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能提供高载药量的药物包衣和提供它的方法

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CN1897924A CN 200480035105 CN200480035105A CN1897924A CN 1897924 A CN1897924 A CN 1897924A CN 200480035105 CN200480035105 CN 200480035105 CN 200480035105 A CN200480035105 A CN 200480035105A CN 1897924 A CN1897924 A CN 1897924A
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D·埃德格伦
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Abstract

本发明涉及包括至少一种不溶性药物的药物包衣,其中药物占药物包衣的约85wt%到约97wt%。根据本发明的药物包衣可以仅包括一种不溶性药物、两种或多种不溶性药物或者与一种或多种可溶性药物联合的一种或多种不溶性药物。本发明还包括药物包衣制剂,其适于提供根据本发明的药物包衣和包括根据本发明药物包衣的剂型。

Description

能提供高载药量的药物包衣和提供它的方法

背景发明领域:本发明涉及能形成于剂型内或外的用于输送一个或多个不溶或可溶性药物的药物包衣。特别的是,本发明提供了药物包衣、包衣制剂和提供基于水的药物包衣的方法,其中包衣能载有较高量的至少一种不溶性药物,能载有与一种或多种不溶性药物组合的一种或多种不溶性药物,且可以用在各种不同的剂型上。

技术领域

:药物包衣是本领域已知的。例如,美国专利4,576,604、4,717,569、4,763,405、5,273,760、5,286,493、5,407,686、5,998,478、6,004,582和6,136,345,将这些内容全部并入本文作为参考,教导了被设计成能提供一种或多种感兴趣药物的快速释放的各种不同药物包衣制剂。此外,国际专利申请号WO 96/10996、WO 99/55313、WO00/35426和WO 01/51038,将这些内容全部并入本文作为参考,还教导了可以提供在各种不同剂型上的各种不同的药物包衣制剂。能包裹在剂型上的药物包衣因多种原因而被使用。特别是,使用含药外包衣能影响单一剂型的多种性能特征。例如,能控制释放一个或多个药物的剂型能被速释药物外包衣包裹以提供一种结合了速释剂型的优点和控释剂型优点的剂型。

当包衣制剂被用来提供位于剂型外或内的药物包衣时,该包衣制剂应该能提供以下载药特征,即允许将治疗剂量的药物加入到包衣中,同时保持适宜的包衣特性。随着从药物包衣中输送的预期药量的增加,药物包衣的载药特征也变得格外重要了。随着所需剂量的增加,药物包衣制剂的载药性能也必须提高。如果药物包衣制剂没有足够的载药量,那么用于输送预期药量所需的包衣厚度就可能会增加到这样一种成都,即能产生制备、化妆品和患者顺应性问题的程度。

此外,尽管药物包衣能从有机溶剂或包含一个或多个有机溶剂的溶剂系统中制备,但是使用有机溶剂存在一些潜在的缺点。有机溶剂是相对昂贵的,常常会挥发,对环境有潜在的害处,并能对工人产生潜在的健康危害。由于有机溶剂对工人和环境存在潜在的危害,因此在制备过程中使用有机溶剂一般会产生各种必须被克服的调节性困难。此外,当使用有机溶剂来制备药物包衣时,一些残留量的溶剂可能留在制成的包衣中,这取决于溶剂的量和所用溶剂,这可能对预期的受试者有害。考虑到有机溶剂存在潜在的缺点,因此通常优选使用不包括有机溶剂的溶剂或溶剂系统来形成药物包衣。

特别的是,可能的话,一般优选使用水性溶剂例如纯水来制备药物包衣。因此令人希望的是提供一种这样的药物包衣,其不仅能从水性包衣组合物中生成(原文为coated,我理解可能应为created),而且还具有易于从包衣中输送大范围量药物的载药能力,其中包衣具有物理和美学特点适于商业化生产。理想的是,能制备这样一种药物包衣,以包括高浓度的甚至是水不溶性的药物,或是一个或多个水不溶性药物与一个或多个水溶性药物的组合。

发明总述本发明一方面涉及水性药物包衣。本文使用的术语“水性药物包衣”指的是由不含有机溶剂的包衣制剂形成的水溶性或水可侵蚀的包衣。根据本发明的药物包衣能由水性包衣制剂生成,并包括至少一种不溶性药物和成膜剂。本文使用的术语“药物”包括药品、活性剂、治疗性化合物、治疗性蛋白质、治疗性多肽、营养素、维生素、食品补充剂和对预期受试者有益处的任意其它试剂,术语“不溶性”指的是在25℃下在水中的溶解度小于50mg/ml的药物,优选在25℃下在水中的溶解度为8-10mg/ml的药物,且特别优选在25℃下在水中的溶解度小于1mg/ml的药物。根据本发明的药物包衣包括约85wt%到约97wt%的药物,优选的实施方案提供的药量为约90wt%到约93wt%。

尽管本发明药物包衣的每个实施方案都包括至少一种不溶性药物,但是本发明的药物包衣还包含以下药物包衣,其包括与一种或多种可溶性药物组合的两种或多种不溶性药物或一种或多种不溶性药物。本文使用的术语“可溶性”指的是在25℃下在水中的溶解度为50mg/ml或更大的药物。当本发明的药物包衣包括多于一个药物时,不同的药物可以以能提供预期治疗效果的比例而包括在药物包衣中。此外,本发明的药物包衣制剂不仅能允许装载两个或多个具有不同溶解度的药物,而且还能允许给予到施用环境中,本发明的药物包衣能允许成比例地输送包括在其中的两个或多个药物。

在另一个实施方案中,根据本发明的药物包衣包括粘度增强剂。在此使用的术语“粘度增强剂”指的是能被包括在用于形成本发明药物包衣的组合物中的物质,它们都是水溶性的并且用于增加包衣组合物的粘度。取决于成膜剂的相对量和性质以及包括在本发明药物包衣中的一个或多个药物,在根据本发明的药物包衣中加入粘度增强剂可以更好地生成能基本上均匀分布药物的药物包衣。

