CN1850079A - 一种微粉化马来酸多潘立酮药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有微粉化胃肠道动力药物马来酸多潘立酮的组合物，用于治疗消化不良、恶心呕吐等症状，本发明的目的在于弥补该胃肠道动力药物在体内吸收差、起效时间长、生物利用度低的缺点，本发明还提供了一种微粉化、高生物利用度、快速起效的马来酸多潘立酮制剂，本发明还涉及制备所述组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及含有微粉化马来酸多潘立酮(Domperidone Maleate)的药物组合物。
背景技术
多潘立酮为外周多巴胺受体阻滞药，直接作用于胃肠壁，可增加食管下部括约肌张力，防止胃-食管反流，增强胃蠕动，促进胃排空，协调胃与十二指肠运动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。临床上用于缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状如：上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛、嗳气、肠胃胀气、口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感。治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐。
目前对于多潘立酮，文献报道其主要缺点为口服生物利用度低，已知各种专利方法公开了利用提高多潘立酮药物的溶出度，来达到起效快和提高生物利用度目的。
CN03119042.1发明提供一种多潘立酮口崩片制剂，采用在组方中直接添加崩解剂以达到迅速崩解的效果。CN200510020312.X描述了一种多潘立酮水溶性制剂，便于复配，可提高动物生殖潜能，应用范围广。该发明还提供了这种制剂的制备方法。CN200510064500.2公开了提供一种生物利用度高，并具有快速释药、快速显效、价格低廉的滴丸制剂。
以上方法均有可能提高多潘立酮溶出速度和生物利用度，但没有从根本上解决多潘立酮的生物利用度低的问题。为了克服这一缺陷，本发明提供一种新型马来酸多潘立酮组合物，对马来酸多潘立酮进行微粉化，所含组合物的生物利用度大大高于普通的多潘立酮的组合物。
发明内容
本发明提供的马来酸多潘立酮，可以不和表面活性剂微粉化，即先将单独微粉化的药物与表面活性剂及其他稀释剂组合，其中表明活性剂为增溶助剂，也可以将药物和表面活性剂一起共微粉化，再和稀释剂进行组合。
表面活性剂选自室温下呈固态或液态的表面活性剂，例如polysorbate80、月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠，优选的表面活性剂为polysorbate80或月桂基硫酸钠。
优选马来酸多潘立酮和表面活性剂相对于药物的重量为10-30％，更优选为15-20％。
本发明药物组合物含有药物的单独剂量为12.72mg。
马来酸多潘立酮或马来酸多潘立酮、表面活性剂微粉化的粒径小于15um，优选的粒径为10um，更优选的为8um，在这里马来酸多潘立酮或马来酸多潘立酮、表面活性剂的粒径的粒径越小，越易提高溶出度，这一点为本领域技术人员所熟知。
本发明还涉及制备上述颗粒、片剂的方法，所述的制备在糖包衣锅、流化床或高效包衣锅，优选的设备是在高包衣锅中进行，进一步提高包衣效率、减少能耗。
颗粒是由湿法制粒制得，制得的目的是为了改变其流动性及均匀性，并适于压制成片剂。
制备微粉化马来酸多潘立酮或马来酸多潘立酮和表面活性剂混和，在空气喷射磨机中和球磨机中进行，优选的方法是采用空气喷射磨机微粉化，这种方法有较高的收率。
将微粉化的马来酸多潘立酮、表面活性剂任选的赋性剂混合，用V型混合器对其混匀，将润湿剂直接加到混粉中，将所得软材用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥。
附图说明
图1微粉化马来酸多潘立酮片剂和普通多潘利酮片剂溶出度比较
图2马来酸多潘利酮口服和静注药时曲线图(A口服B静注)
熟悉本领域的技术人员应理解，这些附图为图示说明。附图仅举例说明了本发明优选的实施方案和本发明的内容，不是为了限制本文描述和要求保护的本发明的范围。
具体实施例：
下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。
实施例1：
微粉化马来酸多潘利酮 20g
polysorbate80 2g
微晶纤维素 20g
乳糖 40g
聚维酮K30 0.1g
微粉硅胶 0.1g
将微粉化的马来酸多潘立酮、polysorbate80和微晶纤维素、乳糖，用V型混合器对其混匀，将聚维酮K30(润湿剂)直接加到混粉中，将所得软材用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥，压片，用高效包衣锅进行以欧巴代进行水性包衣。
