约95％，甚至至少约99％。在热灭菌例如高压灭菌之前，进行氧去除。例如，氧去除可以在OUOC加于眼用相容性溶液之前或之后进行。如果在OUOC加于眼用相容性溶液之前进行氧去除，该溶液应当保存于在混合和高压灭菌期间足以阻止氧被引入该眼用相容性溶液的条件下。
去除氧可以通过很多方法，包括喷射、交替冰冻和融化循环、真空去除、真空去除与搅拌结合以及它们的组合等。
当使用喷射时，使用至少一种能够代替氧的情性气体在适合去除期望量的氧条件下，鼓泡通过眼用相容性溶液。合适的惰性气体包括氮气、氩气、氦气以及它们的组合等。合适的喷射条件包括至少约1L，约1L至约6L；以及约1至约4L的眼用相容性溶液的体积。在一些具体实施方案中，期望的体积是约2L。基于所选择的体积和期望的喷射时间，选择惰性气体的流速。因此，例如，更高的体积可以要求更高的惰性气体流速、喷射时间或二者的结合。合适的惰性气体流速包括从10至约1000标准立方厘米每分钟(SCCM)。在一些实施方案中，期望约370SCCM的惰性气体流速。
基于上述的其它条件，喷射条件可以变化。合适的喷射时间包括至少约5分钟，从约5分钟至24小时，从约5分钟至12小时；以及在一些实施方案中至少约8小时。
任意温度均可用于喷射，只要在选定的温度下眼用相容性溶液保持液态并且OUOC在眼用相容性溶液中可溶。约0至约40℃的温度可用于一些具体实施方案。
作为选择，通过冰冻融化除气可去除氧。合适的冰冻融化除气压力包括低于约660mmHg的压力。对于除气室温下的水溶液，希望660至760mmHg的压力。轻度的搅拌或超声处理会增加该方法的效率。
当应用喷射时，本方法也可包括可以通过任意已知方法提供的搅拌，例如，但不限于，超声、搅拌、旋转、摇动以及它们的组合等。
冰冻融化除气包括将眼用相容性溶液冰冻形成固体，然后解冻固体。该过程可以重复。
作为选择，眼用相容性溶液可以在低于它的气压下暴露于除气条件。例如，如果在特定压力下眼用相容性溶液的沸点是20℃，在将系统抽气至期望压力之前，将溶液冷却至低于约20℃。当置于真空下时，从眼用相容性溶液去除所有的溶解气体，而很少或无其它成分(溶剂或溶质)受到置换。一旦气泡停止从眼用相容性溶液排出，将系统置于惰性气体(例如氮气或氩气)的正压下，并使之温热至环境温度。
上述的排气循环可以重复一次或多次，取决于眼用相容性溶液对氧化降解的敏感性，更易于降解的溶液要经受更多的循环。
眼用相容性溶液可从任意合适的眼用相容性载体来形成。合适的载体包括水、盐水溶液、矿物油、凡士林油，水溶性溶剂，例如C15-20醇、C15-20酰胺、用两性离子取代的C15-20醇、包含0.5-5％重量羟基乙基纤维素的植物油或矿物油、油酸乙酯、羧甲基纤维素、眼科使用的聚乙烯吡咯烷酮和其它无毒水溶性聚合物，例如，如纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖和硬葡聚糖、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如聚(丙烯酸)的盐或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺，天然产物，例如明胶、藻酸盐、果胶、黄芪胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯树胶，淀粉衍生物，例如淀粉醋酸酯和羟丙基淀粉，以及其它的合成产物，例如泊洛沙姆，例如Poloxamer F127、聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚环氧乙烷、交联聚(丙烯酸)，例如中性Carbopol，或那些聚合物的混合物。优选的载体是水、纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素、中性Carbopol，或它们的混合物。载体的浓度是例如活性成分、其组合等的0.1至100000倍。当眼用相容性溶液是滴眼液，合适的载体包括水、pH缓冲盐溶液以及它们的混合物等。