在另外的实施方案中,本发明的药物包衣还可以包括表面活性剂或崩解剂。术语“表面活性剂”指的是用于降低水性液体表面张力的物质以使水性液体能更容易分散并渗透用于形成根据本发明药物包衣的物质,术语“崩解剂”指的是水可溶胀性物质,随着崩解剂吸收水并溶胀而能在结构上破坏本发明的包衣。在每个实施方案中,根据本发明的药物包衣提供了相对高的载药量,在每个实施方案中,根据本发明的药物包衣包括至少一种不溶性药物。因此,表面活性剂或崩解剂可以被包括在根据本发明的药物包衣中,以在给予到施用环境中后促进药物包衣分解或溶解,并从而提高包括在药物包衣中的药物的释放速率。

本发明另一方面涉及药物包衣制剂。根据本发明的包衣制剂是水性组合物,优选使用纯水作为溶剂而形成。对本发明的包衣组合物进行配制以能生成根据本发明的药物包衣,在每个实施方案中,本发明的包衣制剂都包括至少一种不溶性药物。由于本发明的包衣制剂是包括至少一种不溶性药物的水性制剂,因此本发明的包衣制剂将一般被形成分散物,优选能基本上均匀分散不溶性药物的包衣制剂。可以对根据本发明的包衣组合物进行配制以促进本发明药物包衣的喷雾包衣,并一般包括30wt%的固体含量,优选固体含量为约5wt%到约25wt%的包衣组合物,特别优选固体含量为约10wt%到约20wt%的包衣组合物。

本发明再一个方面涉及剂型。根据本发明的剂型包括根据本发明的药物包衣或被其包裹。特别的是,根据本发明的剂型包括被本发明的药物包衣包裹的核心。包括在根据本发明剂型中的核心能使用适于给予预期受试者的任何物质或装置形成。例如,包括在本发明剂型中的核心可以包括药丸、片或胶囊,在一个优选的实施方案中,对包括在核心中的药丸、片或胶囊进行配制或制备以提供对一个或多个药物的控制释放。当本发明的剂型包括核心并提供了一个或多个药物控制释放时,能对根据本发明的剂型进行配制和制备以提供速释剂型和控释剂型的组合优点。

附图简述图1提供了一幅曲线图,说明了根据本发明药物包衣中的扑热息痛(APAP)的溶解速率,与在商业上可获得的Vicodin片剂中的扑热息痛(APAP)的溶解速率进行了比较。

图2提供了一幅曲线图,说明了根据本发明药物包衣中的重酒石酸二氢可待因酮(HBH)的溶解速率,与在商业上可获得的Vicodin片剂中的HBH的溶解速率进行了比较。

图3提供了一幅曲线图,说明了从根据本发明药物包衣中释放的APAP与HBH的比例,其中释放比例通过评价基于质量平衡的APAP和HBH的溶解曲线来确定。

图4提供了一幅曲线图,说明了根据本发明的两个不同药物包衣中APAP的溶解速率,与在商业上可获得的NORCO片剂中APAP的溶解速率进行了比较。

图5提供了一幅曲线图,说明了根据本发明的三个不同药物包衣中APAP的溶解速率,与在商业上可获得的NORCO片剂中APAP的溶解速率进行了比较。

发明详述本发明一方面针对的是水性药物包衣。根据本发明的药物包衣能由水性包衣制剂形成并包括不溶性药物和水溶性成膜剂。尽管根据本发明的每个实施方案都包括不溶性药物,但是根据本发明的药物包衣也可以包括与可溶性药物组合的不溶性药物。此外,根据本发明的药物包衣可以加入例如两种或多种不溶性药物,与一种或多种可溶性药物组合的一种不溶性药物,或与一种或多种可溶性药物组合的两种或多种不溶性药物。包括在根据本发明药物包衣中的总药量为约85wt%到约97wt%,在一个优选的实施方案中,包括在根据本发明药物包衣中的总药量为约90wt%到约93wt%。

即使本发明的药物包衣仅包括不溶性药物,一种或多种不溶性药物也能占药物包衣的约97wt%。在优选的实施方案中,本发明的药物包衣包括约85wt%到约97wt%的不溶性药物,特别优选载有约90wt%到约93wt%不溶性药物的包衣。如果根据本发明的药物包衣中包括两种或多种不溶性药物,那么每个不溶性药物的相对量能随所用不溶性药物的性质而变化。此外,能对包括在根据本发明药物包衣中的两种或多种不溶性药物的相对量进行调节,如果需要的话,以实现预期的治疗效果。

当根据本发明的药物包衣包括与一种或多种可溶性药物组合的一种或多种不溶性药物时,包括在包衣中的可溶性和不溶性药物的相对量能随药物的性质而变化,并能被调节以实现预期的治疗作用。包括在根据本发明药物包衣中的可溶性药物的总量优选为约0.01wt%到约25wt%,其中包衣中加入了可溶性和不溶性药物,更优选包括约0.5wt%到约15wt%可溶性药物的药物包衣,且最优选包括约1wt%到约3wt%可溶性药物的药物包衣。包括在根据本发明药物包衣中的不溶性药物的总量优选为约60wt%到约96.99wt%,其中包衣中加入了可溶性和不溶性药物,更优选包括约75wt%到约89.5wt%不溶性药物的药物包衣,且最优选包括约89wt%到约90wt%不溶性药物的药物包衣。

可以将大范围量的不溶性药物加入到根据本发明的药物包衣中。在一个实施方案中,包括在根据本发明药物包衣中的不溶性药物可以是非甾体抗炎药,扑热息痛或布洛芬是特别优选的不溶性药物。优选的是,包括在本发明药物包衣中的不溶性药物具有的溶解度特性与25℃下扑热息痛或25℃下布洛芬的溶解度特性相似。

多种不同的可溶性药物也都能用于生成根据本发明的药物包衣。在一个实施方案中,包括在根据本发明药物包衣中的可溶性药物是阿片类药物,氢可酮、羟考酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮和美沙酮是特别优选的可溶性药物。当根据本发明的药物包衣包括可溶性药物时,包括在本发明药物包衣中的可溶性药物具有的溶解度至少大于25℃下重酒石酸二氢可待因酮的溶解度。