实施例2：
马来酸多潘利酮和polysorbate80共微粉化物 22g
微晶纤维素 20g
乳糖 40g
聚维酮K30 0.1g
微粉硅胶 0.1g
将马来酸多潘立酮、polysorbate80进行共微粉化，再和微晶纤维素、乳糖，用V型混合器对其混匀，将聚维酮K30(润湿剂)直接加到混粉中，将所得软材用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥，压片，用高效包衣锅进行以欧巴代进行水性包衣。
实施例3：
微粉化马来酸多潘利酮 20g
polysorbate80 5g
微晶纤维素 20g
乳糖 50g
聚维酮K30 0.2g
微粉硅胶 0.4g
将微粉化的马来酸多潘立酮、polysorbate80和微晶纤维素、乳糖，用V型混合器对其混匀，将聚维酮K30(润湿剂)直接加到混粉中，将所得软材用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥，和滑石粉进行总混后压片，用高效包衣锅进行以欧巴代进行水性包衣。
实施例4：
微粉化马来酸多潘利酮 20g
polysorbate80 2g
微晶纤维素 60g
聚维酮K30 0.1g
滑石粉 0.1g
将微粉化的马来酸多潘立酮、polysorbate80和乳糖，用V型混合器对其混匀，将聚维酮K30(润湿剂)直接加到混粉中，将所得软材用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥，和滑石粉进行总混后压片，用高效包衣锅进行以欧巴代进行水性包衣。
采用优选的实施例1、2和普通的多潘立酮片，进行体外溶出对比试验，试验方法按照中国药典有关方法进行，以累计释放量和时间作图，见图1。从图1可以看出微粉化制剂的溶出速度和累计溶出量较普通多潘利酮片高。动物体内药动学试验
采用Beagle犬6条，雌雄各半，采用双交叉给药。随机分成2组，一组静注，另一组口服。给药剂量以多潘立酮计，静注1.0mg/kg(马来酸多潘立酮用pH6.8磷酸盐缓冲液溶解制成1.272mg/kg的溶液，经0.45μm过滤，后肢小隐静脉给药)，口服10mg/条(马来酸多潘立酮12.72mg以水20ml混悬后口服，再饮水30ml)。给药前禁食18h。服药后4h内禁食、禁水。于服药前30min内采集空白血样，口服后分别于20、40、60、90、120、150、180、210、240、300、360、720min，静注后于10、15、20、30、40、50、60、90、120、180、240min在静注的另侧后肢采血3ml，进行体内分析。
经过对6条Beagle犬采用自身双交叉分别口服及静脉注射微粉化后的马来酸多潘立酮(粒径为2μm～50μm)后，绝对生物利用度提高到40％。图2显示的是马来酸多潘利酮口服和静注药时曲线图(A口服B静注)，从图2可以说明微粉化处理后的马来酸多潘立酮的生物利用度有很大的提高。
有关文献报道马来酸多潘立酮与多潘立酮具有生物等效性。多潘立酮为一较难溶性药物，一般口服给药生物利用度只有为13％～17％，生物利用度较低。将马来酸多潘立酮微粉化后，制成制剂后提高了生物利用度。
Claims (9)
1.一种药物组合物，其包含
(i)微粉化的马来酸多潘立酮或微粉化的马来酸多潘立酮和表面活性剂混合物，
(ii)表面活性剂，它选自：polysorbate80、月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠，
(iii)赋形剂，它选自：稀释剂，
其中微粉化马来酸多潘立酮的含量在5～40％，作为表面活性剂、赋形剂和其它辅料占60～95％。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于表面活性剂选自以重量计为1-15％的polysorbate80、月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于至少含有一种赋形剂，选自稀释剂或润滑剂，以重量计为20-80％。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于稀释剂是乳糖、微晶纤维素或甘露醇。
5.根据权利要求3的的组合物，其特征在于润滑剂是滑石粉或微粉硅胶。
6.根据权利要求1的组合物，其特征在于马来酸多潘立酮颗粒的平均粒径低于15μm。
7.根据权利要求1的组合物，其特征在于采用马来酸多潘立酮原料和赋性剂、表面活性剂混合，进行微粉化后所有颗粒的平均粒径低于15μm。
8.一种制备权利要求7组合物的方法，其特征在于采用马来酸多潘立酮原料或马来酸多潘立酮和表面活性剂混合，在空气喷射磨机中进行。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征是在于：将马来酸多潘立酮微粉化，通过制剂技术进行粉末压片和制颗粒压片等方法压制而成片剂。
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