本发明的眼用相容性溶液也可以用作眼用装置(如隐形眼镜)的包装液或存储液。当眼用相容性溶液用作隐形眼镜的包装液，载体包含缓冲盐溶液。任意的隐形眼镜可与本发明的眼用相容性溶液一起包装，包括常规和硅树脂水凝胶隐形眼镜，例如但不限于，商业可获得水凝胶制剂例如etafilcon、polymacon、vifilcon、genfilcon A、lenefilcon A、galyfilcon、senofilcon、balatilcon、lotrafilconA、lotrafilcon B等。
本发明的眼用相容性溶液可以进一步包含其它成分，例如抗氧化剂、缓和剂、抗菌剂、增融剂、表面活性剂、缓冲剂、张力调节剂、螯合剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、稳定剂以及它们的组合等。合适稳定剂的实例包括EDTA。本发明的眼用相容性溶液为眼用相容性，pH值约5至约9，在一些具体实施方案中，期望pH值为约6至约8。
通过混合OUOC和任意其它成分与所选择的载体，可以形成本发明的眼用相容性溶液。当液体组合物，用作例如滴眼液或用于隐形眼镜的包装液，OUOC和任意其它成分溶于载体中。
通常期望眼用相容性溶液的保存期限超过约6个月，在一些例子中大于约1年，或甚至大于约2年。眼用相容性溶液的保存期限期间，期望保留OUOC原始浓度的至少约80％，以及在一些具体实施方案中大于约90％。
本发明的眼用相容性溶液可以在一些具体实施方案中进一步包含至少一种电子富集聚合物。合适的电子富集聚合物是水溶性、包含至少一种具有游离电子对的基团，其重均分子量，Mw，为约1000至约2,000,000，且基本没有含过渡金属物质。在一些具体实施方案中，电子富集聚合物基本没有含铜和铁的物质。如此处所用的，“基本没有”是指含过渡金属的物质在电子富集聚合物中的存在量不足以引起OUOC的进一步降解。优选含过渡金属物质在电子富集聚合物中的存在量低于约100ppm，在一些具体实施方案中低于约50ppm，以及在一些具体实施方案中低于约20ppm。
如此处所用的，水溶性是指所选的电子富集聚合物在所选定浓度，以及对制造、灭菌和存储眼用溶液是常规的温度和pH值方案下不沉淀或形成看的见的凝胶颗粒。
出于本发明的目的，使用带有90°光散射和折光率检测器的凝胶渗透色谱。使用PW4000和PW2500的两个柱子，75/25wt/wt的甲醇-水洗脱液调节至50mM的氯化钠，以及具有325,000至194的明确分子量的聚乙二醇和聚环氧乙烷的混合物。
电子富集聚合物的合适实例包括酯、酸、胺、碳酸盐、羧酸盐、硫醇、乳酸盐、酰胺、氨基甲酸盐、磷酸盐、腈、内酰胺和它们的组合的聚合物。不含带至少一个游离电子对的基团的聚合物，例如仅包含醚基、醇基或它们组合的聚合物，不是此处定义的富含电子的聚合物。可以包括宽浓度范围的供电子基团，然而，供电子基团的浓度越高，需要使用的电子富集聚合物越少。具体的例子包括甲基丙烯酸、丙烯酸、依康酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乙烯吡咯烷酮、乙烯甲基乙酰亚胺(vinylmethacetimide)、它们组合等的均聚物和随机或嵌段聚合物。更具体的例子包括聚(丙烯酸)、聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙烯基甲基乙酰胺)以及它们的组合等。在一个实施方案中电子富集聚合物包含聚(丙烯酸)。
电子富集聚合物在眼用相容性溶液中以有效稳定的量存在。有效稳定量根据眼用相容性溶液中的OUOC、OUOC的浓度和其它成分的浓度，可进行变化，但通常有效稳定量是提供稳定性提高至少约5％的量。合适的电子富集聚合物的量包括约10至约5,000ppm，在一些具体实施方案中为约100至约5,000ppm，在一些实施方案中为约500至约3,000ppm。
这些实施例不限制本发明。它们仅意味着表明实践本发明的方法。隐形眼镜方面有见识的人和其它专家可以找到实践本发明的其它方法。然而这些方法被认为在本申请范围内。
实施例1
通过将8.3g NaCl(来自Sigma Aldrich)、9.1g硼酸(来自Mallinckrodt)和1g硼酸钠(来自Mallinckrodt)溶于1L去离子水(来自Milli Q)中得到缓冲液。所得溶液pH为7.65。加入酮替酚富马酸盐(来自Sigma Aldrich)以在缓冲液中制备约80ppm的溶液。将酮替酚溶液(3ml)置于管形瓶中，按照下面表1显示的循环数进行高压灭菌，使用HPLC以高压灭菌循环(每次高压灭菌循环重复3次)的函数来分析，其中HPLC使用HP1 100和Agilent Zorbax EclipseXDB-C18和Rapid Resolution HT 50×4.6mm×1.8μm柱，以及下列条件：