包括在根据本发明药物包衣中的成膜剂是水溶性的,并占药物包衣的约3wt%到约15wt%,优选具有约7wt%到约10wt%成膜剂的药物包衣。包括在根据本发明药物包衣中的成膜剂是水溶性的,并优选用于使包括在药物包衣中的不溶性药物溶解。此外,可以对包括在根据本发明药物包衣中的成膜剂进行选择以使成膜剂与一个或多个包括在药物包衣中的不溶性药物形成固溶体。据信,根据本发明的药物包衣的载药量和成膜性能通过对与至少一个或多个包括在药物包衣中的不溶性药物形成固溶体的成膜剂进行选择来得以提高。以分子水平溶解在成膜剂中的药物(固溶体)预期还有更好的生物利用度,因为药物包衣能分解或溶解,药物以离散的分子被释放到胃肠道中并出现在胃肠粘膜组织上。

在一个优选的实施方案中,包括在根据本发明药物包衣中的成膜剂是成膜聚合物或包括至少一个成膜聚合物的聚合物混合物。用作本发明药物包衣成膜剂的聚合物是水溶性的。可用作根据本发明药物包衣成膜聚合物的水溶性聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素(″HPMC″)、低分子量的HPMC、羟丙基纤维素(″HPC″)(例如Klucel)、羟乙基纤维素(″HEC″)(例如Natrasol)、共聚维酮(copovidone)(例如KollidonVA 64)和PVA-PEG接枝共聚物(例如KollicoatIR),以及它们的组合。聚合物的混和物或混合物可以用作本发明的成膜剂以便得到具有以下性质的药物包衣,那就是与包括在药物包衣中的药物或药物们组合的一个成膜剂所达不到的性质即使用一个成膜聚合物与药物组合不能被包括在药物包衣中。例如,HPMC和共聚维酮的混和物提供了一种成膜剂,其能形成不仅具有预期载药量特性,而且还能提供在美学上令人满意且具有预期物理性质的药物包衣。

根据本发明的药物包衣还可以包括粘度增强剂。因为本发明的药物包衣是包括一种或多种不溶性药物的水性包衣,因此,本发明的药物包衣一般由水性混悬液制剂形成。然而,为了从混悬液制剂中提供能基本上均匀分布药物的药物包衣,混悬液制剂应该能使包括在包衣中的不溶性药物基本上均匀地分散。取决于包括在根据本发明药物包衣中的成膜剂和一个或多个药物的相对量和性质,可以在根据本发明的药物包衣中包括粘度增强剂以有助于生成具有足够粘度的包衣制剂以使药物基本上均匀分散,并有助于生成根据本发明能基本上均匀分散不溶性药物的药物包衣。包括在根据本发明药物包衣中的粘度增强剂优选是水溶性的并能够是成膜剂。可以用在根据本发明药物包衣中的粘度增强剂的实例包括但不限于HPC(例如Klucel)、HEC(例如Natrasol)、Polyox水溶性树脂产品,以及它们的组合。

包括在根据本发明药物包衣中的粘度增强剂的精确量将根据用在药物包衣中的成膜聚合物和药物的数量和类型而变化。然而,当根据本发明的药物包衣中包括粘度增强剂时,它将一般占药物包衣的5wt%或更少。优选的是,根据本发明的药物包衣包括2wt%或更少的粘度增强剂,在特别优选的实施方案中,根据本发明的药物包衣包括1wt%或更少的粘度增强剂。

本发明的药物包衣还可以包括用于增加给药后药物包衣崩解速率的崩解剂。因为本发明的药物包衣一般包括大量的不溶性药物,所以药物包衣不能在给药后如预期的那样快速分解或崩解。包括在根据本发明包衣中的崩解剂是水可溶胀的物质,其随着崩解剂吸收水并溶胀而能在结构上协调本发明的包衣。可用在根据本发明药物包衣中的崩解剂包括但不限于变性淀粉、改性纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮物质。可用在本发明药物包衣中并且是可商购的崩解剂的具体实例包括Ac-Di-Sol、Avicel和PVP XL-10。当根据本发明的药物包衣中包括崩解剂时,其一般占包衣的约6wt%,加入了约0.5wt%到约3wt%的包衣是优选的,加入了约1wt%到约3wt%的包衣是特别优选的。

根据本发明的药物包衣还可以包括表面活性剂以提高给药后药物包衣的溶解或溶蚀速率。表面活性剂用作“润湿”剂,其能使水性液体更容易地扩散或透过药物包衣。适于用在根据本发明药物包衣中的表面活性剂优选在25℃下为固态。可用在本发明药物包衣中的表面活性剂的实例包括但不限于表面活性聚合物例如泊洛沙姆和普卢兰尼克表面活性剂。当根据本发明的药物包衣中包括表面活性剂时,表面活性剂将一般占药物包衣的约6wt%,包括约0.5wt%到约3wt%表面活性剂的包衣是优选的,包括约1wt%到约3wt%表面活性剂的包衣是特别优选的。

在本发明药物包衣的一个实施方案中,成膜剂包括由共聚维酮和HPMC形成的聚合物混和物。当这种聚合物混和物用作本发明药物包衣的成膜剂时,共聚维酮和HPMC的量可随需要而变化,以得到具有预期物理和载药性质的药物包衣。然而,当包括在根据本发明药物包衣中的成膜剂是由共聚维酮和HPMC的混和物形成时,共聚维酮和HPMC优选以共聚维酮比HPMC为约0.6∶1到约0.7∶1的wt/wt比例而被包括,1∶1.5的wt/wt比例是最优选的。HPMC和共聚维酮的混和物能提供在美学上令人满意的药物包衣并据信是充分结实的以能低挡其它过程并具有延长的贮存期。此外,据信共聚维酮能使包括在根据本发明药物包衣中的不溶性药物溶解,以提供包括不溶性药物固溶体的药物包衣。

在另一个实施方案中,本发明的药物包衣包括HPMC和共聚维酮的混和物作为成膜剂,和非甾体抗炎药(NSAID)作为不溶性药物。可以包括在根据本发明药物包衣中的NSAND包括但不限于布洛芬、扑热息痛和萘普生。NSAND被广泛用作镇痛药、抗炎药和解热药,这样的化合物能与许多不同的可溶性药物组合以实现对各种不同疾病的多个症状的缓解。例如,根据本发明实施方案的药物包衣可以包括与一个或多个可溶性镇痛药、抗组胺剂或镇咳药或止恶心药组合的NSAND。

在又一个实施方案中,本发明的药物包衣包括HPMC和共聚维酮的混和物作为成膜剂、不溶性NSAND,以及可溶性麻醉药品例如阿片制剂或阿片样药物。在这种实施方案的具体实例中,药物包衣包括阿片样药物,例如氢可酮。包括扑热息痛或布洛芬与阿片制剂或阿片样药物的组合的剂型能提供联合的止痛、抗炎、解热和止咳活性。

在甚至更进一步的实施方案中,根据本发明的药物包衣包括HPMC和共聚维酮的混和物作为成膜剂、不溶性NSAND、可溶性麻醉药品例如阿片制剂或阿片样药物,和粘度增强剂或崩解剂。在这种实施方案的具体实例中,药物包衣包括约1wt%到约2wt%的粘度增强剂,例如HPC。在这种实施方案的另一个实例中,药物包衣包括约0.5wt%到约3wt%的崩解剂,在这种实施方案的又一个实例中,药物包衣包括约0.5wt%到约3wt%的表面活性剂。

根据本发明的药物包衣不仅能得到较高的载药量,而且当根据本发明的药物包衣包括两个或多个不同药物时,也已经发现根据本发明的药物包衣提供了不同药物的释放量,该量正好与包括在药物包衣中的药量成比例。甚至当药物包衣中包括具有完全不同的溶解度特性的药物例如扑热息痛和重酒石酸二氢可待因酮(HBH)时也如此。此外,根据本发明的药物包衣基本上释放了其包括的所有药物。这种性能特性能促进可靠且可预测的输送药物性能,并允许形成根据本发明的药物包衣,其能以宽泛的不同比例输送两个或多个药物。

本发明另一方面针对的是包衣制剂。根据本发明的包衣制剂能用于提供根据本发明的药物包衣。本发明的包衣混悬液包括用于形成本发明药物包衣的物质,其能溶解或混悬,这取决于该物质,在一个或多个溶解或溶液中。包括在根据本发明包衣混悬液中的一个或多个溶剂不是有机溶剂,且优选是水性溶剂。可以用在根据本发明包衣混悬液中的水性溶剂包括但不限于纯水、调节pH的水、酸化水或水性缓冲液。在一个优选的实施方案中,包括在根据本发明包衣混悬液中的水性溶剂是纯水USP。因此本发明的包衣制剂优选是水性制剂并能避免由在包衣组合物的制备中使用有机溶剂所产生的潜在问题和缺点。

由于根据本发明的药物包衣包括至少一种不溶性药物,因此,一般使用任何适宜的方法将本发明的包衣制剂制备成水性混悬液,在优选的实施方案中,对本发明的包衣制剂进行制备以有助于通过已知的包衣方法来生产根据本发明的药物包衣,其中已知的包衣方法例如有已知的锅包衣、流化床包衣或适于提供药物包衣的其它任何的标准包衣方法。虽然用在根据本发明包衣混悬液中的溶剂的精确量可以随例如包括在最终药物包衣中的物质、包衣混悬液的预期包衣性能和最终药物包衣的预期物理性质而变化,但是根据本发明的包衣混悬液一般包括高达约30wt%的固体含量,还有由预期溶剂组成的包衣混悬液的剩余物。本发明包衣混悬液的一个优选实施方案包括约80wt%的预期水性溶剂和约20wt%的固体含量。对本发明的包衣混悬液进行制备以具有足够低的粘度而使根据本发明的药物包衣易于喷雾,还要有足够高的粘度以在包衣加工期间使包括在包衣混悬液中的不溶性药物保持基本上均匀地分散。

因为本发明的包衣制剂用于生成根据本发明的药物包衣,所以包括在包衣混悬液中的固体就包括用于形成根据本发明药物包衣的物质。因此,包括在根据本发明包衣混悬液中的固体就包括至少一种不溶性药物和成膜剂。包括在根据本发明包衣混悬液中的固体物还可以包括粘度增强剂、表面活性剂或崩解剂。由于对根据本发明的药物包衣也是如此,所以根据本发明的包衣混悬液可以包括与一种或多种可溶性药物组合的两种或多种不溶性药物。

在制备根据本发明的包衣制剂中,装载到包衣制剂中的药物可以是微粉化形式。通过降低装载到根据本发明包衣制剂中药物的粒径可以得到表面更加光滑的药物包衣。此外,通过降低装载到根据本发明包衣制剂中药物的粒径可以改善从由包衣制剂制备的药物包衣中释放的药物的溶解速率,特别是药物为不溶性药物时。在本发明包衣制剂的一个实施方案中,包衣制剂包括平均粒径小于100微米的微粉化药物。在另一个实施方案中,本发明的包衣制剂包括平均粒径小于50微米的微粉化药物,在又一个实施方案中,本发明的包衣制剂包括平均粒径小于10微米的微粉化药物。通过本领域已知的方法能很容易地实现药物的微粉化,例如已知的砂磨研磨、气流粉碎或微量沉淀过程,粒径能通过使用常规的粒径测量技术来进行测定,例如沉淀场流分级法、光子关联能谱法或盘式离心(disk cetrifugation)。

将溶解或混悬在根据本发明包衣制剂中的固体物以与在本发明药物包衣中使用的相同的相对量装载到包衣制剂中。例如,包括在本发明包衣制剂中的药物占包衣制剂中装载的固体物的约85wt%到约97wt%。在优选的实施方案中,包括在本发明包衣制剂中的药物占装载到包衣之中的固体物的约90wt%到约93wt%。包括在本发明包衣制剂中的成膜剂占装载到包衣中的固体物的约3wt%到约15wt%,在优选的实施方案中,包括在本发明包衣制剂中的成膜剂占装载到包衣中的固体物的约7wt%到约10wt%。当包括粘度增强剂时,其一般将占装载到包衣中的固体物的约5wt%或更少。优选的包衣制剂是其中的粘度增强剂占固体物的2wt%或更少,在特别优选的实施方案中,包括在根据本发明包衣制剂中的粘度增强剂占包括在包衣制剂中的固体物的1wt%或更少。如果由包衣制剂形成的包衣包括崩解剂的话,那么崩解剂一般占包括在包衣制剂中的固体物的约6wt%。在优选的实施方案中,崩解剂将占包括在包衣制剂中的固体物的约0.5wt%到约3wt%,在包括崩解剂的包衣制剂的特别优选的实施方案中,崩解剂占包括在包衣制剂中的固体物的约1wt%到约3wt%。当根据本发明的药物包衣包括表面活性剂时,表面活性剂一般将占包括在包衣制剂中的固体物的约6wt%。优选的是,如果本发明的包衣制剂中包括表面活性剂,那么表面活性剂将占包括在包衣制剂中的固体物的约0.5wt%到约3wt%,在包括表面活性剂的根据本发明包衣制剂的特别优选的实施方案中,表面活性剂占包括在包衣制剂中的固体物的约1wt%到约3wt%。