检测器波长：  299nm
流速：        1.0mL/分钟
注射体积：    3μL
流动相：
洗脱液A：在0.025M磷酸二氢钾缓冲液中的17％乙腈0.2％三乙胺，0.13％o-磷酸
洗脱液B：在0.025M磷酸二氢钾缓冲液中的50％乙腈0.2％三乙胺，0.13％o-磷酸
  时间(分钟)   洗脱液A(％)   洗脱液B(％)
  0   100   0
  5   100   0
  20   0   100
  21   100   0
  25   100   0
结果显示于下面表1。
表1
  高压灭菌循环   ％酮替酚
  0   100
  1   0
  2   0
  3   0
表1中的结果清楚的显示甚至单独的高压灭菌循环对缓冲液中酮替酚浓度具有基本不利的作用。
实施例2
重复实施例1，除了以约370标准立方厘米每分钟(SCCM)将缓冲液喷射(用氮气)过夜(～12小时)，并且随后转移至氮气室(＜0.5％氧)。制备约90ppm的酮替酚溶液并置于上述的管形瓶中，但是在氮气室中。按照实施例1中所描述进行高压灭菌和分析管形瓶。结果显示于下面表2。
表2
  高压灭菌循环   ％酮替酚
  0   100
  1   98
  2   98
  3   98
将表1和表2的结果进行比较，很清楚，在氮气中喷射缓冲液并保持酮替酚溶液显著提高(从0至98％)酮替酚稳定性。
实施例3和4
重复实施例1和2，除了向缓冲液中加入10g聚(丙烯酸)(PAA，Mw，225,000，来自Polysciences，Inc.，在水中含20％)。按照实施例1中所描述的进行高压灭菌和分析管形瓶。结果显示于下面表3。
表3
高压灭菌循环   实施例3％酮替酚未喷射   实施例4％酮替酚氮气喷射
  0   100   100
  1   94   99
  2   81   99
  3   66   98
实施例3(包括电子富集聚合物，例如PAA，没有喷射)的结果远优于实施例1(无电子富集聚合物，没有喷射)的结果。然而，甚至用电子富集聚合物，高压灭菌循环后一些酮替酚仍丧失。然而，实施例4(电子富集聚合物和喷射)显示氧化不稳定眼用组合物的改进的稳定性。因此，前述的实施例清楚的显示从眼用相容性溶液中去除氧可明显提高氧化不稳定眼用组合物的稳定性，例如酮替酚富马酸盐。

Claims (15)

1.一种方法，包括从包含至少一种氧化不稳定眼用化合物的眼用相容性溶液中去除至少80％的氧。
2.权利要求1的方法，其中至少90％的所述氧受到去除。
3.权利要求1的方法，其中至少95％的所述氧受到去除。
4.权利要求1的方法，其中至少99％的所述氧受到去除。
5.权利要求1的方法，其中所述去除步骤是通过选自喷射、交替冰冻融化循环、真空去除、真空去除结合搅动和它们的组合的方法实现的。
6.权利要求5的方法，其中通过超声、搅拌、滚动、摇动和它们的组合来提供搅动。
7.权利要求5的方法，其中通过喷射来实现所述的去除步骤。
8.权利要求7的方法，其中通过使用能够置换氧的惰性气体进行所述的喷射。
9.权利要求8的方法，其中所述的惰性气体选自氮气、氩气、氦气和它们的混合。
10.权利要求9的方法，其中使用包括约2L的眼用相容性溶液体积、370SCCM(标准立方厘米每分钟)的流速和至少约8小时的喷射时间的条件进行所述的喷射。
11.权利要求10的方法，其中所述的条件进一步包含约0至约40℃的温度和低于约660mmHg的压力。
12.权利要求10的方法，其中所述的条件进一步包含室温和660至760mmHg的压力。
13.权利要求1的方法，其中所述的眼用相容性溶液进一步包含至少一种稳定剂。
14.权利要求13的方法，其中所述的稳定剂包含至少一种电子富集聚合物。
15.权利要求13的方法，其中所述的稳定剂包含EDTA。
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