本发明再一个方面涉及剂型。根据本发明的剂型包括被根据本发明药物包衣包裹的核心。包括在根据本发明剂型中的核心能呈现不同的形式并可以对其进行配制以包括一个或多个在药物包衣溶解或降解后而被输送的药物。当剂型的核心包括一个或多个药物时,这种药物可以与包括在药物包衣中的一个或多个药物相同或不同。这种设计和制备本发明药物的灵活性能有助于生成能输送大范围量药物或药物组合的剂型以实现各种不同的治疗结果。

在一个实施方案中,包括在根据本发明剂型中的核心可以是药丸、颗粒、小球、小珠或球体,例如nu pareil小球(共同简称为″药丸″)。用作本发明剂型核心的药丸可以由各种不同的物质制成。此外,当本发明的剂型包括由药丸形成的核心时,可以对药丸进行制备以不含活性剂或包括一个或多个预期的活性剂。用于形成用作本发明剂型核心的药丸的物质包括但不限于聚合物例如塑性树脂,无机物例如硅石、玻璃、羟磷灰石、盐(例如氯化钠或钾,碳酸钙或镁)等,有机如例如活性碳、酸(例如柠檬酸、富马酸、酒石酸或抗坏血酸)等,和糖及其衍生物。特别优选的用于形成用作本发明剂型核心的药丸的物质包括糖类例如糖、寡糖、多糖及其衍生物,例如葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖(destrin)、糊精、纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉(例如玉米淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉或木薯淀粉)等。通常,由在此讨论的形成核心的物质可以用于形成药丸,该药丸不含药物或包括一个或多个可溶或不溶的预期药物。

在另一实施方案中,本发明的剂型包括用片或胶囊形成的核心。包括在这个实施方案中的片或胶囊能实质上具有任何预期的大小和形状并可以使用广泛已知的物质来制成。然而,当本发明剂型的核心包括片或胶囊时,片或胶囊优选由适于口服给予预期动物或人受试者的物质制成,片或胶囊有适于口服给药的优选的大小和形状。例如,当核心包括软胶囊即“软帽”且剂型易于经口服给予人受试者时,软帽优选具有约3到约22的量滴,1量滴等于0.0616ml,软帽可以是例如标准的椭圆形或长方形。在又一个实施例中,当本发明剂型的核心包括硬胶囊即“硬帽”并易于经口服给予人受试者时,硬帽优选是以下各种标准大小中的一种:(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)。尽管优选具有标准形状和大小的胶囊和片,这是因为其在商业上易于获得,但是本发明剂型的核心也能是使用由非标准大小或形状的适于预期给药应用的片或胶囊形成的核心。

另外,当根据本发明的剂型包括由片或胶囊形成的核心时,优选对包括在核心中的片和胶囊进行配制或制备以提供控释剂型。用根据本发明的药物包衣对这种核心进行包衣以提供一个或多个药物的快速释放,这能提供具有速释剂型和控释剂型性能优点的剂型。可用于形成本发明剂型核心的控释剂型包括但不限于本领域已知的剂型,例如包括片剂基质的控释剂型,包括片剂基质并与一个或多个不溶性带状物(bands)结合以提供控释的控释基质剂型,和经渗透驱动的剂型。可以用作本发明剂型核心的控释剂型的实例包括但不限于以下文献中记载的剂型:美国专利号4,235,236、4,278,087、4,663,149、4,777,049、4,801,461、4,854,470、4,961,932、5,023,088、5,030,456、5,221,536、5,245,357、5,512,299、5,534,263、5,614,578、5,667,804、5,830,502、5,858,407、5,906,832、5,948,747、6,020,000、6,153,678、6,174,547、6,183,466、6,245,357、6,316,028和6,365,183;美国专利公开号US2003-0198619、US2003-0232078和US2002-0071863;PCT公开号WO 95/34285和WO 04/02448;和PCT申请号US04/24921(未公开),在此将每篇的内容完全并入本文作为参考。

能使用本领域已知的方法将包括在本发明剂型中的药物包衣形成于包括在剂型内的核心上。此外,包括在本发明剂型中的药物包衣能使用在此记载的包衣制剂而形成。生成本发明剂型药物包衣的适宜方法包括适于提供药物包衣的任何标准包衣法,其包括但不限于已知的锅包衣和流化床包衣法。

尽管本发明的剂型包括被根据本发明药物包衣包裹的核心,但是药物包衣不必然就是剂型的外包衣。例如,如果希望的话,包括在根据本发明剂型中的药物包衣可以被彩色包衣或其它表面涂层包裹以提供最终的剂型。或者是,包括在本发明剂型中的药物包衣能被另一个药物包衣包裹,或者甚至是被设计成能使药物包衣在预期受试者胃肠道的具体位置溶解或降解的包衣包裹,例如肠溶包衣,或者在预期的给药时间后在预期受试者胃肠道的具体位置溶解或降解。此外,即使包括在根据本发明剂型中的药物包衣位于核心外,但药物包衣也不必是直接与核心相连。不管核心是由药丸、片还是胶囊形成,都可以在药物层与形成核心的物质或结构间插入一个或多个物质层。包括这种插入层能有助于形成核心的物质和药物包衣更好地发挥作用。或者是,插入物质层可以易于制备药物包衣,或者如果期望的话,能防止核心与药物组合物间的相互影响。

实施例1将根据本发明的药物包衣提供于安慰剂剂型之上。包衣包括7.2wt%的成膜剂,其由HPMC E5(Dow提供)和共聚维酮(KollidonVA64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的4.3wt%,KollidonVA 64占药物包衣的2.9wt%。布洛芬USP是包括在药物包衣中的药物,布洛芬USP占药物包衣的92.8wt%。

为了形成药物包衣,我们使用纯水USP作为溶剂来形成水性包衣制剂。药物制剂包括24wt%的固体含量和76wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和包含在最终药物包衣中相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用标准方法对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。包衣制剂被制成2,977.5克一批。

形成包衣制剂后,使用Vector LDCS锅包衣机在安慰剂剂型上形成药物包衣。包衣机中包括的泵是Masterflexe蠕动泵,包衣机中使用的管道是Masterflexo 96410-16管道。包衣机的锅能装1,800g的包衣制剂,药物包衣在表1所列的条件下包裹在安慰剂剂型上。将安慰剂剂型在包衣机中处理4.5小时,得到被重约165mg的药物包衣包裹的安慰剂剂型,平均重量。

表1:包衣条件

实施例2将根据本发明的药物包衣提供于安慰剂剂型之上。包衣包括17.8wt%的成膜剂,其由HPMC E5(Dow提供)和共聚维酮(KollidonVA64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的10.7wt%,KollidonVA 64占药物包衣的7.1wt%。包括在包衣中的药物是布洛芬USP,布洛芬USP占药物包衣的82.2wt%。

为了形成药物包衣,我们使用纯水USP作为溶剂来形成水性包衣制剂。药物制剂包括20wt%的固体含量和80wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和包含在最终药物包衣中相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用标准方法对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。包衣制剂被制成3978.4克一批。

形成包衣制剂后,使用Vector LDCS锅包衣机在安慰剂剂型上形成药物包衣。包衣机中包括的泵是Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣机的锅能装1,800g的包衣制剂,药物包衣在表1所列的条件下被包裹在安慰剂剂型上。将安慰剂剂型在包衣机中处理4.8小时,得到被重约188mg的药物包衣包裹的安慰剂剂型,平均重量。

实施例3将根据本发明的药物包衣提供于安慰剂剂型之上。包衣包括6.0wt%的成膜剂,其由HPMC E5(Dow提供)和共聚维酮(KollidonVA64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的3.6wt%,KollidonVA 64占药物包衣的2.4wt%。药物包衣还包括HPC(KlucelMF)作为粘度增强剂。HPC占药物包衣的1.5wt%。包括在药物包衣中的药物是扑热息痛USP(APAP USP,BASF提供,为细粉),APAP USP占药物包衣的92.5wt%。

为了形成药物包衣,我们使用纯水USP作为溶剂来形成水性包衣制剂。药物制剂包括20wt%的固体含量和80wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和包含在最终药物包衣中相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用标准方法对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。

使用Vector LDCS锅包衣机在安慰剂剂型上形成药物包衣。包衣机中包括的泵是Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣机的锅能装1,800g的包衣制剂,药物包衣在表1所列的条件下被包裹在安慰剂剂型上。将安慰剂剂型在包衣机中处理3.75小时,得到被重约183mg的药物包衣包裹的安慰剂剂型,平均重量。

实施例4将根据本发明的药物包衣提供于安慰剂剂型之上。包衣包括6.6wt%的成膜剂,其由HPMC E5(Dow提供)和共聚维酮(KollidonVA64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的3.95wt%,KollidonVA 64占药物包衣的2.65wt%。药物包衣还包括HPC(KlucelMF)作为粘度增强剂。HPC占药物包衣的1.0wt%。药物包衣中包括不溶性药物和可溶性药物,两个药物占药物包衣的92.4wt%。包括在包衣中的不溶性药物是APAP USP(BASF提供,为细粉),其占药物包衣的90wt%,包括在包衣中的可溶性药物是重酒石酸二氢可待因酮(HBH),其占药物包衣的2.4wt%。

为了形成药物包衣,我们使用纯水USP作为溶剂来形成水性包衣制剂。药物制剂包括20wt%的固体含量和80wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和包含在最终药物包衣中相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用表3所列步骤对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。包衣制剂被制成4,000克一批。

形成包衣制剂后,使用Vector LDCS锅包衣机在安慰剂剂型上形成药物包衣。包衣机中包括的泵是Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣机的锅能装1,800g的包衣制剂,在表1所列的条件下将药物包衣包裹在安慰剂剂型上直至得到约200mg的包衣(平均包衣重量为199.7mg)。

表3:包衣制剂的制备容器I称量容器的毛重并打开混和器。

将1/3的水倒入容器中。

混和时,缓慢向容器中加入HPC。

继续混和直至物质完全溶解。

容器II称量容器的毛重,将所需水的3/4倒入容器中。

混合时,缓慢向容器中加入共聚维酮。

继续混和直至物质完全溶解。

混和时,缓慢向容器中加入HPMC。

继续混和直至物质完全溶解。

将容器I的溶液转移容器II中。

混和直至得到澄清的溶液。

如果包括崩解剂或表面活性剂,那么在混和时加入崩解剂或表面活性剂。

混和直至溶液均匀。

混和时,缓慢向混和容器内加入不溶性药物(例如APAP或布洛芬)。

继续混和直至没有块状物。

使用前至少混和两小时。

测定所制备药物包衣制剂的净重。

继续混和直至应用了所需量的药物包衣制剂。

不允许形成旋涡。

实施例5评价根据实施例4制备的药物包衣中APAP和HBH的溶解速率并与Vicodin片的溶解速率进行比较。使用USP II型设备评价示例性药物包衣和Vicodin片的溶解速率。参考图1和图2能够看出,示例性药物外包衣中APAP和HBH的溶解速率比得上Vicodin片提供的溶解速率,示例性药物包衣和Vicodin片中APAP和HBH的t90出现在30分钟内。

实施例6基于质量平衡而对根据本发明药物包衣中APAP和HBH的溶解曲线进行评价。药物包衣中APAP∶HBH的目标释放比例为34∶1。对具有根据本发明包衣的三个不同批次的剂型进行评价。这种评价的结果示于图3中,从图3能够看出,根据本发明的药物包衣提供了预期的APAP和HBH的释放性能,每批药物包衣都以非常接近目比释放比例的比例释放APAP和HBH。

实施例7将根据本发明的四个不同药物包衣中APAP的溶解速率与可商购的NORCO片中APAP的释放速率进行比较。表2提供了四个不同药物包衣中的每个制剂。表2中包括HBH,仅出于计算目的。在这个实施例中,所制备的四个包衣制剂中的任何一个都不包括HBH。

为了形成这四个不同的药物包衣,使用纯水USP作为溶剂制备四个不同的水性包衣制剂。这四个包衣制剂中的每个均包括20wt%的固体含量和80wt%的溶剂量。在四个包衣制剂中的每个制剂内均装入固体物以分别形成四个不同的包衣制剂。使用表3所列步骤对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。

形成包衣制剂后,使用Vector LDCS锅包衣机将四个药物包衣提供于安慰剂剂型上。包衣机中包括的泵是Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是Masterflex96410-16管道。在制备每个包衣期间,包衣机的锅均能装1,800g的所需包衣制剂。在表1所列的条件下将四个不同的药物包衣包裹在安慰剂剂型上直至得到具有表2中详细记载的平均增重的包衣。

为了评价四个不同包衣中每个包衣和NORCO片中的APAP的释放速率,我们使用了USP II型设备。所用介质是保持在37℃的900ml酸化水,搅拌速率为50rpm。在90分钟内每隔5分钟使用UV测定技术测定介质中APAP的存在量。

溶解实验的结果示于图4和图5中。参考图4和图5能看出,在根据本发明的药物包衣中包含表面活性剂或崩解剂能使药物包衣中药物的释放速率有可测量得到的改善。对于崩解剂Ac-Di-Sol,增加药物包衣中Ac-Di-Sol的含量能增加包衣中药物的溶解速率,包括3.0wt%Ac-Di-Sol的药物包衣能提供接近于NORCO片所提供的溶解速率。

表2:药物外包衣制剂(实施例7)

实施例8在安慰剂剂型上形成包括表面活性剂的根据本发明的药物包衣。包衣包括5.1wt%的成膜剂,其由HPMC 2910和共聚维酮(KollidonVA 64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的3.06wt%,KollidonVA 64占药物包衣的2.04wt%。药物包衣还包括HPC(KlucelMF)作为粘度增强剂,和泊洛沙姆188作为表面活性剂。HPC占药物包衣的1.0wt%,泊洛沙姆188占药物包衣的1.5wt%。药物包衣中包括不溶性药物和可溶性药物,这两个药物占药物包衣的92.4wt%。包衣中包括的不溶性药物是APAP USP(BASF提供,为细粉),其占药物包衣的90wt%,包衣中包括的可溶性药物是HBH,其占药物包衣的2.4wt%。

为了形成药物包衣,我们使用纯水USP作为溶剂来形成水性包衣制剂。药物制剂包括20wt%的固体含量和80wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和包含在最终药物包衣中相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用表3中所列步骤对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。

形成包衣制剂后,使用Vector LDCS锅包衣机将药物包衣提供于安慰剂剂型上。包衣机中包括的泵是Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣机的锅能装1,800g的包衣制剂,在表1所列的条件下将药物包衣包裹到安慰剂剂型上直至得到约200mg的药物包衣(平均包衣重量为194.4mg)。

实施例9在安慰剂剂型上形成包括崩解剂的根据本发明的药物包衣。包衣包括5.1wt%的成膜剂,其由HPMC 2910和共聚维酮(KollidonVA64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的3.06wt%,KollidonVA 64占药物包衣的2.04wt%。药物包衣还包括HPC(KlucelMF)作为粘度增强剂,和Ac-Di-Sol作为崩解剂。HPC占药物包衣的1.0wt%,Ac-Di-Sol占药物包衣的1.5wt%。药物包衣中包括不溶性药物和可溶性药物,这两个药物占药物包衣的92.4wt%。包衣中包括的不溶性药物是APAP USP(BASF提供,为细粉),其占药物包衣的90wt%,包衣中包括的可溶性药物是HBH,其占药物包衣的2.4wt%。

为了形成药物包衣,我们使用纯水USP作为溶剂来形成水性包衣制剂。药物制剂包括20wt%的固体含量和80wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和包含在最终药物包衣中相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用表3中所列步骤对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。

形成包衣制剂后,使用Vector LDCS锅包衣机将药物包衣提供于安慰剂剂型上。包衣机中包括的泵是Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣机的锅能装1,800g的包衣制剂,在表1所列的条件下将药物包衣包裹到安慰剂剂型上直至得到约200mg的药物包衣(平均包衣重量为196.7mg)。

实施例10制备包括崩解剂的根据本发明的药物包衣并将其包裹在剂型上。包衣包括5.6wt%的成膜剂,其由HPMC 2910和共聚维酮(KollidonVA 64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的3.36wt%,KollidonVA 64占药物包衣的2.24wt%。药物包衣还包括HPC(KlucelMF)作为粘度增强剂,和Ac-Di-Sol作为崩解剂。HPC占药物包衣的1.0wt%,Ac-Di-Sol占药物包衣的3.0wt%。药物包衣中包括不溶性药物和可溶性药物,这两个药物占药物包衣的90.4wt%。包衣中包括的不溶性药物是APAP USP(BASF提供,为细粉),其占药物包衣的88.0wt%,包衣中包括的可溶性药物是HBH,其占药物包衣的2.4wt%。

使用纯水USP作为溶剂来生成水性包衣制剂。药物制剂包括20wt%的固体含量和80wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和最终药物包衣中将具有的相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用表3中所列步骤对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。

形成包衣制剂后,使用Vector LDCS锅包衣机将药物包衣提供于安慰剂剂型上。包衣机中包括的泵是任何适宜的泵,例如Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是任何适宜的管道,例如Masterflex96410-16管道。包衣机的锅能装预期量的包衣制剂,在表1所列的条件下将药物包衣包裹到剂型上直至得到具有所期望重量的药物包衣。

实施例11将根据本发明的药物包衣提供于剂型之上。包衣包括7.0wt%的成膜剂,其由HPMC E5(Dow提供)和共聚维酮(KollidonVA 64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的4.2wt%,KollidonVA 64占药物包衣的2.8wt%。药物包衣包括不溶性药物和可溶性药物,总药量为93wt%。包括在药物包衣中的不溶性药物是布洛芬USP,其占药物包衣的90.0wt%,包括在药物包衣中的可溶性药物是HBH,其占药物包衣的3.0wt%。

为了形成药物包衣,我们使用纯水USP作为溶剂来形成水性包衣制剂。药物制剂包括25wt%的固体含量和75wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和最终药物包衣中将具有的相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用标准方法对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。

使用任何适宜的包衣机,例如Vector LDCS锅包衣机在剂型上形成药物包衣。包衣机中包括的泵是任何适宜的泵,例如Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是任何适宜的管道,例如Masterflex96410-16管道。包衣机的锅能装所需量的包衣制剂,在表1所列的条件下将药物包衣包裹在安慰剂剂型上直至得到预期重量的药物包衣。

实施例12将根据本发明的药物包衣提供于剂型之上。包衣包括17.3wt%的成膜剂,其由HPMC E5(Dow提供)和共聚维酮(KollidonVA 64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的10.4wt%,KollidonVA 64占药物包衣的6.9wt%。药物包衣包括不溶性药物和可溶性药物,总药量为82.7wt%。包括在药物包衣中的不溶性药物是布洛芬USP,其占药物包衣的80wt%,包括在药物包衣中的可溶性药物是HBH,其占药物包衣的2.7wt%。

为了形成药物包衣,我们使用纯水USP作为溶剂来形成水性包衣制剂。药物制剂包括20wt%的固体含量和80wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和最终药物包衣中将具有的相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用标准方法对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。

使用任何适宜的包衣机,例如Vector LDCS锅包衣机在剂型上形成药物包衣。包衣机中包括的泵是任何适宜的泵,例如Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是任何适宜的管道,例如Masterflex96410-16管道。包衣机的锅能装所需量的包衣制剂,在表1所列的条件下将药物包衣包裹在剂型上直至得到预期重量的药物包衣。

实施例13将根据本发明的药物包衣提供于剂型之上。包衣包括5.85wt%的成膜剂,其由HPMC E5(Dow提供)和共聚维酮(KollidonVA 64,BASF提供)的混和物形成。HPMC占药物包衣的3.5wt%,KollidonVA 64占药物包衣的2.35wt%。药物包衣中还包括HPC(KlucelMF)作为粘度增强剂。HPC占药物包衣的1.5wt%。药物包衣包括不溶性药物和可溶性药物,这两个药物占药物包衣的92.65wt%。包括在药物包衣中的不溶性药物是扑热息痛,其占药物包衣的90wt%,包括在药物包衣中的可溶性药物是HBH,其占药物包衣的2.65wt%。

为了形成药物包衣,我们使用纯水USP作为溶剂来形成水性包衣制剂。药物制剂包括20wt%的固体含量和80wt%的溶剂量。装载到包衣制剂中的固体物是形成最终药物包衣的物质,并以和最终药物包衣中将具有的相同的相对比例将固体物装载到包衣制剂中。使用表3所列的步骤对包衣制剂进行混合以得到基本上均匀的包衣制剂。

使用任何适宜的包衣机,例如Vector LDCS锅包衣机在剂型上形成药物包衣。包衣机中包括的泵是任何适宜的泵,例如Masterflex蠕动泵,包衣机中使用的管道是任何适宜的管道,例如Masterflex96410-16管道。包衣机的锅能装所需量的包衣制剂,在表1所列的条件下将药物包衣包裹在剂型上直至得到预期重量的药物包衣。

Claims (21)

1.一种剂型,其包含:含有第一种药物的核心;和包衣,所述包衣含有第二种药物,羟丙基纤维素,和水溶性成膜剂,所述成膜剂含有羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、能与第二种药物形成固溶体的成膜剂,或其混和物;其中第二种药物包含不溶性药物,其以占包衣总重量的约60wt%到约97wt%的量存在于包衣中,水溶性成膜剂占包衣总重量的约3wt%到约15wt%。
2.权利要求1的剂型,其中第二种药物包含不溶性药物,第二种药物以占包衣总重量的最高达约97wt%的量存在于包衣中。
3.权利要求1的剂型,其中包衣还含有粘度增强剂、表面活性剂或崩解剂。
4.权利要求1的剂型,其中不溶性药物包含非甾体抗炎药。
5.权利要求1的剂型,其中不溶性药物包含扑热息痛。
6.权利要求1的剂型,其中包衣还包含可溶性药物。
7.权利要求6的剂型,其中可溶性药物包含阿片样物质。
8.权利要求7的剂型,其中阿片样物质包含氢可酮。
9.权利要求6的剂型,其中不溶性药物以占包衣总重量的约60wt%到约96.99wt%的量存在于包衣中。
10.权利要求1的剂型,其中水溶性成膜剂包含羟丙基甲基纤维素和共聚维酮的混和物。
11.权利要求10的剂型,其中共聚维酮与羟丙基甲基纤维素的wt/wt比例为约1∶1.5。
12.一种包衣制剂,其含有:不溶性药物;羟丙基纤维素;水溶性成膜剂,所述成膜剂含有羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、与不溶性药物形成固溶体的成膜剂,或其混和物;和水性溶剂。
13.权利要求12的包衣制剂,其包含约80wt%的水性溶剂和约20wt%的固体含量。
14.权利要求12的包衣制剂,其中包衣制剂还含有粘度增强剂、表面活性剂或崩解剂。
15.权利要求12的剂型,其中不溶性药物包含非甾体抗炎药。
16.权利要求12的剂型,其中不溶性药物包含扑热息痛。
17.权利要求12的剂型,其中包衣制剂还包含可溶性药物。
18.权利要求17的剂型,其中可溶性药物包含阿片样物质。
19.权利要求18的剂型,其中阿片样物质包含氢可酮。
20.权利要求12的剂型,其中水溶性成膜剂包含羟丙基甲基纤维素和共聚维酮的混和物。
21.权利要求12的剂型,其中共聚维酮与羟丙基甲基纤维素的wt/wt比例为约1∶1.5。
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